CN103193776A - 一种具有抗肿瘤疗效的新型萘啶衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗肿瘤疗效的新型萘啶衍生物的合成方法，包括以下步骤：DMF溶液和三氯氧磷为反应物，加入原料，反应得5-甲氧基吲哚-3-甲醛白色固体；加原料进一步反应得5-甲氧基-3-(2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚；加入氢化铝锂还原得到5-甲氧基色胺；琥珀酸二甲酯和甲酸甲酯为反应物，加入原料，反应得到最终产品。本发明合成工艺简单，原材料获取方便，药物效果好，降低了成本，减少了癌症的复发率，对抗肿瘤有很好的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤疗效生物的合成方法，具体涉及一种具有抗肿瘤疗效的新型萘啶衍生物的合成方法。
背景技术
癌症是继心血管疾病后的人类第二大杀手。源于植物的药物在癌症临床化疗中起着重要作用。近年来，随着肿瘤细胞中多个生物靶点的成功识别，可攻击这些靶点的若干有机小分子药物相继上市，其中萘啶类药物已成为临床上最常见的抗肿瘤化疗药物类别之一。
在有机小分子化合物中，喹唑啉是最成功的抗肿瘤化疗药物类别之一，吉非替尼、埃洛替尼和卡奈替尼等均属于此类化合物。基于此，近年来药物化学家对与喹唑啉化学结构相近的萘啶进行了比较广泛的研究，设计合成了大量化合物，并从中筛选出若干有苗头的化合物，其中某些化合物目前已进入I/II临床期试验阶段。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤疗效的新型萘啶衍生物的合成方法，提高了抗肿瘤疗效。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
一种具有抗肿瘤疗效的新型萘啶衍生物的合成方法，包括以下步骤：
步骤1)在25毫升的圆底烧瓶中，加入7毫升DMF溶液，将溶液冷却至-3℃后在0.5小时内滴加2毫升三氯氧磷，5-甲氧基-1H-吲哚2.94克溶解在5毫升DMF中，将该溶液加到无色的上述反应溶液中，得混合物，在此过程中反应温度低于5℃，将上述混合物加热至40℃，并在此温度保持2小时，薄层色谱EA∶PE＝1∶3显示起始原料消失，将上述混合物冷却至室温，并倒入30克碎冰和40毫升水，搅拌下冷却的溶液中18％的NaOH滴加直至溶液PH＝12，减压蒸去有机溶剂，将水相放置在冰箱中1小时，将固体过滤收集，水洗涤，干燥后，得到2克5-甲氧基吲哚-3-甲醛白色固体；
步骤2)在100毫升的圆底烧瓶中，将0.375克醋酸铵悬浮于20毫升硝基甲烷中，然后1.5克5-甲氧基吲哚-3-甲醛加到上述溶液中加热至回流温度，在该温度2小时，将反应溶液搅拌，TLC表明原料消失，冷却至室温后，溶液中加入200毫升乙酸乙酯，有机相用水洗涤两次，并用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，在真空下蒸发溶剂，并将残余物通过色谱法EA∶PE＝1∶3中纯化，得到1.207克橙色固体产物5-甲氧基-3-(2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚；
步骤3)在100毫升的圆底烧瓶中，将0.455克LiAlH4悬浮于20毫升无水THF并将混合物搅拌，将溶液冷却至2-3℃，然后将0.436克5-甲氧基-3-(2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚溶于20毫升无水THF溶液中，滴加如反应体系，在室温下搅拌5小时，TLC显示起始原料消失后，冷却至0℃，用水滴加萃灭后，将混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩，残余物中加入乙酸乙酯，将有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到为橙色油状物的所需产物5-甲氧基色胺0.37克；
步骤4)在500毫升的圆底烧瓶中，12.15克甲醇钠悬浮于250毫升无水***中，并在氮气下搅拌，冷却至0℃，21.9克琥珀酸二甲酯和36克甲酸甲酯进行混合，然后在20分钟内逐滴加到反应烧瓶中，将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温过夜；蒸干溶剂得到棕色残留物，将其溶解于3M盐酸，用盐酸调至弱酸性，PH≈5，然后用二氯甲烷萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除掉溶剂，得产量27克2-甲酰基琥珀酸二甲酯；
步骤5)在100毫升的三颈圆底烧瓶中，0.57克的色胺溶解在15毫升的无水甲醇中，室温下，搅拌并逐滴加入0.56克2-甲酰基琥珀酸二甲酯的15毫升无水甲醇溶液，继续搅拌1小时，溶液冷却至0℃，保持在0℃的混合物中加入1.6毫升的浓硫酸中，将反应混合物在100℃加热1小时，反应终止，将反应混合物冷却，倒入50g冰水中，并过滤，以除去沉淀物，将滤液用28％浓度的氨水中和，用二氯甲烷萃取，及合并的有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，萃取液过滤，蒸发溶剂，残余物在硅胶上用二氯甲烷-丙酮的混合物进行分离，得到30毫克的最终产品吲哚并[3，2，1-de]-[1，5]萘啶衍生物。
本发明的有益效果是：
本发明合成工艺简单，原材料获取方便，药物效果好，降低了成本，减少了癌症的复发率，对抗肿瘤有很好的疗效。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。本发明的具体实施方式由以下实施例及其附图详细给出。
附图说明
图1为合成5-甲氧基色胺的步骤图；
图2为合成2-甲酰基琥珀酸二甲酯的步骤图；
图3为合成吲哚并[3，2，1-de]-[1，5]萘啶衍生物的步骤图。
具体实施方式
下面将参考附图并结合实施例，来详细说明本发明。
一种具有抗肿瘤疗效的新型萘啶衍生物的合成方法，包括以下步骤：
步骤1)参见图1所示，在25毫升的圆底烧瓶中，加入7毫升DMF溶液，将溶液冷却至-3℃后在0.5小时内滴加2毫升三氯氧磷，5-甲氧基-1H-吲哚2.94克溶解在5毫升DMF中，将该溶液加到无色的上述反应溶液中，得混合物，在此过程中反应温度低于5℃，将上述混合物加热至40℃，并在此温度保持2小时，薄层色谱EA∶PE＝1∶3显示起始原料消失，将上述混合物冷却至室温，并倒入30克碎冰和40毫升水，搅拌下冷却的溶液中18％的NaOH滴加直至溶液PH＝12，减压蒸去有机溶剂，将水相放置在冰箱中1小时，将固体过滤收集，水洗涤，干燥后，得到2克5-甲氧基吲哚-3-甲醛白色固体；
步骤2)在100毫升的圆底烧瓶中，将0.375克醋酸铵悬浮于20毫升硝基甲烷中，然后1.5克5-甲氧基吲哚-3-甲醛加到上述溶液中加热至回流温度，在该温度2小时，将反应溶液搅拌，TLC表明原料消失，冷却至室温后，溶液中加入200毫升乙酸乙酯，有机相用水洗涤两次，并用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，在真空下蒸发溶剂，并将残余物通过色谱法EA∶PE＝1∶3中纯化，得到1.207克橙色固体产物5-甲氧基-3-(2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚；
步骤3)在100毫升的圆底烧瓶中，将0.455克LiAlH4悬浮于20毫升无水THF并将混合物搅拌，将溶液冷却至2-3℃，然后将0.436克5-甲氧基-3-(2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚溶于20毫升无水THF溶液中，滴加如反应体系，在室温下搅拌5小时，TLC显示起始原料消失后，冷却至0℃，用水滴加萃灭后，将混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩，残余物中加入乙酸乙酯，将有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到为橙色油状物的所需产物5-甲氧基色胺0.37克；
步骤4)参见图2所示，在500毫升的圆底烧瓶中，12.15克甲醇钠悬浮于250毫升无水***中，并在氮气下搅拌，冷却至0℃，21.9克琥珀酸二甲酯和36克甲酸甲酯进行混合，然后在20分钟内逐滴加到反应烧瓶中，将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温过夜；蒸干溶剂得到棕色残留物，将其溶解于3M盐酸，用盐酸调至弱酸性，PH≈5，然后用二氯甲烷萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除掉溶剂，得产量27克2-甲酰基琥珀酸二甲酯；
步骤5)参见图3所示，在100毫升的三颈圆底烧瓶中，0.57克的色胺溶解在15毫升的无水甲醇中，室温下，搅拌并逐滴加入0.56克2-甲酰基琥珀酸二甲酯的15毫升无水甲醇溶液，继续搅拌1小时，溶液冷却至0℃，保持在0℃的混合物中加入1.6毫升的浓硫酸中，将反应混合物在100℃加热1小时，反应终止，将反应混合物冷却，倒入50g冰水中，并过滤，以除去沉淀物，将滤液用28％浓度的氨水中和，用二氯甲烷萃取，及合并的有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，萃取液过滤，蒸发溶剂，残余物在硅胶上用二氯甲烷-丙酮的混合物进行分离，得到30毫克的最终产品吲哚并[3，2，1-de]-[1，5]萘啶衍生物。
以上所述仅为发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种具有抗肿瘤疗效的新型萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)在25毫升的圆底烧瓶中，加入7毫升DMF溶液，将溶液冷却至-3℃后在0.5小时内滴加2毫升三氯氧磷，5-甲氧基-1H-吲哚2.94克溶解在5毫升DMF中，将该溶液加到无色的上述反应溶液中，得混合物，在此过程中反应温度低于5℃，将上述混合物加热至40℃，并在此温度保持2小时，薄层色谱EA∶PE＝1∶3显示起始原料消失，将上述混合物冷却至室温，并倒入30克碎冰和40毫升水，搅拌下冷却的溶液中18％的NaOH滴加直至溶液PH＝12，减压蒸去有机溶剂，将水相放置在冰箱中1小时，将固体过滤收集，水洗涤，干燥后，得到2克5-甲氧基吲哚-3-甲醛白色固体；
步骤2)在100毫升的圆底烧瓶中，将0.375克醋酸铵悬浮于20毫升硝基甲烷中，然后1.5克5-甲氧基吲哚-3-甲醛加到上述溶液中加热至回流温度，在该温度2小时，将反应溶液搅拌，TLC表明原料消失，冷却至室温后，溶液中加入200毫升乙酸乙酯，有机相用水洗涤两次，并用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，在真空下蒸发溶剂，并将残余物通过色谱法EA∶PE＝1∶3中纯化，得到1.207克橙色固体产物5-甲氧基-3-(2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚；
步骤3)在100毫升的圆底烧瓶中，将0.455克LiAlH4悬浮于20毫升无水THF并将混合物搅拌，将溶液冷却至2-3℃，然后将0.436克5-甲氧基-3-(2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚溶于20毫升无水THF溶液中，滴加如反应体系，在室温下搅拌5小时，TLC显示起始原料消失后，冷却至0℃，用水滴加萃灭后，将混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩，残余物中加入乙酸乙酯，将有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到为橙色油状物的所需产物5-甲氧基色胺0.37克；
步骤4)在500毫升的圆底烧瓶中，12.15克甲醇钠悬浮于250毫升无水***中，并在氮气下搅拌，冷却至0℃，21.9克琥珀酸二甲酯和36克甲酸甲酯进行混合，然后在20分钟内逐滴加到反应烧瓶中，将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温过夜；蒸干溶剂得到棕色残留物，将其溶解于3M盐酸，用盐酸调至弱酸性，PH≈5，然后用二氯甲烷萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除掉溶剂，得产量27克2-甲酰基琥珀酸二甲酯；
步骤5)在100毫升的三颈圆底烧瓶中，0.57克的色胺溶解在15毫升的无水甲醇中，室温下，搅拌并逐滴加入0.56克2-甲酰基琥珀酸二甲酯的15毫升无水甲醇溶液，继续搅拌1小时，溶液冷却至0℃，保持在0℃的混合物中加入1.6毫升的浓硫酸中，将反应混合物在100℃加热1小时，反应终止，将反应混合物冷却，倒入50g冰水中，并过滤，以除去沉淀物，将滤液用28％浓度的氨水中和，用二氯甲烷萃取，及合并的有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，萃取液过滤，蒸发溶剂，残余物在硅胶上用二氯甲烷-丙酮的混合物进行分离，得到30毫克的最终产品吲哚并[3，2，1-de]-[1，5]萘啶衍生物。
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