CN103191057A - 头孢噻呋的水性悬浮注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种头孢噻呋的水性悬浮液，其包含微粉化的头孢噻呋原料5％～20％W/V，溶于水的赋形剂8％～15％W/V，悬浮剂5％～25％W/V，助悬剂0.1％～0.5％W/V，余量为注射用水。不同于以往的头孢噻呋的油性混悬液，本发明的头孢噻呋的水性悬浮液没有添加任何有机溶剂，基本上是纯的水溶液，解决了目前市售的头孢噻呋油性混悬液黏度普遍偏大，使用不方便的问题。

Description

头孢噻呋的水性悬浮注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种头孢噻呋的水性悬浮液及其制备方法，特别是指一种以水为载体的头孢噻呋的水性悬浮注射液及其制备方法。

背景技术

头孢噻呋(Ceftiofur，CEF)是兽医专用的第三代头孢类抗菌素，是第一个动物专用的头孢类抗生素。头孢噻呋的抗菌谱广，抗菌活性强，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及一些厌氧菌均有极强的抗菌活性，不易产生耐药菌株和交叉耐药性，对于多种动物敏感菌引起的各种感染有良好的效果。因此，头孢噻呋在治疗畜禽疾病方面得到了广泛的应用。

头孢噻呋在水中的稳定性较差，如《新的第三代头孢菌素——头孢噻呋》，王付民等公开了头孢噻呋水溶液不稳定，在15-30℃仅可保存12h。因此，现有头孢噻呋注射液均为油性混悬液，中国专利CN101406447A公开了一种复方头孢噻呋油混悬注射液，其中使用了中性大豆油作为油胶；中国专利CN 101485628A介绍了一种长效头孢噻呋混悬注射液及其制备方法，其中在大豆油中使用了磷脂、山梨醇高级脂肪酸酯。因此，上述头孢噻呋混悬液的辅料的主要成分依然为油性辅料，多为注射用植物油或注射用矿物油，黏度偏大，不易抽取和注射，造成使用不便；同时因为注射用植物油或注射用矿物油的成本较高，因而造成了产品成本较高。

发明内容

有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种头孢噻呋的水性悬浮液，其含微粉化的头孢噻呋原料5％～20％W/V。

优选地，本发明所述的水性悬浮液还含有溶于水的赋形剂8％～15％W/V，悬浮剂5％～25％W/V，助悬剂0.1％～0.5％W/V，余量为注射用水。

优选地，本发明所述的头孢噻呋原料为头孢噻呋的常见存在形式，包括头孢噻呋、盐酸头孢噻呋、头孢噻呋晶体游离酸、头孢噻呋钠；更优选地，所述头孢噻呋原料为头孢噻呋晶体游离酸。

优选地，本发明所述的微粉化的头孢噻呋原料中，其粒径小于20μm且大于2μm的颗粒，占头孢噻呋原料总体积的90％。

优选地，本发明所述的溶于水的赋形剂为葡萄糖、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、柠檬酸钠、山梨醇、PEG6000、聚乙烯吡咯烷酮的一种或几种组成。

优选地，本发明所述的聚乙烯吡咯烷酮为可注射用的聚乙烯吡咯烷酮K30。

优选地，本发明所述的悬浮剂为由葡萄糖、多元醇、柠檬酸钠或水果酸或它们的盐的一种或几种组成。

优选地，本发明所述的助悬剂为羧甲基纤维素钠。

优选地，本发明所述的头孢噻呋的水性悬浮液还包括pH缓冲剂。

更优选地，本发明所述的pH缓冲剂为磷酸二氢钾或磷酸二氢钠0.1％～0.5％W/V。

优选地，本发明所述的水性悬浮液还含有非离子表面活性剂。

优选地，本发明所述的表面活性剂为卵磷脂0.1％～0.5％W/V。

优选地，本发明所述的水性悬浮液还包含抗氧剂、抗菌剂、防腐剂。

本发明还提供了一种根据权利要求1-13任意一项所述的头孢噻呋的水性悬浮液的制备方法，包括以下步骤：

a.将所述悬浮剂、助悬剂溶解于适量注射用水中，加入所述的表面活性剂，混合均匀；

b.将微粉化的头孢噻呋原料加入上述溶液中，混匀，在无菌环境下加入胶体磨中，充分混匀；

c.加注射用水至100％体积，混匀，分装，即得。

优选地，本发明所述方法中，在步骤a)中还含有溶于水的赋形剂8％～15％W/V，悬浮剂5％～25％W/V，助悬剂0.1％～0.5％W/V，余量为注射用水。

优选地，本发明所述方法中，在步骤a)中所述的溶于水的赋形剂为葡萄糖、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、柠檬酸钠、山梨醇、PEG6000、聚乙烯吡咯烷酮的一种或几种组成。

优选地，本发明所述方法中，在步骤a)中所述的聚乙烯吡咯烷酮为可注射用的聚乙烯吡咯烷酮K30。

优选地，本发明所述方法中，在步骤a)中所述的悬浮剂为由葡萄糖、多元醇、柠檬酸钠或水果酸或它们的盐的一种或几种组成。

优选地，本发明所述方法中，在步骤a)中所述的助悬剂为羧甲基纤维素钠。

优选地，本发明所述方法中，在步骤a)中所述的水性悬浮液还含有表面活性剂，更优选地为非离子型表面活性剂。

优选地，本发明所述方法中，在步骤a)中所述的表面活性剂为卵磷脂0.1％～0.5％W/V。

优选地，本发明所述方法中，在步骤a)中还添加了pH缓冲剂以及抗氧化剂、抗菌剂和/或防腐剂等注射液常用添加剂。

优选地，本发明所述方法中，在步骤a)中所述的头孢噻呋的水性悬浮液还包括pH缓冲剂。

更优选地，本发明所述的pH缓冲剂为磷酸二氢钾或磷酸二氢钠0.1％～0.5％W/V。

优选地，本发明所述方法中，在步骤b)中所述的头孢噻呋原料为头孢噻呋的常见存在形式，包括头孢噻呋、盐酸头孢噻呋、头孢噻呋晶体游离酸、头孢噻呋钠；更优选地，所述头孢噻呋原料为头孢噻呋晶体游离酸。

更优选地，本发明所述方法中，在步骤b)中的头孢噻呋原料为含微粉化的头孢噻呋原料5％～20％W/V。

优选地，本发明所述方法中，在步骤b)中所述的微粉化的头孢噻呋原料中，其粒径小于20μm且大于2μm的颗粒，占头孢噻呋原料总体积的90％。

由上可以看出，本发明提供了一种水溶解度差的头孢噻呋的水性混悬悬浮液，不同于以往的头孢噻呋的油性混悬液，没有添加任何有机溶剂，基本上是纯的水溶液，至少有以下的优点：

1.本发明的头孢噻呋的水性混悬悬浮液的黏度更小，更方便抽取和注射，解决了现有技术的头孢噻呋油性混悬液黏度普遍偏大，使用不方便的问题；

2.本发明的头孢噻呋的水性混悬悬浮液由于没有使用油性混悬剂的油性溶剂或有机溶剂，刺激性更小，对畜禽的疼痛感更小；

3.本发明的头孢噻呋的水性混悬悬浮液的溶剂水比油性混悬剂的油性溶剂，来源更广，价格也更便宜，可以大大节约成本。

4.本发明的头孢噻呋的水性混悬悬浮液，由于使用了水溶性的赋形剂可以避免头孢噻呋溶解于水中，提高头孢噻呋的水性混悬悬浮液的稳定性，延长保质日期；此外本发明的头孢噻呋的水性混悬悬浮液还具有更佳的悬浮性；

5.本发明的头孢噻呋的水性混悬悬浮液的药效释放更加缓慢，具有明显的长效作用。

附图说明

图1为本发明制备的头孢噻呋水性悬浮液与市售盐酸头孢噻呋油性混悬液的药时曲线图。

具体实施方式

本发明的“水性”是指为基本上是纯的水溶液，没有另外添加任何有机溶剂或油性溶剂。

本发明的头孢噻呋的水性悬浮液，主要是应用于制备注射用的组合物，如畜禽的含头孢噻呋的水性悬浮液的注射液。显然，以下其他形式的另外应用也是可行的，即用于兽医用途的可稀释在饮用水或药剂中稳定的含头孢噻呋的水性悬浮液。

本发明的所述头孢噻呋原料必须是无菌的。

药物颗粒的大小决定着药物溶解时的比表面积，而根据大结晶规律：Sv＝6/d(其中Sv为比表面积，d为平均粒径)。药物粒径越小，药物吸收越快；相应的药物粒径越大，药物吸收越慢。因此为了延长吸收时间，药物的粒径越大越好。但是随着粒径增大，混悬液中药物粒子的沉降速率增大，混悬液的稳定性将降低，必须权衡药物颗粒的大小与沉降速率间的关系。因此，本发明的所述头孢噻呋原料还必须经过微粉化，优选地大于或等于头孢噻呋原料总体积的100％的头孢噻呋原料由粒径小于50μm的颗粒组成；同样适宜的微粉化等级，为大于或等于头孢噻呋原料总体积的90％的头孢噻呋原料，由粒径为优选地由小于20μm且大于2μm的颗粒组成，更优地由小于5μm且大于2μm的颗粒组成。在上述颗粒的粒径范围内，本发明的水性混悬液均具有较佳的稳定性和悬浮性，因此，在保持上述粒径范围内，可以对本发明的头孢噻呋原料的大小进行调整，以获得更佳初始药物释放速度或延长药物释放时间。粉碎原料的方法很多，如选择常见的粉碎机或研磨等方法，本发明实施例中使用了粉碎设备为QYF-2600型气流粉碎机(昆山密友机械制造有限公司生产)。

本发明的头孢噻呋水性混悬液还含有悬浮剂，如葡萄糖、多元醇、柠檬酸钠或水果酸或它们的盐的一种或几种作为悬浮剂，均可获得较好的悬浮效果。优选的悬浮剂是葡萄糖、山梨醇、柠檬酸钠中的一种或两种组合。

本发明的头孢噻呋水性混悬液还含有助悬剂，优选羧甲基纤维素钠。羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的用量为0.1％～0.5％(W/V)。更优选的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的用量为0.2％～0.4％(W/V)。

本发明的头孢噻呋水性混悬液选择使用水溶性的赋形剂，这是因为头孢噻呋在水中微溶，而研究资料表明，头孢噻呋在水中的稳定性较差。因此，为了避免头孢噻呋在水中发生的溶解作用，本发明选择水溶性的赋形剂，使其溶解在水溶液中并形成良好的分子膜，这样就以分子膜的形式包裹在头孢噻呋周围，使头孢噻呋与水性溶剂完全分离，从而完全阻止了头孢噻呋在水性载体中的溶解。因此，本发明的赋形剂为水溶解性好的赋形剂，优选为葡萄糖、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、柠檬酸钠、山梨醇、PEG6000、聚乙烯吡咯烷酮的一种或几种组成；更优选地，本发明的赋形剂为聚乙烯吡咯烷酮；最优地，本发明的赋形剂为聚乙烯吡咯烷酮K30。

《中华人民共和国兽药典》规定，兽用注射液的PH值允许范围为4.0～9.0。因此，为了控制头孢噻呋水性混悬液的PH值达到规定的4.0～9.0，本发明的头孢噻呋水性混悬液使用了PH缓冲剂，可以将水性载体的PH控制在5～8，最优选为5～7的pH缓冲剂均可以在本发明的兽用注射液中使用。优选地，本发明的pH缓冲剂为0.1％～0.5％(W/V)的磷酸二氢钾或钠组成，更优选的PH缓冲剂为磷酸二氢钾，其优选的用量为0.3％W/V。

为了减少本发明的头孢噻呋水性混悬液的表面张力，本发明中使用了适量的表面活性剂，可减小水性载体的表面张力，此外，发明人发现表面活性剂可以作为头孢噻呋的润湿剂，同时改善混悬液的外观性状以及挂壁性。优选的表面活性剂是非离子型的，例如胆碱、卵磷脂、泊洛沙姆、司盘、吐温等非离子表面活性剂。本发明中优选的表面活性剂是卵磷脂，优选的用量为0.1％～0.5％(W/V)，更优选的用量为0.3％(W/V)。

本发明的头孢噻呋的水性混悬液还可以含有兽药领域中常用辅料，如水溶性抗氧剂和抗菌防腐剂等注射液中常用的添加剂。本发明实施例中使用的抗氧剂的种类包括偏亚硫酸氢钠、亚磷酸钠、甲醛次硫酸钠等常用的抗氧剂，优选的抗氧剂种类为偏亚硫酸氢钠，优选的用量为0.01％～0.05％(W/V)。同时水性混悬液中需添加适当的防腐剂，常用的抗菌防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯0.1％和对羟基苯甲酸丙酯0.05％。

为使本发明更加容易理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，下列实施例中未提及的具体实验方法，按照本领域普通技术人员所熟知实验方法进行。

实施例1本发明的头孢噻呋水性混悬液中水溶性的赋形剂的选择

1.不含赋形剂的头孢噻呋水性混悬液中头孢噻呋的溶解度

将头孢噻呋(洛阳惠中兽药有限公司生产，批号：20100801)置于25±2℃的100ml注射用水中，室温下放置2小时，每隔5分钟强力振摇30秒钟。放置2小时完毕，观察。头孢噻呋沉于注射用水底部，无法悬浮。将溶液过滤，取滤液，按照《中华人民共和国兽药典》头孢噻呋含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中头孢噻呋的含量。通过测定，头孢噻呋在注射用水中的含量为98.2mg/ml。

因此，不含赋形剂的头孢噻呋水性混悬液中头孢噻呋的溶解度较差。而且，头孢噻呋在水中的稳定性较差。因此，不含赋形剂的头孢噻呋水性混悬液不适合作为注射剂或口服剂使用。

2.含易溶于水的赋形剂的头孢噻呋水性混悬液的头孢噻呋的溶解度的比较

本实施例中用于筛选的赋形剂选择了：葡萄糖、糖酸、果糖及其盐、柠檬酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、多元醇、水果酸及其盐等。分别将上述的赋形剂制备成25℃的饱和溶液，将头孢噻呋(洛阳惠中兽药有限公司生产批号：20100801)置于上述饱和溶液中，室温下放置2小时，每隔5分钟强力振摇30秒钟。放置2小时完毕将溶液过滤，取滤液，按照《中华人民共和国兽药典》头孢噻呋含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中头孢噻呋的含量。如下表1：

表1易溶于水的赋形剂头孢噻呋水性混悬液的头孢噻呋的溶解度的比较

赋形剂种类	25℃饱和溶液中头孢噻呋的溶解度mg/ml
		葡萄糖	0.122mg/ml
葡萄糖酸	1.335mg/ml
		葡萄糖酸钠	0.120mg/ml
柠檬酸钠	7.270mg/ml

山梨醇(70％)	1.032mg/ml
		PEG6000	0.092mg/ml
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30	0.006mg/ml

由表1可知，易溶于水的赋形剂头孢噻呋水性混悬液的头孢噻呋的溶解度比不含赋形剂头孢噻呋水性混悬液的头孢噻呋的溶解度(98.2mg/ml)有显著的降低，因此，头孢噻呋水性混悬液选择溶解度较好的赋形剂可以大大降低头孢噻呋的溶解度。即，可以选择易溶于水的赋形剂用于配制头孢噻呋水性混悬液。

本实施例还发现聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，可以更好降低头孢噻呋的溶解度，因此，对聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的赋形剂进行选择。

在本实施例的另外一种实施方式中，头孢噻呋选择头孢噻呋晶体游离酸，由于头孢噻呋晶体游离酸的溶解度仅为7.5mg/ml。因此，使用本发明的方法选择使用微粉化的头孢噻呋晶体游离酸，即使不加或加入极少量的赋形剂，25℃饱和溶液中溶解度也为0.006mg/ml。即可以有效地降低了头孢噻呋晶体游离酸在水性混悬液中的溶解。

3.聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的赋形剂的选择

本实施例试验了聚乙烯吡咯烷酮(PVP)发现常用的PVP K系列具有较好的效果。下面选择的K12、K15、K17、K30K90、K6000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)进行比较。

分别将上述的聚乙烯吡咯烷酮制备成25℃的饱和溶液，将头孢噻呋(洛阳惠中兽药有限公司生产批号：20100801)置于上述饱和溶液中，室温下放置2小时，每隔5分钟强力振摇30秒。放置2小时完毕将溶液过滤，取滤液，按照《中华人民共和国兽药典》头孢噻呋含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中头孢噻呋的含量。如表2：

表2聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的比较

聚乙烯吡咯烷酮的种类	25℃饱和溶液中头孢噻呋的溶解度mg/ml
		(PVP)K12	0.012mg/ml
(PVP)K15	0.035mg/ml

(PVP)K17	0.020mg/ml
		(PVP)K30	0.006mg/ml
(PVP)K90	无法正常测定，PVP k90太粘稠
		(PVP)K6000	0.012mg/ml

由表2可知，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30的饱和溶液能够较好的降低头孢噻呋的溶解度，且能正常进行含量的测定。由此，本发明又对聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30的用量进行了选择。分别将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30制备成25℃的不同浓度的溶液，将头孢噻呋(洛阳惠中兽药有限公司生产批号：20100801)置于上述饱和溶液中，室温下放置2小时，每隔5分钟强力振摇30秒。放置2小时完毕将溶液过滤，取滤液，按照《中华人民共和国兽药典》头孢噻呋含量测定项下的方法，用HPLC测定溶液中头孢噻呋的含量。如表3：

表3聚乙烯吡咯烷酮K30的各个浓度的比较

从表3中可看出加入PVP与头孢噻呋在注射用水的溶解度情况。不同用量的PVP K30，会直接影响到头孢噻呋在其溶液中的溶解度变化。当PVP K30用量为1％时，头孢噻呋在溶液中的溶解度为41.85mg/ml；PVP K30用量为3％时，头孢噻呋在溶液中的溶解度为1.72mg/ml；PVP K30用量为5％时，头孢噻呋在溶液中的溶解度为0.01mg/ml；PVP K30用量为8％时，未能在溶液中检出头孢噻呋，其溶解度为0，表明头孢噻呋完全未在水中溶解。而当PVP K30用量超过15％时，头孢噻呋又有部分溶解于其溶液中。

由此可见，当聚乙烯吡咯烷酮的用量在8％～15％W/V时，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30溶解后在水溶液中形成良好的成膜性，就以分子的形式包裹在头孢噻呋周围，使头孢噻呋与水性溶剂完全分离。从而有效地降低了头孢噻呋在水性混悬液中的溶解。

实施例2头孢噻呋的水性混悬液的制备

本发明实施例中所用到的原料，头孢噻呋为洛阳惠中兽药有限公司生产，批号：20100801。盐酸头孢噻呋，滨州市信达化工有限公司生产，批号：11CF1015H。头孢噻呋结晶性游离酸，按照公开号为CN1119016A的专利实施例2的方法制备。头孢噻呋钠，浙江海正药业股份有限公司生产，批号：100702。

使用昆山密友机械制造有限公司生产的QYF-2600型气流粉碎机进行超微粉碎化。设定空气压缩机压力0.4Mpa，分级轮转速7200转/分钟，主气阀粉碎压力0.8MPa，反吹阀压力0.4-0.6MPa。粉碎量为5-10g/秒。粉碎后即可得到粒径合适的微粉化的头孢噻呋。

制备例1：5％w/v头孢噻呋水混悬注射液(100ml)

头孢噻呋粒径检查：在显微镜下查400个微粉粒子，其中，直径在2-20μm范围内的占93.5％，粒径在20-30μm范围内的占5.5％，粒径在30-40μm范围内的为1％，没有大于50μm以上的颗粒，微粉化头孢噻呋的平均粒径为12.2μm。

制备方法：依次称取山梨醇10.0g，聚乙烯吡咯烷酮K3015.0g，柠檬酸钠5.0g磷酸二氢钾0.1g，泊洛沙姆0.5g，甲醛次硫酸钠0.01g，对羟基苯甲酸甲酯0.01g，对羟基苯甲酸甲酯0.005g，加入50ml水中，搅拌溶解完全。

称取羧甲基纤维素钠0.3g，加入30ml水中，缓慢加热至约60℃，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，配制得到1.0％羧甲基纤维素钠溶液30ml。

将加入山梨醇的溶液与1.0％羧甲基纤维素钠溶液混合，搅拌均匀，然后再加入微粉化的头孢噻呋钠5.0g(以纯头孢噻呋计)，混匀，在无菌环境下加入胶体磨中，充分混匀。注射用水加至100ml，混匀，分装，即得。

制备例2、10％w/v头孢噻呋水混悬液的制备(100ml)

头孢噻呋结晶性游离酸的粒径检查：在显微镜下查400个微粉粒子，其中，直径在2-20μm范围内的占95.1％，粒径在20-40μm范围内的占4.9％，没有大于40μm以上的颗粒，微粉化头孢噻呋结晶性游离酸的平均粒径为10.8μm。

制备方法：称取羧甲基纤维素钠0.3g，加入30ml水中，缓慢加热至约60℃，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，配制得到1.0％羧甲基纤维素钠溶液30ml。

依次称取聚乙烯吡咯烷酮K3010.0g，柠檬酸钠4.0g磷酸二氢钠0.12g，偏亚硫酸氢钠0.01g，对羟基苯甲酸甲酯0.01g，对羟基苯甲酸甲酯0.005g，加入50ml水中，搅拌溶解完全。与1.0％羧甲基纤维素钠溶液混合，搅拌均匀。然后再加入微粉化的头孢噻呋结晶性游离酸10.0g(以纯头孢噻呋计)，混匀，在无菌环境下加入胶体磨中，充分混匀。注射用水加至100ml，混匀，分装，即得。

制备例3、5％w/v头孢噻呋水混悬液的制备(100ml)

微粉化的头孢噻呋结晶性游离酸5.0g(以纯头孢噻呋计)

聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0g

羧甲基纤维素钠    0.3g

注射用水加至100ml。

头孢噻呋结晶性游离酸的粒径检查：在显微镜下查400个微粉粒子，其中，直径在2-20μm范围内的占95.1％，粒径在20-40μm范围内的占4.9％，没有大于40μm以上的颗粒，微粉化头孢噻呋结晶性游离酸的平均粒径为10.8μm。

制备方法：称取羧甲基纤维素钠0.3g，加入30ml水中，缓慢加热至约60℃，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，配制得到1.0％羧甲基纤维素钠溶液30ml。

依次称取聚乙烯吡咯烷酮K302.0g，加入50ml水中，搅拌溶解完全。与1.0％羧甲基纤维素钠溶液混合，搅拌均匀。然后再加入微粉化的头孢噻呋结晶性游离酸5g(以纯头孢噻呋计)，混匀，在无菌环境下加入胶体磨中，充分混匀。注射用水加至100ml，混匀，分装，即得。制备例4、20％w/v头孢噻呋水混悬液的制备(100ml)

微粉化的头孢噻呋结晶性游离酸20.0g(以纯头孢噻呋计)

聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0g

羧甲基纤维素钠    0.3g

注射用水加至100ml。

头孢噻呋结晶性游离酸的粒径检查：在显微镜下查400个微粉粒子，其中，直径在2-20μm范围内的占95.1％，粒径在20-40μm范围内的占4.9％，没有大于40μm以上的颗粒，微粉化头孢噻呋结晶性游离酸的平均粒径为10.8μm。

制备方法：称取羧甲基纤维素钠0.3g，加入30ml水中，缓慢加热至约60℃，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，配制得到1.0％羧甲基纤维素钠溶液30ml。依次称取聚乙烯吡咯烷酮K302.0g，加50ml水中，搅拌溶解完全。与1.0％羧甲基纤维素钠溶液混合，搅拌均匀。然后再加入微粉化的头孢噻呋结晶性游离酸20g(以折纯头孢噻呋计)，混匀，在无菌环境下加入胶体磨中，充分混匀。注射用水加至100ml，混匀，分装，即得。

制备例5、10％w/v头孢噻呋水混悬注射液(100ml)

盐酸头孢噻呋的粒径检查：在显微镜下查400个微粉粒子，其中，直径在2-20μm范围内的占93％，粒径在20-50μm范围内的占7％，没有大于50μm以上的颗粒，微粉化盐酸头孢噻呋的平均粒径为12.2μm。

制备方法：依次称取葡萄糖酸钠12.50g，聚乙烯吡咯烷酮K3010.0g，柠檬酸钠4.0g，磷酸二氢钾0.15g，甲醛次硫酸钠0.01g，对羟基苯甲酸甲酯0.01g，对羟基苯甲酸甲酯0.005g，加入50ml水中，搅拌溶解完全。

称取羧甲基纤维素钠0.3g，加入30ml水中，缓慢加热至约60℃，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，配制得到1.0％羧甲基纤维素钠溶液30ml。

将加入葡萄糖的溶液与1.0％羧甲基纤维素钠溶液混合，搅拌均匀。加入卵磷脂0.3g，然后再加入微粉化的盐酸头孢噻呋10.0g(以纯头孢噻呋计)，混匀，在无菌环境下加入胶体磨中，充分混匀。注射用水加至100ml，混匀，分装，即得。

制备例6：20％w/v头孢噻呋水混悬注射液(100ml)

头孢噻呋钠的粒径检查：在显微镜下查500个微粉粒子，其中，直径在2-20μm范围内的占94.6％，粒径在20-50μm范围内的占5.4％，没有大于50μm以上的颗粒，微粉化头孢噻呋钠的平均粒径为12.7μm。

制备方法：依次称取山梨醇15.0g，聚乙烯吡咯烷酮K3015.0g，柠檬酸钠3.0g磷酸二氢钾0.15g，泊洛沙姆0.5g，甲醛次硫酸钠0.01g，对羟基苯甲酸甲酯0.01g，对羟基苯甲酸甲酯0.005g，加入50ml水中，搅拌溶解完全。

称取羧甲基纤维素钠0.3g，加入30ml水中，缓慢加热至约60℃，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，配制得到1.0％羧甲基纤维素钠溶液30ml。

将加入山梨醇的溶液与1.0％羧甲基纤维素钠溶液混合，搅拌均匀，然后再加入微粉化的头孢噻呋钠20.0g(以纯头孢噻呋计)，混匀，在无菌环境下加入胶体磨中，充分混匀。注射用水加至100ml，混匀，分装，即得。

实施例3头孢噻呋的水性混悬液的性质比较

1.头孢噻呋的水性混悬液与头孢噻呋的油性混悬液的黏度比较

以本发明制备例1的头孢噻呋水性混悬注射液(5％)，对比目前市售的两种油性混悬液：

样品1：5％w/v头孢噻呋水性混悬注射液(本发明制备例1制备)

样品2：5％w/v盐酸头孢噻呋油性注射液(畜可健，山东齐鲁动物保健品有限公司生产，批号：100801)

样品3：5％w/v盐酸头孢噻呋油性注射液(速解灵，美国普强公司，批号：0A3H9，)

取三种供试品适量，置容器内水浴恒温至20℃。使用5ml刻度吸管(吸管出口端内壁直径为2mm)吸取供试品5ml，让其自然流出，记录流出5ml所需时间。

表1、本发明水性混悬液与对照油性注射液的粘度对比

通过三种注射液的黏度对比，头孢噻呋水混悬注射液的黏度远远小于市售的两种头孢噻呋油性注射液。

即，本发明的头孢噻呋的水性混悬液的黏度更小。

2.头孢噻呋的水性混悬液与头孢噻呋的油性混悬液的抽针性比较

以本发明制备的使用了适量的表面活性剂的头孢噻呋水性混悬注射液，对比目前市售的两种油性混悬液，通过以下实验能对比出注射液的抽针性。

样品1：5％w/v头孢噻呋水性混悬注射液(本发明制备例1制备)

样品2：5％w/v盐酸头孢噻呋油性注射液(畜可健，山东齐鲁动物保健品有限公司生产，批号：100801)

样品3：5％w/v盐酸头孢噻呋油性注射液(速解灵，美国普强公司，批号：0A3H9)

取三种供试品适量，置容器内水浴恒温至20℃。使用带有7号针头的10ml注射器。记录抽取三种注射液各5ml所需时间，即为注射液的抽针性。

表2、本发明水性混悬液与对照油性注射液的抽针性对比

通过三种注射液的抽针性对比，可明显看出，本发明提供的头孢噻呋水性混悬注射液比市售的两种头孢噻呋油性注射液更易于抽取，便于注射。

3.头孢噻呋的水性混悬液与头孢噻呋油性混悬液的再悬浮性比较

取本品20ml，置于50ml离心管中，8000r/min速度离心30min，使其沉淀，上下震摇，观察混悬液重新分散均匀所震摇的次数。

表3、本发明水性混悬液与对照油性注射液重分散性对比

样品编号	畜可健	速解灵	水混悬注射液
				震摇次数	6次	5次	3次

从上表可以看出，本发明的水性混悬液离心后3次震摇后即可分散均匀，与对照油性样品相比，重分散性较好。

4.头孢噻呋的水性混悬液与头孢噻呋的油性混悬液的成本比较

以5％w/v头孢噻呋水性混悬液为例，与有形混悬液进行对比，可体现出注射液成本的差异。

5％w/v头孢噻呋水性混悬注射液  参照本发明实施例1制备：

5％w/v头孢噻呋油混悬注射液，参照《中华人民共和国进口兽药质量标准》盐酸头孢噻呋注射液处方制备：

对比两种注射液成本可发现，油混悬注射液的成本至少为水性混悬液成本的1.2倍。

实施例4、头孢噻呋注射液在动物体内的药代动力学试验

使用本发明实施例1中制备例2所得到的5％的头孢噻呋水性悬浮液进行药代动力学试验，同时用市售头孢噻呋畜可健进行对照。

8周龄的杜长大三元杂交猪8头，随机分为A、B 2个组，试验前16h起及给药后4h期间禁食，仅自由饮水。A组注射本发明实施例1中制备例1所得到的药物，B组注射畜可健(5％w/v盐酸头孢噻呋油性注射液，山东齐鲁动物保健品有限公司生产，批号：100801)。注射剂量均为5mg/kg体重，注射方式为颈部肌肉注射。给药后，分别于0.083、0.333、0.5、3、8、16、24、36、48、60、72、84、96、120、144、168h进行前腔静脉采血，每次采血5ml左右，置于含肝素的离心管中，4000rpm离心10min，分离血浆，-20℃冰箱保存，待测。

测定前，取血浆1.0mL，加入2.5mL DTE工作液，混匀，漩涡混合，50℃水浴20min；水浴后的混合液室温下降温；加入1mL碘乙酰胺工作液，旋涡10Sec，用锡纸包好置于恒温震荡培养箱中30℃200rpm培育30min；培育后的混合液体加200μL 20％的磷酸酸化后，加2.5mL II级水混合均匀；4000g离心25min；取上清液，过HLB小柱，用含5％乙酸的乙腈溶液洗脱；收集洗脱液，往洗脱液里加4mLII级水，混合均匀。过SCX小柱，加入1mol/L醋酸胺∶乙腈(85∶15，v/v)混合液洗脱；所得的洗脱液用0.45m微孔滤膜滤过，精密吸取50μL进性HPLC检测。检测条件：ZORBAX Extend-C 18(5μm，4.6mm×250mm)色谱柱，柱温：25℃。流速：1.0mL/min，检测波长265nm。采用梯度洗脱法，梯度洗脱中的流动相比例如下：

表4、梯度洗脱中的流动相比例

流动相	0min	25min	26min
				A：0.1％三氟乙酸溶液	100％	80％	100％
B：乙腈	0	20％	0

对血浆样品进行高效液相检测，得健康动物单次给予头孢噻呋混悬液后的血药浓度，采用美国Pharsight公司药动学软件Winnonlin5.2.1的非房室模型来处理药动数据，计算出每头试验母猪的药动学参数，然后计算平均值及标准误，同时以血药浓度平均值对时间作药-时曲线。

表5、本发明制备的头孢噻呋悬浮液药代动力学参数

如附图1所示，与头孢噻呋油性注射液相比，本发明实施例制备的头孢噻呋水性混悬液，肌注后吸收较完全，消除缓慢，消除半衰期在30小时以上，血药浓度维持时间长，具有一定的长效作用。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种头孢噻呋的水性悬浮液，其特征在于，所述的水性悬浮液含微粉化的头孢噻呋原料5％～20％W/V。

2.根据权利要求1所述头孢噻呋水性悬浮液，其特征在于，所述的头孢噻呋原料为头孢噻呋的常见存在形式，包括头孢噻呋、盐酸头孢噻呋、头孢噻呋晶体游离酸、头孢噻呋钠，其中，优选头孢噻呋晶体游离酸。

3.根据权利要求1所述的头孢噻呋的水性悬浮液，其特征在于，所述的微粉化的头孢噻呋原料中，其粒径小于20μm且大于2μm的颗粒，占头孢噻呋原料总体积的90％。

4.根据权利要求1所述的水性悬浮液，其特征在于，所述的水性悬浮液还含有溶于水的赋形剂8％～15％W/V，悬浮剂5％～25％W/V，助悬剂0.1％～0.5％W/V，余量为注射用水。

5.根据权利要求1所述的头孢噻呋的水性悬浮液，其特征在于，所述的溶于水的赋形剂为葡萄糖、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、柠檬酸钠、山梨醇、PEG6000、聚乙烯吡咯烷酮的一种或几种组成。

6.根据权利要求1所述的头孢噻呋的水性悬浮液，其特征在于，所述的聚乙烯吡咯烷酮为可注射用的聚乙烯吡咯烷酮K30。

7.根据权利要求1所述的头孢噻呋的水性悬浮液，其特征在于，所述的悬浮剂为由葡萄糖、多元醇、柠檬酸钠或水果酸或它们的盐的一种或几种组成。

8.根据权利要求1所述的头孢噻呋的水性悬浮液，其特征在于，所述的助悬剂为羧甲基纤维素钠。

9.根据权利要求1所述的头孢噻呋的水性悬浮液，其特征在于，所述的头孢噻呋的水性悬浮液还包括pH缓冲剂。

10.根据权利要求9所述的头孢噻呋的水性悬浮液，其特征在于，所述的pH缓冲剂为磷酸二氢钾或磷酸二氢钠0.1％～0.5％W/V。

11.根据权利要求1所述的头孢噻呋的水性悬浮液，其特征在于，所述的水性悬浮液还含有表面活性剂。

12.根据权利要求1所述的头孢噻呋的水性悬浮液，其特征在于，所述的表面活性剂为卵磷脂0.1％～0.5％W/V。

13.根据权利要求1所述的头孢噻呋的水性悬浮液，其特征在于，所述的水性悬浮液还包含抗氧剂、抗菌剂、防腐剂。

14.一种根据权利要求1-13任意一项所述的头孢噻呋的水性悬浮液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a.将所述悬浮剂、助悬剂溶解于适量注射用水中，加入所述的表面活性剂，混合均匀；

b.将微粉化的头孢噻呋原料加入上述溶液中，混匀，在无菌环境下加入胶体磨中，充分混匀；

c.加注射用水至100％体积，混匀，分装，即得。

15.根据权利要求14所述的头孢噻呋的水性悬浮液，其特征在于，所述的水性悬浮液还添加了pH缓冲剂以及抗氧化剂、抗菌剂和/或防腐剂等注射液常用添加剂。

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