CN103172635B - 哌嗪或哌啶类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用 - Google Patents

哌嗪或哌啶类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了哌嗪或哌啶类化合物或其盐。本发明还公开了式I的制备：溶剂中，碱作用下，式II与R7H进行缩合，温度10℃～30℃。本发明还公开了式I盐的制备：式VII和式I？R3＝H、F或NO2时，将式II依次进行氨基保护反应得式V、将上述式V进行酯水解得式VI、将上述式VI与R7H进行缩合反应得式VII和将上述式VII进行脱保护、成盐；式VIIR3＝NO2且式I？R3＝NH2时，所述的缩合之后，脱保护、成盐之前包括硝基还原。本发明还公开了制备式I化合物中的中间体的制备方法。本发明还公开了制备式I方法中的中间体。本发明的哌嗪或哌啶类化合物及其盐为DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，对开发DPP-4抑制剂具有重要意义。

Description

哌嗪或哌啶类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及结构新颖、具有潜在DPP-4抑制活性的哌嗪或哌啶类化合物、其中间体、其药学可接受的盐、其制备方法及其应用。
背景技术
糖尿病是一类严重威胁人类健康的疾病。据世界卫生组织报道，全世界约有1.8亿糖尿病患者，其中90％为2型糖尿病，预计到2030年这一数字还将翻倍。目前2型糖尿病的治疗以小分子口服药为主，磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二酮类是2型糖尿病的常用治疗药物，但长期使用这些降糖药物会导致患者发生低血糖、体重增加、β-细胞功能损伤等不良反应。DPP-4抑制剂的发现，可有效的避免传统口服降糖药物的不足，DPP-4被普遍认为是最有希望的治疗2型糖尿病的新靶点。
DPP-4也称CD26，1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，2003年其蛋白质三维结构确定，DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)。GLP-1具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌、促进胰岛β细胞再生和修复和延缓餐后胃排空等功能，GIP同样具有促胰岛素分泌功能。DPP-4能快速降解体内的GLP-1和GIP使之失活。DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而增加体内GLP-1和GIP的量达到促进胰岛素分泌的作用。DPP-4抑制剂可稳定控制血糖，改善β细胞功能，而且不会引起患者体重的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势，是一类很有前景的药物。
自2003年DPP-4的晶体结构报道之后，近年来许多新结构类型、强效、选择性高的DPP-4抑制剂相继上市，如默克公司研发的磷酸西他列汀(sitagliptinphosphate，2006年10月在美国上市)，诺华公司研究开发的维达列汀(vildagliptin，2007年9月获欧盟委员会批准)及百时美施贵宝公司与阿斯利康公司合作开发的沙格列汀(saxagliptin，2009年8月美国FDA批准上市)，武田公司的苯甲酸阿格列汀(alogliptinbenzoate，2010年4月在日本上市)及BoehringerIngeheim公司的Linagliptin(BI-1356，2011年5月美国上市)。
目前，含有氨基环烷烃或哌嗪片段的DPP-4抑制剂成为降糖药物开发的一个新方向。因此，研究结构新颖、哌啶或哌嗪片段的化合物对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种哌嗪或哌啶类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用。本发明的哌嗪或哌啶类化合物及其盐为DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。
本发明提供了一种如式I所示的哌嗪或哌啶类化合物或其盐，
式I
其中，X为C或N；
R1和R5独立地为H、F或NO2(优选R1和R5其中一个为H或F，另一个为H、F或NO2)；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F、NO2或NH2；
R6为H或NH2；
R7为5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3，3，1，13，7]癸烷基)乙氨基、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-氨基、吡啶-2-甲氨基、6-氟吡啶-3-氨基、1-氧代吡啶-2-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基。
所述的盐优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐，更优选盐酸盐。
所述的式I化合物优选
X＝N、R1＝R4＝R6＝H、R2＝R3＝R5＝F且R7＝5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基(I-2)、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基(I-1)、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基(I-3)、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基(I-4)、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基(I-5)、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基(I-6)、1-(三环[3，3，1，13，7]癸烷基)乙氨基(I-7)、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-氨基(I-8)、吡啶-2-甲氨基、6-氟吡啶-3-氨基(I-9)、1-氧代吡啶-2-氨基、2-氰基吡咯基(I-11)或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基(I-10)；
或X＝N、R2＝R3＝R6＝H、R1＝NO2、R4＝R5＝F且R7＝5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基(I-13)、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基(I-12)、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基(I-14)、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基(I-15)、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3，3，1，13，7]癸烷基)乙氨基(I-16)、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-氨基、吡啶-2-甲氨基、6-氟吡啶-3-氨基、1-氧代吡啶-2-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基；
或X＝C、R1＝R2＝F、R3＝NO2、R4＝R5＝H、R6＝NH2且R7＝5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基(I-18)、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基(I-17)、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基(I-19)、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基(I-20)、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基(I-21)、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基(I-22)、1-(三环[3，3，1，13，7]癸烷基)乙氨基、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基(I-23)、吡啶-2-氨基、吡啶-2-甲氨基(I-24)、6-氟吡啶-3-氨基、1-氧代吡啶-2-氨基(I-25)、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基；
或X＝C、R1＝R2＝F、R3＝NH2、R4＝R5＝H、R6＝NH2且R7＝5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基(I-26)、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基(I-27)、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基(I-28)、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基(I-29)、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基(I-30)、1-(三环[3，3，1，13，7]癸烷基)乙氨基、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基(I-31)、吡啶-2-氨基(I-34)、吡啶-2-甲氨基(I-32)、6-氟吡啶-3-氨基、1-氧代吡啶-2-氨基(I-33)、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基。
所述的式I化合物更优选
X＝N、R1＝R4＝R6＝H、R2＝R3＝R5＝F且R7＝5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3，3，1，13，7]癸烷基)乙氨基、吡啶-2-氨基、6-氟吡啶-3-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基；
或X＝N、R2＝R3＝R6＝H、R1＝NO2、R4＝R5＝F且R7＝5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基或1-(三环[3，3，1，13，7]癸烷基)乙氨基；
或X＝C、R1＝R2＝F、R3＝NO2、R4＝R5＝H、R6＝NH2且R7＝5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-甲氨基或1-氧代吡啶-2-氨基；
或X＝C、R1＝R2＝F、R3＝NH2、R4＝R5＝H、R6＝NH2且R7＝3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-氨基、吡啶-2-甲氨基或1-氧代吡啶-2-氨基。
本发明还提供了一种哌嗪或哌啶类化合物(式I)的制备方法，其包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将式II化合物与R7H进行缩合反应，反应温度为10℃～30℃，即可；
式II式I
其中，X为N；
R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F、NO2或NH2；
R6为H或NH2；
Y为Cl；
R7为5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3，3，1，13，7]癸烷基)乙氨基、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-氨基、吡啶-2-甲氨基、6-氟吡啶-3-氨基、1-氧代吡啶-2-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基。
所述的R1优选H或NO2，R2优选H或F，R3优选H或F，R4优选H或F，R5优选F，R6优选H，R7优选5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3，3，1，13，7]癸烷基)乙氨基、吡啶-2-氨基、6-氟吡啶-3-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基。
所述的式II化合物优选
X＝N、R1＝R4＝R6＝H、R2＝R3＝R5＝F且R7＝5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3，3，1，13，7]癸烷基)乙氨基、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-氨基、吡啶-2-甲氨基、6-氟吡啶-3-氨基、1-氧代吡啶-2-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基；
或X＝N、R2＝R3＝R6＝H、R1＝NO2、R4＝R5＝F且R7＝5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3，3，1，13，7]癸烷基)乙氨基、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-氨基、吡啶-2-甲氨基、6-氟吡啶-3-氨基、1-氧代吡啶-2-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基。
所述的式II化合物更优选
X＝N、R1＝R4＝R6＝H、R2＝R3＝R5＝F且R7＝5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3，3，1，13，7]癸烷基)乙氨基、吡啶-2-氨基、6-氟吡啶-3-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基；
或X＝N、R2＝R3＝R6＝H、R1＝NO2、R4＝R5＝F且R7＝5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基或1-(三环[3，3，1，13，7]癸烷基)乙氨基。
所述的缩合反应可为本领域常规的缩合反应。本发明特别优选如下反应条件：
所述的缩合反应优选包括下列步骤：将式II化合物的溶液与R7H、碱混合，进行缩合反应，反应温度为10℃～30℃，即可。所述的溶剂优选二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种，更优选二氯甲烷；所述的溶剂的用量优选10-50mL/g式II化合物，更优选20-40mL/g式II化合物。所述的碱优选吡啶、三乙胺或1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯(简称DBU)，更优选三乙胺或DBU；所述的碱与式II化合物的摩尔比优选1.0～3.0∶1，更优选1.2∶1。所述的式II化合物与R7H的摩尔比优选1∶1～2，更优选1∶1。所述的缩合反应的反应温度优选15℃～25℃。所述的缩合反应的反应进度可通过HPLC或TLC进行监测，一般以式II化合物消失时作为反应终点，优选18h～25h，更优选15h～25h。所述的缩合反应的后处理方法优选包括下列步骤：将反应体系与饱和碳酸氢钠水溶液混合，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，经柱层析纯化，即可；所述的柱层析所用的洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1；所述的柱层析的方法可按照本领域常规的柱层析的方法进行选择。
所述的式I化合物还可与酸进行反应，制得上述式I化合物的盐。所述的酸可为本领域常规的酸，优选盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，更优选盐酸。
所述的式II化合物可由下述方法制得：溶剂中，在碱的作用下，将式III化合物与酰化试剂进行酰化反应，反应温度为-20℃～10℃，即可；
式III式II
其中，X为N；
R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F、NO2或NH2；
R6为H或NH2；
Y为Cl。
所述的R1优选H或NO2，R2优选H或F，R3优选H或F，R4优选H或F，R5优选F，R6优选H。所述的式III化合物优选R1＝R4＝R6＝H且R2＝R3＝R5＝F；或R2＝R3＝R6＝H、R1＝NO2且R4＝R5＝F。
所述的酰化反应可为本领域常规的酰化反应。本发明优选如下反应条件：
所述的酰化反应优选包括下列步骤：-20℃～10℃下，将酰化试剂的溶液，与碱和式III化合物的溶液混合，进行酰化反应即可。所述的酰化反应更优选包括下列步骤；-5℃～0℃下，将碱和式III化合物的溶液滴加入酰化试剂的溶液中，进行酰化反应即可。
所述的溶剂优选二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种，更优选二氯甲烷；所述的溶剂的用量优选10-50mL/g式III化合物，更优选20mL/g式III化合物。所述的碱优选吡啶或三乙胺，更优选吡啶；所述的碱与式III化合物的摩尔比优选1～3∶1，更优选1.2∶1。所述的酰化试剂优选光气或三光气(简称BTC)，更优选三光气；所述的酰化试剂与式III化合物的摩尔比优选0.3～3∶1，更优选0.4∶1。所述的酰化反应的反应温度优选-10℃～0℃，更优选-5℃～0℃。所述的酰化反应的反应进程可通过TLC监测，一般以式III化合物消失时作为反应的终点，优选0.5h～3h，更优选1h。
本发明还提供了一种哌嗪或哌啶类化合物的盐的制备方法，其包括下列步骤：
当式VII和式I化合物中的R3＝H、F或NO2时，将式H化合物进行氨基保护反应得式V化合物，将上述式V化合物进行酯水解反应得式VI化合物，将上述式VI化合物与R7H进行缩合反应得式VII化合物，将上述式VII化合物进行脱保护、成盐反应得式I化合物的盐，即可；
当式VII化合物中的R3＝NO2且式I化合物中的R3＝NH2时，所述的缩合反应之后，脱保护、成盐反应之前还包括硝基还原反应，将式VII化合物中的R3还原为氨基；
其中，X＝C；
R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R6为NH2；
Y为OC2H5；
R7为5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3，3，1，13，7]癸烷基)乙氨基、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-氨基、吡啶-2-甲氨基、6-氟吡啶-3-氨基、1-氧代吡啶-2-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基。
所述的R1优选F，R2优选F，R3优选NO2，R4优选H，R5优选H，R7优选5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-甲氨基或1-氧代吡啶-2-氨基。
所述的式II化合物优选R1＝R2＝F、R3＝NO2、R4＝R5＝H且R7＝5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3，3，1，13，7]癸烷基)乙氨基、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-氨基、吡啶-2-甲氨基、6-氟吡啶-3-氨基、1-氧代吡啶-2-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基；
所述的式II化合物更优选R1＝R2＝F、R3＝NO2、R4＝R5＝H且R7＝5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-甲氨基、1-氧代吡啶-2-氨基。
所述的式II化合物可由上述制备式II化合物的方法制得。
所述的氨基保护反应、酯水解反应、缩合反应和脱保护、成盐反应可为本领域常规的氨基保护反应、酯水解反应、缩合反应和脱保护、成盐反应。本发明特别优选如下反应条件：
所述的氨基保护反应优选包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将式II化合物与氨基保护试剂进行氨基保护反应，反应温度为10℃～30℃，即可。所述的氨基保护反应更优选包括下列步骤：将式II化合物的溶液与碱混合后，与氨基保护试剂进行氨基保护反应，反应温度为10℃～30℃，即可。
所述的氨基保护反应中，所述的溶剂优选乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种，更优选二氯甲烷，所述的溶剂的用量优选10mL/g式II化合物。所述的碱优选吡啶、二异丙基乙胺和三乙胺中的一种或多种，更优选三乙胺；所述的碱与式II化合物的摩尔比优选1～2∶1，更优选1.2∶1。所述的氨基保护试剂优选氯甲酸苄酯或二碳酸二叔丁酯，更优选二碳酸二叔丁酯；所述的氨基保护试剂与式II化合物的摩尔比优选1～2∶1，更优选1.2∶1。所述的氨基保护反应的反应温度优选15℃～25℃。所述的氨基保护反应的反应进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式II化合物消失时作为反应的终点，优选1h～5h，更优选3h。所述的氨基保护反应的后处理方法优选包括下列步骤：减压蒸除溶剂，经柱层析纯化，即可；所述的柱层析所用的洗脱剂优选石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。
所述的酯水解反应优选包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将式V化合物进行酯水解反应后，经酸酸化至pH＝3～4，反应温度为10℃～30℃，即可。所述的酯水解反应更优选包括下列步骤：将式V化合物的溶液与碱混合，进行酯水解反应后，经酸酸化至pH＝3～4，反应温度为10℃～30℃，即可。
所述的酯水解反应中，所述的溶剂优选水、乙腈、乙醇和四氢呋喃中的一种或几种，更优选四氢呋喃∶水＝1∶1(V/V)；所述的溶剂的用量优选20mL/g式V化合物。所述的碱优选氢氧化钠、碳酸钠和氢氧化钾中的一种或多种，更优选氢氧化钠；所述的碱与式V化合物的摩尔比优选1～10∶1，更优选3∶1。所述的酸优选硫酸、盐酸和磷酸中的一种或多种，更优选盐酸；所述的酸优选以水溶液的形式参与反应；所述的酸的水溶液的浓度优选1～12mol/L，更优选6mol/L。所述的酯水解反应的反应温度优选10℃～30℃。所述的酯水解反应的反应进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式V化合物消失时作为反应的终点，优选0.5h～5h，更优选2h。所述的酯水解反应的后处理方法优选包括下列步骤：将反应体系用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，即可。
所述的缩合反应优选包括下列步骤：溶剂中，在缩合试剂的作用下，将式VI化合物与R7H进行缩合反应，反应温度为0℃～50℃，即可。所述的缩合反应更优选包括下列步骤：将式VI化合物与R7H的溶液，与缩合试剂混合，进行缩合反应，反应温度为10℃～40℃，即可。所述的缩合反应最优选包括下列步骤：将式VI化合物与R7H的溶液，与缩合试剂混合，在10℃～30℃下反应1～24h，即可。
所述的缩合反应中，所述的溶剂优选二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选N，N-二甲基甲酰胺；所述的溶剂的用量优选10mL/g式VI化合物。所述的缩合试剂优选2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(简称HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(简称HBTU)、1-羟基苯并***(简称HOBt)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(简称EDC·HCl)、二环己基碳二亚胺(简称DCC)、卡特缩合剂(简称BOP-reagent)和1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(简称PyBOP)中的一种或几种，优选HATU和/或HOBt/EDC·HCl；所述的缩合试剂与式VI化合物的摩尔比优选1～2∶1，更优选1.14∶1。所述的缩合反应的反应温度优选10℃～30℃。所述的缩合反应的反应进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式VI化合物消失时作为反应的终点，优选10h～25h，更优选12h～20h。所述的缩合反应的后处理方法优选包括下列步骤：将反应体系与水和有机溶剂混合，有机相依次用水洗3次，饱和碳酸钠水溶液洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，即可；所述的有机溶剂优选乙酸乙酯或二氯甲烷；所述的水洗之后，饱和碳酸钠水溶液洗之前还可用饱和氯化钠水溶液洗；所述的水与乙酸乙酯的体积比优选1∶1；所述的水与缩合反应中的溶剂的体积比优选1∶1。
所述的脱保护、成盐反应优选包括下列步骤：在酸的C1～C4的醇溶液中，将式VII化合物进行脱保护、成盐反应，反应温度为10℃～30℃，即可。
所述的脱保护、成盐反应中，所述的酸优选盐酸；所述的C1～C4的醇优选甲醇和/或乙醇，更优选甲醇；所述的酸的C1～C4的醇溶液的浓度优选2mol/L～10mol/L，更优选2mol/L～3mol/L；所述的酸的C1～C4的醇溶液用量优选10mL/g式VII化合物。所述的脱保护、成盐反应的反应温度优选15℃～25℃。所述的脱保护、成盐反应的反应进程可通过HPLC或TLC进行监测，一般以式VII化合物消失时作为反应的终点，优选1h～5h，更优选1h～2h。所述的脱保护、成盐反应的后处理方法优选包括下列步骤：减压蒸除溶剂，用甲醇和异丙醇或甲醇和***的混合溶液进行重结晶，抽滤，即可。
所述的硝基还原反应可为本领域常规的硝基还原反应。本发明特别优选如下条件：
所述的硝基还原反应优选包括下列步骤：溶剂中，在催化剂的作用下，将式VII化合物与还原试剂进行硝基还原反应，即可。所述的硝基还原反应更优选包括下列步骤：将式VII化合物的溶液与催化剂混合，再与还原试剂混合进行硝基还原反应，即可。
所述的硝基还原反应中，所述的溶剂优选乙醇和/或甲醇，更优选甲醇；所述的溶剂的用量优选10mL/g式VII化合物。所述的催化剂优选钯碳(Pd/C)；所述的钯碳中的钯优选质量分数为10％；所述的催化剂与式VII化合物的质量比优选1～3∶10，更优选1∶10。所述的还原试剂优选甲酸铵或氢气；所述的还原试剂与式VII化合物的摩尔比优选1～10∶1，更优选3∶1。当还原试剂为甲酸铵时，所述的硝基还原反应的反应温度优选20℃～70℃，更优选55℃～65℃；当还原试剂为氢气时，所述的硝基还原反应的反应温度优选20℃～80℃，更优选70℃(外温)。所述的硝基还原反应的反应进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式VII化合物消失时作为反应的终点，优选2h～40h，更优选3h～30h。所述的硝基还原反应的后处理方法优选包括下列步骤：减压蒸除溶剂，溶于乙酸乙酯中，水洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，即可。
所述的式I化合物的盐可进一步与碱反应制得式I化合物。所述的碱可为本领域常规的碱。所述的反应的条件可按本领域常规的酸碱中和的反应条件进行选择。
所述的式II化合物可由下述方法制得：溶剂中，将式IV化合物与还原剂进行还原反应，反应温度为0℃～50℃，即可；
式IV式II
其中，X为C；
R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F或NO2；
R6为NH2；
Y为OC2H5。
所述的R1优选F，R2优选F，R3优选NO2，R4优选H，R5优选H。所述的式IV化合物优选R1＝R2＝F、R3＝NO2且R4＝R5＝H。
所述的还原反应可为本领域常规的还原反应。本发明特别优选如下反应条件：
所述的还原反应优选包括下列步骤：在0℃～50℃下，将式IV化合物的溶液与还原剂混合，进行还原反应，即可。
所述的溶剂优选二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷和乙腈中的一种或几种，更优选1，2-二氯乙烷和/或乙腈；所述的溶剂的用量优选5～20mL/g式IV化合物，更优选8mL/g式IV化合物。所述的还原剂优选硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，更优选三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠；所述的还原剂与式IV化合物的摩尔比优选1～5∶1，更优选3∶1。所述的还原反应的反应温度优选10℃～20℃。所述的还原反应的反应进程可通过HPLC或TLC进行监测，一般以式IV化合物消失时作为反应的终点，优选12h～16h，更优选14h。所述的还原反应的后处理方法优选包括下列步骤：将反应体系与盐酸水溶液混合，搅拌，分离出水相，将其与二氯甲烷混合，并将体系的pH值用碱调节至8～9，分离出有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，即可；所述的盐酸水溶液的浓度为2mol/L。所述的盐酸与还原反应中的溶剂的体积比优选1～3∶1，更优选1∶1；所述的二氯甲烷与盐酸的体积比优选1～3∶1，更优选1∶1；所述的碱优选无水碳酸钠或无水碳酸钾等无机碱，更优选无水碳酸钠。
所述的式IV化合物可由下述方法制得：溶剂中，将式IX化合物与乙酸铵进行烯氨化反应，即可；
其中，R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F或NO2。
所述的R1优选F，R2优选F，R3优选NO2，R4优选H，R5优选H。所述的式IX化合物优选R1＝R2＝F、R3＝NO2且R4＝R5＝H。
所述的烯氨化反应可为本领域常规的烯氨化反应，本发明特别优选如下反应条件：
所述的烯氨化反应优选包括下列步骤：将式IX化合物的溶液与乙酸铵混合，进行烯氨化反应，即可。
所述的溶剂优选异丙醇、乙醇和甲醇中的一种或多种，更优选甲醇；所述的溶剂的用量优选10mL/g式IX化合物。所述的乙酸铵与式IX化合物的摩尔比优选1～5∶1，更优选3∶1。所述的烯氨化反应的反应温度优选20℃～80℃，更优选50℃～70℃。所述的烯氨化反应的反应进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式IX化合物消失时作为反应的终点，优选3h。所述的烯氨化反应的后处理方法优选包括下列步骤：减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯溶解，并依次用饱和碳酸钠水溶液洗有机相3次，饱和氯化钠水溶液洗有机相1次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，即可。
所述的式IX化合物可由下述方法制得：惰性气体保护下，溶剂中，在碱的作用下，将式XII化合物与4-乙氧羰基哌啶-3-酮盐酸盐进行亲核取代反应，反应温度为-20℃～30℃，即可；
其中，R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F或NO2。
所述的R1优选F，R2优选F，R3优选NO2，R4优选H，R5优选H。所述的式XII化合物优选R1＝R2＝F、R3＝NO2且R4＝R5＝H。
所述的亲核取代反应可为本领域常规的亲核取代反应。本发明特别优选如下反应条件：
所述的亲核取代反应优选包括下列步骤：惰性气体保护下，将4-乙氧羰基哌啶-3-酮盐酸盐的溶液与碱混合后，与式XII化合物混合进行亲核取代反应，反应温度为-20℃～30℃，即可。所述的亲核取代反应更优选包括下列步骤：惰性气体保护下，在-15℃～-5℃，将4-乙氧羰基哌啶-3-酮盐酸盐的溶液与碱混合10min～20min，在-10℃～0℃，滴加式XII化合物进行亲核取代反应，即可。
所述的溶剂优选甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、1～4个碳的醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，更优选N-甲基吡咯烷酮；所述的溶剂的用量优选8mL/g式XII化合物。所述的碱优选三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或DBU，更优选二异丙基乙胺；所述的碱与式XII化合物的摩尔比优选1～5∶1，更优选2.1∶1。所述的式XII化合物与4-乙氧羰基哌啶-3-酮盐酸盐的摩尔比优选1∶1～3，更优选1∶1.1。所述的惰性气体优选氮气。所述的亲核取代反应的反应温度优选-10℃～25℃。所述的亲核取代反应的反应进程可通过HPLC或TLC进行监测，一般以式XII化合物消失时作为反应的终点，优选4h～6h。所述的亲核取代反应的后处理方法优选包括下列步骤：将反应体系与冰水混合，抽滤，滤饼依次用水和石油醚洗，烘干，即可；所述的烘干的温度优选50℃～65℃。
本发明还提供了一种哌嗪或哌啶类化合物或其盐的中间体II的制备方法，其由下述任一方法制得，
方法一：溶剂中，在碱的作用下，将式III化合物与酰化试剂进行酰化反应，反应温度为-20℃～10℃，即可；
式III式II
其中，X为N；
R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F、NO2或NH2；
R6为H或NH2；
Y为Cl；
方法二：溶剂中，将式IV化合物与还原剂进行还原反应，反应温度为0℃～50℃，即可；
式IV式II
其中，X为C；
R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F或NO2；
R6为NH2；
Y为OC2H5；
其各反应条件均如上述式II化合物的制备方法中的反应条件。
本发明还提供了如式II、式IX、式IV、式V、式VI或式VII所示的哌嗪或哌啶类化合物或其盐的中间体，
式II
其中，Y为Cl或OC2H5；
X为C或N；
R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F、NO2或NH2；
R6为H或NH2；
式IX
其中，R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F或NO2；
式IV
其中，R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F或NO2；
式V
其中，R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F或NO2；
式VI
其中，R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F或NO2；
式VII
其中，R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F或NO2；
R7为5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3，3，1，13，7]癸烷基)乙氨基、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-氨基、吡啶-2-甲氨基、6-氟吡啶-3-氨基、1-氧代吡啶-2-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基。
式II化合物中，当X＝N时，所述的R1优选H或NO2，R2优选H或F，R3优选H或F，R4优选H或F，R5优选F，R6优选H，Y优选Cl。当X＝C时，所述的R1优选F，R2优选F，R3优选NO2，R4优选H，R5优选H，R6优选NH2，Y优选OC2H5。
所述的式II化合物优选X＝N、R1＝R4＝R6＝H、R2＝R3＝R5＝F且Y＝Cl；
或X＝N、R2＝R3＝R6＝H、R1＝NO2、R4＝R5＝F且Y＝Cl；
或X＝C、R1＝R2＝F、R3＝NO2、R4＝R5＝H且Y＝OC2H5。
式IX化合物中，所述的R1优选F，R2优选F，R3优选NO2，R4优选H，R5优选H。所述的式IX化合物优选R1＝F、R2＝F、R3＝NO2、R4＝H且R5＝H。
式IV化合物中，所述的R1优选F，R2优选F，R3优选NO2，R4优选H，R5优选H。所述的式IV化合物优选R1＝F、R2＝F、R3＝NO2、R4＝H且R5＝H。
式V化合物中，所述的R1优选F，R2优选F，R3优选NO2，R4优选H，R5优选H。所述的式V化合物优选R1＝F、R2＝F、R3＝NO2、R4＝H且R5＝H。
式VI化合物中，所述的R1优选F，R2优选F，R3优选NO2，R4优选H，R5优选H。所述的式VI化合物优选R1＝F、R2＝F、R3＝NO2、R4＝H且R5＝H。
式VII化合物中，所述的R1优选F，R2优选F，R3优选NO2，R4优选H，R5优选H，R7优选5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-甲氨基或1-氧代吡啶-2-氨基。
所述的式VII化合物优选R1＝F、R2＝F、R3＝NO2、R4＝H、R5＝H且R7＝5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3，3，1，13，7]癸烷基)乙氨基、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-氨基、吡啶-2-甲氨基、6-氟吡啶-3-氨基、1-氧代吡啶-2-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基；
所述的式VII化合物更优选R1＝F、R2＝F、R3＝NO2、R4＝H、R5＝H且R7＝5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，13，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、4-羟基三环[3，3，1，13，7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-甲氨基或1-氧代吡啶-2-氨基。
本发明还提供了上述哌嗪或氨基哌啶类化合物、其药学上可接受的盐、光学异构体或多晶型物在制备用于治疗和/或预防糖尿病、高血糖和胰岛素抗性的药物中的应用。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的哌嗪或哌啶类化合物及其盐为DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
在以下实施例中，未定义的缩写具有其普遍接受的含义，除非另外声明，所有室温均指温度20℃～30℃。表1、表2、表3和表4分别为化合物I-1～I-11的理化数据、化合物I-12～I-16的理化数据、化合物I-17～I-25的理化数据和化合物I-26～I-34的理化数据。
方法实施例1
1-氯甲酰基-4-(2，4，5-三氟苯基)哌嗪(II)的合成
将三光气(254mg，0.9mmol)溶于10ml二氯甲烷中，冰盐浴冷却，使内温降至-5℃～0℃，缓慢滴加吡啶(219mg，2.8mmol)和1-(2，4，5-三氟苯基)哌嗪(500mg，2.3mmol)的二氯甲烷溶液，控温在0℃以下，10min加完，维持在0℃下反应1h，TLC原料完全消失，由于酰氯活性较高，不易分离II以粗品的形式投入下一步反应。
方法实施例2
1-氯甲酰基-4-(2，4，5-三氟苯基)哌嗪(II)的合成
向10ml二氯甲烷中通入过量的光气，冰盐浴冷却，使内温降至-5℃～0℃，缓慢滴加三乙胺(282mg，2.8mmol)和1-(2，4，5-三氟苯基)哌嗪(500mg，2.3mmol)的二氯甲烷溶液，控温在0℃以下，10min加完，维持在0℃下反应1h，TLC原料完全消失，由于酰氯活性较高，不易分离II以粗品的形式投入下一步反应。
方法实施例3
(4-(2，4，5-三氟苯基)-1-哌嗪基)(3-三氟甲基-5，6-二氢-[1，2，4]***[4，3-a]-7(8H)-吡嗪基)甲酮(I-1)的合成
上述反应液中加入3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪(444mg，2.3mmol)和三乙胺(273mg，2.7mmol)，将反应温度升至室温，搅拌20h。加入饱和碳酸氢钠溶液20ml终止反应，二氯甲烷萃取(20ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色粉末状固体575mg，两步收率57.2％。
I-2～I-10与I-1合成方法相同；I-11是由酰化产物与脯氨酰胺发生缩合反应，最后用乙酸酐将酰胺脱水制得；I-6和I-7在缩合反应时使用DBU作为碱；I-10为油状物，将其与盐酸成盐易于保存。
方法实施例4
(4-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-1-哌嗪基)(3-三氟甲基-5，6-二氢-[1，2，4]***[4，3-a]-7(8H)-吡嗪基)甲酮(I-12)的合成
无水哌嗪(0.535g，6.2mmol)溶于10ml甲苯，搅拌滴加2，3，4-三氟硝基苯(1.000g，5.6mmol)，室温搅拌1h。加入15ml2mol/LHCl水溶液，搅拌30min，水相用甲苯洗3次，分出水相，加入适量二氯甲烷，搅拌，无水碳酸钠调pH8-9，分出二氯甲烷层，水洗1次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩得橙黄色油状物1-(2，3-二氟-6-硝基苯基)哌嗪粗品1.013g，粗品收率73.8％。
将双(三氯甲基)碳酸酯(简称BTC)(495mg，1.7mmol)溶于10ml二氯甲烷中，冰盐浴冷却，使内温降至-5℃～0℃，缓慢滴加吡啶(725mg，9.2mmol)和1-(2，3-二氟-6-硝基苯基)哌嗪粗品(1.013g，4.2mmol)的混合液，控温在0℃以下，10min加完，维持在0℃下反应1h，直接进行下一步反应。
上述反应液中加入3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪(800mg，4.2mmol)和三乙胺(842mg，8.4mmol)，将反应体系温度升至室温，搅拌20h。加入饱和碳酸氢钠溶液20ml终止反应，二氯甲烷萃取(20ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)得黄色固体1.254g，三步收率48.1％。
I-13～I-16与I-12的合成方法相同。
方法实施例5
(4-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-1-哌嗪基)(3-三氟甲基-5，6-二氢-[1，2，4]***[4，3-a]-7(8H)-吡嗪基)甲酮(I-12)的合成
无水哌嗪(0.535g，6.2mmol)溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌滴加2，3，4-三氟硝基苯(1.000g，5.6mmol)和三乙胺(0.566g，5.6mmol)，室温搅拌1h。加入15ml2mol/LHCl水溶液，搅拌30min，水相用乙酸乙酯洗3次，分出水相，加入适量二氯甲烷，搅拌，无水碳酸钠调pH8-9，分出二氯甲烷层，水洗有机相3次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩得橙黄色油状物1-(2，3-二氟-6-硝基苯基)哌嗪粗品1.213g，粗品收率89.2％。
将过量光气通入10ml二氯甲烷中，冰盐浴冷却，使内温降至-5℃～0℃，缓慢滴加吡啶(725mg，9.2mmol)和1-(2，3-二氟-6-硝基苯基)哌嗪粗品(1.213g，5.0mmol)的混合液，控温在0℃以下，10min加完，维持在0℃下反应1h，直接进行下一步反应。
上述反应液中加入3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪(800mg，4.2mmol)和三乙胺(842mg，8.4mmol)，将反应体系温度升至室温，搅拌20h。加入饱和碳酸氢钠溶液20ml终止反应，二氯甲烷萃取(20ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)得黄色固体1.345g，三步收率52.1％。
方法实施例6
1-(2，3-二氟-4-硝基苯基)-4-乙氧羰基哌啶-3-酮(IX)的合成
4-乙氧羰基哌啶-3-酮盐酸盐(50.000g，0.24lmol)溶于400mlN-甲基吡咯烷酮中，冰盐浴冷却，降温至-10℃，氮气保护下加入二异丙基乙胺(59.300g，0.460mol)，搅拌15min，控温在-5℃左右滴加2，3，4-三氟硝基苯(38.800g，0.219mol)，加完后0℃下反应2h，升至室温继续搅拌2h。将反应液倒入2L冰水中，析出棕黄色固体，抽滤，滤饼用大量水洗、石油醚洗，烘干的棕黄色固体59.310g，粗品收率82.5％。m.p：117-120℃，1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.88-7.83(m，1H，J＝9.6，7.6，2.2)，6.67-6.63(m，1H，J＝9.6，8.0，2.0)，4.26(q，2H，J＝6.8)，3.97(s，2H)，3.54(t，2H，J＝4.8)，2.51-2.49(m，2H)，1.33(t，3H，J＝6.8)。
方法实施例7
1-(2，3-二氟-4-硝基苯基)-4-乙氧羰基哌啶-3-酮(IX)的合成
4-乙氧羰基哌啶-3-酮盐酸盐(50.000g，0.241mol)溶于400ml乙醇中，冰盐浴冷却，降温至-10℃，氮气保护下加入三乙胺(51.060g，0.460mol)，搅拌15min，控温在-5℃左右滴加2，3，4-三氟硝基苯(38.800g，0.219mol)，加完后0℃下反应2h，升至室温继续搅拌2h。将反应液倒入2L冰水中，析出棕黄色固体，抽滤，滤饼用大量水洗、石油醚洗，烘干的棕黄色固体60.110g，粗品收率83.6％。
方法实施例8
1-(2，3-二氟-4-硝基苯基)-3-氨基-4-乙氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶(IV)的合成
IX粗品(59.310g，0.181mol)溶于600ml甲醇中，加入乙酸铵(41.770g，0.542mol)回流3h。减压蒸除溶剂，加入1L乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠溶液洗有机相(500ml×3)，饱和氯化钠溶液800ml洗1次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩得橙红色固体粗品60.400g，粗品收率约100％。m.p：106-110℃，1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.88-7.84(m，1H)，6.69-6.64(m，1H)，4.20(q，2H，J＝6.4)，3.99(s，2H)，3.57-3.54(t，2H，J＝5.6)，2.52(t，2H，J＝5.2)，1.37-1.28(m，3H)。
方法实施例9
1-(2，3-二氟-4-硝基苯基)-3-氨基-4-乙氧羰基哌啶(II)的合成
500ml冰醋酸冰水浴冷却至10℃～20℃，分批加入硼氢化钠(20.9g，0.550mol)，控温在10-20℃，搅拌1h制备三乙酰氧基硼氢化钠。加入上述IV粗品60.400g和1，2-二氯乙烷500ml，室温搅拌14h。加入2mol/LHCl水溶液400ml，室温搅拌1h，分离出水相，再加入500ml二氯甲烷并用无水碳酸钠碱化pH8-9，分离出有机相，饱和氯化钠水溶液洗有机相，并用无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩得黄色固体46.700g，粗品收率77.3％。m.p：87-90℃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.86-7.81(m，1H)，6.75-6.70(m，1H)，4.22(q，2H，J＝6.4)，3.70-3.52(m，2H)，3.52(m，1H)，3.19-2.98(m，2H)，2.71-2.66(m，1H)，2.23-1.94(m，2H)，1.31(t，3H，J＝6.4)。
方法实施例10
1-(2，3-二氟-4-硝基苯基)-3-氨基-4-乙氧羰基哌啶(II)的合成
上述IV粗品60.400g溶于500ml乙腈中，分批加入硼氢化钠(20.9g，0.550mol)，控温在0℃左右，加完后然后升温至室温搅拌14h。加入2mol/LHCl水溶液400ml，室温搅拌1h，分离出水相，再加入500ml二氯甲烷并用无水碳酸钠碱化pH8-9，分离出有机相，饱和氯化钠水溶液洗有机相，并用无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩得黄色固体46.700g，粗品收率77.3％。m.p：87-90℃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.86-7.81(m，1H)，6.75-6.70(m，1H)，4.22(q，2H，J＝6.4)，3.70-3.52(m，2H)，3.52(m，1H)，3.19-2.98(m，2H)，2.71-2.66(m，1H)，2.23-1.94(m，2H)，1.31(t，3H，J＝6.4)。
方法实施例11
1-(2，3-二氟-4-硝基苯基)-3-叔丁氧羰基氨基-4-乙氧羰基哌啶(V)的合成
上述粗品II(46.700g，0.142mol)溶于500ml二氯甲烷，加入三乙胺(17.170g，0.170mol)，最后加入二碳酸二叔丁酯(37.133g，0.170mol)，室温搅拌3h。减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得黄色固体54.751g，亲核取代、烯氨化、还原和氨基保护四步总收率58.2％。m.p：126-129℃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.87-7.83(m，1H)，6.76-6.71(m，1H)，5.26(s，1H)，4.30-4.19(m，3H)，3.67-3.47(m，2H)，3.26-3.15(m，2H)，2.85-2.81(m，1H)，2.20-1.96(m，2H)，1.58-1.44(m，9H)，1.33-1.29(m，3H)。
方法实施例12
1-(2，3-二氟-4-硝基苯基)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羧酸哌啶(VI)的合成
V(26.504g，0.062mol)溶于四氢呋喃/水520ml(V/V＝1∶1)，加入氢氧化钠固体(7.414g，0.185mol)，室温搅拌2h。6mol/LHCl水溶液酸化至pH3-4，二氯甲烷萃取(100ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩得淡黄色固体24.200g，收率97.6％。m.p：188-191℃。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)：7.89-7.84(m，1H)，6.94-6.90(m，1H)，6.60-6.59(m，1H)，4.07(m，1H)，3.83-3.41(m，2H)，3.15-3.01(m，2H)，2.81-2.77(m，1H)，2.10-1.72(m，2H)，1.32(s，9H)。
方法实施例13
(3-氨基-1-(2，3-二氟-4-硝基苯基)-4-哌啶基)(3-三氟甲基-5，6-二氢-[1，2，4]***[4，3-a]-7(8H)-吡嗪基)甲酮盐酸盐(I-17)的合成
VI(2.0g，5.0mmol)与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪(0.912g，4.7mmol)溶于20ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，加入HOBt(0.770g，5.7mmol)和EDC·HCl(1.092g，5.7mmol)，室温搅拌20h。反应后加入20ml水和20ml乙酸乙酯，有机相水洗3次，饱和碳酸钠水溶液洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩得黄色泡沫状固体2.967g，粗品收率＞100％，乙酸乙酯重结晶，抽滤、烘干得黄色固体1.827g，重结晶收率63.6％。1H-NMR(CDCl3+D2O)，δ(ppm)：7.89-7.84(m，1H)，6.77-6.73(m，1H)，5.29-5.00(m，2H)，4.57-4.11(m，5H)，3.68-3.65(m，2H)，3.22-3.03(m，3H)，2.43-1.81(m，2H)，1.37(s，9H)。
上述得到的黄色固体(1.000g，1.7mmol)溶于10ml2-3mol/LHCl/MeOH，室温搅拌1h，减压蒸除溶剂，甲醇/异丙醇重结晶，抽滤得黄色固体0.503g，重结晶收率56.5％。
取100mg上述黄色固体纯品，置于5ml二氯甲烷和5ml氢氧化钠饱和水溶液中，搅拌1小时，分离出有机相，二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤、浓缩，得到化合物I-1的游离碱为黄色油状物85mg，由于该游离碱为油状物，不利于保存，因此，I-17～I～34化合物均以其盐酸盐的形式保存。
I-18～I-24的合成方法与I-17相同，I-25使用HATU为缩合剂，DIEA为碱。
方法实施例14
(3-氨基-1-(4-氨基-2，3-二氟苯基)-4-哌啶基)(3-三氟甲基-5，6-二氢-[1，2，4]***[4，3-a]-7(8H)-吡嗪基)甲酮盐酸盐(I-26)的合成
VI(2.0g，5.0mmol)与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***[4，3-a]吡嗪(0.912g，4.7mmol)溶于20ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，加入HOBt(0.770g，5.7mmol)和EDC·HCL(1.092g，5.7mmol)，室温搅拌20h。反应后加入20ml水和20ml乙酸乙酯，有机相水洗3次，饱和碳酸钠水溶液洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩得黄色泡沫状固体2.967g，粗品收率＞100％，乙酸乙酯重结晶，抽滤、烘干得黄色固体1.827g，重结晶收率63.6％。
上述黄色固体(1.827g，3.2mmol)溶于20ml甲醇中，加入10％Pd/C182mg和甲酸铵(0.605g，9.6mmol)，回流3h。减压蒸除溶剂，溶于20ml乙酸乙酯中，水洗有机相3次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩得紫色泡沫状固体粗品1.700g，直接进行下一步反应。紫色泡沫状固体粗品1.700g溶于17ml2-3mol/LHCl/MeOH中，室温搅拌1h。甲醇/***结晶得淡紫色固体1.261g，两步收率76.6％。
化合物I-27～I-32合成方法同上。
方法实施例15
2-(3-氨基-1-(2，3-二氟-4-氨基苯基)-4-哌啶甲酰氨基)-1-氧代吡啶盐酸盐(I-33)的合成
VI(0.900g，2.2mmol)溶于10ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入DIEA(1.419g，11mmol)、1-氧代-2-氨基吡啶盐酸盐(0.352g，2.4mmol)和HATU(0.988g，2.6mmol)，先0℃下反应2h，后升至室温反应10h。加入水和二氯甲烷，有机相水洗、饱和氯化钠洗、饱和碳酸钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩得黄色固体粗品1.311g，乙酸乙酯重结晶得0.798g，重结晶收率72.2％。将上述黄色固体(0.798g，1.6mmol)溶于40ml甲醇中，加入80mg10％Pd/C，通入氢气常压氢化，搅拌6h。抽滤、减压蒸除溶剂得灰色粗品0.786g，直接进行下步反应。灰色粗品0.786g溶于7ml2-3mol/LHCl/MeOH中，搅拌1h，减压蒸除溶剂，甲醇/***重结晶得灰色固体0.413mg，两步收率58.5％。
方法实施例16
2-(3-氨基-1-(2，3-二氟-4-氨基苯基)-4-哌啶甲酰氨基)吡啶盐酸盐(I-34)的合成
VI(2.000g，5.0mmol)溶于20ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入DIEA(3.225g，25mmol)、1-氧代-2-氨基吡啶盐酸盐(0.803g，5.5mmol)和HATU(2.280g，6.0mmol)，先0℃下反应2h，后升至室温反应10h。加入水和二氯甲烷，有机相水洗、饱和氯化钠洗、饱和碳酸钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩得黄色固体粗品2.800g，乙酸乙酯重结晶得2.007g，重结晶收率81.6％。将上述黄色固体(0.500g，1.0mmol)溶于20ml乙醇中，加入0.050g10％Pd/C，加压(1MPa)氢化，外温(70℃)，搅拌30h。抽滤、减压蒸除溶剂得灰色粗品0.463g，直接进行下步反应。灰色粗品0.463g溶于5ml2-3mol/LHCl/MeOH中，搅拌2h，减压蒸除溶剂，甲醇/***结晶得灰色固体0.297g，两步收率69.7％。
效果实施例
部分哌嗪或3-氨基哌啶类化合物进行了体外DPP-4酶抑制试验
DPP-4酶活测定方法是以甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺(Gly-Pro-p-nitroanilide)为底物的发色法。在碱性条件下DPP-4催化底物Gly-Pro-p-nitroanilide水解，生成甘氨酰脯氨酸和黄色的对硝基苯胺，对硝基苯胺在波长405nm处有特征性吸收峰，通过分光光度计或酶标仪在405nm处测得的吸收值大小即发色基团PNA生成量多少反映酶活性高低，反应式如下。
一分钟水解1μmol的Gly-Pro-p-nitroanilide所需的DPP-4酶量定义为1U，在DPP-4酶活测定体系中(底物0.4mM，DPP-4适量，缓冲液50mMTris-HCl，pH8.3)加入不同浓度的各种抑制剂，37℃反应一小时后由分光光度计或酶标仪测定405nm处吸光值，再根据Beer-Bouguer定律以405nm处测得的吸光值换算成p-nitroaniline的生成量。对于某种抑制剂来说，将抑制1U酶活所需抑制剂的量定义为一个单位抑制活性，以此来评价各种抑制剂的活性。
抑制剂的筛选是以一定量的酶组成酶活测定体系，加入不同量的各种抑制剂及空白对照，由表5数据表明，本发明中的部分化合物具有一定的DPP-4抑制活性，对今后开发全新结构的DPP-4抑制剂和结构改造起到了指导作用。
表5.部分化合物(100μg/ml)对DPP-4的初步抑制活性实验
化合物 抑制率(％)
I-17 38.0
I-18 23.8
I-19 94.7
I-20 50.3
I-22 14.7
I-24 98.7
I-29 11.9

Claims (15)

1.一种哌嗪或哌啶类化合物或其盐，其特征在于：其结构如式Ⅰ所示：
其中，X为C或N；
R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F、NO2或NH2；
R6为H或NH2；
R7为5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、三环[3,3,1,13,7]癸烷氨基、3-羟基三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3,3,1,13,7]癸烷基)乙氨基、4-羟基三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-氨基、吡啶-2-甲氨基、6-氟吡啶-3-氨基、1-氧代吡啶-2-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基。
2.如权利要求1所述的哌嗪或哌啶类化合物或其盐，其特征在于：
X＝N、R1＝R4＝R6＝H、R2＝R3＝R5＝F且R7＝5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、三环[3,3,1,13,7]癸烷氨基、3-羟基三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3,3,1,13,7]癸烷基)乙氨基、吡啶-2-氨基、6-氟吡啶-3-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基；
或X＝N、R2＝R3＝R6＝H、R1＝NO2、R4＝R5＝F且R7＝5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基或1-(三环[3,3,1,13,7]癸烷基)乙氨基；
或X＝C、R1＝R2＝F、R3＝NO2、R4＝R5＝H、R6＝NH2且R7＝5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、三环[3,3,1,13,7]癸烷氨基、3-羟基三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-氨基、4-羟基三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-甲氨基或1-氧代吡啶-2-氨基；
或X＝C、R1＝R2＝F、R3＝NH2、R4＝R5＝H、R6＝NH2且R7＝3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、三环[3,3,1,13,7]癸烷氨基、3-羟基三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-氨基、4-羟基三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-氨基、吡啶-2-甲氨基或1-氧代吡啶-2-氨基。
3.如权利要求1或2所述的哌嗪或哌啶类化合物或其盐，其特征在于：所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐。
4.一种如式I所示的哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将式Ⅱ化合物与R7H进行缩合反应，反应温度为10℃～30℃，即可；
其中，X为N；
R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F、NO2或NH2；
R6为H或NH2；
Y为Cl；
R7为5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、三环[3,3,1,13,7]癸烷氨基、3-羟基三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3,3,1,13,7]癸烷基)乙氨基、4-羟基三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-氨基、吡啶-2-甲氨基、6-氟吡啶-3-氨基、1-氧代吡啶-2-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基；
所述的碱为吡啶、三乙胺或1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的式Ⅱ化合物由下述方法制得：溶剂中，在碱的作用下，将式Ⅲ化合物与酰化试剂进行酰化反应，反应温度为-20℃～10℃，即可；所述的酰化试剂为光气或三光气；
其中，X为N；
R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F、NO2或NH2；
R6为H或NH2；
Y为Cl。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述酰化反应中，所述的碱为吡啶或三乙胺。
7.一种如式I所示的哌啶类化合物的盐的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
当式Ⅶ和式Ⅰ化合物中的R3＝H、F或NO2时，将式Ⅱ化合物进行氨基保护反应得式Ⅴ化合物，将上述式Ⅴ化合物进行酯水解反应得式Ⅵ化合物，将上述式Ⅵ化合物与R7H进行缩合反应得式Ⅶ化合物，将上述式Ⅶ化合物进行脱保护、成盐反应得式Ⅰ化合物的盐，即可；
当式Ⅶ化合物中的R3＝NO2且式Ⅰ化合物中的R3＝NH2时，所述的缩合反应之后，脱保护、成盐反应之前还包括硝基还原反应，将式Ⅶ化合物中的R3还原为氨基；
其中，X＝C；
R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R6为NH2；
Y为OC2H5；
R7为5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、三环[3,3,1,13,7]癸烷氨基、3-羟基三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3,3,1,13,7]癸烷基)乙氨基、4-羟基三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-氨基、吡啶-2-甲氨基、6-氟吡啶-3-氨基、1-氧代吡啶-2-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的式Ⅱ化合物由下述方法制得：溶剂中，将式Ⅳ化合物与还原剂进行还原反应，反应温度为0℃～50℃，即可；
其中，X为C；
R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F或NO2；
R6为NH2；
Y为OC2H5。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷和乙腈中的一种或几种。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
11.一种哌嗪类化合物或其盐的中间体Ⅱ的制备方法，由下述方法制得：
溶剂中，在碱的作用下，将式Ⅲ化合物与酰化试剂进行酰化反应，反应温度为-20℃～10℃，即可；所述的酰化试剂为光气或三光气；
其中，X为N；
R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F、NO2或NH2；
R6为H或NH2；
Y为Cl。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述酰化反应中，所述的碱为吡啶或三乙胺。
13.如式Ⅱ或式Ⅶ所示的哌嗪或哌啶类化合物或其盐的中间体：
其中，Y为Cl；
X为N；
R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F、NO2或NH2；
R6为H或NH2；
其中，R1和R5独立地为H、F或NO2；
R2和R4独立地为H或F；
R3为H、F或NO2；
R7为5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、三环[3,3,1,13,7]癸烷氨基、3-羟基三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3,3,1,13,7]癸烷基)乙氨基、4-羟基三环[3,3,1，13,7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-氨基、吡啶-2-甲氨基、6-氟吡啶-3-氨基、1-氧代吡啶-2-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基。
14.如权利要求13所述的哌嗪或哌啶类化合物或其盐的中间体，其特征在于：
所述的式Ⅱ化合物为X＝N、R1＝R4＝R6＝H、R2＝R3＝R5＝F且Y＝Cl；
或X＝N、R2＝R3＝R6＝H、R1＝NO2、R4＝R5＝F且Y＝Cl；
所述的式Ⅶ化合物为R1＝F、R2＝F、R3＝NO2、R4＝H、R5＝H且R7＝5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、3-乙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***[4,3-a]吡嗪基、三环[3,3,1,13,7]癸烷氨基、3-羟基三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-氨基、4-羟基三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-甲氨基或1-氧代吡啶-2-氨基。
15.如权利要求1～3任一项所述的哌嗪或哌啶类化合物，和其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防糖尿病、高血糖和胰岛素抗性的药物中的应用。
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