CN103159830A - 脂肽类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了两种新型的脂肽化合物,其结构式为:
Description
技术领域
本发明涉及新化合物,具体地说,是关于两种新型脂肽类化合物及其制备方法和应用
背景技术
随着致病菌耐药性问题的日益严峻,临床上对新抗生素的需求也显得更为迫切。为了应对这一局面,人们一方面对已有抗生素进行改造,另一方面也加快了新型抗生素筛选的步伐。Alexandra 等在2002年从Streptomyces sp.Tü6075分离得到了两组脂肽类化合物arylomycins,包括arylomycins A和arylomycins B(Schimana,Gebhardt et al.2002)。它们都属于六肽化合物,含有相同肽链(D-Me-Ser-D-Ala-Gly-L-Me-Hpg-L-Ala-L-Tyr),不同的是,arylomycins B中的Tyr含有-NO2取代基。
2004年,Mark Paetzel等获得了arylomycin A2与Escherichia coli I型信号肽酶结合复合物 分辨率的晶体结构,研究发现arylomycin A2的C端可与信号肽酶催化活性中心的Ser和Lys残基侧链形成氢键,同时arylomycin A2形成β-折叠结构模拟信号肽酶底物的结合(Paetzel,Goodall et al.2004)。I型信号肽酶(SPase I,EC 3.4.21.89)是一种广泛存在于真细菌细胞膜中的丝氨酸蛋白酶,负责将前蛋白N-端的信号肽切除,对细菌的生存和生长至关重要。SPase I被抑制后,会造成分泌蛋白在细胞膜上的大量积累并最终导致细菌死亡(Dalbey and Wickner1985)。一直以来,病原菌蛋白酶抑制剂被认为药物发展的一个方向,但是对人体的毒害性降低了这些抑制剂最终成药的可能性。区别于经典的Ser/His/Asp催化机制,SPase I利用独特的Ser/Lys催化二元体机制,这就意味着SPase I抑制剂有着更高的特异性,对真核细胞有着更低的毒性。同时,由于催化活性中心位于细胞膜外侧,I型信号肽酶被认为是一种很有潜力的抗生素筛选靶标。虽然已经得到了arylomycin A2与Escherichia coli SPase I结合复合物的晶体结构,但在最初生 物活性研究中,arylomycins只对Streptococcus pneumonia、Staphylococcus epidermidis及土壤微生物Rhodococcus opacus、Brevibacillus brevis有抗菌活性,而对大多的病原菌如Staphylococcus aureus、Escherichia coli和Pseudomonas aeruginosa没有活性,这大大限制了其成为药物的可能性。但2010年有研究发现,Staphylococcus aureus、Escherichia coli和Pseudomonas aeruginosa之所以对arylomycins表现出耐药性,是由于这些病原菌的SPase I催化活性中心的Ser突变为Pro从而导致两者的亲和力降低。通过对自然界中厚壁菌门、放线菌们、变形菌门、拟杆菌门及疣微菌门衣原体属中SPase I相应位置Pro突变的分布研究表明,很多自然界中的细菌不存在Pro突变而对arylomycins表现为敏感,如革兰氏阳性边病原菌Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、S.haemolyticus及革兰氏阴性病原菌Chlamydia trachomatis等(Smith,Roberts et al.2010)。因此arylomycins 作为广谱性抗生素有着广阔的应用前景。
除了加工与生存及生长相关蛋白,I型信号肽酶与其它生命活动如细菌耐药性、细菌毒素的分泌等,也有着密切关系。例如,一些病原菌由于能分泌β-内酰胺酶而对β-内酰胺类抗生素产生耐药性,而研究表明arylomycins类似物lipoglycopeptides能抑制S.aureus β-内酰胺酶的分泌(Kulanthaivel,Kreuzman et al.2004)。因此除了直接作为抗生素使用,arylomycins还能够调节细菌毒性或者使得病原菌变得对其它抗生素敏感,这将大大扩大arylomycins应用范围(Roberts,Smith et al.2007)。
本发明的申请人从小链霉菌(Streptomyces parvus)CGMCC No.4027的发酵液中分离到了arylomycin A2和arylomycin A4,结构如图1所示,并获得了其生物合成基因簇。arylomycins的一个显著特点是肽链中第四位的甲基HPG和第六位的Tyr通过联芳键连接形成一个三肽的环形结构。在糖肽类抗生素中,如万古霉素和balhimycin的七肽中,第五位的HPG和第七位的Dpg之间也通过联苯键连接,并且证明其由oxyC基因编码P450酶的催化形成(Bischoff,Pelzer et al.2001)。在arylomycins的基因簇中aryC基因编码P450酶,推测其负责甲基HPG与Tyr之间联苯键的形成。通过对aryC基因的敲除一方面证明aryC的基因功能,另一方面探索通过对后修饰基因敲除以获得新的脂肽类化合物。
发明内容
本发明的申请人在对小链霉菌(Streptomyces parvus)CGMCC No.4027的aryC基因缺失突变株的代谢产物的研究过程中,分离得到了两种化合物,经结构鉴定为两种新的脂肽类化合物。
因此,本发明的首要目的是提供两种新的脂肽化合物。
本发明的第二个目的是提供所述脂肽化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供所述脂肽化合物的应用。
本发明的脂肽化合物的结构式为:
其中,R为iso-C12或anteiso-C13。
根据本发明,所述脂肽化合物是由小链霉菌CGMCC No.4027的aryC基因缺失突变株发酵制得。
根据一个优选实施例,所述发酵的发酵培养条件为:
发酵温度28~30℃,发酵时间4~6天;
种子培养基:葡萄糖2%,可溶性淀粉8%,黄豆饼粉5%,磷酸氢二钾0.02%,pH 7.0~7.5;
摇瓶用发酵培养基:黄豆饼粉2.4%,糊精3.2%,葡萄糖0.6%,磷酸氢二钾0.02%,氯化钠0.15%,pH7.0~7.5;
发酵罐用发酵培养基:糊精6%,黄豆饼粉2%,磷酸氢二钾0.02%,氯化钠0.15%,pH 7.0~7.5。
根据一个优选实施例,所述制备方法还包括将发酵液经大孔树脂吸附和制备型HPLC分离的步骤。
本发明的脂肽化合物具有抗菌活性,可用于制备抑制革兰氏阳性菌的药物。
根据本发明的优选实施例,所述革兰氏阳性菌为革兰氏阳性球菌。
根据本发明的优选实施例,所述革兰氏阳性球菌为藤黄八叠球菌与金黄色葡萄球菌。
本发明的脂肽化合物经数据库(SCI finder和DNP)搜索确认两种化合物都是首次发现。
附图说明
图1为arylomycin A2及arylomycin A4的化学结构示意图。
图2为aryC基因缺失双交换突变株PCR筛选结果图。其中,M为Marker;1为以原始菌株染色体为模板的PCR产物;2为空白对照,以无菌水代替模板;3~11为以双交换菌株染色体为模板的PCR产物。
图3为原始菌株和aryC基因缺失突变株发酵液HPLC分析结果图。其中,I为原始菌株;II为aryC基因缺失突变株。
图4为本发明的化合物1和2的制备液相色谱图。
图5为本发明的化合物1的高分辨质谱图。
图6为本发明的化合物2的高分辨质谱图。
图7为本发明的化合物1的MS/MS谱图。
图8为本发明的化合物2的MS/MS谱图。
图9为本发明的化合物1的紫外扫描谱图。
图10为本发明的化合物2的紫外扫描谱图。
图11为本发明的化合物1的氢谱图。
图12为本发明的化合物1的碳谱图。
图13为本发明的化合物1的二维谱谱图,其中(a)为cosy谱图,(b)为dept谱图,(c)为HMBC谱图,(d)为HMQC谱图。
图14为本发明的化合物2的氢谱图。
图15为本发明的化合物2的碳谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例,对本发明做进一步说明。应理解,以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。
本发明所用的菌种为小链霉菌(Streptomyces parvus),已于2010年7月20日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC),保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号,保藏号CGMCC No.4027。
实施例1、aryC基因缺失突变株的构建
设计引物:
p450_u-F(5’-AAGCTTGACCGGTCGGTGAAGTCCA-3’);
p450_u-R(5’-CTGCAGTGGAGAAGGTCCGGTGGTCG-3’);和
引物:
p450_d-F(5’-CTGCAGCGAGCGCATCGAGATTCC-3’);
p450_d-R(5’-TCTAGAAACGCCCCTTCGATCTCGC-3’);
分别PCR扩增aryC的上、下游片段p450_u、p450_d。
PCR反应体系(50μl):PrimerSTAR HS DNA聚合酶(2.5U/μl)0.5μl、2×GC缓冲液25μl、dNTP(浓度各为2.5mM)4μl、引物(20mM)各0.5μl、Streptomyces parvus CGMCC No.4027总DNA 1μl、dH2O 18.5μl。
反应条件为:94℃预变性3min;94℃变性1min,58~68℃复性30s,72℃延伸1min,共30个循环;最后72℃延伸10min。
低熔点胶回收预期大小DNA片段后分别与pMD18-T载体连接,得到pMD18-T-p450_u和pMD18-T-p450_d,转化E.coli DH5a,提取质粒并测序验证。然后pMD18-T-p450_u质粒经HindIII和Pst I酶切,回收p450_u片段;pMD18-T-p450_d质粒用Pst I和Xba I酶切,回收p450_d片段;将p450_u、p450_d与经过HindIII和Xba I酶切的pKC1139连接得到重组质粒pKC1139-p450_u-p450_d。重组质粒转化E.coli ET12567。
将含有待接合转移质粒的E.coli ET1256737℃过夜培养,取200μl菌液至装有20ml LB培养基的250ml三角瓶中,37℃培养3~4h至OD600达到0.5左右。 然后将菌液转移至50ml离心管中4000rpm离心5min收集菌体,并用等体积的新鲜LB洗涤两次,然后重悬于2ml LB中,作为大肠杆菌供体细胞。取-70℃保存的S.parvus CGMCC No.4027孢子悬液一管8000rpm离心2min,去上清,用1ml的2×YT培养基洗涤两次,重悬于500ml 2×YT培养基中,50℃水浴10min。待冷却后加入500μl大肠杆菌供体细胞,混匀,涂布于含有10mM MgCl2的MS平板上,28℃培养16~20h。在平板表面覆盖1ml无菌水(含0.5mg/ml萘啶酮酸和1mg/ml安普霉素),用涂布棒涂匀并吹干,28℃培养3~4天。
挑取接合子至含50μg/ml安普霉素的MS平板37℃培养2~3天。然后挑取单菌落接种于液体TSB培养基,28℃培养三代。菌液适当稀释后涂布于MS平板,挑选对安普霉素敏感的单菌落得到双交换菌株,利用引物p450_u-F和p450_d-R进行PCR验证。共得到3株突变株,筛选结果如图2所示,其中,5、7、10为突变株,其余为回复突变。
本领域的技术人员容易理解,以上基因敲除的操作为常规手段,上述方法可以重复实施,且都可以获得预期的突变株。
实施例2、aryC基因缺失突变株的发酵产物分析
2.1、液体发酵
将S.parvus CGMCC No.4027及实施例1中获得的aryC基因突变株的新鲜斜面孢子接种于种子培养基,220rpm振荡培养44h。然后以8%接种量转入液体发酵培养基,28℃,220rpm振荡培养5天。
2.2、发酵液处理
取800μl 2.1中获得的发酵液,然后加入等体积的无水甲醇,混匀,4℃放置30min,12000rpm离心15min。取上清进行HPLC分析。
2.3、HPLC分析
将2.2中获得的发酵液处理上清进行HPLC分析,具体条件如下:
流动相:A相:乙腈-缓冲液(10∶90)
B相:乙腈-缓冲液(45∶55)
缓冲液:0.5%(NH4)H2PO4
梯度条件如表所示:
时间min | 0 | 15 | 17 |
A% | 25 | 0 | 0 |
B% | 75 | 100 | 100 |
分析用柱:Hypersil C184.6×250mm 5μm
柱温:30℃
检测波长:223nm
流速:1.5mL/min
2.4、原始菌株及aryC基因缺失突变株的发酵产物分析
按照2.1~2.3中所述的方法将原始菌株及aryC基因缺失突变株发酵后采用HPLC分析代谢产物。结果如图3所示,和原始菌株相比(图3I),aryC敲除后,突变株不能合成arylomycin A2和arylomycin A4,而生成了两个新化合物(图3II中分别标为compound A和compound B),保留时间相对arylomycin A2和arylomycin A4更短。
实施例3、化合物的制备
3.1、发酵
将实施例1中获得的S.parvus CGMCC No.4027的aryC基因突变株接种到高氏一号斜面培养基上,于28~30℃培养四天后,转入装有经121℃高压灭菌30min的种子培养基的三角瓶中,置于摇床进行种子培养,其中,摇床转速为200~230rpm,温度为28~30℃,培养时间为46~50h。种子培养结束后再转入装有已灭菌的发酵培养基的三角瓶内,转种量4%,进行摇瓶发酵培养,摇床转速150~300rpm,温度为28~30℃,培养6天后,发酵结束。
经种子培养后也可转入装有已灭菌的发酵培养基的5L玻璃发酵罐内。转种量4%,在发酵罐内进行发酵,搅拌转速为300~500rpm,温度控制在28~30℃,通气量为7~9L/min,培养4~6天后结束发酵。
3.2、样品分离精制
将3.1中发酵后得到的发酵液置于4℃冰箱中过夜,沉淀蛋白。之后将发酵液于4℃、4000rpm离心30min。弃下层沉淀,上清液用大孔吸附树脂吸附,大孔吸附树脂可以采用XAD-1600,SP850,或JD-1,于静态或动态进行吸附皆可,吸附时间不少于3小时。吸附后用两倍柱体积的纯水、10%、30%、50%、75%、100%乙醇依次洗脱,粗品集中在75%乙醇洗脱液中。粗品液用旋转蒸发仪于40℃减压浓缩,再采用中压***进行粗制。条件如下:粗品浓缩液用45%乙腈稀释10倍,12000rpm离心10min,上清为进样样品。上样量为15~25ml,采用中压柱(型号:Biotage Si 25+M 1603-2,USA)进行分离,柱温自然,流动相为45%乙腈500ml,等度洗脱。流速约3~5ml/min,样品集中于300~500ml的洗脱液中。洗脱液用旋转蒸发仪于40℃减压浓缩后采用Agilent 1100双元泵制备液相***进行制备,收集到的制备液于40℃旋蒸浓缩至干获得目标化合物纯品。
液相制备条件如下:
制备柱:YMC-Pack-ODS-A 5μm 10×250mm
柱温:35℃
检测器:DAD(210nm,223nm,254nm,280nm)
流速:3ml/min
进样量:60μl
流动相及洗脱条件:
时间(min) | A(0.05%甲酸水溶液) | B(乙腈) |
0 | 50 | 50 |
20 | 35 | 65 |
结果如图4所示,截取保留时间为17.55min和14.17min的物质,分别命名为化合物1和化合物2,用于以下结构鉴定,两物质均为淡黄色粉末,易溶于甲醇、乙醇、水、乙腈。
实施例4、化合物的结构鉴定
经高分辨质谱检测,图谱如图5、图6所示,化合物1的精确分子量为677.4084,化合物2的精确分子量为663.3886。
经Masslynx软件中分子式的推算功能,化合物1的分子式推测为C34H55N5O9,化合物2的分子式推测为C33H53N5O9。
经紫外扫描与MS/MS检测,两个化合物的MS/MS图谱(如图7、图8所示)和紫外吸收图谱(如图9、图10所示)相似,表明两化合物为结构同系物。
进一步,结合化合物1的氢谱(图11)、碳谱(图12)及二维谱(图13)、及核磁数据(表1)对其结构进行分析。
表1、化合物1的NMR核磁数据
通过解析,确定了所有碳原子和氢原子的归属,得到了小链霉菌的次级代谢产物化合物1的结构如下:
由于化合物2与化合物1为结构同系物,结合两化合物的H、C谱信息分析表明差别仅在于侧链上的亚甲基-CH2,在确定化合物1的结构的基础上,结合对化合物2的氢谱(图14)、碳谱(图15)及核磁数据(表2)对其结构进行分析。
表2、化合物2的NMR核磁数据
通过解析,确定了所有碳原子和氢原子的归属,得到了小链霉菌的次级代谢产物化合物2的结构如下:
以上分析确证了化合物1和2的结构,经数据库(SCI finder和DNP)搜索确认两化合物都是新化合物。
实施例5、化合物的抑菌活性
藤黄八叠球菌CMCC28001和金黄色葡萄球菌ATCC6538的菌悬液(5×107/ml)各加100μl于25ml细菌琼脂培养基,倒平板,待培养基凝固后,将加有两样品的纸敏片置于表面。加有样品的纸敏片的制备方法如下:取样品液(5mg/ml),加样20μl于纸片上。纸片直径6.5mm。
载样平板于37℃培养12~20h后,化合物1与化合物2对藤黄八叠球菌抑菌圈直径分别为8.2mm与7.7mm,对金黄色葡萄球菌抑菌圈直径分别为9.8mm与8.6mm,显示两化合物均对藤黄八叠球菌和金黄色葡萄球菌具有抗菌活性,且化合物1的活性要大于化合物2。
Claims (7)
2.如权利要求1所述的脂肽化合物的制备方法,其特征在于,所述脂肽化合物是由小链霉菌CGMCC No.4027的aryC基因缺失突变株发酵制得。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述发酵的发酵培养条件为:
发酵温度28~30℃,发酵时间4~6天;
种子培养基:葡萄糖2%,可溶性淀粉8%,黄豆饼粉5%,磷酸氢二钾0.02%,pH 7.0~7.5;
摇瓶用发酵培养基:黄豆饼粉2.4%,糊精3.2%,葡萄糖0.6%,磷酸氢二钾0.02%,氯化钠0.15%,pH7.0~7.5;
发酵罐用发酵培养基:糊精6%,黄豆饼粉2%,磷酸氢二钾0.02%,氯化钠0.15%,pH 7.0~7.5。
4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法还包括将发酵液经大孔树脂吸附和制备型HPLC分离的步骤。
5.如权利要求1所述的脂肽化合物的应用,其特征在于,用于制备抑制革兰氏阳性菌的药物。
6.如权利要求5所述的应用,其特征在于,所述革兰氏阳性菌为革兰氏阳性球菌。
7.如权利要求6所述的应用,其特征在于,所述革兰氏阳性球菌为藤黄八叠球菌与金黄色葡萄球菌。
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