CN103130917A - 木聚硫酸及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了木聚硫酸及其盐的制备方法，利用三氧化硫三乙胺作为磺酸化试剂，在二甲基甲酰胺中进行磺酸化，磺酸化温度低，副反应少，得到的磺酸化酯化物纯度高，分布可控，分子量产物颜色浅，基本不用或用少量次氯酸类脱色剂就能使产物符合色泽要求。本发明中使用的磺酸化条件温和，克服了使用氯磺酸过程中酸带来的强腐蚀性，同时，后处理也比上述专利更简便。磺酸化酯化物到钠盐或钾盐的转化，既可以用在醇类溶剂中加入碱性物质，成钠或钾盐后从醇中析出，也可用阴、阳离子交换柱进行离子交换后，再用醇沉法得到木聚硫酸的钠或钾盐。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备，具体涉及的是木聚硫酸及其盐的制备方法。
背景技术
木聚硫钠是一种由Ortho McNeil公司销售的、用于治疗间质性膀胱炎的药物，它主要是1，4-β链接，2，3-位磺酸化的D-木聚糖，同时，可能在2位间隔地含有一个2，3-位磺酸化，4位甲基化的葡萄糖醛酸，如下式所示：
木聚硫钠是一种半合成的磺酸化的多糖类物质。是由植物中提取的木糖经磺酸化成为磺酸酯化物，再经氧化降解得到的，分子量在4000-6000Da的可药用的低分子量混合物。
美国专利2689848的方法是在吡啶存在下，用氯磺酸处理木聚糖得到木聚糖的磺酸化酯化物，脱色后，在酸性条件下氧化降解成低分子量产物，再经透析得到分子量为4000-6000Da的可药用的木聚硫钠。美国专利20100105889和WO2009087581是在4-甲基吡啶中先加入氯磺酸，然后再与木聚糖反应成为木聚糖的磺酸化酯化物，用次氯酸脱色后，在酸性条件下氧化降解成低分子量产物，用NF膜超滤得到分子量段为4000-6000Da的木聚硫钠。这两种方法均利用氯磺酸作为磺酸化试剂，酸的腐蚀性强，不易操作，高温下磺酸化导致副反应多，产物颜色深，需用大量次氯酸脱色；其次，得到的产物分子量范围较宽，后处理较难。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的以上问题，提供木聚硫酸及其盐的制备方法，克服由使用氯磺酸磺化带来的强腐蚀性、危害性，反应条件的苛刻性，以及得到的产物颜色深，后处理复杂等问题。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
木聚硫酸，有如下的结构式：
其中R为氢、钠、钾中的一种。
木聚硫酸盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)将木聚糖加入到有机溶剂中，搅拌加入三氧化硫三乙胺，，在氨气的保护下，加热到一定温度，待固体物消失后，搅拌得到混合液；
步骤2)将混合液制备成木聚硫酸盐；
步骤3)将木聚硫酸盐溶于水，加热到90-100℃，加入硫酸和30％过氧化氢，搅拌反应至HPLC检测分子量4000-6000Da，冷却至室温，加入氢氧化钠调节混合液至中性，加入氯化钠至盐溶液浓度为10％，用甲醇沉淀，烘干，固体溶于蒸馏水中，通过0.2μm膜过滤，冷却干燥，得到产物。
进一步的，所述步骤1中的温度首选50-80℃，最佳温度55-65℃，所述有机溶剂首选二甲基甲酰胺。
进一步的，所述步骤2为将所述混合液浓缩到原液体积的1/2-1/3，加入醇溶液，加入到钠或钾的碱性化合物，室温下持续搅拌1小时，过滤，固体用甲醇洗涤，干燥，得到木聚硫酸钠或钾盐。
进一步的，所述步骤2为在所述混合液中加入等体积的水，通过木聚糖量的10-30倍量的钾或钠的强阳离子交换树脂，浓缩后，用2-3倍体积的甲醇进行醇沉，将产物配成质量百分比为10％的溶液，加入质量分数为10％的氯化钠或氯化钾，再用2-3倍的甲醇进行醇沉，过滤，烘干。
进一步，所述步骤2为在所述混合液中加入等体积的水，通过木聚糖量的10-30倍量的钠或钾的强阴离子交换树脂，用水洗涤后，用1.5-1.8M氯化钠或氯化钾洗脱，得到含产物的盐溶液，控制盐的浓度为10％，加入2-3倍的甲醇进行醇沉，过滤，烘干。
进一步的，所述醇溶液首选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种，所述钠或钾的碱性化合物首选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
本发明的有益效果是：
本发明利用三氧化硫三乙胺作为磺酸化试剂，在二甲基甲酰胺中进行磺酸化，磺酸化温度低，副反应少，得到的磺酸化酯化物纯度高，分布可控，分子量产物颜色浅，基本不用或用少量次氯酸类脱色剂就能使产物符合色泽要求。本发明中使用的磺酸化条件温和，克服了使用氯磺酸过程中酸带来的强腐蚀性，同时，后处理也比上述专利更简便。磺酸化酯化物到钠盐或钾盐的转化，既可以用在醇类溶剂中加入碱性物质，成钠或钾盐后从醇中析出，也可用阴、阳离子交换柱进行离子交换后，再用醇沉法得到木聚硫酸的钠或钾盐。
具体实施方式
下面将结合实施例，来详细说明本发明。
木聚硫酸，有如下的结构式：
其中R为氢、钠、钾中的一种。
木聚硫酸盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)将木聚糖加入到有机溶剂中，搅拌加入三氧化硫三乙胺，，在氨气的保护下，加热到一定温度，待固体物消失后，搅拌得到混合液；
步骤2)将混合液制备成木聚硫酸盐；
步骤3)将木聚硫酸盐溶于水，加热到90-100℃，加入硫酸和30％过氧化氢，搅拌反应至HPLC检测分子量4000-6000Da，冷却至室温，加入氢氧化钠调节混合液至中性，加入氯化钠至盐溶液浓度为10％，用甲醇沉淀，烘干，固体溶于蒸馏水中，通过0.2μm膜过滤，冷却干燥，得到产物。
进一步的，所述步骤1中的温度首选50-80℃，最佳温度55-65℃，所述有机溶剂首选二甲基甲酰胺。
进一步的，所述步骤2为将所述混合液浓缩到原液体积的1/2-1/3，加入醇溶液，加入到钠或钾的碱性化合物，室温下持续搅拌1小时，过滤，固体用甲醇洗涤，干燥，得到木聚硫酸钠或钾盐。
进一步的，所述步骤2为在所述混合液中加入等体积的水，通过木聚糖量的10-30倍量的钾或钠的强阳离子交换树脂，浓缩后，用2-3倍体积的甲醇进行醇沉，将产物配成质量百分比为10％的溶液，加入质量分数为10％的氯化钠或氯化钾，再用2-3倍的甲醇进行醇沉，过滤，烘干。
进一步，所述步骤2为在所述混合液中加入等体积的水，通过木聚糖量的10-30倍量的钠或钾的强阴离子交换树脂，用水洗涤后，用1.5-1.8M氯化钠或氯化钾洗脱，得到含产物的盐溶液，控制盐的浓度为10％，加入2-3倍的甲醇进行醇沉，过滤，烘干。
进一步的，所述醇溶液首选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种，所述钠或钾的碱性化合物首选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
实施例1：
将50克木聚糖加入到带机械搅拌的三口烧瓶中，加入500毫升二甲基甲酰胺，在氮气保护并搅拌下，加入250克三氧化硫三乙胺，然后加热到55℃，待固体完全消失后，继续搅拌反应3小时。混合液冷却至室温，加入100毫升甲醇，搅拌1小时后，减压蒸馏，在混合液剩原体积的1/3后，停止蒸馏，加入2倍体积的甲醇，加入50克的甲醇钠，搅拌30分钟后，用醋酸调节混合液pH＝6.5-7.0，过滤，固体用甲醇洗涤，45℃下真空烘干，得到133-136克木聚硫钠。
将磺酸化后得到的混合液中加入等量的水，流经预处理好的600克钠阳离子树脂(Dowex50X8-Na)，然后在该溶液中加入混合液体积的2.5倍的甲醇，静止放置4小时后，过滤，固体用甲醇洗涤，45℃下真空烘干。该固体再次溶于水中，配成10％溶液，加入10％的氯化钠，而后加入2.5倍溶液体积的预冷的甲醇，放置4小时后，过滤，甲醇洗涤，45℃下真空烘干，得到125-130克木聚硫钠。
将磺酸化后得到的混合液中加入等量的水，流经预处理好的600克阴离子交换树脂(D254)，然后，用水和0.4M氯化钠溶液洗涤，1.6M1vhuana溶液洗脱，洗脱液控制盐浓度在10％左右，加入预冷的2.5倍体积的甲醇，静止放置4小时后，过滤，甲醇洗涤，45℃下真空烘干，得到132-137克木聚硫钠。
将50克实木聚硫钠溶于150毫升水中，加热到90-100℃，加入由2毫升2M的硫酸和3毫升30％的过氧化氢预混合并预热到90℃的混合液，搅拌反应至HPLC检测至平均分子量在4000-6000Da后，将混合液冷却至室温，加入氢氧化钠调节混合液至中性，加入氯化钠至混合液盐浓度为10％，分步加入甲醇(0.5倍)先去除大分子量部分，再用2.2倍体积的甲醇将目标产物从混合液中醇沉分离，固体用甲醇洗涤，在45℃真空下烘干。干燥后的固体再次溶于蒸馏水，0.2微米膜精滤，冷冻干燥，得到28克可药用木聚硫钠。
Claims (7)
1.木聚硫酸，其特征在于：有如下的结构式：
其中R为氢、钠、钾中的一种。
2.木聚硫酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)将木聚糖加入到有机溶剂中，搅拌加入三氧化硫三乙胺，，在氨气的保护下，加热到一定温度，待固体物消失后，搅拌得到混合液；
步骤2)将混合液制备成木聚硫酸盐；
步骤3)将木聚硫酸盐溶于水，加热到90-100℃，加入硫酸和30％过氧化氢，搅拌反应至HPLC检测分子量4000-6000Da，冷却至室温，加入氢氧化钠调节混合液至中性，加入氯化钠至盐溶液浓度为10％，用甲醇沉淀，烘干，固体溶于蒸馏水中，通过0.2μm膜过滤，冷却干燥，得到产物。
3.根据权利要求2所述的木聚硫酸盐的制备方法，所述步骤1中的温度首选50-80℃，最佳温度55-65℃，所述有机溶剂首选二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求2所述的木聚硫酸盐的制备方法，所述步骤2为将所述混合液浓缩到原液体积的1/2-1/3，加入醇溶液，加入到钠或钾的碱性化合物，室温下持续搅拌1小时，过滤，固体用甲醇洗涤，干燥，得到木聚硫酸钠或钾盐。
5.根据权利要求2所述的木聚硫酸盐的制备方法，所述步骤2为在所述混合液中加入等体积的水，通过木聚糖量的10-30倍量的钾或钠的强阳离子交换树脂，浓缩后，用2-3倍体积的甲醇进行醇沉，将产物配成质量百分比为10％的溶液，加入质量分数为10％的氯化钠或氯化钾，再用2-3倍的甲醇进行醇沉，过滤，烘干。
6.根据权利要求2所述的木聚硫酸的制备方法，所述步骤2为在所述混合液中加入等体积的水，通过木聚糖量的10-30倍量的钠或钾的强阴离子交换树脂，用水洗涤后，用1.5-1.8M氯化钠或氯化钾洗脱，得到含产物的盐溶液，控制盐的浓度为10％，加入2-3倍的甲醇进行醇沉，过滤，烘干。
7.根据权利要求4所述的木聚硫酸盐的制备方法，所述醇溶液首选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种，所述钠或钾的碱性化合物首选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
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