CN103130632B - 1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物及制备方法和用途 - Google Patents
1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物及制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103130632B CN103130632B CN201210495034.3A CN201210495034A CN103130632B CN 103130632 B CN103130632 B CN 103130632B CN 201210495034 A CN201210495034 A CN 201210495034A CN 103130632 B CN103130632 B CN 103130632B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- naphthalenone
- och
- dihydro
- methylene radical
- methoxyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物及制备方法和用途,具体公开了式(I)所示衍生物或其药学上可接受的盐,其制法为:将二甲氧基萘与金属钠在乙醇中回流,酸化后生成3,4-二氢-2-萘酮;将其溶于二氯甲烷,在乙酸哌啶催化下,室温搅拌反应,生成1-苯亚甲基-3,4-二氢-2-萘酮;然后将它溶于10%的二氯甲烷甲醇溶液中,加入硼氢化钠,还原即得。本发明衍生物具有更好的治疗白血病的效果。本发明衍生物还具有抑制微管蛋白的作用,可治疗对细胞毒性活性有反应的各种癌症如乳腺癌或结肠以及与异常血管生成有关的疾病癌。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一类1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物,本发明还涉及该类化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤,特别是恶性肿瘤,已严重威胁人类的健康。据估计,我国每年癌症发病人数约260万,死亡180万,过去30年我国癌症死亡率增加了80%,成为中国居民的第一位死因。尽管抗肿瘤药物为延长患者的生存时间以及改善其生命质量做出了很大贡献,但大多数药物均为细胞毒药物,其缺乏选择性会伤害大量的正常细胞,并且容易出现耐药性,所以,肿瘤血管靶向药物成为了研究热点。
微管蛋白是肿瘤血管靶向治疗的重要靶标。在微管蛋白的三个主要药物结合位点中,秋水仙碱位点因结合腔的体积较小且相应抑制剂的结构简单,相比于紫杉醇位点和长春碱位点更适合开展小分子抑制剂的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗肿瘤、尤其针对白血病瘤株的药物。提供了一类1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和医药用途。
本发明的一个方面在于提供了结构如式(I)所示的1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物,或其药学上可接受的盐,
其中,取代基R1位于5、6、7或8位,可以是单取代、双取代或多取代,取代基R1选自下列基团中的一种、两种或多种:C1-8的直链或支链烷氧基、C1-8 的直链或支链烷基、卤素、亚甲二氧基,当R1为双或多取代时,取代基可以相同或不同;
优选的,取代基R1为单取代的C1-4的直链或支链烷氧基;
更优选的,取代基R1为单取代的甲氧基;
最优选的,取代基R1为5-OCH3、6-OCH3或7-OCH3;
取代基R2位于2’、3’、4’、5’、6’位,可以是未取代的,单取代的、双取代的或多取代的,所述的取代基选自下列基团中的一种、两种或多种:C1-8的直链或支链烷氧基、C1-8的直链或支链烷基、C1-8的直链或支链卤代烷基、羟基、卤素、硝基、氰基、酯基、酰胺基、氨基或取代的氨基,当R2为双或多取代时,取代基可以相同或不同;
优选的,取代基R2位于2’、3’、4’、5’或6’位,可以是未取代的、单取代的、双取代的或多取代的,所述的取代基选自下列基团中的一种、两种或多种:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、单溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基,当R2为双或多取代时,取代基可以相同或不同;
更优选的,取代基R2位于2’、3’、4’、5’或6’位,可以是未取代的、单取代的、双取代的或三取代的,所述的取代基选自下列基团中的一种、两种或三种:甲氧基、甲基、叔丁基、三氟甲基、羟基、氯、溴、硝基或二甲基氨基,当R2为双或三取代时,取代基可以相同或不同;
进一步优选的,取代基R2可以是未取代的、单取代的、双取代的或三取代的,所述的取代基选自下列基团中的一种、两种或三种:2’-OCH3、3’-OCH3、4’-OCH3、5’-OCH3、3’-OH、4’-OH、4’-CH3、4’-C(CH3)3、4’-CF3、2’-Cl、3’-Cl、4’-Cl、6’-Cl、4’-Br、4’-N(CH3)2或4’-NO2,当R2为双或三取代时,取代基可以相同或不同;
最优选的,R2可以是未取代或为以下取代基所取代,所述取代基R2选自: 3’,4’,5’-(OCH3)3、2’,3’,4’-(OCH3)3、3’,4’-(OCH3)2、3’,5’-(OCH3)2、4’-OCH3、3’OH,4’-OCH3、4’OH,3’-OCH3、4’-CH3、4’-C(CH3)3、4’-CF3、3’-OH、4’-OH、2’-Cl、4’-Cl、4’-Br、2’,4’-(Cl)2、3’,4’-(Cl)2、2’,6’-(Cl)2、4’-N(CH3)2或4’-NO2。
取代基X为:C=O、CHOR3或C=NR4,其中,R3代表氢、酰基、C1-8的直链或支链烷基、取代芳基。R4代表氢、酰基、C1-8的直链或支链烷基、取代芳基;本发明的进一步较佳实施例中,R3为H。
优选的,取代基X为C=O或CHOH。
其中,所述式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物中,当取代基R1为6位的甲氧基单取代时,R2不能是未取代的,且不能是4’位单取代的Br、CF3、氰基、硝基或甲氧基,且不能是3’位单取代的Cl;
除非另有说明,本发明所述的C1-8的直链或支链烷氧基是指含有1-8个碳原子的烷氧基,包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基;
除非另有说明,本发明所述的C1-8的直链或支链烷基是指含有1-8个碳原子的烷基,包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基;
除非另有说明,术语卤素为卤族元素取代基,包括但不限于氟、氯、溴或碘;
所述药学可接受的盐为无机酸盐、有机酸盐或氨基酸盐。
其中无机酸盐的例子包括:盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐或硝酸盐;
其中有机酸盐的例子包括:乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、草酸盐等;
其中氨基酸盐的例子包括:精氨酸盐、鸟氨酸盐、赖氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、甘氨酸盐、胱氨酸盐、半胱氨酸盐、酪氨酸盐、丙氨酸盐、苯丙氨酸盐、组氨酸盐、丝氨酸盐、苏氨酸盐、蛋氨酸盐、色氨酸盐、谷氨酸盐、门冬氨酸盐、缬氨酸盐、甲硫氨酸盐、脯氨酸盐或羟脯氨酸盐。
其中,本发明中的术语“多取代”和“多种”指三种或三种以上,以下出现的也 为相同含义。
作为本发明进一步优选的实施方案之一,式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学可接受的盐,
其中,取代基R1为5-OCH3、6-OCH3或7-OCH3;
其中,取代基R2位于2’、3’、4’或5’位,可以是单取代的、双取代的或三取代的;
当R2为单取代时,取代基选自:2’-OCH3、3’-OCH3、5’-OCH3、甲基、叔丁基、羟基、二甲基氨基、2’-Cl、或4’-Cl;优选为:2’-OCH3、3’-OCH3、5’-OCH3、3’-OH、4’-OH、4’-CH3、4’-C(CH3)3、2’-Cl、4’-Cl或4’-N(CH3)2;
当R2为双或三取代时,取代基可以相同或不同,所述的取代基选自下列基团中的两种或三种:甲氧基、甲基、叔丁基、羟基、氯、或二甲基氨;优选的取代基选自下列基团中的两种或三种:2’-OCH3、3’-OCH3、4’-OCH3、5’-OCH3、3’-OH、4’-OH、4’-CH3、4’-C(CH3)3、2’-Cl、3’-Cl、4’-Cl或4’-N(CH3)2;
X取代基为C=O或CHOH。
作为最佳的实施方式之一,本发明所述式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物为如下表1的具体化合物:
表1
作为最佳的实施方式之一,本发明所述式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物为:
(E)-6-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-2-萘醇(化合物16);
(R,E)-6-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-2-萘醇(化合物16a);
(S,E)-6-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-2-萘醇(化合物16b)。
本发明还提供了上述式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物的制备方法,所述方法包括下列步骤:
(1)制备3,4-二氢-2-萘酮
将二甲氧基萘与金属钠在乙醇中回流,酸化后生成3,4-二氢-2-萘酮;
(2)制备1-苯亚甲基-3,4-二氢-2-萘酮
将3,4-二氢-2-萘酮、苯甲醛溶于二氯甲烷,在催化量乙酸哌啶作用下,室温搅拌反应,生成1-苯亚甲基-3,4-二氢-2-萘酮;
(3)制备1-苯亚甲基-1,2,3,4-四氢-2-萘醇
将1-苯亚甲基-3,4-二氢-2-萘酮,溶于10%的二氯甲烷甲醇溶液中,加入硼氢化钠,还原生成1-苯亚甲基-1,2,3,4-四氢-2-萘醇。
式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物的药学可接受盐的制备方法可以按照本领域常规方法进行制备,例如与无机酸盐、有机酸盐或氨基酸盐在常规条件下进行反应而得。
本发明提供了式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学可接受的盐用于制备治疗白血病药物的用途,本发明还提供了式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学可接受的盐在制备微管蛋白抑制剂药物中的用 途。
本发明通过对秋水仙碱晶体复合物结构中结合位点的性质进行分析并进行对接模拟实验,发现本发明式(I)所示衍生物具有微管蛋白抑制活性,可将肿瘤细胞阻断在有丝***中期,并验证了其对多种肿瘤细胞具有生物活性。
更进一步,本发明还提供了式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学可接受的盐在制备治疗对细胞毒性活性有反应的癌症的药物中的应用。
更进一步,本发明还提供了式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学可接受的盐在制备用于治疗与异常血管生成有关的疾病的药物的应用。
更进一步,本发明还提供了式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学可接受的盐在制备***类型疾病的药物中的应用。
最佳地,本发明提供了式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学可接受的盐在制备用于治疗乳腺癌或结肠癌药物中的应用。
另外,本发明式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学可接受的盐还可用于治疗的癌症包括但不限于食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、***、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、***、皮肤、眼、脑和中枢神经***等部位发生的癌症,以及甲状腺癌、白血病、霍杰金氏病和骨髓瘤等。
作为优选的实施方案之一,本发明还提供一种药物组合物,所述药物组合物包含所述式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学上可接受的盐和药学上接受的载体。
所述药物组合物可以是固体形式或是液体形式的药物制剂,所述药物剂型包括但不限于片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂或注射剂。
本发明式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学可接受的盐具有更好的治疗白血病的活性。
试验证明,本发明式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学可接受的盐具有更好的抗白血病活性,尤其针对CEM细胞,其IC50介于1nM-20μM之间。而且本发明衍生物除了治疗白血病之外,还可用于多种其他不同癌症疾病的治疗。
附图说明
图1:实验例4中不同浓度的化合物1和16对HCT116细胞的周期分布;
图2:实验例5中裸鼠colo205细胞移植瘤随给药时间增长曲线。
具体实施方式
本发明通过以下实施例和实验例进一步阐述本发明,但本发明并不受限于此。
实施例1:6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮的制备
将2,6-二甲氧基萘(20g,0.1mol)加入到回流的无水乙醇(200ml)中,加入剪碎的金属钠丝(19g,0.83mol),回流至金属钠全部溶解约1小时,降至室温,水浴下滴加盐酸(2M,330ml)调节PH=3,继续升温回流半小时至澄清。降至室温,用乙酸乙酯(50ml)萃取三次,浓缩水相,再用乙酸乙酯(50ml)萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。经浓缩及高真空蒸馏,得黄色油状物(沸点160-165℃,10mmHg),经石油醚(60-90℃)重结晶,得白色针状固体,收率75%,熔点38-40℃。
实施例2:(E)-6-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(1)的制备
将6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮(1.76g,10mmol)、3,4,5-三甲氧基苯甲醛(1.96g,10mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中,加入4A分子筛(3g),冰醋酸(50mg),哌啶(50mg),室温搅拌8小时,过滤,洗涤滤饼,合并有机相,水洗(25ml),饱和食盐水洗(25ml),无水硫酸钠干燥,浓缩,柱层析分离(PE∶EtOAc=10∶1),重结晶得黄色晶体(1.68g,47%)。
m.p.102-103℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),6.80(d,J=2.2Hz,1H),6.72(s,2H),6.64(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),3.85(d,J=13.9Hz,6H),3.71(s,6H),3.01(t,J=6.4Hz,2H),2.62(t,J=6.4Hz,2H).
13C NMR(300MHz,CDCl3)δ201.78,159.42,152.91,140.23,138.68,133.21,132.59,130.60,130.46,124.86,112.73,111.81,106.86,60.89,55.93,55.25,36.98,28.05
HRMS:354.1467(计算值),354.1466(实测值)。
实施例3:(E)-6-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-2-萘醇(16) 的制备
将(E)-6-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(2g,5.6mmol),溶于10%的二氯甲烷甲醇溶液中,加入硼氢化钠,室温搅拌20分钟,浓缩,水洗,乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗,合并有机相,浓缩,柱层析分离(PE∶EtOAc=5∶1),重结晶得白色针晶(1.7g,收率85%),m.p.128℃
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(d,J=9Hz,1H),7.00(s,1H),6.77-6.81(m,3H),6.68(d,J=2.7Hz,1H),5.05(t,J=2.44Hz,1H),3.93(m,10H),3.82(s,3H),3.10-3.22(m,1H),2.68-2.76(m,1H),2.01-2.15(m,1H),1.95-2.09(m,1H)
13C NMR(300MHz,CDCl3)δ159.11,152.97,139.31,139.02,136.90,133.31,131.39,129.97,124.60,122.59,112.72,111.51,106.54,106.15,72.58,60.92,55.98,55.13,31.43,26.25
HRMS:356.1623(计算值),379.1518(实测值,M+Na+)
实施例4:(E)-6-甲氧基-1-(2,3,4-三甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(2)的制备
参照实施例2,将6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与2,3,4-三甲氧基苯甲醛反应,即可制得(E)-6-甲氧基-1-(2,3,4-三甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(2);
m.p.114℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),6.77(s,1H),6.57(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),6.37(d,J=8.7Hz,1H),3.90(d,6H),3.85(s,6H),2.99(t,J=6.3Hz,2H),2.62(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:354.1467(计算值),354.1464(实测值,M+)。
实施例5:(E)-6-甲氧基-1-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(3)的制备
参照实施例2,将6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3,4-二甲氧基苯甲醛反应,即可制得(E)-6-甲氧基-1-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(3);
m.p.114℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.42(d,J=8.7Hz,1H),7.07(d,J=8.7,2.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.76(d,J=8.7Hz,1H),6.62(dd,J=8.4Hz,J=2.2Hz,1H),3.90(d,3H),3.85(s,6H),2.99(t,J=6.3Hz,2H),2.62(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:324.1362(计算值),324.1361(实测值,M+)。
实施例6:(E)-6-甲氧基-1-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(4)的制备
参照实施例2,将6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3,5-二甲氧基苯甲醛反应, 即可制得(E)-6-甲氧基-1-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(4);
m.p.126℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.33(d,J=8.7Hz,1H),6.78(d,J=2.4Hz,1H),6.62(d,J=8.7Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,1H),6.38(t,J=2.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.69(s,6H),3.01(t,J=6.3Hz,2H),2.63(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:324.1362(计算值),324.1363(实测值,M+)。
实施例7:(E)-6-甲氧基-1-(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(5)的制备
参照实施例2,将6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3-羟基-4-甲氧基苯甲醛反应,即可制得(E)-6-甲氧基-1-(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(5);
m.p.172℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.06(d,J=2.1Hz,1H),7.01(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.78(d,J=21.Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.62(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),5.55(s,1H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),2.98(t,J=6.3Hz,2H),2.59(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:310.1205(计算值),310.1204(实测值,M+)。
实施例8:(E)-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(6)的制备
参照实施例2,将6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3-甲氧基-4-羟基苯甲醛反应,即可制得(E)-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(6);
m.p.155℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.45(d,J=8.7Hz,1H),7.06(s,1H),7.02(s,1H),6.83(s,1H),6.80(s,1H),6.63(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),5.85(s,1H),3.83(s,3H),3.72(s,3H),2.99(t,J=6.6Hz,2H),2.60(t,J=6.6Hz,2H);
HRMS:310.1205(计算值),310.1206(实测值,M+)。
实施例9:(E)-6-甲氧基-1-(4-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(7)的制备
参照实施例2,将6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-羟基苯甲醛反应,即可制得(E)-6-甲氧基-1-(4-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(7);
m.p.148℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.41(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),6.77(dd,J=8.1,2.7Hz,2H),6.70(d,J=2.7Hz,1H),6.58(dd,J=8.7,2H),5.62(s,1H)3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.00(t,J=6.6Hz,2H),2.61(t,J= 6.6Hz,2H);
HRMS:280.1099(计算值),280.1086(实测值,M+)。
实施例10:(E)-6-甲氧基-1-(4-甲基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(8)的制备
参照实施例2,将6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-甲基苯甲醛反应,即可制得(E)-6-甲氧基-1-(4-甲基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(8);
m.p.120℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.35(dd,J=8.1,2.7Hz,3H),7.07(d,J=8.1Hz,2H),6.80(d,J=2.7Hz,1H),6.60(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.00(t,J=6.3Hz,2H),2.62(t,J=6.3Hz,2H),2.34(s,3H);
HRMS:278.1307(计算值),278.1307(实测值,M+)。
实施例11:(E)-6-甲氧基-1-(4-二甲氨基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(9)的制备
参照实施例2,将6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-二甲氨基苯甲醛反应,即可制得(E)-6-甲氧基-1-(4-二甲氨基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(9);
m.p.130℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.54(s,1H),7.47(s,1H),7.44(s,1H),6.79(d,J=2.7Hz,1H),6.65(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),3.84(s,3H),3.00(s,6H),2.96(t,J=6.3Hz,2H),2.57(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:307.1572(计算值),307.1575(实测值,M+)。
实施例12:(E)-6-甲氧基-1-(4-叔丁基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(10)的制备
参照实施例2,将6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-叔丁基苯甲醛反应,即可制得(E)-6-甲氧基-1-(4-叔丁基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(10);
m.p.148℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.40(s,3H),7.28(d,J=6.6Hz,2H),6.81(s,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.00(s,2H),2.61(s,2H);
HRMS:320.1776(计算值),320.1775(实测值,M+)。
实施例13:(E)-6-甲氧基-1-(4-氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(11)的制备
参照实施例2,将6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-氯苯甲醛反应,即可制得(E)-6-甲氧基-1-(4-氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(11);
m.p.144℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),7.31(d,J=8.7Hz,2H),7.22(d, J=8.4Hz,2H),7.21(d,8.7Hz,1H),6.78(d,J=2.7Hz,1H),6.57(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),3.83(s,3H),2.99(t,J=6.6Hz,2H),2.62(t,J=6.6Hz,2H);
HRMS:298.0761(计算值),298.0758(实测值,M+)。
实施例14:(E)-6-甲氧基-1-(3-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(12)的制备
参照实施例2,将6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3-羟基苯甲醛反应,即可制得(E)-6-甲氧基-1-(3-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(12);
m.p.170℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),6.92(s,1H),6.78(d,J=7.8Hz,2H),6.59(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.00(t,J=6.3Hz,2H),2.63(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:280.1099(计算值),280.1036(实测值,M+)。
实施例15:(E)-6-甲氧基-1-(2-氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(13)的制备
参照实施例2,将6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与2-氯苯甲醛反应,即可制得(E)-6-甲氧基-1-(2-氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(13);
m.p.124℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.24(m,2H),7.18(m,2H),6.56(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),3.63(s,3H),2.99(t,J=6.3Hz,2H),2.68(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:298.0761(计算值),298.0754(实测值,M+)。
实施例16:(E)-6-甲氧基-1-(2,4-二氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(14)的制备
参照实施例2,将6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与2,4-二氯苯甲醛反应,即可制得(E)-6-甲氧基-1-(2,4-二氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(14);
m.p.124℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.49(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.42-7.47(m,1H),7.39(s,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.25(m,1H),6.61(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.02(t,J=6.6Hz,2H),2.67(t,J=6.6Hz,2H);
HRMS:332.0371(计算值),332.0370(实测值,M+)。
实施例17:(E)-6-甲氧基-1-(3,4-二氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(15)的制备
参照实施例2,将6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3,4-二氯苯甲醛反应,即可制得(E)-6-甲氧基-1-(3,4-二氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(15);
m.p.124℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.42(dd,J=11.1,2.1Hz,2H),6.99-7.07(m,1H),6.78(s,1H),6.55(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.04(t,J=6.6Hz,2H),2.62(t,J=6.6Hz,2H);
HRMS:332.0371(计算值),332.0374(实测值,M+)。
实施例18:(E)-7-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(17)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3,4,5-三甲氧基苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(17);
m.p.123℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.07(m,2H),6.78(d,J=8.7Hz,1H),6.69(s,2H),3.90(d,6H),3.69(s,6H),3.08(t,J=6.3Hz,2H),2.57(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:354.1467(计算值),354.1469(实测值,M+)。
实施例19:(E)-7-甲氧基-1-(2,3,4-三甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(18)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与2,3,4-三甲氧基苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(2,3,4-三甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(18);
m.p.78℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),6.96(m,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.68(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.50(d,J=8.4Hz,1H),3.92(d,6H),3.73(s,6H),2.99(t,J=6.3Hz,2H),2.61(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:354.1467(计算值),354.1466(实测值,M+)。
实施例20:(E)-7-甲氧基-1-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(19)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3,4-二甲氧基苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(19);
m.p.115℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.06(m,4H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),3.89(s,6H),3.64(s,3H),3.07(t,J=6.3Hz,2H),2.56(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:324.1362(计算值),324.1364(实测值,M+)。
实施例21:(E)-7-甲氧基-1-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(20)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3,5-二甲氧基苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(20);
m.p.127℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.01(m,2H),6.78(dd,J=6.62.4Hz,1H),6.54(s,2H),6.39(t,J=2.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.67(s,6H),3.08(t,J=6.6Hz,2H),2.58(t,J=6.6Hz,2H);
HRMS:324.1362(计算值),324.1381(实测值,M+)。
实施例22:(E)-7-甲氧基-1-(4-甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(21)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3-羟基-4-甲氧基苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(4-甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(21);
m.p.180℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.05(d,J=7.8Hz,2H),7.02(dd,J=7.82.4Hz,2H),6.97(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.76(dd,J=8.4,2.7Hz,2H),5.61(s,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.05(t,J=6.6Hz,2H),2.54(t,J=6.6Hz,2H);
HRMS:310.1205(计算值),310.1204(实测值,M+)。
实施例23:(E)-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(22)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3-甲氧基-4-羟基苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(22);
m.p.162℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),7.02(d,J=7.8,2.1Hz,2H),6.99(s,1H),6.80(dd,J=8.1,2.1Hz,2H),6.00(m,1H),3.88(s,3H),3.67(s,3H),3.06(t,J=6.3Hz,2H),2.55(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:310.1205(计算值),310.1209(实测值,M+)。
实施例24:(E)-7-甲氧基-1-苯亚甲基-3,4-二氢-2-萘酮(23)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-苯亚甲基-3,4-二氢-2-萘酮(23);
m.p.120℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.34(dd,J=2.4Hz,2H),7.23-7.27(m,3H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),6.79(d,J=7.8Hz,1H), 3.88(s,3H),3.10(t,J=6.3Hz,2H),2.58(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:264.1150(计算值),264.1151(实测值,M+)。
实施例25:(E)-7-甲氧基-1-(4-甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(24)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-甲氧基苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(4-甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(24);
m.p.128℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),6.98-7.07(q,2H),6.77(d,J=8.7Hz,2H),6.76(s,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.07(t,J=6.3Hz,2H),2.56(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:294.1256(计算值),294.1254(实测值,M+)。
实施例26:(E)-7-甲氧基-1-(4-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(25)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-羟基苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(4-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(25);
m.p.153℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.04(m,2H),6.78(d,J=7.2Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,2H),5.58(s,1H),3.88(s,3H),3.06(t,J=6.3Hz,2H),2.56(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:280.1099(计算值),280.1119(实测值,M+)。
实施例27:(E)-7-甲氧基-1-(4-甲基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(26)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-甲基苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(4-甲基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(26);
m.p.162℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.32(d,J=7.8Hz,2H),7.06(d,J=8.1Hz,2H),6.99(d,J=4.5Hz,2H),6.78(t,J=4.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.08(t,J=6.6Hz,2H),2.57(t,J=6.6Hz,2H),2.34(s,3H);
HRMS:278.1307(计算值),278.1306(实测值,M+)。
实施例28:(E)-7-甲氧基-1-(4-硝基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(27)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-硝基苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(4-硝基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(27);
m.p.156℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(d,J=11.1Hz,2H),7.62(s,1H),7.48(d,J=11.1Hz,2H),6.98(t,J=8.1Hz,1H),6.82(d,J=7.5Hz,1H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.11(t,J=6.6Hz,2H),2.65(t,J=6.6Hz,2H);
HRMS:309.1001(计算值),309.1004(实测值,M+)。
实施例29:(E)-7-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(28)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-三氟甲基苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(28);
m.p.150℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H)7.09(d,J=8.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.67(d,J=2.7Hz,1H),3.62(s,3H),3.05(t,J=6.3Hz,2H),2.62(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:332.1024(计算值),332.1028(实测值,M+)。
实施例30:(E)-7-甲氧基-1-(4-二甲氨基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(29)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-二甲氨基苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(4-二甲氨基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(29);
m.p.98℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),6.79(d,J=2.7Hz,1H),6.65(dd,J=8.7,2.7Hz,3H),3.92(s,3H),3.12(s,6H),3.06(t,J=6.3Hz,2H),2.53(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:307.1572(计算值),307.1589(实测值,M+)。
实施例31:(E)-7-甲氧基-1-(4-叔丁基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(30)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-叔丁基苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(4-叔丁基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(30);
m.p.152℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.02(d,J=7.8Hz,2H),6.80(d,J=7.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.08(t,J=6.6Hz,2H),2.57(t,J=6.6Hz,2H),1.31(s,9H);
HRMS:320.1776(计算值),320.1779(实测值,M+)。
实施例32:(E)-7-甲氧基-1-(4-溴苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(31)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-溴苯甲醛反应,即可制得 (E)-7-甲氧基-1-(4-溴苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(31);
m.p.132℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),6.98(t,J=8.1Hz,1H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),6.79(d,J=8.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.08(t,J=6.6Hz,2H),2.56(t,J=6.6Hz,2H);
HRMS:342.0255(计算值),342.0258(实测值,M+)。
实施例33:(E)-7-甲氧基-1-(4-氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(32)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-氯苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(4-氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(32);
m.p.150℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),6.99(t,J=8.1Hz,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=8.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.08(t,J=6.3Hz,2H),2.57(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:299.0839(计算值),299.0832(实测值,M+)。
实施例34:(E)-7-甲氧基-1-(3-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(33)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3-羟基苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(3-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(33);
m.p.162℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.14(t,J=8.4Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.96(m,2H)6.89(s,1H),6.77(m,2H),5.22(s,1H),3.88(s,3H),3.08(t,J=6.3Hz,2H),2.58(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:280.1099(计算值),280.1102(实测值,M+)。
实施例35:(E)-7-甲氧基-1-(2-氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(34)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与2-氯苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(2-氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(34);
m.p.126℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),7.04(dd,J=8.1,2.4Hz,2H),6.96(s,1H),6.76(m,1H),6.56(m,1H),3.76(s,3H),3.09(t,J=6.6Hz,2H),2.63(t,J=6.6Hz,2H);
HRMS:298.0761(计算值),298.0760(实测值,M+)。
实施例36:(E)-7-甲氧基-1-(2,4-二氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(35)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与2,4-二氯苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(2,4-二氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(35);
m.p.126℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),7.22(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.15(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),6.58(m,1H),3.80(s,3H),3.01(t,J=6.3Hz,2H),2.58(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:332.0371(计算值),332.0370(实测值,M+)。
实施例37:(E)-7-甲氧基-1-(3,4-二氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(36)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3,4-二氯苯甲醛反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(3,4-二氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(36);
m.p.126℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.37(s,1H),7.23(dd,J=7.8,2.4Hz,1H),7.05(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),7.02(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.89(d,J=7.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.09(t,J=6.3Hz,2H),2.64(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:332.0371(计算值),332.0370(实测值,M+)。
实施例38:(E)-7-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-2-萘醇(37)的制备
参照实施例3,将化合物17与硼氢化钠反应,即可制得(E)-7-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-2-萘醇(37);
m.p.150℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.69(s,2H),3.88(m,7H),3.69(s,6H),3.09(t,J=6.6Hz,2H),2.67(t,J=6.3Hz,1H),2.58(t,J=6.6Hz,1H);
HRMS:356.1623(计算值),379.1619(实测值,M+Na+)。
实施例39:(E)-5-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(38)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3,4,5-三甲氧基苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(38);
m.p.115℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.78(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.73(s,2H),3.86(s,3H),3.70(s,6H),3.56(s,3H),2.98(t,J=6.6Hz,2H),2.60(t,J=6.6Hz,2H);
HRMS:354.1467(计算值),354.1466(实测值,M+)。
实施例40:(E)-5-甲氧基-1-(2,3,4-三甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(39)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与2,3,4-三甲氧基苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(2,3,4-三甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(39);
m.p.120℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.06(d,J=9Hz,1H),6.89(d,J=2.4Hz,1H),6.75(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.50(d,J=8.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.53(s,3H),2.97(t,J=6.3Hz,2H),2.62(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:354.1467(计算值),354.1464(实测值,M+)。
实施例41:(E)-5-甲氧基-1-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(40)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3,4-二甲氧基苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(40);
m.p.86℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.00(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.68(d,J=2.4Hz,2H),6.62(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),3.85(s,6H),3.63(s,3H),2.92(t,J=6.3Hz,2H),2.61(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:324.1362(计算值),324.136(实测值,M+)。
实施例42:(E)-5-甲氧基-1-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(41)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3,5-二甲氧基苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(41);
m.p.127℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=2.4Hz,1H),6.77(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.58(d,J=2.1Hz,2H),6.39(t,J=2.1Hz,1H),3.68(s,6H),3.53(s,3H),2.99(t,J=6.3Hz,2H),2.62(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:324.1362(计算值),324.1365(实测值,M+)。
实施例43:(E)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(42)的制 备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-甲氧基-3-羟基苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(42);
m.p.172℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.16(d,J=7.6Hz,2H),7.11(s,1H),7.01(s,2H),6.77(d,J=7.8Hz,2H),5.71(s,1H),3.89(s,3H),3.57(s,3H),2.95(s,1H),2.59(s,3H);
HRMS:310.1205(计算值),310.1211(实测值,M+)。
实施例44:(E)-5-甲氧基-1-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(43)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3-甲氧基-4-羟基苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(43);
m.p.158℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.09(s,1H),7.04(t,J=2.7Hz,2H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.76(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),5.97(s,1H),3.71(s,3H),3.64(s,3H),2.96(t,J=6.3Hz,2H),2.60(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:310.1205(计算值),310.1209(实测值,M+)。
实施例45:(E)-5-甲氧基-1-苯亚甲基-3,4-二氢-2-萘酮(44)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-苯亚甲基-3,4-二氢-2-萘酮(44);
m.p.112℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.41-7.44(q,2H),7.28(t,3H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.77(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),3.45(s,3H),2.99(t,J=6.3Hz,2H),2.62(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:264.1150(计算值),264.1152(实测值,M+)。
实施例46:(E)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(45)的制备
参照实施例2,将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-甲氧基苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(45);
m.p.108℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.46(d,J=7.2Hz,2H),7.18(d,J= 8.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.81(d,J=7.8Hz,2H),6.76(s,1H),3.82(s,3H),3.55(s,3H),2.96(s,2H),2.60(s,2H);
HRMS:294.1256(计算值),294.1255(实测值,M+)。
实施例47:(E)-5-甲氧基-1-(4-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(46)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-羟基苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(4-羟基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(46);
m.p.150℃,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.08(m,2H),6.82(d,J=7.2Hz,2H),6.73(m,1H),5.50(s,1H),3.82(s,3H),2.99(t,J=6.3Hz,2H),2.59(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:280.1099(计算值),280.1098(实测值,M+)。
实施例48:(E)-5-甲氧基-1-(4-甲基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(47)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-甲基苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(4-甲基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(47);
m.p.106℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=8.1Hz,2H),6.92(s,1H),6.77(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.83(dd,J=8.4Hz,J=2.2Hz,1H),3.52(s,3H),2.98(t,J=6.6Hz,2H),2.61(t,J=6.6Hz,2H),2.34(s,3H);
HRMS:278.1307(计算值),278.1330(实测值,M+)。
实施例49:(E)-5-甲氧基-1-(4-硝基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(48)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-硝基苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(4-硝基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(48);
m.p.133℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(d,J=9Hz,2H),7.65(s,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.27(s,1H),7.24(d,J=9Hz,1H),6.83(dd,J=8.4Hz,J=2.2Hz,1H),3.51(s,3H),3.03(t,J=6.3Hz,2H),2.66(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:309.1001(计算值),309.0998(实测值,M+)。
实施例50:(E)-5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(49)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-三氟甲基苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(49);
m.p.130℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.52(q,4H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.78(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.67(d,J=2.1Hz,1H),3.43(s,3H),3.00(t,J=6.3Hz,2H),2.63(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:332.1024(计算值),332.1021(实测值,M+)。
实施例51:(E)-5-甲氧基-1-(4-二甲氨基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(50)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-二甲氨基苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(4-二甲氨基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(50);
m.p.119℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),6.76(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.56(d,J=2.7Hz,2H),3.68(s,3H),3.10(s,6H),2.89(t,J=6.3Hz,1H),2.65(t,J=6.3Hz,1H);
HRMS:307.1572(计算值),307.1576(实测值,M+)。
实施例52:(E)-5-甲氧基-1-(4-叔丁基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(51)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-叔丁基苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(4-叔丁基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(51);
m.p.142℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=2.7Hz,1H),6.77(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),3.47(s,3H),2.98(t,J=6.6Hz,1H),2.62(t,J=6.6Hz,1H),1.31(s,9H);
HRMS:320.1776(计算值),320.1778(实测值,M+)。
实施例53:(E)-5-甲氧基-1-(4-溴苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(52)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-溴苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(4-溴苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(52);
m.p.128℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.42(d,J=8.7Hz,2H),7.36(s,1H),7.30(s,1H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.00(dd,J=8.4Hz,J=2.2Hz,1H),3.51(s,3H),3.05(t,J=6.3Hz,2H),2.59(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:342.0255(计算值),342.0257(实测值,M+)。
实施例54:(E)-5-甲氧基-1-(4-氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(53)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与4-氯苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(4-氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(53);
m.p.142℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.39(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),6.84(dd,J=8.4,J=2.4Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),3.52(s,3H),3.00(t,J=6.3Hz,2H),2.58(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:299.0839(计算值),299.0835(实测值,M+)。
实施例55:(E)-5-甲氧基-1-(2-氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(54)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与2-氯苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(2-氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(54);
m.p.98℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.23(m,2H),7.14(m,2H),6.76(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.56(d,J=2.7Hz,1H),3.40(s,3H),3.00(t,J=6.3Hz,2H),2.66(t,J=6.3Hz,2H);
HRMS:298.0761(计算值),298.0783(实测值,M+)。
实施例56:(E)-5-甲氧基-1-(2,4-二氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(55)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与2,4-二氯苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(2,4-二氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(55);
m.p.120℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.31(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.89(dd,J=8.4,2.7Hz,1H)6.77(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.56(d,J=2.7Hz,1H),3.48(s,3H),3.02(t,J=6.6Hz,2H),2.65(t,J=6.6Hz,2H);
HRMS:332.0371(计算值),332.0368(实测值,M+)。
实施例57:(E)-5-甲氧基-1-(3,4-二氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(56)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与3,4-二氯苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(3,4-二氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(56);
m.p.120℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.35(s,1H),7.22(m,2H),7.08(m, 2H),6.68(m,1H),3.69(s,3H),2.96(t,J=6.3Hz,1H),2.67(t,J=6.3Hz,1H);
HRMS:332.0371(计算值),332.0370(实测值,M+)。
实施例58:(E)-5-甲氧基-1-(2,6-二氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(57)的制备
参照实施例2,将5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与2,6-二氯苯甲醛反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(2,6-二氯苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(57);
m.p.120℃,
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=7.2Hz,1H),7.14(d,J=8.7Hz,1H),6.74(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.30(d,J=2.7Hz,1H),3.36(s,3H),2.99(t,J=6.3Hz,1H),2.69(t,J=6.3Hz,1H);
HRMS:332.0371(计算值),332.0372(实测值,M+)。
实施例59:(E)-5-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-2-萘醇(58)的制备
参照实施例3,将化合物38与硼氢化钠反应,即可制得(E)-5-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-2-萘醇(58);
m.p.135℃,
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19(d,J=2.4Hz,1H),7.10(s,1H),7.06(s,1H),6.82(m,3H),5.06(s,1H),3.90(s,9H),3.84(s,6H),3.09(m,1H),2.70(m,1H),2.11(m,1H),1.93(m,1H);
HRMS:356.1623(计算值),379.1624(实测值,M+)。
实施例60:(R,E)-6-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-2-萘醇(16a)的制备
将0.141mmol(S)-(-)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷溶于1ml甲苯中,氮气保护,-20℃搅拌,加入0.706mmol的硼烷二甲基硫醚络合物,搅拌10分钟,缓慢滴加(E)-6-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(1)(250mg,0.706mmol),约1小时滴毕,TLC监测反应,逐滴加入甲醇卒灭反应。水洗,合并有机相,饱和NH4Cl洗,饱和NaHCO3洗,饱和食盐水洗,MgSO4干燥,柱层析分离(石油醚∶EtOAc=5∶1),重结晶得白色针状标题化合物(220mg,收率87.5%,m.p.123℃)。手性HPLC测得旋光纯度(e.e.)为97.3%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.27(d,J=8.7Hz,2H),6.65(s,1H),6.49(m, 5H),4.52(m,1H),3.85(s,3H),3.77(s,3H),3.71(s,7H),3.00(m,3H),2.00(m,2H)。
13C NMR(300MHz,CDCl3)δ159.16,153.01,139.32,138.99,137.30,133.24,131.42,124.56,122.74,112.76,111.55,106.20,72.71,60.94,56.02,55.16,31.43,26.21。
实施例61:(S,E)-6-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-2-萘醇(16b)的制备
将0.141mmol(R)-(-)-2-甲基-CBS-恶唑硼炕溶于1ml甲苯中,氮气保护,-20℃搅拌,加入0.706mmol的硼烷二甲基硫醚络合物,搅拌10分钟,缓慢滴加(E)-6-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢-2-萘酮(22b)(250mg,0.706mmol),约1小时滴毕,TLC监测反应,逐滴加入甲醇卒灭反应。水洗,合并有机相,饱和NH4Cl洗,饱和NaHCO3洗,饱和食盐水洗,MgSO4干燥,柱层析分离(石油醚∶EtOAc=5∶1),重结晶得白色针状标题化合物(235mg,收率93.4%,m.p.125℃)。手性HPLC测得旋光纯度(e.e.)为98.5%。
实验例1:对CEM细胞株的细胞毒作用
一、实验材料和方法:
1、实验材料
(一)实验细胞株
本实验采用了CEM(人白血病细胞)的细胞株作为筛选对象,该癌细胞株由上海医药工业研究院药理研究室提供。
(二)培养液为RPMI1640+15%NBS+双抗。所用全自动酶标仪型号为:WellscanMK-2,生产厂商:Labsystems。进口96孔培养板等
2、试验方法
体外抗肿瘤活性采用MTT法
样品配制:用DMSO(Merck)溶解后,加入PBS(-)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液,然后用含DMSO的PBS(-)稀释。
培养液:RPMI1640+15%NBS+双抗。
实验步骤如下:
在96孔培养板中每孔加入浓度为4~5×104个/ml的细胞悬液100μl,置37℃,5%CO2培养箱内。24h后,加入样品液,10μl/孔,设双复孔,37℃,5%CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl,作用4h后加入溶解液,100μl/孔,置培养箱内,溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nmOD值。
二、实验结果
表7目标化合物对人白血病细胞CEM的体外增殖抑制作用
实验结果表明,化合物1-58具有明显的抑制CEM细胞株的作用,本发明化合物在萘环的不同位置上引入甲氧基后,对细胞体外增殖的抑制作用均有显著提高。该结果显示本发明化合物具有更好的治疗白血病的效果。
实验例2:对HCT116、MDA-MB-435、ZR-75-30细胞株的细胞毒作用
一、实验材料和方法:
1、实验材料
(一)实验细胞株
本实验采用了人结肠癌细胞、人乳腺癌细胞的细胞株作为筛选对象,该癌细胞株均由上海医药工业研究院药理研究室提供。
1)HCT116(人结肠癌细胞)
2)MDA-MB-435(人乳腺癌细胞)
3)ZR-75-30(人乳腺癌细胞)
(二)培养液为RPMI1640+15%NBS+双抗。所用全自动酶标仪型号为:WellscanMK-2,生产厂商:Labsystems。进口96孔培养板等。
2、试验方法
体外抗肿瘤活性采用MTT法。
样品配制:用DMSO(Merck)溶解后,加入PBS(-)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液,然后用含DMSO的PBS(-)稀释。
培养液:RPMI1640+15%NBS+双抗。
实验步骤如下:
在96孔培养板中每孔加入浓度为4~5×104个/ml的细胞悬液100μl,置37℃,5%CO2培养箱内。24h后,加入样品液,10μl/孔,设双复孔,37℃,5%CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl,作用4h后加入溶解液,100μl/孔,置培养箱内,溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nmOD值。
二、实验结果
表2目标化合物对MDA-MB-435和HCT116的体外增殖抑制作用
表3目标化合物对HCT116和ZR-75-30的体外增殖抑制作用
实验结果表明,本发明目标化合物不仅对人白血病细胞CEM具有明显的抑制作用,对人结肠癌细胞HCT116和人乳腺癌细胞MDA-MB-435、ZR-75-30也具有良好的体外抑制作用,该结果显示本发明化合物具有治疗结肠癌和乳腺癌的作用。
实验例3:对A549、HT-29、SK-OV-3、K562、BGC-823、SMMC-7721、HepG2细胞株的细胞毒作用
1、实验材料
本实验的癌细胞株均由江苏正大天晴药业股份有限公司南京研发中心新药筛选室提供。
1)K562(人白血病细胞)
2)HT-29(人结肠癌细胞)
3)SK-OV-3(人卵巢癌细胞)
4)A549(人肺癌细胞)
5)BGC-823(人胃癌细胞)
6)SMMC-7721(人肝癌细胞)
7)HepG2(人肝癌细胞)
2、实验方法
2.1取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶,加入0.25%胰蛋白酶消化液, 消化使贴壁细胞脱落,分别计数(2.5-4)×104个/mL制成细胞悬液。
2.2取细胞悬液接种于96孔板上,90μL/孔,置恒温CO2培养箱中培养24小时。
2.3加入受试药物,10μL/孔,培养48小时。
2.4去掉原液,PBS与CCK-8以10∶1混合,加入100ul/孔,培养箱内孵育1-4h,振摇10min。
450nm处测定每孔的吸光值(OD值)。
表4目标化合物对相应细胞株的体外增殖抑制作用
实验例4:抑制微管蛋白聚合实验
一、实验材料和方法:
1、实验材料
(一)微管蛋白
本实验采用了牛微管蛋白作为筛选对象,生产厂家:Cytoskeleton。
(二)缓冲液
General Tubulin Buffer:80mM PIPES pH=6.9,2mM MgCl2,0.5mM EGTA,生产厂家:Cytoskeleton。
Tubulin Glycerol Buffer:60%glycerol,生产厂家:Cytoskeleton。
GTP:100mM,生产厂家:Cytoskeleton
所用全自动酶标仪型号为:Synergy4,生产厂商:BioTek。进口96孔半面积培养板等
2、试验方法
采用文献方法(Cell Biochemistry and Biophysics,2003,38:1-21),及微管蛋白试剂盒方法(CytoDYNAMIX Screen03)。
样品配制:用DMSO(Merck)溶解后,加入缓冲液配成相应浓度的溶液或均匀的混悬液,然后用缓冲液稀释。
实验步骤如下:
在96孔培养板中每孔加入相应浓度为待测化合物10μl,置37℃酶标仪中,2min后,加入3mg/ml的微管蛋白液,100μl/孔,设双复孔,37℃,作用1h,每分钟测340nmOD值。
二、实验结果
表5化合物抑制微管蛋白聚合的作用
实验结果表明,上述化合物均具有一定的抑制微管蛋白聚合的作用,可以作为抗肿瘤药物进行深入研究。
实验例5:流式细胞仪检测细胞周期
取对数期生长的HCT116细胞以1×106细胞数接种于培养瓶中,12孔板中。待细胞贴壁后,分别加入0.2μM、2μM的化合物1和按0.04μM、0.4μM的化合物16,继续作用细胞24h后,收集细胞悬液,调细胞密度,离心弃掉培养液,70%冷乙醇固定,4℃PI暗染30min,用流式细胞仪检测细胞周期。参见图1
如图所示,流式细胞术分析显示不同浓度的化合物1和化合物16,在作用24小时后能影响HCT116细胞周期的分布,与溶剂对照组相比,S期细胞比例减少,G2/M期细胞比例增加,阻滞在G2/M期,且有显著差异(P<0.05),并诱导细胞呈现典型的凋亡形态,诱发凋亡峰。
实验例6:体内裸鼠大肠癌移植瘤实验
取生长良好的colo205移植瘤,无菌条件下切割成约3mm大小的均匀小块,用套管针每只小鼠右腋皮下接种一块,随机分为5组,分别为:1)阴性对照组(5%Glu);2)化合物1,12.5mg/kg组;3)化合物1,25mg/kg组;4)化合物1,50mg/kg组。接种8日后根据肿瘤大小重新分组,淘汰肿瘤过大和过小的动物,每组肿瘤平均体积基本一致,开始按以上方案给药,尾静脉连续注射5次,给药体积为0.5ml/20g体重。每4天用电子数显卡尺测瘤块的长径(a)、短径(b),肿瘤体积(tumor volume,TV)计算公式为:TV=1/2×a×b2,相对肿瘤体积(relative tumor volume,RTV)计算公式为:RTV=Vt/Vo,Vo为分笼时(即do)测量所得肿瘤体积,Vt为每一次测量时的肿瘤体积。接种28天后处死动物,解剖取瘤块。抗肿瘤活性的评价指标为抑瘤率(%):(1-TRTV/CRTV)×100%,并进行T检验。
实验结果:
化合物1对裸鼠colo205移植瘤的生长抑制作用
各组实验鼠的肿瘤体积大小变化有明显差异(见附图2)。根据给药后20天实验鼠肿瘤体积大小及瘤重分别计算各组瘤体积抑制率和瘤重抑制率,结果见附图2。
表6化合物1对裸鼠colo205移植瘤的生长抑制作用的影响
与对照比较:*P<0.05,**P<0.01
综上,本发明的1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物具有一定的抗肿瘤作用,尤其对人白血病CEM细胞具有显著的抑制增殖作用。值得特别指出的是,针对微管蛋白的秋水仙碱位点,本发明化合物显示了对微管蛋白聚合的抑制作用, 为深入研究和开发新的微管蛋白抑制剂开辟了新的途径和方向,同时为进一步开发高效、低毒、特异性强的抗肿瘤药物奠定了基础。
Claims (24)
1.式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学上可接受的盐,
其中,取代基R1位于5、6、7、8位,是单、双或多取代,取代基R1选自下列基团中的一种、两种或多种:C1-8的直链或支链烷氧基、C1-8的直链或支链烷基、卤素、亚甲二氧基,当R1为双或多取代时,取代基可以相同或不同;
取代基R2位于2’、3’、4’、5’、6’位,可以是未取代的,单取代的、双取代的或多取代的,所述的取代基选自下列基团中的一种、两种或多种:C1-8的直链或支链烷氧基、C1-8的直链或支链烷基、C1-8的直链或支链卤代烷基、羟基、卤素、硝基、氰基、酯基、酰胺基、氨基或取代的氨基,当R2为双或多取代时,取代基可以相同或不同;
取代基X为CHOR3,其中,R3代表氢;
其中,当取代基R1为6位的甲氧基单取代时,R2不能是未取代的,且不能是4’位单取代的Br、CF3、氰基、硝基或甲氧基,且不能是3’位单取代的Cl;
所述药学上可接受的盐为无机酸盐、有机酸盐。
2.根据权利要求1所述的1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物,其特征在于,所述取代基R1为单取代的C1-4的直链或支链烷氧基。
3.根据权利要求2所述的1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物,其特征在于,所述取代基R1为单取代的甲氧基。
4.根据权利要求3所述的1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物,其特征在于,所述取代基R1为5-OCH3、6-OCH3或7-OCH3。
5.根据权利要求1-4任一项所述的1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物,其特征在于,所述取代基R2位于2’、3’、4’、5’或6’位,可以是未取代的、单取代的、双取代的或多取代的,所述的取代基选自下列基团中的一种、两种或多种:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、单溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基,当R2为双或多取代时,取代基可以相同或不同。
6.根据权利要求5所述的1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物,其特征在于,取代基R2位于2’、3’、4’、5’或6’位,可以是未取代的、单取代的、双取代的或三取代的,所述的取代基选自下列基团中的一种、两种或三种:甲氧基、甲基、叔丁基、三氟甲基、羟基、氯、溴、硝基或二甲基氨基,当R2为双或三取代时,取代基可以相同或不同。
7.根据权利要求6所述的1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物,其特征在于,取代基R2可以是未取代的、单取代的、双取代的或三取代的,所述的取代基选自下列基团中的一种、两种或三种:2’-OCH3、3’-OCH3、4’-OCH3、5’-OCH3、3’-OH、4’-OH、4’-CH3、4’-C(CH3)3、4’-CF3、2’-Cl、3’-Cl、4’-Cl、6’-Cl、4’-Br、4’-N(CH3)2或4’-NO2,当R2为双或三取代时,取代基可以相同或不同。
8.根据权利要求7所述的1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物,其特征在于,取代基R2选自:3’,4’,5’-(OCH3)3、2’,3’,4’-(OCH3)3、3’,4’-(OCH3)2、3’,5’-(OCH3)2、4’-OCH3、3’-OH,4’-OCH3、4’-OH,3’-OCH3、4’-CH3、4’-C(CH3)3、4’-CF3、3’-OH、4’-OH、2’-Cl、4’-Cl、4’-Br、2’,4’-(Cl)2、3’,4’-(Cl)2、2’,6’-(Cl)2、4’-N(CH3)2或4’-NO2。
9.根据权利要求1所述的1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物,其特征在于,其中无机酸盐为:盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐或硝酸盐;其中有机酸盐为:乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、草酸盐、氨基酸盐。
10.根据权利要求9所述的1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物,其特征在于,氨基酸盐为:精氨酸盐、鸟氨酸盐、赖氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、甘氨酸盐、胱氨酸盐、半胱氨酸盐、酪氨酸盐、丙氨酸盐、苯丙氨酸盐、组氨酸盐、丝氨酸盐、苏氨酸盐、蛋氨酸盐、色氨酸盐、谷氨酸盐、门冬氨酸盐、缬氨酸盐、甲硫氨酸盐、脯氨酸盐或羟脯氨酸盐。
11.式(I)所示的1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学可接受的盐,
其中,取代基R1为5-OCH3、6-OCH3或7-OCH3;
其中,取代基R2位于2’、3’、4’或5’位,可以是单取代的、双取代的或三取代的;
当R2为单取代时,取代基选自:2’-OCH3、3’-OCH3、5’-OCH3、甲基、叔丁基、羟基、二甲基氨基、2’-Cl、或4’-Cl;
当R2为双或三取代时,取代基可以相同或不同,所述的取代基选自下列基团中的两种或三种:甲氧基、甲基、叔丁基、羟基、氯、或二甲基氨;
X取代基为CHOH。
12.根据权利要求11所述的1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物,其中R2为单取代,取代基选自:2’-OCH3、3’-OCH3、5’-OCH3、3’-OH、4’-OH、4’-CH3、4’-C(CH3)3、2’-Cl、4’-Cl或4’-N(CH3)2。
13.根据权利要求11所述的1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物,其中R2为双或三取代,取代基可以相同或不同,所述的取代基选自下列基团中的两种或三种:2’-OCH3、3’-OCH3、4’-OCH3、5’-OCH3、3’-OH、4’-OH、4’-CH3、4’-C(CH3)3、2’-Cl、3’-Cl、4’-Cl或4’-N(CH3)2。
14.根据权利要求1所述的1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物,其特征在于所述式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物为如下的化合物:
15.根据权利要求14所述的1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物,其特征在于所述式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物为如下的化合物:
(E)-6-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-2-萘醇;
(R,E)-6-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-2-萘醇;
(S,E)-6-甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-2-萘醇。
16.权利要求1-15任一项所述式(I)所示的1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)制备3,4-二氢-2-萘酮
将二甲氧基萘与金属钠在乙醇中回流,酸化后生成3,4-二氢-2-萘酮;
(2)制备1-苯亚甲基-3,4-二氢-2-萘酮
将3,4-二氢-2-萘酮、苯甲醛溶于二氯甲烷,在催化量乙酸哌啶作用下,室温搅拌反应,生成1-苯亚甲基-3,4-二氢-2-萘酮;
(3)制备1-苯亚甲基-1,2,3,4-四氢-2-萘醇
将1-苯亚甲基-3,4-二氢-2-萘酮,溶于10%的二氯甲烷甲醇溶液中,加入硼氢化钠,还原生成1-苯亚甲基-1,2,3,4-四氢-2-萘醇。
17.根据上述1-15任一权利要求所述式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学可接受的盐在制备微管蛋白抑制剂药物中的应用。
18.根据上述1-15任一权利要求所述式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学可接受的盐在制备治疗对细胞毒性活性有反应的癌症的药物中的应用。
19.根据上述1-15任一权利要求所述式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学可接受的盐在制备用于治疗与异常血管生成有关的疾病的药物中的应用。
20.根据上述1-15任一权利要求所述式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学可接受的盐在制备用于***类型疾病的药物中的应用。
21.根据上述1-15任一权利要求所述式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学可接受的盐在制备用于治疗乳腺癌或结肠癌药物中的应用。
22.根据上述1-15任一权利要求所述式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学可接受的盐在制备用于治疗白血病药物中的应用。
23.一种药物组合物,含有权利要求1-15任一项所述式(I)所示1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物或其药学上可接受的盐和药学上接受的载体。
24.根据权利要求23所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为片剂、胶囊或注射剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210495034.3A CN103130632B (zh) | 2011-11-29 | 2012-11-29 | 1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物及制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2011103858839 | 2011-11-29 | ||
CN201110385883.9 | 2011-11-29 | ||
CN 201110385883 CN103130631A (zh) | 2011-11-29 | 2011-11-29 | 1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物及制备方法和用途 |
CN201210495034.3A CN103130632B (zh) | 2011-11-29 | 2012-11-29 | 1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物及制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103130632A CN103130632A (zh) | 2013-06-05 |
CN103130632B true CN103130632B (zh) | 2015-04-15 |
Family
ID=48491142
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201110385883 Pending CN103130631A (zh) | 2011-11-29 | 2011-11-29 | 1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物及制备方法和用途 |
CN201210495034.3A Active CN103130632B (zh) | 2011-11-29 | 2012-11-29 | 1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物及制备方法和用途 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201110385883 Pending CN103130631A (zh) | 2011-11-29 | 2011-11-29 | 1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物及制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (2) | CN103130631A (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104649879B (zh) * | 2015-02-06 | 2017-01-04 | 中国人民解放军第二军医大学 | 取代苯亚甲基四氢萘酮类衍生物及制备方法、应用 |
CN107011266B (zh) * | 2017-05-02 | 2023-04-14 | 中国人民解放军第二军医大学 | 苯并吲唑类衍生物的前药及其制备方法、应用 |
CN108299169B (zh) * | 2018-02-02 | 2021-04-30 | 南京杰运医药科技有限公司 | 6-氯-3,4-二氢-2h-1-萘酮的合成方法 |
CN109541237A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-03-29 | 吴江近岸蛋白质科技有限公司 | 纤维连接蛋白的生物学活性测定方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1184475A (zh) * | 1995-05-19 | 1998-06-10 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 具有mdr活性的四氢化萘化合物 |
-
2011
- 2011-11-29 CN CN 201110385883 patent/CN103130631A/zh active Pending
-
2012
- 2012-11-29 CN CN201210495034.3A patent/CN103130632B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1184475A (zh) * | 1995-05-19 | 1998-06-10 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 具有mdr活性的四氢化萘化合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Syntheses of 1-benzylnaphthalenes;Hussein A. Fahim,et al.;《Journal of Organic Chemistry》;1960;第25卷;1040-1041 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103130631A (zh) | 2013-06-05 |
CN103130632A (zh) | 2013-06-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2537319C2 (ru) | Способы изготовления и назначение деривата sphaelactone и его композитные лекарства | |
CN103130632B (zh) | 1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物及制备方法和用途 | |
KR20210027382A (ko) | 접히지 않은 단백질 반응의 활성화제 | |
Li et al. | Synthesis and biological evaluation of novel alkylated polyamine analogues as potential anticancer agents | |
CN104926792B (zh) | 甲硝唑衍生物及其制备方法和用途 | |
CN104230912B (zh) | 喹啉衍生物、其制备方法及其用途 | |
CN101332198B (zh) | 6-芳基-3-取代羰基吡啶类化合物的药物用途 | |
KR20120074264A (ko) | 헤테로사이클릭 치환된 아카르다이트 유도체 및 그 용도 | |
CN104098457B (zh) | 四氢姜黄素类似物及其制备和应用 | |
JP6239103B2 (ja) | チロシンキナーゼ阻害活性を有する物質ならびにその調製方法および使用 | |
CN106632050B (zh) | 苯并吲唑类衍生物及其制备方法、应用 | |
CN109096194B (zh) | 一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途 | |
CN107011266B (zh) | 苯并吲唑类衍生物的前药及其制备方法、应用 | |
CN113527391A (zh) | 一种梓醇衍生物及其制备方法和应用 | |
CN103012394B (zh) | 一种罗丹宁衍生物及其制备方法 | |
AU2015205995A1 (en) | Water soluble 4-azapodophyllotoxin analogs | |
CN110526854A (zh) | 一种ɑ,β-不饱和酮衍生物、制备方法及作为药物的用途 | |
TW201231470A (en) | 4-anilinofuro[2,3-b]quinoline derivatives, their preparation processes, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
WO2014000686A1 (zh) | 嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 | |
CN103183627A (zh) | 1,2-二芳基-5-取代-1h-吡咯类化合物及其制备方法与应用 | |
CN105949117A (zh) | 含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用 | |
CN103772317B (zh) | 2-甲氧基-3-取代磺酰氨基-5-(2-乙酰氨基-6-苯并噻唑基)苯甲酰胺类化合物及其制备方法及用途 | |
KR100525706B1 (ko) | 항암활성을 갖는 인돌퀴논 유도체 및 이의 제조방법 | |
CN114026098A (zh) | 苯并吡喃基化合物、方法及其用途 | |
CN117304148A (zh) | 3,4-二取代型γ-丁内酯衍生物及其制备方法和制备抗肿瘤药物的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 200433 Yangpu District Xiang Yin Road, No. 800, Shanghai Applicant after: Army Medical Univ. No.2, Chinese PLA Applicant after: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Address before: 200433 Yangpu District Xiang Yin Road, No. 800, Shanghai Applicant before: Army Medical Univ. No.2, Chinese PLA Applicant before: Jiangsu Chiatai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |