CN103127002A - 一种注射用载纳米粒的微球***及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用载纳米粒的微球***,药物包裹于纳米粒中,再将纳米粒包裹在微球中,纳米粒材料选自白蛋白、壳聚糖和聚乳酸-羟基乙酸聚合物中的一种,微球材料选自壳聚糖或聚乳酸-羟基乙酸聚合物。本发明还提供了上述微球***的制备方法,纳米粒采用去溶剂化-乳化交联法、交联法或双乳化法制备,将制得的纳米粒进一步采用双乳化法或喷雾干燥法制备得到微球。本发明所述载纳米粒的微球***不会引起排异反应,可以用于注射给药,可适应不同药物的性质,进一步的增强了缓释作用及其可控性,还可以通过对内外两层材料的修饰,实现分级逐次靶向的作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种注射用载纳米粒的微球***及其制备方法。
背景技术
本发明为一种注射用载纳米粒的微球***,其主要用途是包裹马钱子碱、可的松或氢化可的松等小分子抗炎药物,通过关节腔注射,达到治疗关节炎的目的。
载纳米粒的微球***是一种新兴剂型,主要作为基因或多肽的载体。Mayank D. Bhavsar等人用聚(ε-己内酯)为原料,采用双乳化法制备了纳米粒微球口服***(Nanoparticles-in-microspheres oral system, NiMOS)用于传递DNA,防止DNA被胃肠道消化(Mayank D. Bhavsar, Mansoor M. Amiji, Gastrointestinal distribution and in vivo gene transfection studies with nanoparticles-in-microsphere oral system(NiMOS). Journal of Controlled Release 119(2007)339-348)。这种剂型也用于作为免疫抑制药和生物碱类药物的载体,如Alf Lamprecht等人研制了靶向结肠的pH敏感的他克莫司纳米粒微球(Alf Lamprecht, Hiromitsu Yamamoto, A pH-sensitive microsphere system for the colon delivery of tacrolimus containing nanoparticles. Journal of Contrlled Realease 104(2005)337-346)、吕维玲等人制备了氢溴酸东莨菪碱纳米粒微球(吕维玲、胡晋红、等,氢溴酸东莨菪碱纳米粒-微球***的研制.药学学报 2010,5(7):914-919)。上述纳米粒微球在内的各种纳米粒微球***均用于口服给药,应用范围较窄。
注射给药途径目前仍是释放大分子(如肽类和蛋白质)、易代谢(如首过代谢和某些理化性质严重影响生物利用度)和治疗指数狭窄(如一些抗癌药)等药物最有效和常用的剂型。然而,普通注射剂需频繁给药给病人带来不便和疼痛等。采用长效注射剂不仅可克服之,提高药物疗效,节省医疗费用,而且还有助于将更多的新药推上市场。
目前上市的注射用的长效制剂以微球、纳米粒和脂质体居多,如强生公司的利培酮长效注射剂和加拿大先灵公司上市的聚乙二醇化盐酸多柔比星脂质体注射剂。微球和纳米粒均是注射给药的主要剂型,具有生物相容性好,所用材料可生物降解等特点。但是微球和纳米粒均有不同程度的缺陷。例如微球药物的突释作用明显,对于一些小分子药物缓释作用较差,而纳米粒易聚集、不稳定。
申请号为CN200410082694.4的中国专利文献“含干扰素α-1b的注射用缓释微球及其制备方法”公开了一种干扰素α-1b的注射用缓释微球及其制备方法。该专利解决了干扰素α-1b的缓释微球的制备。干扰素α-1b属于大分子药物。大分子药物从载体材料中扩散,主要受分子间作用力及载体材料形成的网格大小的影响。一般情况下,大分子药物与载体材料之间的分子间作用力比小分子药物与载体材料之间的分子间作用力大,而且大分子药物比小分子药物更难通过载体材料形成的网格,所以大分子药物做成缓释制剂更加简单。抑制小分子药物的扩散主要依靠其与载体材料之间的分子间作用力,但不同类型的药物与同一种载体材料之间的分子间作用力不同的,这就要求不同类型的药物所使用的载体材料不同。本发明中采用的材料对于抑制马钱子碱、可的松和氢化可的松具体较理想的作用。现存文献中,缓释剂型多用于大分子药物,而自然界中小分子药物居多,故本发明具有较高的价值。
发明内容
本发明针对现有技术不足,提供了一种包封率高,缓释效果好的注射用载纳米粒的微球***及其制备方法。
本发明具体技术方案如下:
一种注射用载纳米粒的微球***,药物包裹于纳米粒中,再将纳米粒包裹在微球中,纳米粒材料选自白蛋白、壳聚糖和聚乳酸-羟基乙酸聚合物中的一种,微球材料选自壳聚糖或聚乳酸-羟基乙酸聚合物。
上述纳米粒粒径范围为100-500nm,微球的粒径范围为1-30μm。
上述纳米粒材料与微球材料质量比为1:1~1:15,优选纳米粒材料与微球材料壳聚糖比为1:1-1:10或者优选纳米粒材料与聚乳酸-羟基乙酸聚合物比为1:3-1:15。
本发明所述的微球***可用于抗炎药物的缓控释剂型,优选马钱子碱、可的松或氢化可的松。
本发明还提供了上述微球***的制备方法,纳米粒采用去溶剂化-乳化交联法、交联法或双乳化法制备,将制得的纳米粒进一步采用双乳化法或喷雾干燥法制备得到微球。
本发明所述纳米粒采用去溶剂化-乳化交联法制备,包括以下步骤:取pH4~12的牛血清白蛋白水溶液,加入含有药物的无水乙醇溶液,匀速搅拌,继续加入适量无水乙醇脱水,加入交联剂,匀速分散一定时间,除去有机溶剂和游离药物,冻干制得纳米粒;
优选牛血清白蛋白水溶液浓度为10~200mg/mL,药物的无水乙醇溶液浓度为2~40mg/mL。牛血清白蛋白水溶液和药物的无水乙醇溶液的体积比优选为2:5,匀速搅拌的速度为100~1000rpm,搅拌时间为1~120min。
上述去溶剂化-乳化交联法中交联剂为醛类,优选戊二醛,优选浓度为0.01%~2%。匀速分散速度为100~1000rpm,时间为1~1200min。
或者,所述纳米粒采用交联法制备,包括以下步骤:取壳聚糖醋酸溶液,加入药物,在匀速搅拌的过程中加入交联剂,除去游离药物,冻干制得纳米粒;
壳聚糖分子量为2~800KDa,壳聚糖醋酸溶液浓度为0.15~15mg/mL,药物的浓度为0.2~20mg/ml。
匀速搅拌速度为100~800rpm。
所述的交联剂为多聚磷酸钠类,优选三聚磷酸钠,其浓度为0.15~15mg/mL。
壳聚糖与交联剂的使用量为10:1~1:1。
或者,所述纳米粒采用双乳化法制备,包括以下步骤:取聚乳酸-羟基乙酸聚合物二氯四烷溶液适量,加入药物的水溶液,用细胞粉碎仪超声一定时间,加入到一定浓度的聚乙二醇溶液中,得到混合溶液,再用高速匀质分散机分散一定时间,除去有机溶剂和游离药物,冻干得纳米粒;
聚乳酸-羟基乙酸聚合物分子量为6000Da,优选聚乳酸与羟基乙酸的质量比为50:50。
所述微球采用双乳化法包括以下步骤:取聚乳酸-羟基乙酸聚合物二氯四烷溶液适量,加入药物纳米粒的水溶液,用细胞粉碎仪超声一定时间,加入到聚乙二醇溶液中,得到混合溶液,再用高速匀质分散机分散一定时间,除去有机溶剂,离心得微球,冻干制得载纳米粒的微球;
聚乳酸-羟基乙酸聚合物分子量为6000Da,优选聚乳酸与羟基乙酸的质量比为50:50。
聚乳酸-羟基乙酸聚合物二氯甲烷溶液,浓度为5~200mg/mL。药物的水溶液浓度为10~100mg/mL。
细胞粉碎仪超声时间为20~200s。
聚乙二醇溶液,浓度为0.1%~10%。
聚乳酸-羟基乙酸聚合物:聚乙二醇在1:1~1:2。
高速分散匀质机分散转速为1000~23000rpm,优选高速均质分散机在纳米粒和微球的制备过程中,转速分别为15000-23000rpm和1000-10000rpm,时间为60~600s。
或者,所述微球采用喷雾干燥法包括以下步骤:取壳聚糖醋酸溶液,加入药物纳米粒,加入交联剂,匀速搅拌一定时间,喷雾干燥,制得载纳米粒的微球。
壳聚糖分子量为2~800KDa,壳聚糖醋酸溶液,其特征在于浓度为0.2%~2%。
交联剂为醛类,优选戊二醛,浓度为0.1%~10%。
匀速搅拌转速为10~1000rpm,搅拌时间为10~120min。
喷雾干燥,气压在10~100 mL/h,进口温度为80~140度,蠕动泵速度为5%~50%。
本发明的优点在于:第一,因为采用了生物相容性较好的牛血清白蛋白、壳聚糖或PLGA做为原料,所以不会引起排异反应,可以用于注射给药。第二,本***可以采用不同的载体材料,以适应不同药物的性质。第三,本***结合纳米粒和微球两种剂型,进一步的增强了缓释作用及其可控性。第四,本***还可以通过对内外两层材料的修饰,实现分级逐次靶向的作用。
附图说明
图1为本发明所述载纳米粒的微球***突释和释放曲线图。
图2为本发明所述载纳米粒的微球***扫描电镜外观形态图。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体步骤,但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语,除非另有说明,一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解,这些实施例只是为了举例说明本发明,而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中,未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
取100mg BSA溶于2ml去离子水中溶解,0.1mol/l的NaOH调pH=9;取20mg马钱子碱溶于3ml无水乙醇中,在快速搅拌的同时向白蛋白溶液中滴加马钱子碱的无水乙醇溶液,分散30min后,继续滴加2ml无水乙醇溶液脱水,加入1000ul 0.25%戊二醛水溶液,继续搅拌固化10小时,于35 ℃(35-40)旋转蒸发去除有机溶剂。冻干。配制1%(v/v)醋酸溶液,将CS溶于醋酸中0.5%(w/v)。将Brucine-BSA-Nps按照1:1的比例(BSA:CS)边搅拌边加入到CS醋酸溶液中。分散1h,边搅拌边按10:1的比例加入1%(v/v)戊二醛(CS:戊二醛),固化1h。喷干。气压40ml/h,进口温度120℃,蠕动泵速度20%。
实施例2
取100mg BSA溶于2ml去离子水中溶解,0.1mol/l的NaOH调PH=9;取20mg可的松溶于3ml无水乙醇中,在快速搅拌的同时向白蛋白溶液中滴加马钱子碱的无水乙醇溶液,分散30min后,继续滴加2ml无水乙醇溶液脱水,加入1000ul 0.25%戊二醛水溶液,继续搅拌固化10小时,于35 ℃(35-40)旋转蒸发去除有机溶剂。冻干。称取纳米粒 36mg溶于水200μL中,作为内水相;另按辅料比1:1的比例取PLGA(PLA:PGA=50:50,Mr=6000)溶于二氯甲烷4mL中作为油相,探头超声,充分乳化后按1:1(PLGA:PVA)加入1%PVA溶液,以1000r/min的转速乳化3min,磁子500rpm搅拌1h,静置待表机气泡基本消失后,离心后用蒸馏水洗涤3次,收集微球,冷冻干燥,即得。
实施例3
称取氢化可的松 36mg溶于水200μL中,作为内水相;另取PLGA(PLA:PGA=50:50,Mr=6000)330mg溶于二氯甲烷4mL中作为油相,探头超声,充分乳化后按1:2(PLGA:PVA)加入1%PVA溶液,以9000r/min的转速乳化3min,磁子500rpm搅拌1h,静置待表机气泡基本消失后,冷冻干燥。配制1%(v/v)醋酸溶液,将CS溶于醋酸中0.5%(w/v)。将纳米粒按照1:10的比例(PLGA:CS)边搅拌边加入到CS醋酸溶液中。分散1h,边搅拌边按1:1(CS:戊二醛)加入1%(v/v)戊二醛,固化1h。喷干。气压40ml/h,进口温度120℃,蠕动泵速度20%。
实施例4
称取氢化可的松 36mg溶于水200μL中,作为内水相;另取PLGA(PLA:PGA=50:50,Mr=6000)330mg溶于二氯甲烷4mL中作为油相,探头超声,充分乳化后按1:1(PLGA:PVA)加入1%PVA溶液,以15000r/min的转速乳化3min,磁子500rpm搅拌1h,静置待表机气泡基本消失后,冷冻干燥。称取纳米粒 36mg溶于水200μL中,作为内水相;另取按辅料比1:15PLGA(PLA:PGA=50:50,Mr=6000)溶于二氯甲烷4mL中作为油相,探头超声,充分乳化后按1:2(PLGA:PVA)加入1%PVA溶液,以10000r/min的转速乳化3min,磁子500rpm搅拌1h,静置待表机气泡基本消失后,离心后用蒸馏水洗涤3次,收集微球,冷冻干燥,即得。
实施例5
室温下制备壳聚糖的1%醋酸溶液,pH值为4~5,用0.22μm滤纸过滤。TPP溶于双蒸水,pH值为7~8,用0.22μm滤纸过滤。取壳聚糖醋酸溶液4mL,加入可的松20mg和适量TPP溶液直至有乳光出现。冻干。将纳米粒按照1:5的比例(BSA:CS)边搅拌边加入到CS醋酸溶液中。分散1h,边搅拌边按5:1(CS:戊二醛)加入1%(v/v)戊二醛,固化1h。喷干。气压40ml/h,进口温度120℃,蠕动泵速度20%。
实施例6
室温下制备壳聚糖的1%醋酸溶液,pH值为4~5,用0.22μm滤纸过滤。TPP溶于双蒸水,pH值为7~8,用0.22μm滤纸过滤。取壳聚糖醋酸溶液4mL,加入马钱子碱20mg与适量TPP溶液直至有乳光出现。冻干。称取纳米粒 36mg溶于水200μL中,作为内水相;另按1:9(CS:PLGA)取PLGA(PLA:PGA=50:50,Mr=6000)溶于二氯甲烷4mL中作为油相,探头超声,充分乳化后按1:1.5(PLGA:PVA)加入1%PVA溶液,以5000r/min的转速乳化3min,磁子500rpm搅拌1h,静置待表机气泡基本消失后,离心后用蒸馏水洗涤3次,收集微球,冷冻干燥,即得。
实施例7
称取马钱子碱20mg溶于水200μL中,作为内水相;另取PLGA(PLA:PGA=50:50,Mr=6000)330mg溶于二氯甲烷4mL中作为油相,探头超声,充分乳化后按1:1.5(PLGA:PVA)加入1%PVA溶液,以23000r/min的转速乳化3min,磁子500rpm搅拌1h,静置待表机气泡基本消失后,冷冻干燥。称取纳米粒 36mg溶于水200μL中,作为内水相;另取按辅料比1:9PLGA(PLA:PGA=50:50,Mr=6000)溶于二氯甲烷4mL中作为油相,探头超声,充分乳化后按1:2(PLGA:PVA)加入1%PVA溶液,以10000r/min的转速乳化3min,磁子500rpm搅拌1h,静置待表机气泡基本消失后,离心后用蒸馏水洗涤3次,收集微球,冷冻干燥,即得。
实施例8 载纳米粒的微球***粒径的测定
试验样品:根据本发明实施例1、2、3、4、5、6、7方法制备的微球。
实验仪器:激光粒径测定仪
实验方法:称取适当实验样品,使用激光粒度测定仪进行测定。
结果如表1所示。
载纳米粒的微球***粒径的测定结果显示本发明所述纳米粒粒径范围为100-500nm,微球的粒径范围为1-30μm。
表1 载纳米粒的微球***粒径的测定结果
实施例9 载纳米粒的微球***载药量和包封率的测定
试验样品:根据本发明实施例1、2、3、4、5、6、7方法制备的微球。
实验试剂:NaOH、HCL和乙腈
实验仪器:高效液相色谱仪、涡旋仪、离心机、超声清洗机
实验方法:精密称取实验样品约10mg,加入10mL 0.1M HCL溶液中,超声3h,进高效液相色谱仪测定样品。
实验结果如表2所示。结果表明,各种微球的包封率均能达到85%以上,说明组成微球的这些材料对于所选药物具有良好的吸附及包裹作用。
表2载纳米粒的微球***载药量和包封率的测定结果
实施例10 载纳米粒的微球***突释和释放曲线的测定
试验样品:根据本发明实施例1、2、3、4、5、6、7方法制备的微球。
实验试剂:PBS溶液
实验仪器:高效液相色谱仪、涡漩仪、离心机、水浴振荡器
实验方法:精密称取含药微球10mg置10mL离心管中,加入10mL缓冲液,置于恒温水浴振荡器中,在100rpm振荡速度,37℃±0.5℃温度条件下进行微球的体外释放度测定。
取样方法:分别在0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、24、36、48、60、72、84、96、120h取出5mL溶液,并补充同等体积的PBS溶液。
结果如图1所示。结果表明,这些材料具有较好的的抑制突释的作用和良好的缓释作用。
实施例11 载纳米粒的微球***外观形态的考察
试验样品:根据本发明实施例1、2、3、4、5、6、7方法制备的微球。
实验仪器:扫描电镜
实验方法:取微球少许洒于样品台上用导电胶固定后喷金,用扫描电镜观察形态。结果如图2所示。
Claims (10)
1. 一种注射用载纳米粒的微球***,药物包裹于纳米粒中,再将纳米粒包裹在微球中,其特征在于纳米粒材料选自白蛋白、壳聚糖和聚乳酸-羟基乙酸聚合物中的一种,微球材料选自壳聚糖或聚乳酸-羟基乙酸聚合物。
2.如权利要求1所述的微球***,其特征在于所述纳米粒粒径范围为100-500nm,微球的粒径范围为1-30μm。
3.如权利要求1所述的微球***,其特征在于所述纳米粒材料与微球材料质量比为1:1~1:15。
4.如权利要求1所述的微球***,其特征在于所述药物为马钱子碱、可的松或氢化可的松。
5.如权利要求1-4之一所述的微球***的制备方法,其特征在于所述纳米粒采用去溶剂化-乳化交联法、交联法或双乳化法制备,将制得的纳米粒进一步采用双乳化法或喷雾干燥法制备得到微球。
6. 根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于所述纳米粒采用去溶剂化-乳化交联法包括以下步骤:取pH4~12的牛血清白蛋白水溶液,加入含有药物的无水乙醇溶液,匀速搅拌,继续加入适量无水乙醇脱水,加入交联剂,匀速分散一定时间,除去有机溶剂和游离药物,冻干制得纳米粒;
或者,所述纳米粒采用交联法包括以下步骤:取壳聚糖醋酸溶液,加入药物,在匀速搅拌的过程中加入一定量的交联剂,除去游离药物,冻干制得纳米粒;
或者,所述纳米粒采用双乳化法包括以下步骤:取聚乳酸-羟基乙酸聚合物二氯甲烷溶液适量,加入药物的水溶液,用细胞粉碎仪超声一定时间,加入到一定浓度的聚乙二醇溶液中,得到混合溶液,再用高速分散均质机分散一定时间,除去有机溶剂和游离药物,冻干得纳米粒;
所述微球采用双乳化法包括以下步骤:取聚乳酸-羟基乙酸聚合物二氯甲烷溶液适量,加入药物纳米粒的水溶液,用细胞粉碎仪超声一定时间,加入到聚乙二醇溶液中,得到混合溶液,再用高速分散均质机分散一定时间,除去有机溶剂,离心得微球,冻干制得载纳米粒的微球;
或者,所述微球采用喷雾干燥法包括以下步骤:取壳聚糖醋酸溶液,加入药物纳米粒,加入交联剂,匀速搅拌一定时间,喷雾干燥,制得载纳米粒的微球。
7.如权利要求书6所述的制备方法,其特征在于所述高速均质分散机在纳米粒和微球的制备过程中,转速分别为15000-23000rpm和1000-10000rpm。
8.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于所述纳米粒采用交联法中壳聚糖分子量为2~800KDa,壳聚糖与交联剂质量比为10:1-1:1。
9.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于所述纳米粒或微球采用双乳化法中聚乳酸-羟基乙酸聚合物的分子量为6000Da,聚乳酸与羟基乙酸的比例为50:50。
10.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于所述纳米粒或微球采用双乳化法中聚乳酸-羟基乙酸聚合物与聚乙二醇的质量比为1:1-1:2。
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