CN103124552A - 由施以能量的粉末共混物制造片剂 - Google Patents
由施以能量的粉末共混物制造片剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103124552A CN103124552A CN2011800459163A CN201180045916A CN103124552A CN 103124552 A CN103124552 A CN 103124552A CN 2011800459163 A CN2011800459163 A CN 2011800459163A CN 201180045916 A CN201180045916 A CN 201180045916A CN 103124552 A CN103124552 A CN 103124552A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tablet
- powder blend
- energy
- approximately
- binding agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B30—PRESSES
- B30B—PRESSES IN GENERAL
- B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
- B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
- B30B11/027—Particular press methods or systems
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B30—PRESSES
- B30B—PRESSES IN GENERAL
- B30B15/00—Details of, or accessories for, presses; Auxiliary measures in connection with pressing
- B30B15/34—Heating or cooling presses or parts thereof
Abstract
本发明描述了一种制备包含一种或多种药物活性剂和一种或多种粘合剂的片剂的方法,所述方法包括以下步骤:(i)对包含所述一种或多种药物活性剂和所述一种或多种粘合剂的粉末共混物施加能量一段足够的时间来活化所述粉末共混物中的一种或多种粘合剂,以及(ii)使预定量的施以能量的粉末共混物形成所述片剂。
Description
相关专利申请的交叉引用
本申请要求以下申请的优先权:2009年9月24日提交的美国临时申请序列No.61/245,315,2009年10月28日提交的美国临时申请序列No.61/255,582,2010年3月17日提交的美国临时申请序列No.61/314,629,2010年6月24日提交的美国临时申请序列No.61/358,167,2010年9月22日提交的美国专利申请序列No.12/887,544,和2010年9月22日提交的美国专利申请序列No.12/887,552。将上述相关美专利申请的全部公开内容以本文用于所有目的。
背景技术
预期用于口服的药制剂通常以片剂形式提供。片剂可整片吞咽、在口中咀嚼或在口腔中崩解。在口中咀嚼或溶解的软片剂通常在提供整片吞咽的药片不现实的情况下用于给药。对于可咀嚼的药片,咀嚼作用有助于在药片崩解时使药片微粒破碎,并且可提高消化***吸收率。在希望使药物活性剂在口中或喉咙中局部可用用于局部效果和/或全身性吸收的情况中,软片剂也是有利的。软片剂还用于在儿科和老年人患者中改善服药状况。设计用于在吞咽之前在口腔中崩解的软片剂特别可用于提高儿科患者的依从性。
一般来讲,软片剂通过压实粉末状成分的共混物制备并且通常包含药物活性剂、风味剂和/或粘合剂。通常将粉末共混物送料进压片机的冲模腔中,通过施加压力形成片剂。所得片剂的硬度与所用压片压力和配方中成分的相容性直接相关。更容易咬断的更软的片剂可通过采用减小的压制压力来制备。所得的片剂较软,但也更脆弱、易脆且易于脆裂,并且不利的是可涉及复杂的且不经济的加工步骤。设计为在不咀嚼的情况下在口中崩解的软片剂的例子在美国专利No.5,464,632、No.5,223,264、No.5,178,878、No.6,589,554和No.6,224,905中公开。
已经利用熔融挤出方法来制备可吞咽片剂,其中活性成分与赋形剂混合,并作为整块被加热并挤入预成形冲模。这些片剂旨在被直接吞咽,并在在一些情况中具有调整或持续释放的性能。熔融挤出片剂的例子公开于美国专利No.6,387,401和7,022,344。
对利用通常用于产生高密度可吞咽硬片剂的压制型制片机的、美学上令人愉悦的可咀嚼和口腔崩解的片剂存在需要。当以低压缩力使用时,这些机器通常产生高度弱性的片剂,这种片剂在包装、运输和储存的过程中不足够稳定。本发明涉及通过对粉末共混物施加能量(例如射频能量)来活化所述粉末共混物中的粘合剂以制备诸如可咀嚼或口腔崩解片剂等片剂的方法的发现。
发明内容
在一个方面,本发明描述了一种制备包含一种或多种药物活性剂和一种或多种粘合剂的片剂的方法,所述方法包括以下步骤:(i)对包含所述一种或多种药物活性剂和所述一种或多种粘合剂的粉末共混物施加能量一段足够的时间来活化所述粉末共混物中的一种或多种粘合剂,以及(ii)使预定量的施以能量的粉末共混物形成所述片剂。在另一个实施例中,所述片剂具有小于0.8g/cc的密度,并且当所述片剂被放置在舌上时,所述片剂在小于约30秒内在口中崩解。
在另一方面,本发明描述了一种制备片剂的方法,所述方法通过对包含药物活性剂和RF可熔性粘合剂的粉末共混物施加射频能量一段足够的时间来软化或熔融所述RF粘合剂,以及使预定量的施以能量的粉末共混物形成所述片剂。
在另一方面,本发明描述了根据上面的方法制造的片剂。
通过本发明的具体实施方式和权利要求书,本发明的其他特征和优点将显而易见。
具体实施方式
据信根据本文的描述,本领域的技术人员可最大限度地利用本发明。下面的具体实施例可理解为仅为示例性的,并且无论如何都不会以任何方式限制本公开的其余部分。
除非另有规定,否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属技术领域普通技术人员公知的相同含义。另外,将本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献以引用方式并入本文中。如本文所用,除非另外指明,否则所有的百分比都是以重量计。
如上面所论述的,在一个方面,本发明描述了一种制备包含一种或多种药物活性剂和一种或多种粘合剂的片剂的方法,所述方法包括以下步骤:(i)对包含所述一种或多种药物活性剂和所述一种或多种粘合剂的粉末共混物施加能量一段足够的时间来活化所述粉末共混物中的粘合剂,以及(ii)使预定量的施以能量的粉末共混物形成所述片剂。
粉末共混物
如上面所论述的,通过向包含药物活性剂(如本文中所论述的)、粘合剂(如本文中所论述的)、以及任选的药用载体的粉末共混物施加能量来制造片剂。粘合剂的例子包括但不限于可熔性粘合剂和水活化性粘合材料。载体含有一种或多种适用于配制片剂的赋形剂。合适的赋形剂的例子包括但不限于:填充剂、吸附剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、超级崩解剂、风味剂和芳香剂、抗氧化剂、防腐剂、质构增强剂、以及它们的混合物。上述成分中的一种或多种可存在于粉末共混物的同一颗粒上。
合适的填充剂包括但不限于:碳水化合物(如本文所论述的)和水不溶性塑性变形材料(例如,微晶纤维素或其他纤维素衍生物)、以及它们的混合物。
合适的吸附剂包括但不限于:水不溶性吸附剂如磷酸二钙、磷酸三钙、硅化微晶纤维素(例如,如以PROSOLV商标(PenWestPharmaceuticals,Patterson,NY)分销的)、偏硅酸铝镁(例如,如以NEUSILIN商标(Fuji Chemical Industries(USA)Inc.,Robbinsville,NJ)分销的)、粘土、二氧化硅、膨润土、沸石、硅酸镁、水滑石、胶体硅酸镁铝、以及它们的混合物。
合适的崩解剂包括但不限于:羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉类、微晶纤维素、以及它们的混合物。
合适的润滑剂包括但不限于:长链脂肪酸和它们的盐(例如硬脂酸镁和硬脂酸)、滑石、甘油酯、蜡、以及它们的混合物。
合适的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅。
甜味剂的例子包括但不限于:合成或天然糖类;人造甜味剂,诸如糖精、糖精钠、天冬甜素、安赛蜜、索马甜、甘草素、三氯蔗糖、二氢查尔酮、阿力甜、奇异果素、应乐果甜蛋白和甜菊糖;糖醇,诸如山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、乳糖醇、麦芽糖醇和木糖醇;从甘蔗和糖用甜菜中提取的糖类(蔗糖)、右旋糖(也称为葡萄糖)、果糖(也称为左旋糖)和乳糖(也称为乳汁糖);异麦芽酮糖醇、它们的盐、以及它们的混合物。
超级崩解剂的例子包括但不限于:交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)。在一个实施例中,片剂含有最多约5重量%的这类超级崩解剂。
风味剂和芳香剂的例子包括但不限于:包含醇类、酯类、醛类和内酯类的香精油,包括短切花、叶、皮或全果浆的蒸馏物、溶剂萃取物或冷压榨物;香精,包括香精油的稀释溶液,或通过共混以匹配果实(例如草莓、悬钩子和黑醋栗)的天然风味的合成化学物混合物;啤酒和烈酒(例如科涅克白兰地酒、威士忌酒、浪姆酒、杜松子酒、雪利酒、波尔特酒)和葡萄酒的人造和天然风味剂;烟草、咖啡、茶、可可和薄荷;果汁,包括从洗擦过的水果例如柠檬、橙和酸橙压榨的汁;留兰香、胡椒薄荷、冬青、肉桂、可可、香子兰、甘草、薄荷醇、桉树、八角、坚果(例如花生、椰子、榛子、栗子、核桃、可拉果)、杏仁、葡萄干;以及粉末、粉状物或植物部分,包括量不会明显提升尼古丁水平的烟草植物部分,例如、烟草属,以及姜。
抗氧化剂的例子包括但不限于:生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、依地酸和依地酸盐、以及它们的混合物。
防腐剂的例子包括但不限于:柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸、以及它们的混合物。
质构增强剂的例子包括但不限于:果胶、聚环氧乙烷和角叉菜胶、以及它们的混合物。在一个实施例中,质构增强剂以约0.1重量%至约10重量%的含量使用。
在本发明的一个实施例中,粉末共混物具有小于500微米,如约50微米至约500微米,如约50微米至300微米的平均粒度。在该粒度范围的颗粒尤其可用于直接压实工艺。
在本发明的一个实施例中,片剂可由基本上不含水合聚合物的粉末共混物制备。本文所用的“基本上不含”意思是少于5%,例如少于1%,例如少于0.1%,例如完全不含(如,0%)。这种组合物对于保持速释溶出特性、使加工和材料成本降至最低以及使片剂的物理和化学稳定性最佳是有利的。
在一个实施例中,粉末共混物/片剂基本上不含可直接压缩的水不溶性填充剂。水不溶性填充剂包括但不限于:微晶纤维素、可直接压缩的微晶纤维素、纤维素、水不溶性纤维素、淀粉、玉米淀粉和改性淀粉。如本实施例中所述,基本上不含为少于2%,例如少于1%或无。
可熔性粘合剂
在一个实施例中,本发明的粉末共混物/片剂包含至少一种可熔性粘合剂。在一个实施例中,可熔性粘合剂具有约40℃至约140℃的熔点,例如约55℃至约100℃。所述一种或多种可熔性粘合剂的软化或熔融通过该软化的或熔融的粘合剂与压实的粉末共混物中的药物活性剂和/或其他成分的粘结而导致粉末共混物的烧结。
在一个实施例中,可熔性粘合剂为RF可熔性粘合剂。RF可熔性粘合剂所意指的是在暴露于RF能量后可软化或熔融的固体粘合剂。RF可熔性粘合剂通常为极性的并且具有在冷却后重新硬化或重新固化的能力。
在一个实施例中,可熔性粘合剂不是RF可熔性粘合剂。在该实施例中,粉末共混物含有在暴露于RF能量后发热的赋形剂(例如,极性赋形剂),使得所导致的热能够软化或熔融该可熔性粘合剂。此类赋形剂的例子包括但不限于:极性液体,诸如水和甘油;粉末金属和金属盐,诸如粉末铁、氯化钠、氢氧化铝和氢氧化镁;硬脂酸、麦芽糖糊精和硬脂酸钠。
所谓“无定形碳水化合物聚合物”其意指的是具有多个碳水化合物单体的分子,其中这种分子具有低于20%,如低于10%,如低于5%的结晶度。无定形碳水化合物聚合物的例子包括但不限于:氢化淀粉水解物、聚右旋糖和低聚糖。低聚糖的例子包括但不限于:低聚果糖、低聚半乳糖、低聚麦芽糖、菊粉和低聚异麦芽糖。
合适可熔性粘合剂的例子包括:脂肪,诸如可可油,氢化的植物油如棕榈仁油、棉籽油、向日葵油、和大豆油;单、二和三甘油酯;磷脂;鲸蜡醇;蜡,诸如卡洛巴蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶、微晶蜡、甘油基二十二烷酸酯、二硬脂酸甘油酯、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、聚乙二醇二十二烷酸酯和石蜡;水溶性聚合物,诸如聚乙二醇、聚已内酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯;聚环氧乙烷;和蔗糖酯。
在一个实施例中,可熔性粘合剂为RF可熔性粘合剂,并且所述RF可熔性粘合剂是聚乙二醇(PEG),例如PEG-4000。特别优选的RF可熔性粘合剂为至少95重量%的PEG颗粒小于100微米(通过常规方法如光或激光散射或者筛分分析来测定)并且分子量在3000至8000道尔顿的PEG。
所述一种或多种可熔性粘合剂可以粉末共混物/片剂的约0.01%至约70%,例如约1%至约50%,例如粉末共混物/片剂的约10%至约30%的水平存在。
在一个实施例中,粘合剂的平均粒度小于250微米,例如小于100微米。
含水材料
在一个实施例中,本发明的粉末共混物/片剂包含至少一种含水材料。含水材料的例子包括但不限于:其中水化学结合至其上的材料(例如,水合盐)、其中水被吸附或吸收至其上的材料(例如,诸如硅石和微海绵之类的多孔材料)和将水包封于其中的材料(例如,液体填充的胶囊)。此类材料的例子包括但不限于:热解二氧化硅;硅胶,例如胶态二氧化硅;硅酸盐,例如硅酸钙、硅酸铝、偏硅酸铝镁(例如得自富士化学公司(FujiChemical Ltd)的NEUSILIN,US-2)和硅酸镁;粘土;沸石;和胶体硅酸镁铝。
在一个实施例中,该粉末共混物/片剂含有至少一种水合盐。水合盐的例子包括但不限于:硫酸钠水合物、碳酸钠水合物、氯化钙水合物、磷酸氢二钠水合物、以及它们的混合物。在一个实施例中,该水合物的分子量为约150至约400道尔顿,例如约200至约350道尔顿。
在一个实施例中,该粉末共混物/片剂含有至少一粒液体填充的胶囊。在另一个实施例中,一旦胶囊破裂水即从其中释放出来,其中这种破裂通过添加能量引起。
所述含水材料可以粉末共混物/片剂的约0.01%至约70%,如约1%至约50%,如约1%至约30%,如粉末共混物/片剂的约2%至约10%的水平存在。
水活化性粘合材料
在一个实施例中,本发明的粉末共混物/片剂包含至少一种水活化性粘合材料。水活化性粘合材料所意指的是在与水(例如,在添加能量后从含水材料释放出来的水)接触时会活化或发生水合并有助于将所述粉末共混物粘结/融合成片剂的材料。这类材料的例子包括但不限于:水解蛋白、水解聚合物和水解胶体。合适的水解蛋白包括但不限于水解胶原蛋白。合适的水解聚合物包括但不限于:淀粉、改性淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基纤维素。合适的水胶体包括但不限于:明胶、结冷胶、角叉菜胶和果胶。
碳水化合物
在一个实施例中,粉末共混物含有至少一种碳水化合物。碳水化合物可有助于片剂的可溶性和口感,帮助使可熔性粘合剂在更广的表面积上分布,以及稀释和缓冲药物活性剂。碳水化合物的例子包括但不限于:水溶性可压缩碳水化合物如糖(例如,右旋糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇和乳糖)、淀粉(例如,玉米淀粉)、糖醇(例如,甘露糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、赤藓醇、乳糖醇和木糖醇)和淀粉水解物(例如,糊精和麦芽糖糊精)。
所述碳水化合物可以粉末共混物/片剂的约5%至约95%,如粉末共混物/片剂的约20%至约90%或约40%至约80%的水平存在。碳水化合物的粒度可影响所用可熔性粘合剂的水平,其中较高粒度的碳水化合物提供较低的表面积,因此需要较低水平的粘合剂。在一个实施例中,如果碳水化合物为大于粉末共混物的50重量%并且碳水化合物的平均粒度大于100微米,则粘合剂为粉末共混物/片剂的约10至约30重量%。
药物活性剂
本发明的粉末共混物/片剂包含至少一种药物活性剂。所谓“药物活性剂”其意指经美国食品与药物管理局(U.S.Food and DrugAdministration)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或它们的任何继承实体许可或批准的用于口服治疗病症或疾病的制剂(如化合物)。合适的药物活性剂包括但不限于:镇痛剂、抗炎剂、解热剂、抗组胺剂、抗生素(例如,抗菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂)、抗抑郁药、抗糖尿病剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管治疗剂(例如他汀类药物)、中枢神经***治疗剂、镇咳剂、减充血剂、利尿剂、祛痰剂、胃肠治疗剂、麻醉剂、黏液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松治疗剂、***、尼古丁以及镇静剂。
合适的胃肠治疗剂的例子包括但不限于:抗酸剂,例如含铝药物活性剂(如碳酸铝、氢氧化铝、碳酸二羟铝钠和磷酸铝)、含碳酸氢盐药物活性剂、含铋药物活性剂(如铝酸铋、碳酸铋、次碳酸铋、次没食子酸铋和次硝酸铋)、含钙药物活性剂(如碳酸钙)、甘氨酸、含镁药物活性剂(如水化铝酸镁、硅酸铝镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁和三硅酸镁)、含磷酸盐药物活性剂(如磷酸铝和磷酸钙)、含钾药物活性剂(如碳酸氢钾)、含钠药物活性剂(如碳酸氢钠)和硅酸盐;轻泻剂,例如大便软化剂(如多库酯)和刺激性泻剂(如比沙可啶);H2受体拮抗剂,例如法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁和尼扎替丁;质子泵抑制剂,例如奥美拉唑、右兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑;胃肠细胞保护剂,如硫糖铝和米索前列醇;胃肠促动力药,例如普卡必利;针对幽门螺旋杆菌的抗生素,例如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑止泻药,例如次水杨酸铋、高岭土、地芬诺酯和洛哌丁胺;格隆溴铵;止痛药,例如美沙胺;止吐药,例如昂丹司琼、苯甲嗪、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、异丙嗪和羟嗪;益生菌,包括但不限于乳酸杆菌;乳糖酶;消旋卡多曲;以及抗胃肠气胀药例如聚二甲基硅氧烷类(如二甲硅油和西甲硅油,包括在美国专利No.4,906,478、No.5,275,822和No.6,103,260中所公开的那些);它们的异构体;以及它们的可药用盐和前药(如酯类)。
合适的止痛剂、抗炎剂和解热剂的例子包括但不限于:非甾体抗炎药(NSAID),例如丙酸衍生物(例如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬)和COX抑制剂,例如塞来考昔;对乙酰氨基酚;乙酰水杨酸;乙酸衍生物,例如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸和托美丁;芬那酸衍生物,例如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸;联苯甲酸衍生物,例如二氟尼柳和氟苯柳;和昔康类,例如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康;它们的异构体;以及它们的可药用盐和前药。
抗组胺药和减充血剂的例子包括但不限于:溴苯那敏、氯环嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齐拉敏、pripolidine、麻黄碱、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、羟甲唑啉、孟鲁斯特、丙己君、曲普利啶、克立马丁、阿伐斯汀、异丙嗪、奥索马嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴己新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、奥沙米特、赛洛唑啉、氯雷他定、脱羧氯雷他定以及西替利嗪;它们的异构体;以及它们的可药用盐和酯。
止咳剂和祛痰剂的例子包括但不限于:苯海拉明、右美沙芬、诺斯卡品、氯苯达诺、薄荷醇、苯佐那酯、乙基***、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、颠茄生物碱、索布瑞醇、愈疮木酚和愈创甘油醚;它们的异构体;以及它们的可药用盐和前药。
肌肉松弛剂的例子包括但不限于:环苯扎林和美他沙酮、奥芬那君以及美索巴莫;它们的异构体;以及它们的可药用盐和前药。
***的例子包括但不限于:咖啡因。
镇静剂的例子包括但不限于:睡眠助剂,如抗组胺药(例如苯海拉明)、艾司佐匹克隆和唑吡旦、以及它们的可药用盐和前药。
食欲抑制剂的例子包括但不限于:苯丙醇胺、芬特明和二乙基卡西酮、以及它们的可药用盐和前药。
麻醉剂(如用于治疗咽喉痛)的例子包括但不限于:达克罗宁、苯佐卡因和果胶、以及它们的可药用盐和前药。
合适的他汀类药物的例子包括但不限于:atorvastin、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、以及它们的可药用盐和前药。
在一个实施例中,包括在片剂内的药物活性剂选自:去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、西替利嗪、阿司匹林、烟碱、雷尼替丁、布洛芬、酮洛芬、洛派丁胺、法莫替丁、碳酸钙、西甲硅油、扑尔敏、美索巴莫、氯苯达诺、抗坏血酸、果胶、达克罗宁、苯佐卡因和薄荷醇、以及它们的可药用盐和前药。
如上所讨论的,本发明的药物活性剂还可以以可药用盐如酸式/阴离子盐或碱式/阳离子盐的形式存在。可药用酸式/阴离子盐包括但不限于:乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、α-羟乙酰氨基苯砷酸、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙基碘。可药用碱式/阳离子盐包括但不限于:铝、苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠和锌。
如上所述,本发明的药物活性剂还可以以药物活性剂的前药形式存在。通常,此类前药将是药物活性剂的官能衍生物,该官能衍生物在体内易于转化成所需药物活性剂。例如,在“Design of Prodrugs”,H.Bundgaard(编辑),Elsevier,1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。除了盐类外,本发明提供了所述化合物的酯、酰胺以及其他受保护的或衍生的形式。
如果根据本发明的药物活性剂具有至少一个手性中心,则它们可作为对映异构体存在。如果药物活性剂具有两个或更多个手性中心,则它们还可作为非对应异构体存在。应当理解,所有的这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外,药物活性剂的某些晶体形式可作为多晶型物存在,并且此类多晶形物同样旨在包括在本发明的范围内。另外,某些药物活性剂可以与水形成溶剂化物(如水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物,并且这些溶剂化物也旨在包括在本发明的范围内。
在一个实施例中,药物活性剂以治疗有效量存在于片剂中,治疗有效量为口服后能产生所需治疗响应的量,可容易由本领域的技术人员确定。在确定该量时,如本领域所知,必须考虑所施用的具体药物活性剂、药物活性剂的生物利用度特性、给药方案、患者的年龄和体重以及其他因素。
药物活性剂可以各种形式存在。例如,药物活性剂可以在片剂内在分子水平上分散(如融化),或者可以为颗粒形式,颗粒继而可进行包衣或不进行包衣。如果药物活性剂为颗粒形式,颗粒(不管是否进行涂覆)的平均粒度通常为约1至约2000微米。在一个实施例中,这类颗粒为具有约1至约300微米的平均粒度的晶体。在另一个实施例中,颗粒为颗粒剂或丸粒,其平均粒度为约50至约2000微米,如约50至约1000微米,如约100至约800微米。
在添加掩味包衣之前,药物活性剂可以纯晶体形式存在,或以颗粒状形式存在。可将制粒技术用于改善药物活性剂的流动特性或粒度以使得其更适用于压实或随后的包衣。适用于造粒的粘合剂包括但不限于:淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。包含药物活性剂的颗粒可用本领域已知的任何制粒方法通过将药物活性剂与合适的基材颗粒共同制粒而成。这种制粒方法的例子包括但不限于高剪切湿法制粒和流化床制粒,如旋转流化床制粒。
如本领域所知,如果药物活性剂口感恶劣,则可以用掩味包衣包覆该药物活性剂。合适的掩味包衣的例子在美国专利No.4,851,226、美国专利No.5,075,114、以及美国专利No.5,489,436中有所描述。也可采用可商购获得的经掩味处理的药物活性剂。例如,通过凝聚法用乙基纤维素或其他聚合物包封的对乙酰氨基酚颗粒可用于本发明。凝聚包封的对乙酰氨基酚可从Eurand America,Inc.(Vandalia,Ohio)或从Circa Inc.(Dayton,Ohio)商购获得。
在一个实施例中,该片剂掺有调释包衣颗粒(如含有至少一种药物活性剂的颗粒,该颗粒传送这种药物活性剂的调释特性)。如本文所用的,“调释”应适用于该活性剂在溶出介质(例如胃肠液)中释放或溶出改变。调释的类型包括但不限于持续释放或迟释。通常,配制调释片剂来使得活性剂在摄取后在长时间内可以利用,这因而使得与常规片剂中相同活性剂的给药相比,给药频率减少。调释片剂还使得能使用其中一种药物活性剂的持续时间可与另一药物活性剂的持续时间不同的活性剂组合。在一个实施例中,该片剂含有一种以即释方式释放的药物活性剂和以调释方式释放的另外活性剂或与第一活性剂相同的活性剂的第二部分。
用作在调释包衣中使用的调节释放的赋形剂的溶胀性可溶蚀亲水材料的例子包括:水溶胀性纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸聚合物、亲水胶体、粘土和胶凝淀粉。水可溶胀的纤维素衍生物的例子包括:羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素。聚亚烷基乙二醇的例子包括聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括聚环氧乙烷。丙烯酸系聚合物的例子包括甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯以及高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物。
在调释包衣中用作调释赋形剂的合适的pH依赖性聚合物包括:肠溶纤维素衍生物,例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和乙酸邻苯二甲酸纤维素;天然树脂,例如紫胶和玉米醇溶蛋白;肠溶乙酸酯衍生物,例如聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素和乙醛二甲基乙酸纤维素;和肠溶丙烯酸酯衍生物,例如聚甲基丙烯酸酯基聚合物、如聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸)1:2(以商品名EUDRAGIT S得自Rohm Pharma GmbH)和聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸)1:1(以商品名EUDRAGIT L得自Rohm Pharma GmbH)。
在一个实施例中,药物活性剂用水不溶性成膜聚合物(例如但不限于乙酸纤维素或乙基纤维素)和水溶性聚合物(例如但不限于聚维酮、聚甲基丙烯酸共聚物(例如Rohm America以商品名Eudragit E-100销售的那些)以及羟丙基纤维素)的组合来进行包衣。在该实施例中,水不溶性成膜聚合物与水溶性聚合物的比率为水不溶性聚合物占约50%至约95%,而水溶性聚合物占约5%至约50%,并且以掩味的包衣颗粒的重量计算,包衣的重量百分比为约5重量%至约40重量%。在一个实施例中,用于药物活性剂的包衣颗粒中的包衣基本上不含在低于85℃熔融的物质(如聚乙二醇),以便在RF加热步骤过程中防止损害包衣的完整性。
在一个实施例中,可使一种或多种药物活性剂或该药物活性剂的一部分结合至离子交换树脂,以对药物活性剂进行掩味或以调释方式递送该药物活性剂。
在一个实施例中,药物活性剂能够在接触诸如水、胃酸、肠液等流体时溶解。在一个实施例中,片剂内药物活性剂的溶解特性符合包含该药物活性剂的即释片剂的USP规范。例如,对于对乙酰氨基酚片剂,USP24规定,在pH5.8磷酸缓冲液中,以50rpm使用USP装置2(桨式),在给药后30分钟内片剂中所含的对乙酰氨基酚有至少80%从该片剂释放,对于布洛芬片剂,USP24规定,在pH7.2磷酸盐缓冲液中,以50rpm使用USP装置2(桨式),在给药后60分钟内片剂中所含的布洛芬有至少80%从该片剂释放。参见USP24,2000版,19-20和856(1999)。在另一个实施例中,对药物活性剂的溶出特性进行改变:如控释、缓释、延释、阻释、长效、迟释等。
在一个实施例中,药物活性剂的粒度会导致在片剂中存在更多的空隙空间,其中较大的药物活性剂粒度随后需要较低水平的粘合剂。在一个实施例中,其中以粉末共混物/片剂的重量计药物活性剂或包衣药物活性剂大于该共混物的50%且所述碳水化合物的平均粒度大于100微米,粘合剂为粉末共混物/片剂的约10至约30重量%。在一个实施例中,如果粉末共混物的平均粒度在约100微米至约300微米之间,则粘合剂为粉末共混物/片剂的约10至约20重量%。
药物活性剂的熔点可影响加热步骤过程中所用的温度和所用粘合剂的类型。在一个实施例中,粘合剂的熔点低于药物活性剂的熔点。在另一个实施例中,药物活性剂的熔点与粘合剂的熔点相同或低于可熔性粘合剂的熔点,在这种情形中,在熔融或加热步骤过程中,药物活性剂和可熔性粘合剂二者均可熔融并且在冷却时在该片剂形式中药物活性剂和可熔性粘合剂与其他物质之间产生共晶或多种桥接。在一个实施例中,加热温度高于粘合剂的熔点且低于药物活性剂的熔点。在一个实施例中,其中布洛芬是药物活性剂,将粘合剂从约30℃加热到约60℃。在一个实施例中,药物活性剂为粘合剂。
在一个实施例中,药物活性剂是以涂覆有粘合剂的颗粒的形式。
药物活性剂对RF能量的敏感性(例如,熔融或降解)可对加热步骤过程中所用的能量类型和/或温度以及所用粘合剂的类型有影响。
在一个实施例中,对片剂的加工无湿法制粒或热熔融制粒步骤。在该实施例中,在加热之前将材料直接共混。在一个实施例中,在加热之前将材料直接共混并压制。
对粉末共混物的能量施加
所述方法包括对粉末共混物施加能量一段足够的时间来活化粉末共混物中的粘合剂的步骤。在该方法中可使用各种形式的能量来活化粘合剂。合适的能量源包括但不限于:对流、射频、微波、UV光、红外线、感应、激光和超声。
在一个实施例中,粘合剂是具有约40℃至约140℃的熔点的可熔性材料(例如RF可熔性粘合剂),并且使粉末共混物暴露于能量一段足够的时间以熔融或软化可熔性材料。
在一个实施例中,使用射频能量(“RF能量”)。射频加热通常指用频率为约1MHz至约100MHz的电磁场加热。在本发明的一个实施例中,RF能量在频率为约1MHz至约100MHz(例如约5MHz至50MHz,如约10MHz至约30MHz)的范围内。在一个实施例中,RF能量被用来加热粘合剂(例如当粘合剂为RF可熔性粘合剂时直接加热,或者当粘合剂不是RF可熔性粘合剂但通过粉末共混物中的RF可加热成分来加热从而间接加热)无论是制造口腔崩解片剂还是软咀嚼片剂,粘合剂的类型和量以及所用的RF能量的量可决定片剂的硬度和/或类型。RF能量发生器是本领域所熟知的。合适的RF发生器的例子包括但不限于COSMOS Model C10X16G4(Cosmos Electronic Machine Corporation,Farmingdale,NY)。在一个实施例中,RF能量与第二热源组合,所述第二热源包括但不限于红外线、感应或对流加热。在一个实施例中,添加第二热源尤其可用于粉末共混物中存在的第二非RF可熔性粘合剂。
在一个实施例中,微波加热通常指用频率在约100MHz至约300GHz的电磁场加热。在本发明的一个实施例中,微波能量在约500MHz至约100GHz(例如,约1GHz至50GHz,如约1GHz至约10GHz)的频率范围内。将微波能量用于加热粘合剂(例如当粘合剂对微波能量敏感时(“微波可熔性粘合剂”)直接加热或当粘合剂不是微波可熔性粘合剂而是通过粉末共混物中的微波可熔性成分加热时间接加热)。
在一个实施例中,粘合剂为水活化性粘合材料,并且粉末共混物还包含含水材料。在另一个实施例中,使粉末共混物暴露于能量一段足够的时间以将含水材料加热到它的脱水温度之上,由此释放的水将水活化性粘合材料活化。
在一个实施例中,将粉末共混物作为一体整块材料来加热,其中该整块为单一剂型尺寸的至少2倍,例如单一剂型的10倍、例如100倍或更高的整块。在一个实施例中,将粉末共混物作为整块在滚筒、管、薄板或其他腔室中加热。
在一个实施例中,施加能量(例如RF能量)一段足够的时间来活化(例如软化和熔融)粉末共混物中的基本上全部(例如至少90%、例如至少95%,例如全部)粘合剂。
在一个实施例中,使用RF能量加热粉末共混物,将电极结合到容纳粉末共混物的腔室中(例如滚筒、壁形薄板或其他腔室)。在一个实施例中,腔室由导电材料构造。在一个实施例中,腔室具有由非导电、绝缘材料构造的部分。在粉末共混物用导电加热来加热的实施例中,腔室可由导热金属构造。在一个实施例中,腔室具有非导电的***物,其中腔室的主体是导电的。在一个实施例中,***物包括比腔室更小的表面积。导电材料可由任何传导RF能量的材料构成,包括但不限于铝、铜、铁、锌、镍和它们的合金。非导电材料可由非导电固体材料构成,包括但不限于塑料和在一个实施例中,腔室具有嵌入滚筒或壁形薄板的壁的至少一个电极。电极可被非导电材料围绕,其中电极为暴露于粉末共混物的唯一导电壁部分。在一个实施例中,在添加RF能量之前夯实粉末共混物。
在一个实施例中,一个腔室包含粉末共混物,并且其被放入单独的腔室(例如烘箱)以添加能量。在另一个实施例中,包含粉末共混物的腔室具有被结合到该腔室的附加的加热元件。
形成片剂
在施加能量之后,在将预定量施以能量的粉末共混物形成片剂之前,可任选将粉末共混物冷却(例如主动冷却或自然冷却)。
片剂可通过多种方式形成。
在一个实施例中,片剂坯(例如片剂坯)通过施以能量的粉末共混物的轻压实来预成形。在一个实施例中,将粉末共混物送料进设备的片剂冲模中,该设备施加压力以形成片剂坯(例如,通过轻压实如填压)。可使用任何合适的压实设备,包括但不限于常规的单冲式或旋转式压片机。在一个实施例中,可通过用旋转式压片机(例如,如可从Fette America Inc.(Rockaway,N.J.)或Manesty Machines LTD(Liverpool,UK)商购获得的那些压片机)进行压实来形成片剂坯。
在一个实施例中,在通过RF能量形成整块后从滚筒内基础片剂,并且当所述整块从滚筒挤出时利用切割装置例如往复式或旋转刀片将其切割成单独片剂。在另一个实施例中,将粉末整块利用RF能量烧结成统一的片,并利用冲压机或冲模切割成片剂的尺寸。在另一个实施例中,利用激光或水切割工具由烧结的粉末整块切割片剂。
在一个实施例中,为了获得可口腔转化的片剂的所需属性,片剂的构造可以为高度多孔的,使用最小量的粘合剂,和/或具有低密度(例如以使得片剂能在口腔内崩解)。因而,这种片剂是有点易脆的和软的。在一个优选的实施例中,期望用最小的填压/压实力来实现口腔转化特性(低密度)。实验已经确定,不对粉末共混物施加能量时的小力压实产生不能经受制造过程中所需的材料处理力的十分易脆的片剂。
在一个实施例中,在添加能量之前进行的压实步骤(例如,填压)利用低于压制可咀嚼的或可吞咽的片剂所需的力的压实力。在一个实施例中,压实力低于约1000磅/平方英寸(例如,低于约500磅/平方英寸,如低于200磅/平方英寸,如低于50磅/平方英寸)。在一个实施例中,在粉末共混物处于这种力下的同时施加能量。
在一个实施例中,压实步骤以转位(indexed)方式进行,其中一组片剂同时压实,然后旋转至另一转位工位。在一个实施例中,压实步骤在单个转位工位进行,而能量施加在另一转位工位进行。在另一个实施例中,存在其中进行片剂或多片片剂弹出的第三转位工位,其中下成形工具升起并上至冲模的表面。在另一个实施例中,压实步骤通过添加气压或液压缸至上成形工具的顶部来进行。在一个实施例中,通过引离棒(take-off bar)将多片片剂同时弹出并与该转位工位的表面分离并移出。
在另一个实施例中,可通过美国专利申请公开No.20040156902中所述的压实方法和设备制备片剂坯。具体地讲,可用具有双排冲模构造的单个设备中包括填充区、***区、压制区、弹出区和清除区的旋转压制模块来制备片剂坯。然后可借助真空填充压制模件的模头,每个模头中或附近设置有过滤器。压制模块的清除区包括任选的粉末共混物回收***,以从过滤器回收多余的粉末共混物并将粉末共混物送回冲模。
在一个实施例中,通过公布的美国专利No.6,767,200中所述的压实方法和设备制备片剂坯。具体地讲,可用如本文图6所示的具有双排冲模构造的单个设备中包括填充区、压制区、弹出区的旋转压制模块来制备片剂。优选借助真空对压制模块的模具进行填充,每个模具之中或附近带有过滤器。
片剂坯可具有多种不同形状中的其中一种。例如,片剂坯可成形为多面体,例如立方体、锥体、棱柱等;或者具有体现一些非平面的空间几何形状,例如圆锥、截锥、三角、圆柱、球体、圆环等。在某些实施例中,片剂坯具有一个或多个主面。例如,片剂坯表面通常具有通过与压实机器中的上下成形工具表面(例如,冲模冲头)接触而形成的相对的上表面和下表面。在这类实施例中,片剂坯表面通常还包括位于上表面和下表面之间的“腹带”,其通过与压实机器中的冲模壁接触而形成。片剂坯/片剂还可以是多层片剂坯/片剂。申请人已发现用于制备片剂的模具中锐利边缘可引起弧,因而可能需要更圆的边缘。
在一个实施例中,生产片剂坯的方法基本上不使用溶剂。在该实施例中,粉末共混物基本上不含溶剂,并且制造工艺(例如填充进冲模的工艺)也基本上无溶剂。溶剂可包括但不限于水、有机溶剂(例如但不限于醇类、氯化溶剂、己烷或丙酮);或气体溶剂,例如但不限于氮气、二氧化碳和超临界流体。
在一个实施例中采用振动步骤(例如,在填充粉末共混物之后但是在加热或熔融步骤之前添加该步骤,以从粉末共混物除去空气)。在一个实施例中,添加频率为约1Hz至约50KHz的振动,峰到峰的振幅为1微米至5mm,以让可流动的粉末共混物沉积进冲模台板的腔(“成形腔”)中。
在一个实施例中,将施以能量的粉末共混物整块切割以形成片剂。在一个实施例中,则将该整块从腔室移除(例如挤压或挤出)活在移除之前在腔室内切割。在一个实施例中,剂型以连续方式切割(例如当所述整块从滚筒挤出时)。在另一个实施例中,从所述整块同时切割多个剂型。切割装置或方法可以是物理切割装置的形式,例如刀片、往复式刀片或者环状或旋转刀片。切割装置和方法可使用化学或激光切割装置来执行。
片剂内的***物
在一个实施例中,将***物掺入片剂中。例子包括固体压制形式或填充有液体组合物的珠。
在一个实施例中,药物活性剂是以凝胶珠的形式,其为液体填充的或半固体填充的。凝胶珠作为粉末共混物的一部分添加。在一个实施例中,本发明的片剂具有以下附加优点:不使用强压实步骤,由于在片剂形成步骤之后不会允许破裂因而允许使用液体或半固体填充的可变形的颗粒或珠。这些珠壁可包含胶凝物质,例如:明胶;结冷胶;黄原胶;琼脂;刺槐豆胶;角叉菜胶;聚合物或多糖,例如但不限于藻酸钠、藻酸钙、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和普鲁兰;聚环氧乙烷;和淀粉。珠壁还可含有增塑剂如甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯。药物活性剂可溶解、悬浮或分散于填料材料中,所述填料材料为例如但不限于高果糖玉米糖浆、糖、甘油、聚乙二醇、丙二醇或油,所述油为例如但不限于植物油、橄榄油或矿物油。
多层片剂
在某些实施例中,片剂包括至少两个层,例如具有不同类型和/或浓度的粘合剂和/或其他成分或不同浓度的药物活性剂的至少两个层。在一个实施例中,片剂包括两个层,一个层具有口腔崩解性质,另一个层是可咀嚼的或可吞咽的。在一个实施例中,一个层具有粘合剂,另一层不具有粘合剂。在一个实施例中,一个层相对于另一个层以较高压实力压实。在一个实施例中,两个层都包含相同量的粘合剂,但不具有不同量的药物活性剂和/或其他赋形剂。在一个实施例中,两个层的所有性质均相同但两个层的颜色不同。
泡腾对
在一个实施例中,粉末共混物还含有一种或多种泡腾对。在一个实施例中,泡腾剂对含有选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁和碳酸钠的一个成员,和选自柠檬酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、磷酸、藻酸的一个成员。
在一个实施例中,泡腾对在粉末共混物/片剂中的合并量为粉末共混物/片剂总重量的约2至约20重量%,如约2至约10重量%。
口腔崩解片剂
在一个实施例中,片剂设计为当被放置在舌上时会在少于约60秒(例如少于约45秒,例如少于约30秒,例如少于约15秒)内在口中崩解。
在一个实施例中,所述片剂符合2007年4月出版的《食品和药品管理指南草案》(draft Food and Drug Administration guidance)所定义的口腔崩解片剂(ODT)的标准。在一个实施例中,所述片剂符合对口腔崩解片剂的双重定义,包括以下标准1)固体片剂包含药用物质并且当被放置在舌上时通常在几秒钟内能快速崩解;和2)基于美国药典(USP)对于具体药用物质或物质的崩解测试方法,其被认为是在约30秒或更少的体外崩解时间内在口腔中快速崩解的固体口服制剂。
另外的可食用部分
在一个实施例中,紧邻另一可食用形式包含该片剂。在一个实施例中,该可食用形式是保留粉末共混物的硬糖或的压缩环。
在一个实施例中,外部硬糖形式可用冲压成型轧制、拧成绳状并随后切割和压印以及沉积到模具中制成。硬糖部分包含一种或多种选自异麦芽、蔗糖、乳糖、右旋糖、玉米糖浆、乳糖醇和麦芽糖醇(lycasin)的糖。在一个实施例中,硬糖部分包含至少50重量%(例如至少75重量%,例如至少90重量%)的一种或多种此类糖。
在一个实施例中,外部可食用形式含有药物活性剂,内部片剂含有外部可食用形式中的相同药物活性剂的第二部分。在一个实施例中,外部可食用形式含有药物活性剂,内部片剂含有不同于外部可食用形式中的药物活性剂的药物活性剂。在一个实施例中,外部可食用形式以内部片剂速率的至少10倍,如至少20倍的速率崩解。第一和第二部分可以相同或不同。
在一个实施例中,具有外部可食用形式和内部片剂的片剂包覆有即释型糖衣或膜包衣。在一个实施例中,为了生产这种片剂,在熔融(加热)和随后冷却片剂之后的步骤将涉及在包衣锅中进行另外的糖或膜包衣。
片剂的硬度/密度
在一个实施例中,制备片剂使得该片剂相对较软(例如,能在口中崩解或能咀嚼)。在一个实施例中,片剂的硬度优选低于约3千磅/平方厘米(kp/cm2)(例如,低于约2kp/cm2,如低于约1kp/cm2)。
硬度是本领域中用于描述径向断裂强度的术语,是通过常规的药物硬度测试设备,例如Schleuniger硬度测试仪测量的。为了比较所有不同尺寸片剂的值,必须针对断裂面积将断裂强度进行归一化。这种归一化的值(以kp/cm2表示)在本领域中有时候被称为片剂抗拉强度。片剂硬度测试的综述性讨论可见于Leiberman等人,Pharmaceutical Dosage Forms--Tablets,第2卷,第2版,Marcel Dekker Inc.,1990,第213-217、327-329页。
用于本发明片剂的更优选硬度测试依靠质构分析仪TA-XT2i,其配有直径为7毫米的平面探头,并且设定来以克为单位测量和记录压缩力。探头以0.05毫米/秒移动至2毫米的穿入深度。记录最大压制力。在一个实施例中,根据本发明制备的片剂的力测量值低于10,000克(例如,低于约1000克,如低于约700克)。在一个实施例中,根据本发明制备的片剂的力测量值范围为约100克至约6000克,如约100克至约1000克,如约75克至约700克),偏差为±50克。在另一个实施例中,片剂的力测量值为低于700克。
在一个实施例中,所述片剂的密度低于约2g/cc(例如,低于约0.9g/cc,如低于约0.8g/cc,如低于约0.7g/cc)。
片剂包衣
在一个实施例中,片剂包括另外的外包衣(例如,半透明包衣如透明包衣)以帮助限制片剂的脆碎度。半透明包衣的合适材料包括但不限于:羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙二醇混合物和共聚物、以及它们的混合物。本发明的片剂可包含总片剂的约0.05至约10重量%,或约0.1至约3重量%的包衣。
片剂的表面处理
在一个实施例中,进一步用能量(例如,对流、红外线或RF能量)处理片剂的表面以软化或熔融片剂表面上的材料,然后将其冷却或自然冷却以进一步平滑纹理、增强片剂表面的光泽度、限制片剂的脆碎度和/或提供用于识别的标记。在一个实施例中,使片剂的表面进一步暴露于红外线能量,其中这种红外线能量的波长的大部分(至少50%,如至少90%,如至少99%)为约0.5至约5微米,如约0.8至约3.5微米(例如,通过使用滤波器)。在一个实施例中,该红外线能量源为带有抛物面反射器(例如用于强化能量)和除去不需要的频率的滤波器的石英灯。这种红外线能量源的例子包括SPOT IR4150(可从Research,Inc.(Eden Prairie,MN)商购获得)。
片剂的用途
可将片剂用作吞咽型、咀嚼型、口腔崩解型片剂来施用药物活性剂。
在一个实施例中,本发明描述了治疗疾病的方法,该方法包括口服给予上述片剂,其中该片剂包含一定量的对治疗该疾病有效的药物活性剂。此类疾病的例子包括但不限于:疼痛(如头痛、偏头痛、咽喉痛、绞痛、背痛和肌痛)、发烧、炎症、上呼吸道障碍(如咳嗽和充血)、感染(如细菌和病毒感染)、抑郁症、糖尿病、肥胖症、心血管障碍(如高胆固醇、高三甘油酯和高血压)、胃肠障碍(如恶心、痢疾、过敏性肠综合征和气胀)、睡眠障碍、骨质疏松和尼古丁依赖。
在一个实施例中,该方法用于治疗上呼吸道障碍,其中药物活性剂选自:去氧肾上腺素、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯达诺和伪麻黄碱。
在此实施例中,“单位剂量”通常附有给药说明,该说明指导患者根据例如该患者的年龄或体重服用一定量的药物活性剂,该量可以是多个该单位剂量。通常,单位剂量将含有对最小的患者治疗有效的量的药物活性剂。例如,合适的单位剂量体积可包括一片片剂。
实例
本发明的具体实施例通过以下实例来展示。本发明并不受限于这些实例中所示出的具体限制。
实例1:使用聚合物包衣的活性成分的用于烧结ODT的共混物。
表1的粉末共混物按以下制造。
表1:粉末共混物配方:
颗粒共混物 | %重量/重量 | 毫克/片 |
一水右旋糖 | 38.08 | 415.0 |
聚合物包衣的对乙酰氨基酚1 | 50.92 | 555.56 |
聚乙二醇4000 | 5.96 | 65.0 |
木薯麦芽糖糊精 | 3.67 | 40.0 |
红色着色剂 | 0.01 | 0.075 |
三氯蔗糖USP | 0.27 | 3.0 |
聚环氧乙烷 | 0.46 | 5.0 |
薄荷风味剂 | 0.69 | 7.5 |
总计 | 100.0 | 1091.14 |
1:可从Eurand Corporation商购获得
首先,将三氯蔗糖、着色剂和风味剂一起放置到500cc可密封塑料瓶中。然后将所得混合物手动翻滚共混约2分钟。将所得混合物以及包衣的对乙酰氨基酚、一水右旋糖、聚环氧乙烷天际到另一个500cc可密封塑料瓶中并且手动翻滚混合约5分钟。最后将聚乙二醇4000和木薯麦芽糖糊精添加到共混物中并混合约3分钟。
实例2:滚筒内包含聚合物包衣的活性成分的ODT的烧结
将来自实例1的粉末共混物的一部分放置到塑料滚筒内,所述滚筒的直径为约1.1英寸、厚度为约0.175英寸且长度为约50cm。将包含共混物的滚筒放置在RF加热单元的电极之间,其中所述电极以约1cm的距离被结合到滚筒的壁上。将所述滚筒通电5秒钟。将烧结的片剂共混物从滚筒挤出,同时使用金属刀片切割成1091.14毫克/片的小盘。随后用识别标记“AP”和“500”印刷片剂。
实例3:薄片形状的包含聚合物包衣的活性成分的ODT的烧结
将来自实例1的粉末共混物的一部分放置到具有侧壁的塑料薄片上。该薄片约为30cm×30cm,侧壁高度为约2.5cm。将粉末共混物以约0.75cm的高度层放到薄片上。然后将包括粉末共混物的薄片放置到RF加热单元的电极之间,其中电极以约1cm的距离被结合到金属薄片的壁上。将该薄片通电5秒钟。使用金属切割冲模将烧结的、成形的共混物切割成为1091.14毫克/片的小盘的单独剂型。随后用识别标记“AP”和“500”印刷片剂。
实例4:在腔室中烧结ODT并在冲模中成形
将来自实例1的粉末共混物的一部分放置到不锈钢滚筒中,所述不锈钢滚筒配备有螺旋搅拌叶片和在滚筒底部的入口。该滚筒具有约5cm的直径和约10cm的高度。使用对流通过放置到烘箱中对包含粉末共混物的金属滚筒在120摄氏度加热15分钟。
然后将滚筒从烘箱移除,并启动混合机。在粉末共混物还温热时,打开入口,同时将螺旋式混合机开动到10RPM并且将温热的粉末共混物给料到已在20摄氏度预冷的冲模中。使用上和下冲头在小于1KP的力下于冲模内形成片剂。所得片剂以1091.14/片来制备,排出,并在室温下自然冷却至少5分钟。随后用识别标记“AP”和“500”印刷片剂。
实例5:用于包含热熔融包衣活性成分的烧结的ODT的共混物
A部分:热熔融包衣布洛芬的制备
将2000g布洛芬晶体(粒度等级110μm)装入配备有Wurster插件的Glatt流化床GPCG5/9包衣机中。将可从Gattefosse Corporation(Saint-Priest,France)以ATO商购获得的甘油基棕榈酰硬脂酸酯放置到合适的不锈钢容器中,并在70摄氏度熔融直至其完全熔融。将熔融的材料以约20克/分钟的喷雾速率喷雾到布洛芬上,同时在约30摄氏度的产品温度下流化。然后将带包衣的布洛芬从上述装置中移出。
B部分:粉末共混物配方
表2的粉末共混物按如下制造。
表2:粉末共混物配方
首先将三氯蔗糖、着色剂和风味剂一起放置到500cc可密封塑料瓶中。然后将所得混合物手动翻滚共混约2分钟。将所得混合物和带包衣的布洛芬、一水右旋糖以及聚环氧乙烷添加到另一个500cc可密封塑料瓶中,并手动翻滚混合约5分钟。最后,将聚乙二醇4000和木薯麦芽糖糊精添加到共混物并混合约3分钟。
实例6:滚筒内包含热熔融包衣活性成分的ODT的烧结
将来自实例5的粉末共混物的一部分放置到塑料滚筒中,所述滚筒的直径为约1.1英寸、厚度为约0.175英寸且长度为约50cm。将包含粉末共混物的滚筒放置在RF加热单元的电极之间,其中电极以约1cm的距离被结合到滚筒的壁中。将滚筒通电5秒钟。将烧结的片剂共混物从滚筒挤出,同时使用金属刀片切割成1091.14毫克/片的小盘。随后用识别标记“AP”和“500”印刷片剂。
实例7:薄片形状的包含热熔融包衣活性成分的ODT的烧结
将来自实例5的粉末共混物的一部分放置到具有侧壁的塑料薄片上。该薄片为约30cm×30cm,侧壁高度为约2.5cm。将粉末共混物层以约0.75cm的高度放到薄片上。然后将包括粉末共混物的薄片放置在RF加热单元的电极之间,其中电极以约1cm的距离被结合到金属薄片的侧壁中。将薄片通电5秒钟。使用金属切割冲模将烧结的、成形共混物切割成为1091.14毫克/片的小盘的单独剂型。随后用识别标记“AP”和“500”印刷片剂。
实例8:在腔室内烧结ODT并在冲模内成形
将来自实例5的粉末共混物的一部分放置到不锈钢滚筒中,所述不锈钢滚筒配备有螺旋式搅拌刀片和在滚筒底部的开口。滚筒的直径为约5cm且高度为约10cm。使用对流通过放置到烘箱中将包含粉末共混物的金属滚筒在120摄氏度加热15分钟。
然后将滚筒从烘箱中移除,开启混合机。在粉末共混物还温热时,打开入口,同时将螺旋式混合机开动在10RPM,并将温热的粉末共混物给料到已在20摄氏度预冷的冲模中。使用上和下冲头在小于1KP的力下在冲模内形成片剂。以1091.14毫克/片制备片剂,排出,并在室温下自然冷却至少5分钟。随后用识别标记“AP”和“500”印刷片剂。
实例9:利用水活化粘合剂的对乙酰氨基酚粉末共混物的制备
用于口腔崩解片剂、包含表3成分的对乙酰氨基酚粉末共混物按如下制造。
表3:带包衣APAP粉末共混物配方
成分 | 克/批 | 毫克/片 |
一水右旋糖 | 6.14 | 588.78 |
麦芽糖糊精 | 0.6 | 54 |
三氯蔗糖(NF) | 0.06 | 5.4 |
D&C黄色10铝色淀 | 0.01 | 0.54 |
带包衣对乙酰氨基酚(91%)* | 1.94 | 174.78 |
胡椒薄荷 | 0.1 | 9 |
磷酸氢二钠十二水合物USP** | 0.75 | 67.5 |
总计 | 10 | 0 |
*可从俄亥俄州Vidalia的Eurand商购获得
**可从密西根州米德兰的陶氏公司(Dow Corporation)商购获得。
将每种成分筛分通过30目筛网,放置到500cc塑料瓶中,并翻滚混合5分钟。
实例10:滚筒内包含热熔融包衣活性成分的ODT的烧结
将来自实例9的粉末共混物的一部分放置到塑料滚筒中,所述塑料滚筒的直径为约1.1英寸、厚度为约0.175英寸且长度为约50cm。将包含粉末的滚筒放置到RF加热单元的电极之间,其中电极以约1cm的距离被结合到滚筒的壁中。将滚筒通电5秒钟。将烧结的片剂共混物从滚筒挤出,同时使用金属刀片切割成1091.14毫克/片的小盘。随后用识别标记“AP”和“500”印刷片剂。
实例11:薄片形状的包含热熔融包衣活性成分的ODT的烧结
将来自实例9的粉末共混物的一部分放置到具有侧壁的塑料薄片中。该薄片约为30cm×30cm,侧壁高度为约2.5cm。将粉末共混物以约0.75cm的高度层放到薄片上。然后将包括粉末共混物的薄片放置到RF加热单元的电极之间,其中电极以约1cm的距离被结合到金属薄片的壁上。将该薄片通电5秒钟。使用金属切割冲模将烧结的、成形的共混物切割成为1091.14毫克/片的小盘的单独剂型。随后用识别标记“AP”和“500”印刷片剂。
实例12:在腔室中烧结ODT并在冲模中成形
将来自实例9的粉末共混物的一部分放置到不锈钢滚筒中,所述不锈钢滚筒配备有螺旋搅拌叶片和在滚筒底部的入口。该滚筒具有约5cm的直径和约10cm的高度。使用对流通过放置到烘箱中对包含粉末共混物的金属滚筒在120摄氏度加热15分钟。
然后将滚筒从烘箱移除,并启动混合机。在粉末共混物还温热时,打开入口,同时将螺旋式混合机开动到10RPM并且将温热的粉末共混物给料到已在20摄氏度预冷的冲模中。使用上和下冲头在小于1KP的力下于冲模内形成片剂。所得片剂以1091.14/片来制备,排出,并在室温下自然冷却至少5分钟随后用识别标记“AP”和“500”印刷片剂。
应当了解,虽然已结合本发明的具体实施方式描述了本发明,但是前述描述旨在说明而非限制由随附权利要求书所限定的本发明的范围。其他方面、优点和修改均在权利要求书范围内。
Claims (20)
1.一种制备包含一种或多种药物活性剂和一种或多种粘合剂的片剂的方法,所述方法包括以下步骤:(i)对包含所述一种或多种药物活性剂和所述一种或多种粘合剂的粉末共混物施加能量一段足够的时间来活化所述粉末共混物中的所述一种或多种粘合剂,以及(ii)使预定量的所述施以能量的粉末共混物形成所述片剂,其中所述片剂具有小于0.8g/cc的密度,并且当所述片剂被放置在舌上时,所述片剂在小于约30秒内在口中崩解。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述粘合剂是具有约40℃至约140℃的熔点的可熔性材料,并且使所述粉末共混物暴露于所述能量一段足够的时间以熔融或软化所述可熔性材料。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述粘合剂是RF可熔性粘合剂,并且使所述粉末共混物暴露于RF能量一段足够的时间以熔融或软化所述可熔性材料。
4.根据权利要求3所述的方法,其中所述射频能量具有约1MHz至100MHz的频率。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述粘合剂是水活化性粘合材料,所述粉末共混物还包含含水材料,并且使所述粉末共混物暴露于所述能量一段足够的时间以将所述含水材料加热到它的脱水温度之上。
6.根据权利要求1所述的方法,其中所述粉末共混物包含约0.01至约30重量%的所述药物活性剂和约1至约30重量%的所述可熔性粘合剂。
7.根据权利要求1所述的方法,其中所述粘合剂是聚乙二醇。
8.根据权利要求1所述的方法,其中所述粉末共混物还包含一种或多种选自下列的碳水化合物:一水右旋糖、甘露糖醇、赤藓醇、右旋糖、乳糖、山梨醇、异麦芽酮糖醇、蔗糖、葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述粉末共混物包含约30至约95重量%的所述一种或多种碳水化合物。
10.根据权利要求1所述的方法,其中所述粉末共混物具有小于500微米的平均粒度。
11.根据权利要求1所述的方法,其中所述施以能量的粉末共混物在形成所述片剂之前被冷却。
12.根据权利要求1所述的方法,其中所述片剂在片剂冲模中形成。
13.根据权利要求1所述的方法,其中切割所述施以能量的粉末共混物以形成所述片剂。
14.根据权利要求1所述的方法,其中所述片剂符合2007年4月出版的《食品和药品管理指南草案》所定义的口腔崩解片剂的标准。
15.根据权利要求1所述的方法,其中使用配有7毫米直径平面探针的质构分析仪TA-XT2i测量,所述片剂具有小于700克的硬度。
16.根据权利要求1所述的方法,其中使所述片剂的表面进一步暴露于红外线能量,其中所述红外线能量的波长的大部分为约0.5至约5微米。
17.一种制备片剂的方法,包括:对包含药物活性剂和RF可熔性粘合剂的粉末共混物施加射频能量一段足够的时间来软化或熔融所述RF粘合剂,以及使预定量的所述施以能量的粉末共混物形成所述片剂。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述片剂具有小于0.8g/cc的密度。
19.根据权利要求15所述的方法,其中当所述片剂被放置在舌上时,所述片剂在小于约30秒内在口中崩解。
20.一种根据权利要求1的方法制造的片剂。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12/887,552 US9610224B2 (en) | 2009-09-24 | 2010-09-22 | Manufacture of tablet in a die utilizing powder blend containing water-containing material |
US12/887,544 US8871263B2 (en) | 2009-09-24 | 2010-09-22 | Manufacture of tablet in a die utilizing radiofrequency energy and meltable binder |
US12/887,544 | 2010-09-22 | ||
US12/887,552 | 2010-09-22 | ||
US13/052,200 | 2011-03-21 | ||
PCT/US2011/029161 WO2012039790A1 (en) | 2010-09-22 | 2011-03-21 | Manufacture of tablets from energy-applied powder blend |
US13/052,200 US20110319492A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-03-21 | Manufacture of tablets from energy-applied powder blend |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103124552A true CN103124552A (zh) | 2013-05-29 |
Family
ID=44140931
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2011800459163A Pending CN103124552A (zh) | 2010-09-22 | 2011-03-21 | 由施以能量的粉末共混物制造片剂 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2618813A1 (zh) |
KR (1) | KR20130106399A (zh) |
CN (1) | CN103124552A (zh) |
AU (1) | AU2011306065B2 (zh) |
BR (1) | BR112013006689A2 (zh) |
CA (1) | CA2810837A1 (zh) |
MX (1) | MX2013003288A (zh) |
RU (1) | RU2013118252A (zh) |
WO (1) | WO2012039790A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106068120A (zh) * | 2014-01-10 | 2016-11-02 | 强生消费者公司 | 使用射频和有损耗的包衣粒子制造片剂的方法 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20180147153A1 (en) * | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Process for making a coated dosage form |
US10493026B2 (en) * | 2017-03-20 | 2019-12-03 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997038679A2 (en) * | 1996-04-16 | 1997-10-23 | Novartis Consumer Health S.A. | Fast disintegrating oral dosage form |
CN101790372A (zh) * | 2007-08-30 | 2010-07-28 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 用于制备口腔崩解剂型的方法和组合物 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4268465A (en) * | 1978-01-27 | 1981-05-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Method of accelerating the cooling of polymeric articles |
JPS5967006A (ja) * | 1982-10-08 | 1984-04-16 | Hitachi Ltd | タブレツト成形機 |
US4851226A (en) | 1987-11-16 | 1989-07-25 | Mcneil Consumer Products Company | Chewable medicament tablet containing means for taste masking |
US4906478A (en) | 1988-12-12 | 1990-03-06 | Valentine Enterprises, Inc. | Simethicone/calcium silicate composition |
EP0416791A2 (en) * | 1989-09-08 | 1991-03-13 | General Motors Corporation | Method and apparatus for compression moulding with dielectric heating |
US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
US5223264A (en) | 1989-10-02 | 1993-06-29 | Cima Labs, Inc. | Pediatric effervescent dosage form |
US5275822A (en) | 1989-10-19 | 1994-01-04 | Valentine Enterprises, Inc. | Defoaming composition |
US5075114A (en) | 1990-05-23 | 1991-12-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals |
CA2068402C (en) | 1991-06-14 | 1998-09-22 | Michael R. Hoy | Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
US5464632C1 (en) | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
DE19531277A1 (de) | 1995-08-25 | 1997-02-27 | Basf Ag | Verwendung von Lipiden als Hilfsmittel bei der Herstellung von festen Arzneiformen nach dem Schmelzextrusionsverfahren |
ES2172793T3 (es) | 1996-06-17 | 2002-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Formas de dosificacion biconvexas de desintegracion rapida. |
US5939091A (en) * | 1997-05-20 | 1999-08-17 | Warner Lambert Company | Method for making fast-melt tablets |
US6103260A (en) | 1997-07-17 | 2000-08-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Simethicone/anhydrous calcium phosphate compositions |
KR100655627B1 (ko) | 1998-03-16 | 2006-12-12 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 구강 내에서 급속히 붕괴되는 정제 |
DE19812688A1 (de) | 1998-03-23 | 1999-09-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
US6767200B2 (en) | 2001-09-28 | 2004-07-27 | Mcneil-Ppc, Inc. | Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms |
US7807197B2 (en) | 2002-09-28 | 2010-10-05 | Mcneil-Ppc, Inc. | Composite dosage forms having an inlaid portion |
US7749533B2 (en) * | 2003-05-07 | 2010-07-06 | Akina, Inc. | Highly plastic granules for making fast melting tablets |
-
2011
- 2011-03-21 CA CA2810837A patent/CA2810837A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-21 BR BR112013006689A patent/BR112013006689A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-03-21 AU AU2011306065A patent/AU2011306065B2/en not_active Ceased
- 2011-03-21 CN CN2011800459163A patent/CN103124552A/zh active Pending
- 2011-03-21 KR KR1020137009871A patent/KR20130106399A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-21 MX MX2013003288A patent/MX2013003288A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-21 EP EP11710981.9A patent/EP2618813A1/en not_active Withdrawn
- 2011-03-21 RU RU2013118252/15A patent/RU2013118252A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-03-21 WO PCT/US2011/029161 patent/WO2012039790A1/en active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997038679A2 (en) * | 1996-04-16 | 1997-10-23 | Novartis Consumer Health S.A. | Fast disintegrating oral dosage form |
CN101790372A (zh) * | 2007-08-30 | 2010-07-28 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 用于制备口腔崩解剂型的方法和组合物 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106068120A (zh) * | 2014-01-10 | 2016-11-02 | 强生消费者公司 | 使用射频和有损耗的包衣粒子制造片剂的方法 |
CN106068120B (zh) * | 2014-01-10 | 2021-03-23 | 强生消费者公司 | 使用射频和有损耗的包衣粒子制造片剂的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112013006689A2 (pt) | 2016-06-07 |
MX2013003288A (es) | 2013-05-22 |
RU2013118252A (ru) | 2014-10-27 |
KR20130106399A (ko) | 2013-09-27 |
CA2810837A1 (en) | 2012-03-29 |
EP2618813A1 (en) | 2013-07-31 |
AU2011306065A1 (en) | 2013-02-28 |
WO2012039790A1 (en) | 2012-03-29 |
AU2011306065B2 (en) | 2015-03-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102639110B (zh) | 利用含有含水材料的粉末共混物在冲模中制造片剂 | |
CN101842085B (zh) | 口腔崩解剂型 | |
CN103140346B (zh) | 利用射频能量制造可变密度剂型 | |
CN104271339B (zh) | 制造固体剂型的方法 | |
CN101917975B (zh) | 片剂的制造 | |
US20110319492A1 (en) | Manufacture of tablets from energy-applied powder blend | |
US9511028B2 (en) | Orally disintegrating tablet | |
CN106068120A (zh) | 使用射频和有损耗的包衣粒子制造片剂的方法 | |
CN103124552A (zh) | 由施以能量的粉末共混物制造片剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1185564 Country of ref document: HK |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130529 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1185564 Country of ref document: HK |