CN103122115B - 不可逆型温敏型水凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种不可逆型温敏型水凝胶及其制备方法，属于水凝胶技术领域，其无毒，应用范围广，保存时间长(可达1年以上)，变性温度可为60-65℃左右，热变色区域稳定，边界清晰，重复性强；且制备过程简单，适于大批量生产。本发明的不可逆型温敏型水凝胶含有(重量百分比)：2％至10％的聚乙烯醇：5％至40％的温度敏感指示剂：10％至67.5％的多元醇抗冻剂；25％至60％的水。本发明的不可逆型温敏型水凝胶的制备方法包括用冷冻-解冻法制备上述不可逆型温敏型水凝胶。本发明可用于医学等领域中，如用于聚焦超声治疗技术、肿瘤射频治疗技术等热疗和热消融医学领域。

Description

不可逆型温敏型水凝胶及其制备方法

技术领域

本发明属于水凝胶技术领域，具体涉及一种不可逆型温敏型水凝胶及其制备方法。

背景技术

水凝胶是以水为分散介质的凝胶，是一种高分子网络体系，其同时具有类似固体和液体的特性，性质柔软但又能保持一定的形状，且具有优良的生物相容性，因而在药物释放***、仿生材料、伤口敷料等领域有着非常广泛的应用前景。同时，水凝胶还具有一些特有性能，例如当外界环境(PH值、温度、光强度、磁场、电场等)发生改变时，水凝胶的性质能发生相应变化；其中能随环境温度改变而变化的水凝胶被称作温敏型水凝胶，根据对温度响应方式的不同，温敏型水凝胶可分为可逆型温敏型水凝胶和不可逆型温敏型水凝胶两种。

温敏型水凝胶在仿生材料、药物控释、分离萃取、免疫分析等领域有着广泛的应用。例如，高强度聚焦超声技术(HIFU，High-IntensityFocusedUltrasound)是一种医疗技术，其是将高强度超声聚焦于生物组织中并产生热效，使焦域处的肿瘤等组织瞬间凝固性坏死而进行治疗。在实际治疗前，可用温敏型水凝胶制成体模(人体模型)，对体模进行超声聚焦并观察体模的变化，以保证治疗时聚焦位置的准确。

可逆型温敏型水凝胶能随温度变化而产生可逆性的膨胀和收缩，并在外观上产生透明度变化；但由于其变化的可逆性导致温度升高后的情况不能被记录下来。例如，在用于高强度聚焦超声时，可逆型温敏型水凝胶虽能显示生物学焦域的大小和形状，但超声输出停止后其显示的生物学焦域也会逐渐消失，因此不方便进行观察；而且可逆型温敏型水凝胶受环境温度影响较大，所显示的生物学焦域大小也随环境温度的高低有较大不同，不能对超声聚焦状况做出准确判断。

不可逆型温敏型水凝胶中则含有温度敏感指示剂，故当环境温度变化时性质(如颜色)会发生不可逆改变，从而将环境温度的变化记录下来，因此更适用于高强度聚焦超声技术。现有的不可逆型温敏型水凝胶主要包括丙烯酰胺水凝胶和聚乙烯醇水凝胶。

其中，丙烯酰胺水凝胶的制备方法是将温度敏感指示剂(如蛋清、牛血清等)加入丙烯酰胺溶液中，再通过引发剂和交联剂引发交联反应而制得；但由于该反应要放热，会使部分温度敏感指示剂在制备时就发生不可逆变化，造成制得的水凝胶透明度低、使用不便，易发霉变质(只能保存3至4个月)等。这种水凝胶用于高强度聚焦超声时产生的生物学焦域呈云雾状，边界模糊不清，形态扭曲不规则，无法准确判断生物学焦域情况。聚乙烯醇水凝胶则有化学交联和物理交联两种制备方法。化学交联是通过化学交联剂(硼酸、硼酸钠等)使聚乙烯醇发生化学交联，但这种方法要在不断搅拌下加入交联剂，制得的水凝胶气泡多、强度差、易碎、易断裂，且在加入温度敏感指示剂后变得更加浑浊、透明度差。物理交联则通过多次冷冻-解冻的方法产生交联，但这种方法制得的水凝胶呈白色不透明状，无法看清内部结构，使用范围受限。

在聚乙烯醇水凝胶中加入二甲基亚砜抗冻剂可改善水凝胶的胶粘性、持水性、透明性等；但是，二甲基亚砜能使温度敏感指示剂变性而失去温敏性能，因此其不能用于不可逆型温敏型水凝胶；同时，二甲基亚砜的毒害性限制了其应用范围(尤其限制了其在医疗领域的应用)。

由此可见，现有的不可逆型温敏型水凝胶的综合性能不好，无法在透明度、强度、生物相容性、温度敏感性、指示准确性等多方面同时达到较高水平。

发明内容

本发明所要解决的技术问题包括，针对现有的不可逆型温敏型水凝胶综合性能差的问题，提供一种具有良好综合性能的不可逆型温敏型水凝胶。

解决本发明技术问题所采用的技术方案是一种不可逆型温敏型水凝胶，其含有以下重量百分比的组分：2％至10％的聚乙烯醇：5％至40％的温度敏感指示剂：10％至67.5％的多元醇抗冻剂；25％至60％的水。

优选的是，所述聚乙烯醇为聚乙烯醇2499、聚乙烯醇2488、聚乙烯醇2599、聚乙烯醇2399、聚乙烯醇1799、聚乙烯醇1788中的任意一种。

聚乙烯醇根据其聚合度和醇解度的不同可分为多种类型，其聚合度分为超高聚合度(分子量25～30万)、高聚合度(分子量17～22万)、中聚合度(分子量12～15万)、低聚合度(2.5～3.5万)等；而醇解度常用的有78％、88％、98％等。聚乙烯醇命名时取平均聚合度的千、百两位数放在前面，醇解度的两位百分数放在后面；如聚乙烯醇1788表示聚合度约为1700，醇解度约为88％的聚乙烯醇，而聚乙烯醇2499则表示聚合度约为2400，醇解度约为99％的聚乙烯醇。

优选的是，所述温度敏感指示剂为蛋白质材料。进一步优选的是，所述蛋白质材料为蛋清或牛血清。当然，其它类型的温度敏感指示剂也是可行的。

优选的是，所述水为去离子脱气水。当然，使用蒸馏水等常规的水作为溶剂也是可行的。

优选的是，还含有：0.5％至2％重量百分比的防腐剂。进一步优选的是，所述防腐剂为脱氢乙酸钠、山梨酸钾、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯类中的任意一种。当然，其它的常规防腐剂也是可行的。

优选的是，所述多元醇抗冻剂为乙二醇。当然，其它的多元醇抗冻剂也是可行的，例如丙二醇、丙三醇等。

本发明的不可逆型温敏型水凝胶中，选用聚乙烯醇作为原料，并且经大量研究，选用了可与聚乙烯醇良好配合的多元醇抗冻剂(尤其是乙二醇)，从而得到了综合性能优异的不可逆型温敏型水凝胶。本发明的不可逆型温敏型水凝胶无毒害，应用范围广，不易变质，保存时间长(可达1年以上)，当温度到达60℃至65℃后产生由淡黄色透明相向白色不透明相的不可逆转变，热变色区域稳定，边界清晰，重复性强(即在相同条件下形成的相变点基本一致)；因此其在用于聚焦超声、肿瘤射频消融等时形成的热变色区域形态清晰，边界明显，可对设备的性能起到准确的辅助评价作用；当然，本发明的不可逆型温敏型水凝胶用于其它领域时也具有良好的综合性能。

本发明所要解决的技术问题还包括，针对现有方法制备的不可逆型温敏型水凝胶综合性能差的问题，提供一种可制备出综合性能良好的不可逆型温敏型水凝胶的方法。

解决本发明技术问题所采用的技术方案是一种不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其包括：

步骤1：准备如下重量百分比的原料：2％至10％的聚乙烯醇、5％至40％的温度敏感指示剂、10％至67.5％的多元醇抗冻剂、25％至60％的水；

步骤2：将所述多元醇抗冻剂与水混合，再加入聚乙烯醇，混合均匀并加热使所述聚乙烯醇完全溶解；

步骤3：冷却至室温，加入温度敏感指示剂；

步骤4：冷冻；

步骤5：室温解冻，静置。

优选的是，所述的聚乙烯醇为聚乙烯醇2499、聚乙烯醇2488、聚乙烯醇2599、聚乙烯醇2399、聚乙烯醇1799、聚乙烯醇1788中的任意一种，所述温度敏感指示剂为蛋清或牛血清，所述水为去离子脱气水。

优选的是，在所述温度敏感指示剂被加入之前，还包括：对所述温度敏感指示剂进行脱气处理，并缓慢搅拌所述温度敏感指示剂。

优选的是，在所述步骤2中，在将所述多元醇抗冻剂与水混合后还包括：进行脱气处理；所述混合均匀并加热使所述聚乙烯醇完全溶解具体为：以1转/秒至5转/秒的速度搅拌，并在90℃至99℃加热4小时至12小时使所述聚乙烯醇完全溶解。

优选的是，在所述步骤3中，在所述冷却的过程中同时不断以0.5转/秒至2转/秒的速度搅拌；所述加入温度敏感指示剂具体为：以0.5滴/秒至2滴/秒的速度滴加所述温度敏感指示剂。

优选的是，在所述步骤3与步骤4之间，还包括：加入占所述不可逆型温敏型水凝胶总量0.5％至2％重量百分比的防腐剂。

进一步优选的是，所述防腐剂为脱氢乙酸钠、山梨酸钾、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯类中的任意一种。

优选的是，在所述步骤3和步骤4之间还包括：用20目至50目的不锈钢滤网进行过滤，之后静置1小时至8小时。

优选的是，在所述步骤4中，所述冷冻具体为：在-40℃至-10℃的温度下冷冻0.5小时以上。

优选的是，所述多元醇抗冻剂为乙二醇。

本发明的不可逆型温敏型水凝胶的制备方法中，选用聚乙烯醇为原料，并用与聚乙烯醇良好配合的多元醇(尤其是乙二醇)为抗冻剂，只用一次冷冻即可完成交联，因此其制备过程简单，适于批量生产；同时其制得的不可逆型温敏型水凝胶产品具有无毒害、保存时间长(可达1年以上)、热变色区域稳定、边界清晰、重复性强等优点。

本发明的不可逆型温敏型水凝胶优选用于医学等领域中，如用于聚焦超声治疗技术、肿瘤射频治疗技术等热疗和热消融医学领域。但显然，本发明也可用于其它常规的不可逆型温敏型水凝胶的应用领域中。

附图说明

图1为现有的不可逆型温敏水凝胶进行高强度聚焦超声后的热变色效果图；

图2为本发明的实施例的不可逆型温敏水凝胶进行高强度聚焦超声后的热变色效果图。

具体实施方式

为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细描述。

实施例1：

本实施例提供一种不可逆型温敏型水凝胶，其含有以下重量百分比的组分：2％至10％的聚乙烯醇：5％至40％的温度敏感指示剂：10％至67.5％的多元醇抗冻剂；25％至60％的水。

优选的，聚乙烯醇为聚乙烯醇2499、聚乙烯醇2488、聚乙烯醇2599、聚乙烯醇2399、聚乙烯醇1799、聚乙烯醇1788中的任意一种。通常来说，聚乙烯醇的聚合度增大则其溶液的粘度也增大，成凝胶后的强度和耐水性(抵抗水引起的溶胀、溶解、龟裂或形变的能力)提高，但溶解性、弹性等下降。综合考虑各项相关因素后，聚乙烯醇2499是最优选的，而聚乙烯醇2488、聚乙烯醇2599、聚乙烯醇2399、聚乙烯醇1799、聚乙烯醇1788等也是优选的；当然，其它型号的聚乙烯醇也是可行，例如聚乙烯醇2099等。

优选的，温度敏感指示剂为蛋白质材料；更优选的，蛋白质材料为蛋清或牛血清。温度敏感指示剂可为任何透明且受热即发生可观测的不可逆的性状改变的材料；从温敏性较强的角度考虑，最优选用蛋清作为温度敏感指示剂，牛血清也是优选的；当然，其它类型的温度敏感指示剂也是可行的。

优选的，水为去离子脱气水，以尽可能减少水中杂质对水凝胶性能的影响。当然，使用蒸馏水等常规的水作为溶剂也是可行的。

优选的，不可逆型温敏型水凝胶还含有0.5％至2％重量百分比的防腐剂。在不可逆型温敏型水凝胶中加入防腐剂可以有防止其变质，延长其储存时间和使用寿命。更优选的，防腐剂为脱氢乙酸钠、山梨酸钾、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯类中的任意一种。当然，其它的常规防腐剂也是可行的。

优选的，该多元醇抗冻剂为乙二醇。抗冻剂又称阻冻剂，加入到其它液体中后可降低其冰点、提高抗冻能力。综合考虑各项性能后，发现选用乙二醇作为抗冻剂时不可逆型温敏型水凝胶的各项性能均最佳。当然，其它的多元醇抗冻剂也是可行的，例如丙二醇、丙三醇等。

由于本实施例的不可逆型温敏型水凝胶中选用聚乙烯醇和多元醇抗冻剂(尤其是乙二醇)的组合，故其无毒害，应用范围广，不易变质，保存时间长(可达1年以上)，当温度到达60℃至65℃后产生由淡黄色透明相向白色不透明相的不可逆转变，热变色区域稳定，边界清晰，重复性强(即在相同条件下形成的相变点基本一致)；因此其在用于聚焦超声、肿瘤射频消融等时形成的热变色区域形态清晰，边界明显，可对设备的性能起到准确的辅助评价作用；当然，本实施例的不可逆型温敏型水凝胶用于其它领域时也具有良好的综合性能。

其中，图1和图2分别是现有的和本发明的实施例的(如实施例3的)不可逆型温敏型水凝胶进行高强度聚焦超声后的效果图示，其所用的高强度聚焦超声设备是JC200高强度聚焦超声肿瘤治疗***，输出功率为400W，聚焦时间为1秒。图中浅色果冻状物体是不可逆型温敏型水凝胶，其中偏白色的区域是因超声聚焦的高温而形成的焦域(即发生热变色的区域)。可见，图1中的现有的不可逆型温敏型水凝胶中，变性区不清晰，较分散，呈云雾状，边界模糊不清，故不能清楚的显示超声聚焦状况；而图2中的本发明的不可逆型温敏水凝胶中则形成了清楚明显的焦域，且形态稳定，边界清晰，故可对高强度聚焦超声的聚焦性能起到准确的辅助评价作用。

实施例2：

本实施例提供一种不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其包括以下步骤：

S01：准备如下重量百分比的原料：2％至10％的聚乙烯醇、5％至40％的温度敏感指示剂、10％至67.5％的多元醇抗冻剂、25％至60％的水；其中，聚乙烯醇优选为聚乙烯醇2499、聚乙烯醇2488、聚乙烯醇2599、聚乙烯醇2399、聚乙烯醇1799、聚乙烯醇1788中的任意一种，温度敏感指示剂优选为蛋清或牛血清，水优选为去离子脱气水，多元醇抗冻剂优选为乙二醇。

S02：将多元醇抗冻剂与水混合，再加入聚乙烯醇，混合均匀并加热使聚乙烯醇完全溶解。优选的，在将多元醇抗冻剂与水混合后还可对其进行脱气处理，以避免水凝胶产品中产生气泡；混合过程具体可为：以1转/秒至5转/秒的速度搅拌，其中使用较慢的搅拌速度是为了避免引入气泡；加热过程具体可为：在90℃至99℃加热4小时至12小时使聚乙烯醇完全溶解。

S03：冷却至室温，加入温度敏感指示剂。优选的，冷却过程中需不断以0.5转/秒至2转/秒的速度搅拌以防止表面成膜。优选的，温度敏感指示剂在加入前还可先进行脱气处理，并缓慢搅拌，其中“缓慢搅拌”的具体速度根据温度敏感指示剂的种类不同而不同，以不要产生气泡为标准；温度敏感指示剂可以0.5滴/秒至2滴/秒的速度被滴加加入，以保证加入的均匀性。

S04：可选的，加入占不可逆型温敏型水凝胶总量0.5％至2％重量百分比的防腐剂；该防腐剂优选为脱氢乙酸钠、山梨酸钾、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯类中的任意一种。

S05：可选的，用20目至50目的不锈钢滤网进行过滤，之后静置1小时至8小时，以减少水凝胶产品中的杂质。选用不锈钢滤网是因为其不易与水凝胶中的物质发生反应，且强度高，不会产生碎屑等物质污染水凝胶，而选用20目至50目的滤网是因为其孔径尺寸合适，即可过滤掉大部分杂质，又不会产生过大的阻力等。

S06：冷冻；其优选为，在-40℃至-10℃的温度下冷冻0.5小时以上。

S07：室温解冻，静置以让抗冻剂溢出。

由于本实施例的不可逆型温敏型水凝胶的制备方法中，选用聚乙烯醇为原料，并用与聚乙烯醇良好配合的多元醇(尤其是乙二醇)为抗冻剂，只用一次冷冻即可完成交联，因此其制备过程简单，适于批量生产；同时其制得的不可逆型温敏型水凝胶产品具有无毒害、保存时间长(可达1年以上)、热变色区域稳定、边界清晰、重复性强等优点。

当然，本实施例的制备方法中的许多操作都可进行本领域技术人员公知的变化。例如：脱气处理可为真空脱气，也可采用其它的脱气技术；搅拌也可用振荡等方法代替；温度敏感指示剂的加入可为滴加也可为倒入；搅拌、脱气、静置、过滤等步骤也可不进行(当然这样效果可能不好，但也是可行的)；各操作参数(加热温度、冷却温度、保温时间、搅拌速度等)均可变化；也可以不添加防腐剂等。

实施例3：

本实施例提供一种不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其包括以下步骤：

分别称取：聚乙烯醇2499为2g、蛋清5ml、乙二醇67.5ml、去离子脱气水25ml、脱氢乙酸钠0.5g。

将乙二醇和去离子脱气水混合后脱气以除去溶液中溶解的大部分气体；然后加入聚乙烯醇2499并用搅拌器以1转/s的转速不停搅拌；再逐渐升温至96℃，加热搅拌溶解8h，完全溶解后关闭加热器。

让溶液冷却至室温，在冷却过程中需不断以0.5转/s的速度搅拌，以防止表面成膜。

把蛋清倒入烧杯中，进行脱气处理，再用磁力搅拌器缓慢搅拌1h，在搅拌过程中尽量避免产生气泡。待聚乙烯醇溶液冷却至室温后，在保持搅拌的状态下以1滴/s的速度缓慢滴加蛋清。滴加完毕后继续搅拌1h。加入脱氢乙酸钠，用28目不锈钢滤网过滤杂质，静置1h。

将所得混合溶液放入-40℃的环境中，冷冻20h。

冷冻完毕后，取出室温解冻，放置10天即可得到不可逆型温敏型水凝胶的最终产品；本实施例的不可逆型温敏型水凝胶无毒害，应用范围广，不易变质，保存时间长(可达1年以上)，当温度到达60℃至65℃后产生由淡黄色透明相向白色不透明相的不可逆转变，热变色区域稳定，边界清晰，重复性强(即在相同条件下形成的相变点基本一致)；因此其在用于聚焦超声、肿瘤射频消融等时形成的热变色区域形态清晰，边界明显，可对设备的性能起到准确的辅助评价作用；当然，本实施例的不可逆型温敏型水凝胶用于其它领域时也具有良好的综合性能。

实施例4：

本实施例提供一种不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其包括以下步骤：

分别称取：聚乙烯醇1799为6g、牛血清22.5ml、乙二醇10ml、去离子脱气水60ml、苯甲酸钠1.5g。

将乙二醇和去离子脱气水混合后脱气以除去溶液中溶解的大部分气体；然后加入聚乙烯醇1799并用搅拌器以3转/s的转速不停搅拌；再逐渐升温至99℃，加热搅拌溶解4h，完全溶解后关闭加热器。

让溶液冷却至室温，在冷却过程中需不断以1转/s的速度搅拌，以防止表面成膜。

把牛血清倒入烧杯中，进行脱气处理，再用磁力搅拌器缓慢搅拌1h，在搅拌过程中尽量避免产生气泡。待聚乙烯醇溶液冷却至室温后，在保持搅拌的状态下以0.5滴/s的缓慢滴加牛血清。滴加完毕后继续搅拌1h。加入苯甲酸钠，用20目不锈钢滤网过滤杂质，静置3h。

将所得混合溶液放入-20℃的环境中，冷冻5h。

冷冻完毕后，取出室温解冻，放置5天即可得到不可逆型温敏型水凝胶的最终产品；本实施例的不可逆型温敏型水凝胶无毒害，应用范围广，不易变质，保存时间长(可达1年以上)，当温度到达60℃至65℃后产生由淡黄色透明相向白色不透明相的不可逆转变，热变色区域稳定，边界清晰，重复性强(即在相同条件下形成的相变点基本一致)；因此其在用于聚焦超声、肿瘤射频消融等时形成的热变色区域形态清晰，边界明显，可对设备的性能起到准确的辅助评价作用；当然，本实施例的不可逆型温敏型水凝胶用于其它领域时也具有良好的综合性能。

实施例5：

本实施例提供一种不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其包括以下步骤：

分别称取：聚乙烯醇2599为4g、蛋清40ml、乙二醇30ml、去离子脱气水25ml、脱氢乙酸钠1g。

将乙二醇和去离子脱气水混合后脱气以除去溶液中溶解的大部分气体；然后加入聚乙烯醇2599用并搅拌器以5转/s的转速不停搅拌；再逐渐升温至98℃，加热搅拌溶解6h，完全溶解后关闭加热器。

让溶液冷却至室温，在冷却过程中需不断以1.5转/s的速度搅拌，以防止表面成膜。

把蛋清倒入烧杯中，进行脱气处理，再用磁力搅拌器缓慢搅拌2h，在搅拌过程中尽量避免产生气泡。待聚乙烯醇溶液冷却至室温后，在保持搅拌的状态下以2滴/s的速度缓慢滴加蛋清。滴加完毕后继续搅拌1h。加入脱氢乙酸钠，用35目不锈钢滤网过滤杂质，静置2h。

将所得混合溶液放入-20℃的环境中，冷冻10h。

冷冻完毕后，取出室温解冻，放置8天即可得到不可逆型温敏型水凝胶的最终产品；本实施例的不可逆型温敏型水凝胶无毒害，应用范围广，不易变质，保存时间长(可达1年以上)，当温度到达60℃至65℃后产生由淡黄色透明相向白色不透明相的不可逆转变，热变色区域稳定，边界清晰，重复性强(即在相同条件下形成的相变点基本一致)；因此其在用于聚焦超声、肿瘤射频消融等时形成的热变色区域形态清晰，边界明显，可对设备的性能起到准确的辅助评价作用；当然，本实施例的不可逆型温敏型水凝胶用于其它领域时也具有良好的综合性能。

实施例6：

本实施例提供一种不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其包括以下步骤：

分别称取：聚乙烯醇2499为5g、蛋清25ml、乙二醇35ml、去离子脱气水33ml、对羟基苯甲酸酯类2g。

将乙二醇和去离子脱气水混合后脱气以除去溶液中溶解的大部分气体；然后加入聚乙烯醇2499用并搅拌器以2转/s的转速不停搅拌；再逐渐升温至96℃，加热搅拌溶解8h，完全溶解后关闭加热器。

让溶液冷却至室温，在冷却过程中需不断以2转/s的速度搅拌，以防止表面成膜。

把蛋清倒入烧杯中，进行脱气处理，再用磁力搅拌器缓慢搅拌1h，在搅拌过程中尽量避免产生气泡。待聚乙烯醇溶液冷却至室温后，在保持搅拌的状态下以1滴/s的速度缓慢滴加蛋清。滴加完毕后继续搅拌1h。加入对羟基苯甲酸酯类，用50目不锈钢滤网过滤杂质，静置8h。

将所得混合溶液放入-10℃的环境中，冷冻8h。

冷冻完毕后，取出室温解冻，放置10天即可得到不可逆型温敏型水凝胶的最终产品；本实施例的不可逆型温敏型水凝胶无毒害，应用范围广，不易变质，保存时间长(可达1年以上)，当温度到达60℃至65℃后产生由淡黄色透明相向白色不透明相的不可逆转变，热变色区域稳定，边界清晰，重复性强(即在相同条件下形成的相变点基本一致)；因此其在用于聚焦超声、肿瘤射频消融等时形成的热变色区域形态清晰，边界明显，可对设备的性能起到准确的辅助评价作用；当然，本实施例的不可逆型温敏型水凝胶用于其它领域时也具有良好的综合性能。

实施例7：

本实施例提供一种不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其包括以下步骤：

分别称取：聚乙烯醇2399为8g、蛋清30ml、乙二醇20ml、去离子脱气水40ml、脱氢乙酸钠2g。

将乙二醇和去离子脱气水混合后脱气以除去溶液中溶解的大部分气体；然后加入聚乙烯醇2399用并搅拌器以5转/s的转速不停搅拌；再逐渐升温至92℃，加热搅拌溶解10h，完全溶解后关闭加热器。

让溶液冷却至室温，在冷却过程中需不断以0.5转/s的速度搅拌，以防止表面成膜。

把蛋清倒入烧杯中，进行脱气处理，再用磁力搅拌器缓慢搅拌1.5h，在搅拌过程中尽量避免产生气泡。待聚乙烯醇溶液冷却至室温后，在保持搅拌的状态下以1.5滴/s的速度缓慢滴加蛋清。滴加完毕后继续搅拌1h。加入脱氢乙酸钠，用42目不锈钢滤网过滤杂质，静置3h。

将所得混合溶液放入-18℃的环境中，冷冻20h。

冷冻完毕后，取出室温解冻，放置10天即可得到不可逆型温敏型水凝胶的最终产品；本实施例的不可逆型温敏型水凝胶无毒害，应用范围广，不易变质，保存时间长(可达1年以上)，当温度到达60℃至65℃后产生由淡黄色透明相向白色不透明相的不可逆转变，热变色区域稳定，边界清晰，重复性强(即在相同条件下形成的相变点基本一致)；因此其在用于聚焦超声、肿瘤射频消融等时形成的热变色区域形态清晰，边界明显，可对设备的性能起到准确的辅助评价作用；当然，本实施例的不可逆型温敏型水凝胶用于其它领域时也具有良好的综合性能。

实施例8：

本实施例提供一种不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其包括以下步骤：

分别称取：聚乙烯醇1799为6g、牛血清13ml、乙二醇40ml、去离子脱气水40ml、脱氢乙酸钠1g。

将乙二醇和去离子脱气水混合后脱气以除去溶液中溶解的大部分气体；然后加入聚乙烯醇1799用并搅拌器以1转/s的转速不停搅拌；再逐渐升温至90℃，加热搅拌溶解12h，完全溶解后关闭加热器。

让溶液冷却至室温，在冷却过程中需不断以2转/s的速度搅拌，以防止表面成膜。

把牛血清倒入烧杯中，进行脱气处理，再用磁力搅拌器缓慢搅拌1h，在搅拌过程中尽量避免产生气泡。待聚乙烯醇溶液冷却至室温后，在保持搅拌的状态下以1滴/s的速度缓慢滴加牛血清。滴加完毕后继续搅拌1h。加入脱氢乙酸钠，用28目不锈钢滤网过滤杂质，静置4h。

将所得混合溶液放入-35℃的环境中，冷冻0.5h。

冷冻完毕后，取出室温解冻，放置10天即可得到不可逆型温敏型水凝胶的最终产品；本实施例的不可逆型温敏型水凝胶无毒害，应用范围广，不易变质，保存时间长(可达1年以上)，当温度到达60℃至65℃后产生由淡黄色透明相向白色不透明相的不可逆转变，热变色区域稳定，边界清晰，重复性强(即在相同条件下形成的相变点基本一致)；因此其在用于聚焦超声、肿瘤射频消融等时形成的热变色区域形态清晰，边界明显，可对设备的性能起到准确的辅助评价作用；当然，本实施例的不可逆型温敏型水凝胶用于其它领域时也具有良好的综合性能。

实施例9：

本实施例提供一种不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其包括以下步骤：

分别称取：聚乙烯醇1788为5g、牛血清10ml、丙二醇50ml、蒸馏水35ml。

将丙二醇和蒸馏水混合均匀；然后加入聚乙烯醇1788；再逐渐升温至90℃，加热溶解12h，完全溶解后关闭加热器。

让溶液冷却至室温。

待聚乙烯醇溶液冷却至室温后，将牛血清加入其中。

将所得混合溶液放入-30℃的环境中，冷冻3h。

冷冻完毕后，取出室温解冻，放置5天即可得到不可逆型温敏型水凝胶的最终产品；本实施例的不可逆型温敏型水凝胶无毒害，应用范围广，不易变质，保存时间长(可达1年以上)，当温度到达60℃至65℃后产生由淡黄色透明相向白色不透明相的不可逆转变，热变色区域稳定，边界清晰，重复性强(即在相同条件下形成的相变点基本一致)；因此其在用于聚焦超声、肿瘤射频消融等时形成的热变色区域形态清晰，边界明显，可对设备的性能起到准确的辅助评价作用；当然，本实施例的不可逆型温敏型水凝胶用于其它领域时也具有良好的综合性能。

实施例10：

本实施例提供一种不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其包括以下步骤：

分别称取：聚乙烯醇2488为4g、牛血清15ml、丙三醇35ml、水45ml、山梨酸钾1g。

将丙三醇和水混合后脱气以除去溶液中溶解的大部分气体；然后加入聚乙烯醇2488用并搅拌器以2转/s的转速不停搅拌；再逐渐升温至95℃，加热搅拌溶解5h，完全溶解后关闭加热器。

让溶液冷却至室温，在冷却过程中需不断以1转/s的速度搅拌，以防止表面成膜。

把牛血清倒入烧杯中，进行脱气处理，再用磁力搅拌器缓慢搅拌1.5h，在搅拌过程中尽量避免产生气泡。待聚乙烯醇溶液冷却至室温后，在保持搅拌的状态下以1滴/s的速度缓慢滴加牛血清。滴加完毕后继续搅拌0.5h。加入山梨酸钾，用30目不锈钢滤网过滤杂质，静置4h。

将所得混合溶液放入-10℃的环境中，冷冻15h。

冷冻完毕后，取出室温解冻，放置8天即可得到不可逆型温敏型水凝胶的最终产品；本实施例的不可逆型温敏型水凝胶无毒害，应用范围广，不易变质，保存时间长(可达1年以上)，当温度到达60℃至65℃后产生由淡黄色透明相向白色不透明相的不可逆转变，热变色区域稳定，边界清晰，重复性强(即在相同条件下形成的相变点基本一致)；因此其在用于聚焦超声、肿瘤射频消融等时形成的热变色区域形态清晰，边界明显，可对设备的性能起到准确的辅助评价作用；当然，本实施例的不可逆型温敏型水凝胶用于其它领域时也具有良好的综合性能。

可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为本发明的保护范围。

Claims (18)

1.一种高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶，其特征在于，含有以下重量百分比的组分：

2％至10％的聚乙烯醇；

5％至40％的温度敏感指示剂，其中，所述温度敏感指示剂为任何透明且受热即发生可观测的不可逆的性状改变的材料；

10％至67.5％的多元醇抗冻剂；

25％至60％的水；

所述不可逆型温敏型水凝胶经过高强度聚焦超声后，形成了清楚明显的焦域，且形态稳定，边界清晰。

2.根据权利要求1所述的高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶，其特征在于，所述聚乙烯醇为聚乙烯醇2499、聚乙烯醇2488、聚乙烯醇2599、聚乙烯醇2399、聚乙烯醇1799、聚乙烯醇1788中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶，其特征在于，所述温度敏感指示剂为蛋白质材料。

4.根据权利要求3所述的高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶，其特征在于，所述蛋白质材料为蛋清或牛血清。

5.根据权利要求1所述的高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶，其特征在于，所述水为去离子脱气水。

6.根据权利要求1所述的高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶，其特征在于，还含有：

0.5％至2％重量百分比的防腐剂。

7.根据权利要求6所述的高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶，其特征在于，所述防腐剂为脱氢乙酸钠、山梨酸钾、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯类中的任意一种。

8.根据权利要求1至7中任意一项所述的高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶，其特征在于，所述多元醇抗冻剂为乙二醇。

9.一种高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于，包括：

步骤1：准备如下重量百分比的原料：2％至10％的聚乙烯醇、5％至40％的温度敏感指示剂、10％至67.5％的多元醇抗冻剂、25％至60％的水，其中，所述温度敏感指示剂为任何透明且受热即发生可观测的不可逆的性状改变的材料；

步骤2：将所述多元醇抗冻剂与水混合，再加入聚乙烯醇，混合均匀并加热使所述聚乙烯醇完全溶解；

步骤3：冷却至室温，加入温度敏感指示剂；

步骤4：冷冻；

步骤5：室温解冻，静置。

10.根据权利要求9所述的高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的聚乙烯醇为聚乙烯醇2499、聚乙烯醇2488、聚乙烯醇2599、聚乙烯醇2399、聚乙烯醇1799、聚乙烯醇1788中的任意一种，所述温度敏感指示剂为蛋清或牛血清，所述水为去离子脱气水。

11.根据权利要求9所述的高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于，在所述温度敏感指示剂被加入之前，还包括：

对所述温度敏感指示剂进行脱气处理，并缓慢搅拌所述温度敏感指示剂。

12.根据权利要求9所述的高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于，在所述步骤2中，

在将所述多元醇抗冻剂与水混合后还包括：进行脱气处理；

所述混合均匀并加热使所述聚乙烯醇完全溶解具体为：以1转/秒至5转/秒的速度搅拌，并在90℃至99℃加热4小时至12小时使所述聚乙烯醇完全溶解。

13.根据权利要求9所述的高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于，在所述步骤3中，

在所述冷却的过程中同时不断以0.5转/秒至2转/秒的速度搅拌；

所述加入温度敏感指示剂具体为：以0.5滴/秒至2滴/秒的速度滴加所述温度敏感指示剂。

14.根据权利要求9所述的高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于，在所述步骤3与步骤4之间，还包括：

加入占所述不可逆型温敏型水凝胶总量0.5％至2％重量百分比的防腐剂。

15.根据权利要求14所述的高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于，所述防腐剂为脱氢乙酸钠、山梨酸钾、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯类中的任意一种。

16.根据权利要求9所述的高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于，在所述步骤3和步骤4之间还包括：

用20目至50目的不锈钢滤网进行过滤，之后静置1小时至8小时。

17.根据权利要求9所述的高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于，在所述步骤4中，

所述冷冻具体为：在-40℃至-10℃的温度下冷冻0.5小时以上。

18.根据权利要求9至17中任意一项所述的高强度聚焦超声用的不可逆型温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于，所述多元醇抗冻剂为乙二醇。