CN103120797B - 还原响应的纳米药物载体、纳米药物颗粒与纳米药物颗粒制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种还原响应的纳米药物载体、纳米药物颗粒与纳米药物颗粒制剂及其制备方法。该还原响应的纳米药物载体为聚乙二醇与改性葡聚糖连接形成的两嵌段聚合物，所述改性葡聚糖由葡聚糖通过二硫键与氨基连接形成。这种还原响应的纳米药物载体带正电，带负电药物通过静电作用络合于该载体上，在还原环境下，带正电的氨基与葡聚糖分离，从而使得带负电药物在靶点快速释放，发挥药效。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种还原响应的纳米药物载体、纳米药物颗粒与纳米药物颗粒制剂及其制备方法。
背景技术
纳米药物载体通常是指可以负载一种或多种药物的具有纳米级尺寸的体系。由于其具有量子尺寸效应、兼有比表面积大、易于表面修饰等优点，因此在药物传输、控释方面具有诸多优越性。通常纳米药物载体有脂质体、聚合物胶束、树枝状聚合物、碳纳米管、量子点等多种形式。其中聚合物胶束由于其制备简单、结构稳定、所用材料易于降解等而受到人们广泛的关注。
纳米药物载体除了对药物具有良好包载性能的同时，还需要在靶点实现对药物的良好控制释放。传统的释放一般是通过被动扩散来实现的，但是，为了提高药物的治疗效果，有时需要药物到达靶点后迅速释放，从而提高药物在靶点部位的局部浓度。因而，刺激响应释放体系受到广泛的关注，其中包括还原响应、pH响应、酶响应和温度响应等。
发明内容
基于此，有必要提供一种能够使药物在靶点迅速释放的还原响应的纳米药物载体。
进一步，提供一种使用该还原响应的纳米药物载体的还原响应的纳米药物颗粒。
还提供一种还原响应的纳米药物颗粒制剂及其制备方法。
一种还原响应的纳米药物载体，为聚乙二醇与改性葡聚糖连接形成的两嵌段聚合物，所述改性葡聚糖由葡聚糖通过二硫键与氨基连接形成。
在其中一个实施例中，所述聚乙二醇与所述改性葡聚糖的质量比为1:1~4。
在其中一个实施例中，所述聚乙二醇的分子量为2000~5000，所述改性葡聚糖的分子量为6000。
一种还原响应的纳米药物颗粒，包括带负电药物及如权利要求1~3任一项所述的还原响应的纳米药物载体，其中，所述改性葡聚糖与所述带负电药物形成内核，所述聚乙二醇位于所述内核的表面。
在其中一个实施例中，所述带负电药物选自吲哚菁绿及改性顺铂中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述还原响应的纳米药物颗粒的粒径为100纳米~200纳米。
在其中一个实施例中，所述带负电药物与所述还原响应的纳米药物载体的质量比为0.05~0.2:1。
在其中一个实施例中，还包括与所述改性葡聚糖形成交联网络的戊二醛。
一种还原响应的纳米药物颗粒制剂，包括超纯水及分散于所述超纯水中的如权利要求4所述的还原响应的纳米药物颗粒，所述还原响应的纳米药物颗粒的浓度为0.5~4mg/mL。
一种还原响应的纳米药物颗粒制剂的制备方法，包括如下步骤：
将端甲氧基聚乙二醇、三乙胺及对硝基苯基氯甲酸酯溶于四氢呋喃中，反应12小时~24小时，沉淀、收集，真空干燥，得到活化聚乙二醇；
将葡聚糖与氰基硼氢化钠溶于二甲基亚砜中，反应1天后加入乙二胺，反应1天，沉淀、收集，真空干燥，得到端氨基葡聚糖；
将所述活化聚乙二醇与所述端氨基葡聚糖溶于二甲基亚砜中，反应1天，透析，冻干后得到聚乙二醇-葡聚糖嵌段聚合物；
将所述聚乙二醇-葡聚糖嵌段聚合物、丁二酸酐与三乙胺溶于二甲基亚砜中，反应12小时~24小时，透析，冻干后得到聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物；
将所述聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物、N-羟基琥珀酰亚胺及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于二甲基亚砜中活化1小时，将活化后的聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物、N-羟基琥珀酰亚胺及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及溶剂的混合物滴至胱胺二盐酸盐溶液中，反应24小时，透析，冻干后得到还原响应的纳米药物载体，所述还原响应的纳米药物载体为聚乙二醇与改性葡聚糖连接形成的两嵌段聚合物，所述改性葡聚糖由葡聚糖通过二硫键与氨基连接形成；
将所述还原响应的纳米药物载体溶于水中，加入带负电药物，搅拌20分钟后，用滤头过滤，得到浓度为0.5~4mg/mL的还原响应的纳米药物颗粒制剂。
在其中一个实施例中，所述搅拌20分钟后，用滤头过滤之前还包括交联的步骤，所述交联的步骤具体为：所述搅拌20分钟后，向搅拌后的还原响应的纳米药物载体、水与带负电药物的混合物中加入戊二醛，搅拌3小时。
上述还原响应的纳米药物载体为聚乙二醇与改性葡聚糖连接形成的两嵌段聚合物，改性葡聚糖由葡聚糖通过二硫键与氨基连接形成。这种还原响应的纳米药物载体带正电，带负电药物通过静电作用络合于该载体上，在还原环境下，带正电的氨基与葡聚糖分离，从而使得带负电药物在靶点快速释放，发挥药效。
附图说明
图1为一实施方式的还原响应的纳米药物颗粒的结构示意图；
图2为另一实施方式的还原响应的纳米药物颗粒的结构示意图；
图3为图2所示的还原响应的纳米药物颗粒在细胞内释放的状态示意图；
图4为一实施方式的还原响应的纳米药物颗粒制剂的制备方法流程图；
图5为图4所示的还原响应的纳米药物颗粒制剂的制备方法的步骤S160的示意图；
图6为实施例1制备得到的还原响应的纳米药物颗粒制剂中的还原响应的纳米药物颗粒的粒径分布图；
图7为实施例1制备得到的还原响应的纳米药物颗粒制剂在还原环境和非还原环境下的荧光曲线及吲哚菁绿的荧光曲线；
图8为实施例1制备得到的还原响应的纳米药物颗粒制剂分别在MCF-7细胞与非还原性的培养基中的荧光淬灭与恢复实验图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
一实施方式的还原响应的纳米药物载体，为聚乙二醇（PEG）与改性葡聚糖连接形成的两嵌段聚合物。聚乙二醇与改性葡聚糖通过酰胺键连接，改性葡聚糖由葡聚糖（dextran）通过二硫键与氨基连接形成。该还原响应的纳米药物载体表示为PEG-dextran(-SS-NH2)。
聚乙二醇与改性葡聚糖的质量比为1:1~4。
还原响应是指在还原剂存在的环境下，还原响应的纳米药物载体发生断键而解离；在没有还原剂存在的环境下，还原响应的纳米药物载体保持稳定，不发生变化。
聚乙二醇是一种经过美国食品和药品管理局（FDA）批准、可用于临床的高聚物。PEG具有生物安全性好、无毒，并且纳米药物载体用其改性后可提高稳定性、降低非特异性吸附、延长纳米药物载体的血液循环时间的优点。
优选地，聚乙二醇的分子量为2000~5000，为了便于合成的时候材料的分离纯化。
葡聚糖具有生物相容性好、安全可靠、来源广泛、价格低廉、可生物降解、易于修饰等众多优点。
优选地，改性葡聚糖的分子量为6000。
上述还原响应的纳米药物载体综合了聚乙二醇和葡聚糖优点，具有低毒、生物安全性好、生物可降解的特性，使用安全。
改性葡聚糖的氨基带正电，聚乙二醇与改性葡聚糖通过酰胺键连接形成带正电的两嵌段聚合物，使得该还原响应的纳米药物载体能够与带负电药物通过静电作用络合，形成分散均匀、结构稳定的纳米药物颗粒。在还原环境下，改性葡聚糖的带正电的氨基与葡聚糖迅速分离，使得络合的药物迅速释放于靶向部位，提高药物在靶向部位的局部浓度，有利于发挥药效。
一实施方式的还原响应的纳米药物颗粒，包括带负电药物及上述还原响应的纳米药物载体。请参阅图1，标号10表示改性葡聚糖，标号20表示交联的带负电药物，标号30表示聚乙二醇。改性葡聚糖与带负电药物形成内核，聚乙二醇位于在内核的表面。
PEG作为外壳，具有稳定该纳米颗粒，降低非特异吸附的作用；带正电的改性葡聚糖段与带负电的药物形成稳定的核层。
优选地，带负电药物与还原响应的纳米药物载体的质量比为0.05~0.2:1。
带负电的药物选自吲哚菁绿及改性顺铂中的至少一种。上述还原响应的纳米药物载体可以通过静电作用络合吲哚菁绿或改性顺铂，或同时络合吲哚菁绿和改性顺铂，发挥双重疗效。
优选地，还原响应的纳米药物颗粒的粒径为100纳米~200纳米。
优选地，上述还原响应的纳米药物颗粒还包括与改性葡聚糖形成交联网络的戊二醛。戊二醛与改性葡聚糖的氨基反应而形成交联网络，带负电药物通过静电作用络合于改性葡聚糖上并嵌入该交联网络中，如图2所示。这种还原响应的纳米药物颗粒的稳定性较高。
请参阅图3，在还原剂谷胱甘肽（GSH）存在的环境下，该还原响应的纳米药物颗粒的改性葡聚糖上带正电的氨基与葡聚糖分离，使还原响应的纳米药物颗粒解离，从而将药物释放。
在没有还原剂谷胱甘肽（GSH）的环境下，该还原响应的纳米药物颗粒的结构保持完整，药物活性得到最大程度的保持。
血液循环***中还原剂含量非常少，上述还原响应的纳米药物颗粒可实现在血液循环中药物基本无释放，到达肿瘤部位后通过快速内吞、溶酶体逃逸到达细胞质，然后通过还原响应刺激使还原响应的纳米药物颗粒解离而快速释放药物，能够使药物在靶点部位迅速释放，发挥药效。
一种还原响应的纳米药物颗粒制剂，包括超纯水及分散于超纯水中的上述还原响应的纳米药物颗粒，还原响应的纳米药物颗粒的浓度为0.5~4mg/mL。
经测定，该还原响应的纳米药物颗粒制剂的Zeta电位大小为+30mV~+50mV，说明该还原响应的纳米药物颗粒制剂性质较为稳定。
使用该还原响应的纳米药物颗粒制剂进行治疗，可实现在血液循环中药物基本无释放，到达肿瘤部位后通过还原响应刺激快速释放药物，使药物在靶点部位迅速释放，疗效好。
请参阅图4，一实施方式的还原响应的纳米药物颗粒制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤S110：将端甲氧基聚乙二醇、三乙胺及对硝基苯基氯甲酸酯溶于四氢呋喃中，反应12小时~24小时，沉淀、收集，真空干燥，得到活化聚乙二醇。
端甲氧基聚乙二醇、三乙胺、对硝基苯基氯甲酸酯与四氢呋喃的固液比为0.5g:500μL:0.5g:10mL。
反应12小时~24小时后，将得到沉淀进行干燥得到活化聚乙二醇，以使聚乙二醇能够进行后续反应。
步骤S120：将葡聚糖与氰基硼氢化钠溶于二甲基亚砜中，反应1天后加入乙二胺，反应1天，沉淀、收集，真空干燥，得到端氨基葡聚糖。
葡聚糖、氰基硼氢化钠、二甲基亚砜与乙二胺的固液比为0.5g:0.5g:15mL:1mL。
步骤S130：将活化聚乙二醇与端氨基葡聚糖溶于二甲基亚砜中，反应1天，透析，冻干后得到聚乙二醇-葡聚糖嵌段聚合物。
活化聚乙二醇、端氨基葡聚糖与二甲基亚砜的固液比为0.5g:0.5g:10mL。
反应1天后，活化聚乙二醇与端氨基葡聚糖反应，聚乙二醇与葡聚糖通过酰胺键连接，形成聚乙二醇-葡聚糖嵌段聚合物，表示为PEG-dextran。
透析除去溶剂及多余的反应物后，冻干得到纯净的、干燥的聚乙二醇-葡聚糖嵌段聚合物（PEG-dextran）。
步骤S 140：将聚乙二醇-葡聚糖嵌段聚合物、丁二酸酐及三乙胺溶于二甲基亚砜中，反应12小时~24小时，透析，冻干后得到聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物。
聚乙二醇-葡聚糖嵌段聚合物、丁二酸酐、三乙胺与二甲基亚砜的固液比为0.2g:0.2g:100μL:5mL。
反应12小时~24小时，在聚乙二醇-葡聚糖嵌段聚合物的葡聚糖上引入羧基，用超纯水透析、冻干后得到纯净的、干燥的聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物，表示为PEG-dextran(-COOH)。
步骤S150：将聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物、N-羟基琥珀酰亚胺及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于二甲基亚枫中活化1小时，将活化后的聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物、N-羟基琥珀酰亚胺及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及溶剂的混合物滴至胱胺二盐酸盐溶液中，反应24小时，透析，冻干后得到还原响应的纳米药物载体。
聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物(PEG-dextran(-COOH))、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)与二甲基亚砜的固液比为0.5g:0.85g:0.14g:100mL。
将聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物、N-羟基琥珀酰亚胺及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于溶剂中活化1小时，以活化聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物(PEG-dextran(-COOH))中的羧基，使PEG-dextran(-COOH)中羧基与胱胺二盐酸盐中的氨基及二甲基桠枫反应，生成还原响应的纳米药物载体，该还原响应的纳米药物载体为聚乙二醇与改性葡聚糖连接形成的两嵌段聚合物，改性葡聚糖由葡聚糖通过二硫键与氨基连接形成，表示为PEG-dextran(-SS-NH2)。
步骤S160：将还原响应的纳米药物载体溶于水中，加入带负电药物，搅拌20分钟后，用滤头过滤，得到浓度为1mg/mL的还原响应的纳米药物颗粒制剂。
带负电药物选自吲哚菁绿及改性顺铂中的至少一种。
还原响应的纳米药物载体、水与带负电药物的固液比为1mg:1ml:0.1mg。
请同时参阅图5，带负电药物通过静电作用络合于还原响应的纳米药物载体的改性葡聚糖上，改性葡聚糖与带负电药物形成内核，聚乙二醇位于内核的表面，形成还原响应的纳米药物颗粒。
优选地，将还原响应的纳米药物载体、水及、带负电药物的混合物搅拌20分钟后，用滤头过滤之前还包括交联的步骤。交联的步骤具体为：向搅拌后的还原响应的纳米药物载体、水与带负电药物的混合物中加入戊二醛，搅拌3小时，得到交联的还原响应的纳米药物颗粒，如图5所示。
戊二醛与改性葡聚糖上的氨基反应形成交联的网络，带负电药物分子吸附于改性葡聚糖上，并嵌入该交联的网络中，使得带负电药物较为稳定的吸附于内核上，制备得到稳定性较高的交联的还原响应的纳米药物颗粒。
上述还原响应的纳米药物颗粒制剂的制备方法制备过程简单，可直接在水中将还原响应的纳米药物载体与带负电药物进行组装得到还原响应的纳米药物颗粒，组装过程无需有机溶剂，且操作简单。制备得到还原响应的纳米药物颗粒制剂的稳定性较高。
以下为具体实施例。
实施例1
1、制备还原响应的纳米药物载体：
(1)将0.5g端甲氧基聚乙二醇（分子量为2000）、500微升三乙胺与0.2g对硝基苯基氯甲酸酯溶于10ml四氢呋喃中，反应12小时，沉淀、收集，真空干燥，得到活化聚乙二醇。
(2)将0.5g葡聚糖与0.5g氰基硼氢化钠溶于15mL二甲基亚砜中，反应1天，加入1ml乙二胺，反应1天，沉淀、收集，真空干燥，得到端氨基葡聚糖。
(3)将0.5g端氨基葡聚糖与0.5g活化聚乙二醇溶于10mL二甲基亚砜中，反应1天，透析，冻干得到聚乙二醇-葡聚糖嵌段聚合物，表示为PEG-dextran。
(4)将0.2g PEG-dextran、0.2g丁二酸酐与100微升三乙胺溶于5mL二甲基亚砜中，反应12小时，透析，冻干得到聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物，表示为PEG-dextran(-COOH)。
(5)将0.5g PEG-dextran(-COOH)、0.85gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、0.14g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于二甲基亚砜中活化1小时，将活化后的聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及溶剂的混合物滴至100mL胱胺二盐酸盐溶液中，反应24h，透析，冻干得还原响应的纳米药物载体，该还原响应的纳米药物载体为聚乙二醇与改性葡聚糖连接组成的两嵌段聚合物，改性葡聚糖由葡聚糖通过二硫键与氨基连接形成。该还原响应的纳米药物载体表示为PEG-dextran(-SS-NH2)。
2、还原响应的纳米药物颗粒制剂的制备：
称取上述还原响应的纳米药物载体(PEG-dextran(-SS-NH2))10mg溶于10mL水中，加入1mg的吲哚菁绿，搅拌20min，加入0.25mg戊二醛，搅拌3h后用0.45μm滤头过滤，得到浓度为1mg/mL的还原响应的纳米药物颗粒制剂。
制备得到的还原响应的纳米药物颗粒制剂中的还原响应的纳米药物颗粒的粒径分布如图6所示，该还原响应的纳米药物颗粒的水合粒径为120纳米左右。
经测定，该还原响应的纳米药物颗粒制剂的Zeta电位为+40mV左右，表明该还原响应的纳米药物颗粒制剂较为稳定。
请参阅图7，单纯的吲哚菁绿带有近红外荧光，如曲线I所示。以二硫苏糖醇（DTT）作为还原剂。在没有还原剂存在的环境下，还原响应的纳米药物颗粒中，吲哚菁绿被包在颗粒内部时是荧光淬灭的，如曲线II所示。在10mM的DDT环境下，还原响应的纳米药物颗粒解离，使吲哚菁绿释放后会荧光恢复，如曲线III所示。
请参阅图8，在非还原性的培养基中，上述还原响应的纳米药物颗粒制剂没有荧光恢复的过程；而在MCF-7细胞环境中，可以看到很明显的淬灭恢复过程，表征吲哚菁绿的快速释放。
实施例2
1、制备还原响应的纳米药物载体：
(1)将1.0g端甲氧基聚乙二醇（分子量为5000）、1000微升三乙胺与0.4g对硝基苯基氯甲酸酯溶于20ml四氢呋喃中，反应24小时，沉淀、收集，真空干燥，得到活化聚乙二醇。
(2)将1.0g葡聚糖与1.0g氰基硼氢化钠溶于30mL二甲基亚砜中，反应1天，加入2ml乙二胺，反应1天，沉淀、收集，真空干燥，得到端氨基葡聚糖。
(3)将1.0g端氨基葡聚糖与1.0g活化聚乙二醇溶于20mL二甲基亚砜中，反应1天，透析，冻干得到聚乙二醇-葡聚糖嵌段聚合物，表示为PEG-dextran。
(4)将0.4g PEG-dextran、0.4g丁二酸酐与200微升三乙胺溶于2.5mL二甲基亚砜中，反应xx小时，透析，冻干得到聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物，表示为PEG-dextran(-COOH)。
(5)将1.0g PEG-dextran(-COOH)、1.7gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、0.28g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于二甲基亚砜中活化1小时，将活化后的聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及溶剂的混合物滴至200mL胱胺二盐酸盐溶液中，反应24h，透析，冻干得还原响应的纳米药物载体，该还原响应的纳米药物载体为聚乙二醇与改性葡聚糖连接组成的两嵌段聚合物，改性葡聚糖由葡聚糖通过二硫键与氨基连接形成。该还原响应的纳米药物载体表示为PEG-dextran(-SS-NH2)。
2、还原响应的纳米药物颗粒制剂的制备：
称取上述还原响应的纳米药物载体(PEG-dextran(-SS-NH2))1mg溶于2mL水中，加入0.05mg的改性顺铂，搅拌20min，加入0.025mg戊二醛，搅拌3h后用0.45μm滤头过滤，得到浓度为0.5mg/mL的还原响应的纳米药物颗粒制剂。
实施例3
1、制备还原响应的纳米药物载体：
(1)将1.0g端甲氧基聚乙二醇（分子量为5000）、1000微升三乙胺与0.4g对硝基苯基氯甲酸酯溶于20ml四氢呋喃中，反应24小时，沉淀、收集，真空干燥，得到活化聚乙二醇。
(2)将3.0g葡聚糖与3.0g氰基硼氢化钠溶于90mL二甲基亚砜中，反应1天，加入6ml乙二胺，反应1天，沉淀、收集，真空干燥，得到端氨基葡聚糖。
(3)将3.0g端氨基葡聚糖与1.0g活化聚乙二醇溶于20mL二甲基亚砜中，反应1天，透析，冻干得到聚乙二醇-葡聚糖嵌段聚合物，表示为PEG-dextran。
(4)将0.4g PEG-dextran、0.4g丁二酸酐与200微升三乙胺溶于2.5mL二甲基亚砜中，反应12小时，透析，冻干得到聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物，表示为PEG-dextran(-COOH)。
(5)将1.0g PEG-dextran(-COOH)、1.7gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、0.28g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于二甲基亚砜中活化1小时，将活化后的聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及溶剂的混合物滴至200mL胱胺二盐酸盐溶液中，反应24h，透析，冻干得还原响应的纳米药物载体，该还原响应的纳米药物载体为聚乙二醇与改性葡聚糖连接组成的两嵌段聚合物，改性葡聚糖由葡聚糖通过二硫键与氨基连接形成。该还原响应的纳米药物载体表示为PEG-dextran(-SS-NH2)。
2、还原响应的纳米药物颗粒制剂的制备：
称取上述还原响应的纳米药物载体(PEG-dextran(-SS-NH2))1mg溶于2mL水中，加入0.2mg的改性顺铂，搅拌20min，加入0.025mg戊二醛，搅拌3h后用0.45μm滤头过滤，得到浓度为0.5mg/mL的还原响应的纳米药物颗粒制剂。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种还原响应的纳米药物载体，其特征在于，为聚乙二醇与改性葡聚糖连接形成的两嵌段聚合物，所述改性葡聚糖由葡聚糖通过二硫键与氨基连接形成。
2.根据权利要求1所述的还原响应的纳米药物载体，其特征在于，所述聚乙二醇与所述改性葡聚糖的质量比为1:1～4。
3.根据权利要求1所述的还原响应的纳米药物载体，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为2000～5000，所述改性葡聚糖的分子量为6000。
4.一种还原响应的纳米药物颗粒，其特征在于，包括带负电药物及如权利要求1～3任一项所述的还原响应的纳米药物载体，其中，所述改性葡聚糖与所述带负电药物形成内核，所述聚乙二醇位于所述内核的表面。
5.根据权利要求4所述的还原响应的纳米药物颗粒，其特征在于，所述带负电药物为吲哚菁绿。
6.根据权利要求4所述的还原响应的纳米药物颗粒，其特征在于，所述还原响应的纳米药物颗粒的粒径为100纳米～200纳米。
7.根据权利要求4所述的还原响应的纳米药物颗粒，其特征在于，所述带负电药物与所述还原响应的纳米药物载体的质量比为0.05～0.2:1。
8.根据权利要求4所述的还原响应的纳米药物颗粒，其特征在于，还包括与所述改性葡聚糖形成交联网络的戊二醛。
9.一种还原响应的纳米药物颗粒制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将端甲氧基聚乙二醇、三乙胺及对硝基苯基氯甲酸酯溶于四氢呋喃中，反应12小时～24小时，沉淀、收集，真空干燥，得到活化聚乙二醇；
将葡聚糖与氰基硼氢化钠溶于二甲基亚砜中，反应1天后加入乙二胺，反应1天，沉淀、收集，真空干燥，得到端氨基葡聚糖；
将所述活化聚乙二醇与所述端氨基葡聚糖溶于二甲基亚砜中，反应1天，透析，冻干后得到聚乙二醇-葡聚糖嵌段聚合物；
将所述聚乙二醇-葡聚糖嵌段聚合物、丁二酸酐与三乙胺溶于二甲基亚砜中，反应12小时～24小时，透析，冻干后得到聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物；
将所述聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物、N-羟基琥珀酰亚胺及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于二甲基亚砜中活化1小时，将活化后的聚乙二醇-葡聚糖-羧基嵌段聚合物、N-羟基琥珀酰亚胺及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及溶剂的混合物滴至胱胺二盐酸盐溶液中，反应24小时，透析，冻干后得到还原响应的纳米药物载体，所述还原响应的纳米药物载体为聚乙二醇与改性葡聚糖连接形成的两嵌段聚合物，所述改性葡聚糖由葡聚糖通过二硫键与氨基连接形成；
将所述还原响应的纳米药物载体溶于水中，加入带负电药物，搅拌20分钟后，用滤头过滤，得到浓度为0.5～4mg/mL的还原响应的纳米药物颗粒制剂。
10.根据权利要求9所述的还原响应的纳米药物颗粒制剂的制备方法，其特征在于，所述搅拌20分钟后，用滤头过滤之前还包括交联的步骤，所述交联的步骤具体为：所述搅拌20分钟后，向搅拌后的还原响应的纳米药物载体、水与带负电药物的混合物中加入戊二醛，搅拌3小时。
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