CN103113360B

CN103113360B - 一种阿托伐他汀衍生物、其药物组合物及制药应用

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Publication number: CN103113360B
Application number: CN201310052029.XA
Authority: CN
Inventors: 童嘉毅; 沈祥波; 鞠成伟
Original assignee: Southeast University
Current assignee: Southeast University
Priority date: 2013-02-19
Filing date: 2013-02-19
Publication date: 2015-01-28
Anticipated expiration: 2033-02-19
Also published as: CN103113360A

Abstract

本发明公开了一种阿托伐他汀衍生物、其药物组合物及制药应用，是将阿托伐他汀和三硫酮结构拼合后的衍生物，本发明还公开了以该化合物或其药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物，以及它们在调节血脂及减肥中的应用。本发明所涉及的化合物，与母体药物阿托伐他汀相比，不仅表现出很好的调血脂活性，还表现出极好的抗炎抗氧化的特性，这一特性将在动脉粥样硬化性心脏病治疗中体现出极好的应用价值。

Description

一种阿托伐他汀衍生物、其药物组合物及制药应用

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种阿托伐他汀衍生物，以及以该化合物为活性成分的药物组合物。

背景技术

高脂血症主要是指血清总胆固醇(TC)或甘油三酯(TG)水平过高和(或)血清高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平过低。高脂血症是中老年的常见病和多发病，随着人们生活水平的提高和生活习惯的改变，该病的发病率明显增加，发病的年龄也有所提前。高脂血症所引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因，全球每年约有1200万人死于心血管病和脑中风。所以，高脂血症的治疗非常重要，这已引起全人类的高度关注。治疗高脂血症的最终目的是抑制动脉硬化(AS)的进一步发展，从而防止由心脑血管等疾病引起的死亡。

阿托伐他汀为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。阿托伐他汀通过肝脏中CYP450代谢得到对羟基活性产物，同样具有抑制HMG-CoA还原酶的作用，使其半衰期有20-30小时。

茴三硫是一种安全有效的保肝利胆药物。进一步的研究发现其特有的三硫酮药效基团，在调节细胞氧化还原信号传导，平衡内环境氧化还原势的稳定等方面有很大的影响，并且释放出气体信号分子硫化氢。生理浓度下的硫化氢在神经、心血管、内分泌、消化等多个***中具有特定的生理调节作用，尤其对心血管的保护作用不容忽视。

将茴三硫与阿托伐他汀进行结构拼合，两者在体内协同发挥作用，使其在调脂及血管保护方面具有极高的应用价值。

发明内容

技术问题：本发明的目的在于提供一种抑制HMG-CoA还原酶并释放硫化氢分子的作用，可用于制备新型调脂药物具的阿托伐他汀衍生物。

本发明的另一目的在于提供一种含有上述阿托伐衍他汀生物的药物组合物及制药应用。

技术方案：本发明的阿托伐他汀衍生物，为以下通式(Ⅰ)的化合物：

n为1，2或者3。

本发明中，优选的化合物为下列任一种：

(3R，5R)-7-(2-4-氟苯基)-5-异丙基-4-((4-((3-氧-3-(4-(3-硫代-3H-1，2-二硫杂环戊烯-5-基)苯氧基)丙酰基)氧基)苯基)氨甲酰基)-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羟基庚酸(代号为Ⅰ1)

(3R，5R)-7-(2-4-氟苯基)-5-异丙基-4-((4-((4-氧-4-(4-(3-硫代-3H-1，2-二硫杂环戊烯-5-基)苯氧基)丁酰基)氧基)苯基)氨甲酰基)-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羟基庚酸(Ⅰ2)

(3R，5R)-7-(2-4-氟苯基)-5-异丙基-4-((4-((5-氧-5-(4-(3-硫代-3H-1，2-二硫杂环戊烯-5-基)苯氧基)戊酰基)氧基)苯基)氨甲酰基)-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羟基庚酸(Ⅰ3)

本发明的药物组合物，含有通式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐和药学上可接受的载体。

根据本发明，通式(Ⅰ)的化合物的可药用盐，是指通式(Ⅰ)的化合物与下列碱形成的加成盐：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙。

本发明将上述阿托伐他汀衍生物或其可药用盐在制备调血脂或减肥药物的应用，将通式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐和药学上可接受的载体制备成药剂学上常见的剂型。

通式I化合物制备方法如下：对羟基阿托伐他汀与无水丙酮、对甲苯磺酸于无水苯中加热回流，生成相应丙叉基保护化合物(通式II化合物)，II在与苯甲醇酯化，得到中间体III，III分别与丙二酸酐、琥珀酸酐或戊二酸酐加热回流生成中间体IV，IV与去甲茴三硫反应得到中间体V，V与对甲苯磺酸反应生成中间体VI，VI在Pd/C条件下催化氢化生成目的物I。具体反应步骤为：

通过药理实验，详细说明阿托伐他汀及其衍生物的调脂活性：

取健康清洁雄性SD大鼠48只，体重(160±20)g，适应性饲养1周后，按体重随机分成6组：正常空白组，高脂空白组，阿托伐他汀组，受试化合物三组，每组8只。空白组以普通饲料喂养，高脂组除给以普通饲料外，每天以10ml/kg·d脂肪乳灌胃，连续15天后，各组化合物用0.5％CMC-Na溶液配成16mg/ml，各实验组按10ml/kg·d(160mg/kg·d)灌胃给药(正常空白组跟高脂空白组给以0.5％CMC-Na)。连续给药7天后，颈动脉取血，分离血清，以胆固醇氧化酶法测定血清总胆固醇(TC)，酶法GPO-POD紫外法测定血清甘油三酯(TG)，直接一步法测定血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

上述脂肪乳剂的配制:10g胆固醇、25g猪油电炉加热熔融，2g胆酸钠、1g丙基硫氧嘧啶、10g吐温-80和20g丙二醇在研钵中研磨均匀后加入稍冷的猪油中，搅拌均匀，加蒸馏水至100ml，冰箱冷藏备用，用时需加热融化。

表1.阿托伐他汀及其衍生物调脂活性结果

其中：P<0.05，^**P<0.01.

以上活性筛选结果显示各化合物具有较好的调脂活性。

同时，通过体外抗氧化实验对阿托伐他汀及其衍生物进行抗氧化活性研究。首先，通过氧化LDL(oxLDL)酶联免疫吸测定附法(ELISA)试剂盒，测定阿托伐他汀及其衍生物对LDL氧化产物oxLDL生成的抑制作用。为进一步证实其抗氧化活性，化合物对花生四烯酸的氧化抑制作用也进行测试，实验通过检测花生四烯酸氧化产物异***素的形成，以评估化合物的抗氧化能力。

本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(Ⅰ)化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。

本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。

口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。

本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。

以上活性剂的剂量将因配方而异。

一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(Ⅰ)化合物的总量为约0.50-60.0mg，优选的总量为5.0-25.0mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。

然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。

有益效果：本发明与现有技术相比，具有以下优点：

本发明所涉及的化合物，与母体药物阿托伐他汀相比，不仅表现出很好的调血脂活性，还表现出极好的抗炎抗氧化的特性，这一特性将在动脉粥样硬化性心脏病治疗中体现出极好的应用价值。

附图说明

图1为阿托伐他汀及其衍生物抑制LDL过氧化活性结果，其中P<0.01(与阿托伐他汀相比)。

图2为阿托伐他汀及其衍生物抑制花生四烯酸氧化活性结果，其中P<0.01(与阿托伐他汀相比)。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步描述。

实施例1：

(3R，5R)-7-(2-4-氟苯基)-5-异丙基-4-((4-((4-氧-4-(4-(3-硫代-3H-1，2-二硫-5-基)苯氧基)丁酰基)氧基)苯基)氨甲酰基)-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羟基庚酸的制备(Ⅰ2)：

对羟基阿托伐他汀0.58g(1.01mmol)，重蒸的无水丙酮0.07g(1.2mmol)和对甲苯磺酸0.01g(0.06mmol)，在重蒸的30ml苯中加热回流19h，同时用分水器除去反应过程中的水。TLC跟踪反应完毕后，向反应液中加入100ml己烷以及40ml饱和碳酸氢钠，反复振荡，分离出有机层。分别用100ml水和100ml饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干有机层，得到淡黄色油状物质0.57g(0.93mmol)，收率：91.9％。将淡黄色油状物质0.57g(0.93mmol)，苯甲醇0.12g(1.1mmol)，DMAP 0.01g(0.08mmol)，用重蒸的二氯甲烷30ml溶解，于25℃下，磁搅拌1h后，缓慢滴加含有DCC 0.30g(1.46mmol)的重蒸二氯甲烷8ml溶液，TLC跟踪反应，反应毕，旋干反应液后加入少量乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干有机层，得到淡黄色油状物质0.62g(0.88mmol)，收率：87.1％。将黄色油状物质0.62g(0.88mmol)，三乙胺5ml，DMAP 0.01g(0.08mmol)和丁二酸酐0.11g(1.1mmol)溶于25mlTHF，加热回流4h后，降温，用饱和碳酸氢钠将PH调至9左右。分离出水层，用饱和碳酸氢钠反复洗涤有机层，合并水层。将水层用稀盐酸调节pH至3～4，用乙酸乙酯(4x100ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干有机层，得到淡黄色油状物质0.64g(0.79mmol)，收率：78.2％。将淡黄色油状物质0.64g(0.79mmol)，苯甲醇0.11g(1.0mmol)，DMAP 0.01g(0.08mmol)，用重蒸的二氯甲烷30ml溶解，于25℃下，磁搅拌1h后，缓慢滴加含有DCC 0.30g(1.46mmol)的重蒸二氯甲烷8ml溶液，TLC跟踪反应，反应毕，旋干反应液后加入少量乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干有机层，得到淡黄色油状物质0.60g(0.59mmol)，收率：58.4％。将淡黄色油状物质0.60g(0.59mmol)，溶于20ml 90％乙醇中，加入对甲苯磺酸0.01g(0.06mmol)，室温搅拌1h，TLC跟踪反应完毕后，旋干反应液，得到淡黄色油状物质0.46g(0.47mmol)，收率：46.5％。将淡黄色油状物质0.46g(0.47mmol)，溶于20mlDMF，在Pd/C条件下催化氢化6h，反应完毕，加入30ml二氯甲烷振荡，用水(3x30ml)洗涤反应液，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，得到淡黄色油状物0.28g(0.32mmol)。收率：31.7％。

¹HNMR(CDCl₃，300Hz):δ11.41(bs，1H，COO-H)，9.18(bs，1H，N-H)，8.32(m，2H，Ar-H)，7.14-7.76(m，15H，Ar-H)，5.64(s，1H，C-H)，4.19(t，2H，N-CH₂)，3.92(bs，2H，O-H)，3.31-3.56(m，3H，CH)，2.78(s，4H，CO-CH₂-CH₂-CO)，2.21-2.59(dd，2H，CO-CH₂)，2.04(m，2H，CH₂)，1.81(t，2H，CH₂)，1.21(d，6H，2CH₃)。MS(ESI，m/z):883.2(M+H⁺，base peak)；Anal.Calcd.for C₄₆H₄₃FN₂O₉S₃：C 62.57，H 4.91，F 2.15，N 3.17，O 16.31，S 10.89；Found：C 62.71，H 5.03，F 2.02，N 3.25，O 16.02，S 10.97.

实施例2：

(3R，5R)-7-(2-4-氟苯基)-5-异丙基-4-((4-((4-氧-4-(4-(3-硫代-3H-1，2-二硫-5-基)苯氧基)丙酰基)氧基)苯基)氨甲酰基)-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羟基庚酸的制备(Ⅰ1)

参照Ⅰ2的制备，丙二酸酐0.10g(1.1mmol)，其余同Ⅰ2的制备，得到淡黄色油状物0.29g(0.33mmol)，收率33.5％

¹HNMR(CDCl₃，300Hz):δ11.25(bs，1H，COO-H)，9.32(bs，1H，N-H)，8.27(m，2H，Ar-H)，7.09-7.82(m，15H，Ar-H)，5.89(s，1H，C-H)，4.22(t，2H，N-CH₂)，3.86(bs，2H，O-H)，3.42-3.65(m，3H，CH)，3.21(s，2H，CO-CH₂-CO)，2.32-2.63(dd，2H，CO-CH₂)，2.11(m，2H，CH₂)，1.73(t，2H，CH₂)，1.32(d，6H，2CH₃)；MS(ESI，m/z):869.2(M+H⁺，base peak)；Anal.Calcd.for C₄₅H₄₁FN₂O₉S₃：C 62.20，H 4.76，F 2.19，N 3.22，O 16.57，S 11.07；Found：C 62.39，H 4.95，F 2.05，N 3.13，O 16.42，S 11.16.

实施例3

(3R，5R)-7-(2-4-氟苯基)-5-异丙基-4-((4-((4-氧-4-(4-(3-硫代-3H-1，2-二硫-5-基)苯氧基)戊酰基)氧基)苯基)氨甲酰基)-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羟基庚酸的制备(Ⅰ3)

参照Ⅰ2的制备，戊二酸酐0.12g(1.1mmol)，其余同Ⅰ2的制备，得到淡黄色油状物0.34g(0.38mmol)，收率38.3％。

¹HNMR(CDCl₃，300Hz):δ11.89(bs，1H，COO-H)，9.53(bs，1H，N-H)，8.49(m，2H，Ar-H)，7.21-7.81(m，15H，Ar-H)，6.11(s，1H，C-H)，4.31(t，2H，N-CH₂)，3.93(bs，2H，O-H)，3.36-3.72(m，3H，CH)，2.32-2.63(dd，2H，CO-CH₂)，2.21(t，4H，CO-CH₂)，2.01(m，2H，CH₂)，1.87(m，2H，CH₂)，1.51(t，2H，CH₂)，1.17(d，6H，2CH₃)。MS(ESI，m/z):897.2(M+H⁺，base peak)；Anal.Calcd.for C₄₇H₄₅FN₂O₉S₃：C 62.93，H 5.06，F2.12，N 3.12，O 16.05，S 10.72；Found：C 63.09，H 5.21，F 1.81，N 3.02，O 16.13，S 10.74.

实施例4

含活性剂I1的片剂：

每片含(mg)

按常规方法将原辅料混合，制粒，干燥，压片。

Claims

1.一种阿托伐他汀衍生物，其特征在于，该衍生物为以下通式的化合物：

通式中，n为1，2或3。

2.一种药物组合物，其特征在于，该组合物中含有权利要求1所述通式的化合物或其可药用盐和药学上可接受的载体。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述通式的化合物的可药用盐，是指权利要求1所述通式的化合物与下列碱形成的加成盐：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙。

4.权利要求1所述阿托伐他汀衍生物或其可药用盐在制备调血脂或减肥药物的应用，其特征在于，该应用将所述衍生物或其可药用盐和药学上可接受的载体制备成药剂学上常见的剂型。