CN103109193B - 用于在多个腔室中的颗粒吸引的磁*** - Google Patents
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Abstract
本发明涉及磁性样本处理设备，具体而言涉及一种传感器设备（100），所述传感器设备（100）包括两个电磁体（110、120），所述两个电磁体（110、120）用于在x方向上彼此相邻定位的第一样本腔室（SC1）和第二样本腔室（SC2）中生成磁场（B）。将所述电磁体的磁极在垂直的y方向上彼此靠近地分别设置在所述第一样本腔室（SC1）和所述第二样本腔室（SC2）的下方。此外，所述电磁体由控制单元（130）单独地控制。在优选的实施例中，所述电磁体（110、120）之间的距离在x方向上的大到磁串扰可以被忽略。在另一实施例中，所述距离是紧密的，并且以同步的方式操作所述电磁体。
Description
技术领域
本发明涉及磁性样本处理设备，具体而言涉及一种生物传感器，所述生物传感器包括用于在彼此相邻定位地第一样本腔室和第二样本腔室中生成磁场的器件。此外，本发明涉及用于在这样的设备中处理样本的方法。背景技术
从WO1993/013400A1中可知，一种用于磁性颗粒的清洗/吸出***，所述***包括多个永磁体，所述多个永磁体的磁极以阵列的方式设置。样本容器具有以与磁极相同模式设置的多个相邻的孔，将所述样本容器移动通过磁极的阵列以连续地在所述孔中执行特定的磁操作。
US2005/181508A1公开了一种设备，在所述设备中，将容器布置为两排，其中，在每个容器下定位能由计算机分别地操作的线圈。
US2009/035746A1公开了一种设备，在所述设备中，样品由位于容器下面的、相继打开和关闭的多个电磁体运输通过所述容器。
US2007/214900A1公开了一种设备，在所述设备中，将具有多个永磁体的盘设置在托盘的孔下，并且所述具有多个永磁体的盘与在所述托盘上的磁体协同运动。所述永磁体可以由选择性激活和停用的电磁体代替。
US4738773A公开了一种分离器，在所述分离器中，样品室设置在马蹄形磁体的磁极之间。
US2010/188076A1公开了一种具有样品室的生物传感器，在所述样品室下方设置了两个电磁体。
WO2010/049883A1公开了一种设备，在所述设备中，四个样品腔室布置在马蹄形磁体的磁极的上方，使得每个腔室的一部分在所述磁体的最有效点上。
WO2009/040721A1公开了一种微电子传感器设备，在所述微电子传感器设备中，可以使用感测表面中的线缆来感测热变化。
WO2009/125339公开了一种生物传感器，在所述生物传感器中，将马蹄形磁体设置在样品腔室上方以用于从感测表面移除磁珠。
发明内容
基于这种背景，本发明的目标是提供用于磁力地处理样本的替代的器件，特别是用于在生物测定中将磁性颗粒吸引至感测表面。
这一目标通过根据权利要求1的磁性样本处理设备和根据权利要求2的方法来实现。从属权利要求中公开了优选的实施例。
本发明的磁性样本处理设备将包括用于在第一样本腔室和第二样本腔室中生成磁场（“致动场”）的器件，其中，将所述腔室在下文称作“x方向”的方向上彼此相邻定位。样本腔室通常为空腔，特别是开放腔、闭合腔或通过流体连接通道与其他腔连接的腔。所述磁性样本处理设备将包括以下部件：
a）具有第一对磁极的第一马蹄形电磁体，所述第一对磁极能够被设置于第一样本腔室下方从而使所述磁极在基本垂直于x方向的方向上排列，所述垂直方向在下文中称作“y方向”。在此以及在下文中，术语“下方”等将指示部件的相对布置，而并不意味相对于重力的特定取向。
b）具有第二对磁极的第二电磁体，所述第二对磁极能够在所述y方向上彼此靠近地被设置在第二样本腔室下方（其中，当所述第一电磁体如上述条目a中所描述地设置时，这种设置将是可能的）。
c）用于单独地控制所述第一电磁体和所述第二电磁体的控制单元。所述控制单元可以实现为，例如，在专用电子硬件、具有相关联的软件的数字数据处理硬件或者两者的结合。它通常通过线缆连接到所述电磁体，虽然无线通信也是可行的。
应该注意到，所述磁性样本处理设备的设计原则当然也适用于超过两个的样本腔室和相关联的电磁体。此外，可以将所述样本腔室认为是所述设备的部分或者认为是单独的部件。
本发明还涉及用于使用样本处理设备在x方向上彼此相邻地定位的第一样本腔室和第二样本腔室中处理样本的相应的方法，特别是通过前述种类的设备。所述方法包括以下步骤，能够以列出的顺序或任何其他适当的顺序执行这些步骤：
a）在所述第一样本腔室下方设置具有第一对磁极的第一马蹄形电磁体，所述第一对磁极在y方向上彼此靠近地设置，所述y方向基本上垂直于x方向。
b）在所述第二样本腔室下方设置具有第二对磁极的第二电磁体，所述第二对磁极在y方向上彼此靠近地设置。
c）单独地控制所述第一和第二电磁体以在第一样本腔室和/或第二样本腔室中生成磁场。
所描述的磁性样本处理设备和所述方法具有如下的优势：通过使用具体分配给不同样本腔室并且可以被单独地控制的电磁体，他们允许在样本腔室中同时执行不同的驱动方案。
在下文中，将描述本发明的多个优选的实施例，它们涉及以上所描述的样本处理设备以及以上所描述的方法。
所述样本腔室通常会填充将被处理的样本。为了方便这种填充并且为了允许污染的样本腔室的处理，所述第一和第二样本腔室优选地存放于可更换的盒中。
在本发明的另一优选实施例中，所述第一样本腔室和第二样本腔室物理地彼此分隔，例如，通过防止流体在两个腔室之间自由交换的中间屏障或中间壁。这样的物理隔离提供了在两个样本腔室中执行完全隔离地处理的额外手段。
通常，所述第二电磁体的设计可以是随意的，只要能提供可以在样本腔室下方定位的两个磁极即可。在一个优选实施例中，所述第二电磁体包括具有马蹄形的磁芯，其中，所述马蹄的自由端构成了能够定位在样本腔室下方的磁极。所述磁芯的材料通常是诸如铁的铁磁材料。所述磁芯允许引导磁场到达将要施加所述场的位置，所述磁场，例如由在适当位置缠绕所述磁芯的线圈，在所述磁芯中生成。
在由x方向和y方向定义的xy平面中，所述电磁体的四个磁极布置的模式通常构造成梯形。优选地，在y方向上的一对的两个磁极之间距离对于两个电磁体是相同的，这产生了平行四边形的、最优选为矩形的特定布置。
关于在x方向上所述电磁体间的距离，更准确地说是关于所述电磁体的磁极对之间的距离，有两种优选的可选设计：
在第一种设计中，所述第一电磁体的磁极对与所述第二电磁体的磁极对在x方向上相隔距离“D”，所述距离“D”大于在y方向上测量的一对磁极之间的距离“A”（如果这一磁极内距离A对于两个电磁体具有不同的值，那么这种关系采用平均值）。在一个具体的优选实施例中，磁极对之间的在x方向上的距离D应该大于大约1.2mm。这种第一布置具有这样的优势：在同一个电磁体的磁极之间的磁相互作用强于不同电磁体的两个磁极之间的相互作用。因此将在不同样本腔室中的磁场之间的磁串扰减小到了实际能够被忽略的水平。
在第二种设计中，所述第一电磁体的磁极对与所述第二电磁体的磁极对在x方向上相隔距离“D”，所述距离“D”小于一对磁极之间的距离“A”的大约一半（如果这一磁极内距离A对于两个电磁体具有不同的值，那么这种关系采用平均值）。在一个具体的优选实施例中，磁极对之间的在x方向上的距离D小于大约0.5mm。在这种布置中，相比其自己的对磁极，所述第一电磁体的一个磁极更靠所述第二电磁体的一个磁极。因此，在两个电磁体的磁场间存在相当大的串扰。然而，使用提及的设计参数，能够补偿这种缺点，因为所述串扰具有良好定义的影响，能够有目的性的地使用所述影响。
根据本发明，操作不同电磁体的（紧密）邻近的磁极以具有，在时间上平均的、在预先确定的时间百分比上的相反极性。以这种方式，能够调节在“边缘效应”和在两个电磁体间中间发生的“串扰”之间的相互作用以获得期望的总体行为。这种方法结合之前提到的实施例特别有用，在所述实施例中，将电磁体彼此靠近地设置从而在邻近磁极间存在相当大的串扰。应该注意，所述“预先确定的时间百分比”可以覆盖从0%（即不同电磁体的邻近磁极总是以相同的极性操作）到100%（即不同电磁体的邻近磁极总是以相反的极性操作）的整个范围。此外，如果期望，所述百分比可以在测定过程中动态地改变。
在之前提到的实施例中，针对所述第一电磁体和第二电磁体的操作协议优选地关于磁的极性的交替同步。对于其他参数，例如生成的磁场的大小，可以不同步地操作两个电磁体。
总地来说，所述磁性样本处理设备和所述方法可以服务于需要在两个样本腔室中的磁场的任何目的。一个特别优选的应用为检测在样本中的磁颗粒，在所述样本中，这样的颗粒在各自的样本腔室中由磁场移动（致动），具体地吸引至（或远离）感测表面。在该实施例中，所述样本处理设备包括传感器模块，所述传感器模块用于检测在样本腔室中（特别是在邻近所述电磁体的感测表面处）的颗粒。
在之前提到的情况中，所述传感器模块可以包括光学、磁、机械、声学、热和/或电传感器元件。磁传感器元件可以具体包括线圈、霍尔传感器、平面霍尔传感器、磁通门传感器、SQUID（超导量子干涉仪）、磁共振传感器、磁阻传感器或者在WO2005/010543A1或WO2005/010542A2中描述的类型的磁阻传感器，特别是GMR（巨磁阻）、TMR（隧道磁阻）或AMR（各向异性磁阻）。光学传感器元件可以具体适配为探测输出光束中的变化，所述输出光束的变化由于磁性颗粒在感测表面引起的受抑全内反射而发生。
在光学传感器模块的情况中，这可以具体包括光源，所述光源能够同时照射第一样本腔室和第二样本腔室的感测区域。
类似地，光学传感器模块可以优选地包括光探测器，所述光探测器能够同时测量来自第一样本腔室和第二样本腔室感测区域的光。这样的光学传感器具体可以是图像传感器，例如数字照相机。
在分别具有光源和光探测器的上述实施例中，一个部件用于同时对两个样本腔室进行光学处理（即照射或成像）。为此，这个部件的视场必须足够大。这种需求能够在上述备选的第二设计中更容易地实现，在备选的第二设计中，将所述电磁体彼此邻近地定位。
本发明还涉及以上描述的设备在分子诊断、生物样本分析、化学样本分析、食品分析和/或法医分析中的用途。分子诊断可以，例如，通过借助于直接或间接附着到靶分子的荧光颗粒或磁珠来实现。
附图说明
参考下文中描述的（一个或多个）实施例，本发明的这些和其他方面将会是显而易见的，并且将得到阐述。将通过范例的方式借助附图描述这些实施例，其中：
图1示出了切过根据本发明第一实施例的、电磁体之间具有在较大距离的样本处理设备的示意性切面图；
图2示出了图1的电磁体的顶视图；
图3的透视图分别示出了图1的电磁体；
图4示出了图1的布置的磁场和其梯度的记录；
图5示出了根据本发明第二实施例的、电磁体间具有较小距离的样本处理设备的顶视图；
图6的透视图分别示出了图5的电磁体；
图7示出了图5的布置的磁场以及它的梯度的记录；
图8示出了在相邻磁极具有相同极性的情况下，在x方向上作用于磁颗粒上的磁力；
图9示出了在相邻的磁极具有相反极性的情况下，在x方向上作用于磁颗粒上的磁力。
相似的附图标记或相差100的倍数的附图标记在附图中代表相同或相似的部件。
具体实施方式
以下将关于在生物传感器中的应用描述本发明，然而本发明也能够在其他设置中以及针对其他目的而使用。
图1示出了切过根据本发明设计的生物传感器100的截面图。传感设备100包括（通常是可更换的/一次性的）容器或盒101，容器或盒101具有（至少）两个样本腔室SC1和SC2，两个样本腔室SC1和SC2由壁103隔开。所述样本腔室的底部由感测表面102构成，这产生了在两个样本腔室中的两个分离的感测区域SR1和SR2。能够在所述样本腔室中提供具有磁颗粒1的样本（或，替代地，两种不同样本）。
感测设备100还包括两个电磁体110和120，两个电磁体110和120具有磁极111、121（和111'、112'，不可见），磁芯112、122，以及线圈113、123，用于在样本腔室SC1、SC2中生成磁场B。此外，它包括具有光源150和光探测器的传感器模块，例如图像传感器160，用于在感测表面102测量输入光束L1的受抑全内反射（FTIR）。FTIR测量程序的进一步细节可以在WO2008/155723A1中找到，通过引用将其并入本文。替代使用FTIR，也可以使用其他局域探测器件，例如应用感测表面处的楔状结构（没有示出）（参见WO2009/125339A2）。
在电磁体110、120的工作过程中，磁性颗粒1（例如超顺磁性珠）由通过在z方向上的场梯度Grad Bz施加的吸引力从样本体积收集。当到达传感器表面102时，磁性颗粒1能够特异性地结合于结合部位，例如结合至表面上的特异性抗体（至少特定的磁性颗粒，例如之前已经结合至样本中靶分子的那些）。在此，颗粒密度的增加造成光探测器160中光信号的增加。
一种同时探测多个不同靶分子的可能方式是使用在传感器表面上的多个分别的探测位点（spot），所述多个分别的探测位点由不同的特异性抗体覆盖。靶分子在所述探测位点上的存在然后由结合至靶分子的磁性标记指示。通过在照相机传感器上对所述位点成像，能够针对各独立位点中的每个光学地测量磁珠的浓度。由于使用磁致动通过将颗粒吸引至所述传感器表面来加速测定并且来执行磁清洗步骤，因而必须将所述探测位点定位于磁体的“最有效点”中。这可以通过针对每个样本腔室的使用分别的磁体来实现，如在图1的传感器设备100中所实现的那样。在完全分离的测量腔室中具有独立的探测位点从而能够针对每个测定独立地进行优化是有利的。
图2示出了所述第一电磁体的磁极111和111'以及所述第二电磁体120的磁极121和121'的顶视图，这些磁极被定位在感测表面102的下方（见图1中指示观察平面的虚线II-II）。这些磁极在xy平面中布置为矩形模式，其中，在同一电磁体的各磁极，例如磁极111和111'，之间的距离（在y方向上）表示为“A”，并且不同电磁体的邻近磁极，例如磁极111和121，之间的距离（在x方向上）表示为“D”。
图3示出了电磁体110和120各自的透视图，电磁体110和120安装在公用的平台上。此外，该图示出了电磁体140、141，电磁体140、141能够被定位在所述样本腔室的上方以用于磁清洗程序。
两个电磁体110、120的紧密邻近意味着必须考虑生成的磁场间的串扰效应。这可以通过提到的距离A和D的合适选择来实现，如将在下文中更加详细地解释。
在图1到4中图示的本发明的第一实施例中，选择足够大的在不同电磁体110和120的磁极之间的在x方向上的距离D，从而使在各自的样本腔室SC1和SC2中生成的磁场B是（至少对于实用的目的）完全独立的。在典型的实施例中，在同一电磁体的磁极之间在y方向上的距离A可以大约为1mm，并且单个磁极的长度L（x方向）可以为大约5mm。对于这些值，在各电磁体的磁极之间的距离D可以选为大约1.6mm或更大，因为在这种情况中，各电磁体的互相的磁影响是可忽略的。应该注意到，在这种实施例中需要具有大约12mm视场的宽的光学***以完全地覆盖两个样本腔室SC1和SC2。
图4示出了针对所描述的实施例的根据横向位置x的在所述样本腔室中磁场参数的示范性测量结果，即磁通量B的绝对值（左上）和它在x方向上（右上）和z方向上（底部）的梯度。
在图5和图6中，分别以顶视图和透视图图示了具有更紧密间隔的电磁体210、220的替代性实施例。这里，电磁体之间的距离D（在x方向上）小于磁极末端之间距离A（在y方向上）的大约一半。对于以上描述的A（大约1mm）和L（大约5mm）的典型值，距离D可以优选地为大约0.2mm。
这种实施例的优势是光学器件的视场可以更小，例如大约7mm。然而，电磁体210、220的串扰（或相互的磁影响）将不再能够被忽略，必须考虑这一点并且进行适当的处理。这能够例如，通过相反地操作不同电磁体的（紧接）近邻的磁极来完成，如在图5中由针对磁极末端北磁极的符号“N”和针对磁极末端南磁极的符号“S”指示的。两个电磁体210、220的操作因此应该相应地同步。
图7示出了两个曲线图，它们表示当只有右侧电磁体220打开时，针对图5和图6的配置的根据横向位置x的磁通量密度B（左）和其x方向的梯度（右）。
图8示出了在操作相邻的磁极211和221（以及211'和221'）具有相同极性的情况下，针对图5和图6配置的、在x方向上作用于磁性颗粒的磁力F。
图9，相反地，示出了在操作相邻的磁极211和221（同时211'和221'）具有相反极性的情况下，在x方向上作用于磁性颗粒的磁力F。在这种情况下，沿x轴的力大约为零。
由于图9的“相反极性模式”产生磁珠的均匀分布，因而在检测中它通常是优选的。然而，如果期望磁珠的排斥，也可以使用图8的“相同极性模式”。通常，可以以预先确定的（时间的）比例混合两种模式，以产生效应的任意组合。
实践经验指示对于使用样本进行的每个特定测定，应该使用专门设计的协议以提高敏感性。这意味着，为了增加敏感性，需要在提供了独立致动区域的分别的样本腔室中执行不同分析物的分析。这一需求通过以上描述的公开有利地实现，这允许在两个或更多独立区域中吸引磁性颗粒（例如超顺磁性磁珠）。由于样本腔室的分隔，可以避免交互作用效应，并且能够独立地优化测定条件。
最后需要指出，在本申请中，术语“包括”不排除其他元件或步骤，“一”并不排除多个，并且单个处理器或其他单元可以实现若干器件的功能，本发明存在于每个和全部新颖的特性特征中和特性特征的每个和全部的结合中。此外，在权利要求中的附图标记不应解释为限制它们的范围。
Claims (17)
1.一种样本处理设备(100、200)，其具有用于在第一样本腔室(SC1)和第二样本腔室(SC2)中生成磁场(B)的器件，所述第一样本腔室(SC1)和所述第二样本腔室(SC2)在x方向上彼此相邻定位并且具有在所述x方向上以及在与所述x方向基本垂直的y方向上延伸的底部(102)，所述设备包括：
a)第一电磁体(110、210)，其具有马蹄形的磁芯(112，122)并且具有能够设置于所述第一样本腔室(SC1)下方的、在所述y方向上彼此靠近的第一磁极对(111、111'、211、211')；
b)第二电磁体(120、220)，其具有能够设置于所述第二样本腔室(SC2)下方的、在所述y方向上彼此靠近的第二磁极对(121、121'、221、221')；
c)控制单元(130)，其用于单独地控制所述第一电磁体和第二电磁体使得不同电磁体(210、220)的邻近磁极(211、221；211'、221')在相同极性模式或者相反极性模式下操作，在所述相同极性模式所述不同电磁体(210、220)的邻近磁极(211、221；211'、221')具有相同的极性，并且在所述相反极性模式所述不同电磁体(210、220)的邻近磁极(211、221；211'、221')具有相反的极性，其中以预先确定的时间的比例混合所述相同极性模式和所述相反极性模式。
2.一种用于在第一样本腔室(SC1)和第二样本腔室(SC2)中通过样本处理设备(100、200)处理样本的方法，所述第一样本腔室(SC1)和所述第二样本腔室(SC2)在x方向上彼此相邻定位并且具有在所述x方向上以及在与所述x方向基本垂直的y方向上延伸的底部(102)，所述方法包括：
a)将具有马蹄形的磁芯(112，122)并具有在所述y方向上彼此靠近地布置的第一磁极对(111、111'、211、211')的第一电磁体(110、210)设置在所述第一样本腔室(SC1)的下方；
b)将具有在所述y方向上彼此靠近地布置的第二磁极对(121、121'、221、221')的第二电磁体(120、220)设置在所述第二样本腔室(SC2)的下方；
c)单独地控制所述第一电磁体和所述第二电磁体以在所述第一样本腔室(SC1)和/或所述第二样本腔室(SC2)中生成磁场(B)，使得不同电磁体(210、220)的邻近磁极(211、221；211'、221')在相同极性模式或者相反极性模式下操作，在所述相同极性模式所述不同电磁体(210、220)的邻近磁极(211、221；211'、221')具有相同的极性，并且在所述相反极性模式所述不同电磁体(210、220)的邻近磁极(211、221；211'、221')具有相反的极性，其中以预先确定的时间的比例混合所述相同极性模式和所述相反极性模式。
3.根据权利要求1所述的设备(100、200)或根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，可更换盒(101)容纳所述第一样本腔室(SC1)和第二样本腔室(SC2)。
4.根据权利要求1所述的设备(100、200)或根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，所述第一样本腔室(SC1)和所述第二样本腔室(SC2)物理地彼此分隔。
5.根据权利要求1所述的设备(100、200)或根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，所述第二电磁体(120、220)包括具有马蹄形的磁芯(112、122)。
6.根据权利要求1所述的设备(100)或根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，以在x方向上的距离D分别分隔所述第一电磁体(110)和第二电磁体(120)的所述磁极对(111、111'、121、121')，所述距离(D)大于一对所述磁极之间的距离(A)。
7.根据权利要求6所述的设备(100、200)或方法，
其特征在于，所述距离(D)大于1.2mm。
8.根据权利要求1所述的设备(200)或根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，以在x方向上的距离D分别分隔所述第一电磁体(210)和所述第二电磁体(220)的所述磁极对(211、211'、221、221')，所述距离(D)小于一对所述磁极之间的距离(A)的一半。
9.根据权利要求8所述的设备(100、200)或方法，
其特征在于，所述距离(D)小于0.5mm。
10.根据权利要求1所述的设备(200)或根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，操作不同电磁体(210、220)的邻近磁极(211、211'；221、221')以使它们总是具有相反的极性。
11.根据权利要求1所述的设备(100、200)或根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，所述设备(100、200)包括传感器模块(150、160)，所述传感器模块(150、160)用于在所述样本腔室(SC1、SC2)中的至少一个中探测颗粒(1)。
12.根据权利要求11所述的设备(100、200)或方法，
其特征在于，所述传感器模块(150、160)在邻近所述电磁体(110、120、210、220)的感测表面(102)处探测颗粒(1)。
13.根据权利要求11所述的设备(100、200)或方法，
其特征在于，通过光学、磁、机械、声学、热或电传感器模块(150、160)来探测所述颗粒(1)。
14.根据权利要求13所述的设备(100、200)或方法，
其特征在于，所述传感器模块包括光源(150)，所述光源(150)照射所述第一样本腔室(SC1)和所述第二样本腔室(SC2)两者的感测区域(SR1、SR2)。
15.根据权利要求13所述的设备(100、200)或方法，
其特征在于，所述传感器模块包括光探测器，其测量来自所述第一样本腔室(SC1)和所述第二样本腔室(SC2)两者的感测区域(SR1、SR2)的光。
16.根据权利要求15所述的设备(100、200)或方法，
其特征在于，所述光探测器是图像传感器(160)。
17.一种根据权利要求1所述的设备(100、200)在分子诊断、生物样本分析、化学样本分析、食品分析和/或法医分析中的用途。
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