CN103087054B - 4-吡啶苯基醚类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了4-吡啶苯基醚类化合物，其结构如通式（I）所示：其中，R0为甲基或乙基；R1为取代苯基或异丁基；X为1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑或双酰肼基，结构式如上所示。本发明还公开了4-吡啶苯基醚类化合物的制备方法，合成路线如下所示：
Description
技术领域
本发明涉及4-吡啶苯基醚类化合物，及其制备方法与在制药中的应用，属于有机化合物及医药应用领域。
背景技术
当前，恶性肿瘤严重威胁人类的健康和生存。近二十年来，关于肿瘤发生发展机制的研究表明，特异性作用于肿瘤高表达的信号转导通路可以选择性阻断肿瘤细胞的增殖、转移，从而使靶向***成为可能，使肿瘤患者避免了由传统的依靠具有细胞毒性的化疗药物***所带来的严重副作用。
索拉非尼（sorafenib）是由德国拜耳公司研发，于2005年被美国食品药品管理局（FDA）批准上市用于治疗晚期肾细胞癌的新型信号转导抑制剂，是首个获准上市的作用于多靶点的抗肿瘤靶向药物。索拉非尼作用靶点包括b-Raf激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体－β（PDGFR－β）、c-Kit等。它既可以通过抑制b-Raf等靶点阻断MAPK和Raf/MEK/ERK信号通路直接抑制肿瘤细胞的生长增殖，在体外活性实验中表现出明显而又广泛的肿瘤细胞生长抑制活性；同时又可以通过抑制VEGFR-2活性来阻断VEGF信号通路的促肿瘤血管生成作用，从而间接抑制肿瘤细胞的生长与转移。因此，寻找新的含4-吡啶苯基醚的索拉非尼类似物作为抗肿瘤药物具备很好的应用前景。参见：Siegel,A.B.;Olsen,S.K.;Magun,A.etal：Sorafenib:wheredowegofromhere?Hepatology2010,52(1),360-9.
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种基于上市药物索拉非尼设计合成的具有抗肿瘤活性的4-吡啶苯基醚类化合物，并公开了其制备方法及在制药中的用途。
本发明是通过以下技术方案实现的：
4-吡啶苯基醚类化合物，其结构如通式（I）所示：
其中，R0为甲基或乙基；R1为取代苯基或异丁基；X为1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑或双酰肼基，结构式如上所示。
优选的，R1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、异丁基、2-甲基苯基、对甲氧基苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基。
进一步优选地，所述4-吡啶苯基醚类化合物包括表1中所示的化合物，其名称如下：
N-甲基-4-{4-[(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（vii-1）；
N-甲基-4-{4-[[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（vii-2）；
N-甲基-4-{4-[[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（vii-3）；
N-乙基-4-{4-[(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（vii-4）；
N-乙基-4-{4-[[5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（vii-5）；
N-甲基-4-{4-[2-(2-苯甲酰肼基)-2-氧代乙基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（viii-1）；
N-甲基-4-{4-[2-[2-(4-氯苯甲酰基)肼基]-2-氧代乙基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（viii-2）；
N-乙基-4-{4-[2-(2-苯甲酰肼基)-2-氧代乙基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（viii-3）；
N-乙基-4-{4-[2-(2-苯甲酰肼基)-2-氧代乙基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（viii-4）；
N-甲基-4-{4-[[3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（ix-1）；
N-甲基-4-{4-[[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（ix-2）；
N-甲基-4-{4-[[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（ix-3）；
N-甲基-4-{4-[[3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（ix-4）；
N-甲基-4-{4-[[3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（ix-5）；
N-甲基-4-{4-[[3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（ix-6）；
N-甲基-4-{4-[(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（ix-7）；
N-甲基-4-{4-[[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（ix-8）；
N-甲基-4-{4-[[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（ix-9）；
N-甲基-4-{4-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（ix-10）；
N-乙基-4-{4-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（ix-11）。
上述优选的20个化合物名称后的括号中为其对应的代号，为了叙述方便和表达简洁，上述括号中的代号在本说明书以下内容中将被直接使用。
所述4-吡啶苯基醚类化合物的制备方法，合成路线如下所示：
上式中，试剂与反应条件如下：
1.(a)二氯亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，72°C反应9h；(b)无水甲醇，室温；
2.胺的水溶液，室温反应7h；
3.叔丁醇钾，无水碳酸钾，对羟基苯乙酸，二甲基亚砜，90°C反应9h；
4.（a）二氯亚砜，二氯甲烷，70°C反应4h；(b)无水甲醇，0°C反应0.5h；(c)80%水合肼，75°C反应5h；
5.N,N-羰基二咪唑，三苯基膦，四溴化碳，0°C反应6h；
6.N,N-二环己基碳二亚胺,四氢呋喃,室温反应4h；
7.无水碳酸钾,盐酸羟胺,80%乙醇，78°C反应4h；
8.N,N-羰基二咪唑，N,N-二甲基甲酰胺，115°C反应6h。
具体来说，当X为1,3,4-噁二唑时，步骤如下：
（1）将二氯亚砜升温至40～45°C，缓慢滴加催化量的干燥处理的N,N-二甲基甲酰胺（DMF），保温搅拌0.5h，加入2-吡啶甲酸（i），升温至70～75℃（优选72°C），反应8～10h（优选9h），有类白色固体析出；反应后，反应液冷却至室温，加入甲苯，减压蒸除溶剂，重复该操作2～3遍（指“加入甲苯，减压蒸除溶剂”）至过量的二氯亚砜全部蒸出，得淡黄色油状物；在冰浴条件下，向油状物中缓慢滴加无水甲醇，至白色固体不再析出，过滤，用***洗涤滤饼，真空干燥，得中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐（ii）；
（2）将上述4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐（ii）溶于过量胺的水溶液，室温搅拌5～10h（优选7h），二氯甲烷萃取2～4次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化（洗脱***为石油醚/乙酸乙酯=6/1，体积比），得N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(iii)；
（3）将叔丁醇钾、对羟基苯乙酸投料溶于干燥的二甲基亚砜（DMSO）中，0℃条件下搅拌1h，再加入N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(iii)和无水碳酸钾，升温至85～95℃（优选90℃），反应6～9h（优选8h），其中，叔丁醇钾、对羟基苯乙酸、N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺和无水碳酸钾的摩尔比为3:1:2:1；反应完毕后冷却至室温，缓慢加入蒸馏水，用2M的HCl溶液调节pH至5～6，将反应液用乙酸乙酯萃取2～5次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，加压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化（洗脱***为石油醚:乙酸乙酯:冰醋酸=1:1:0.01，体积比）,得中间体2-{4-[[2-（烷基氨甲酰基）-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸(iv)；
（4）将取代苯甲酸和二氯亚砜（摩尔比1:5）溶于干燥的二氯甲烷中，加热回流反应，TLC监测至反应完全，减压蒸除溶剂和过量的二氯亚砜；在冰浴条件下向残留物中缓慢滴加无水甲醇，室温搅拌0.5h，减压蒸除过量的甲醇，加入80%水合肼（80%是指质量浓度）（取代苯甲酸与水合肼的摩尔体积比为1:2，单位mmol：ml），升温至75℃，反应5h；反应后，①若有白色固体析出，则直接过滤，得白色固体，柱层析纯化，得中间体取代苯甲酰肼（v）；②若无白色固体析出，则用二氯甲烷萃取2～4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化（流动相为乙酸乙酯:甲醇=95:5，体积比），得中间体取代苯甲酰肼（v）；所述取代苯甲酸和取代苯甲酰肼（v）中，R1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、异丁基、2-甲基苯基、对甲氧基苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基；
（5）在0℃条件下，将N,N-羰基二咪唑（CDI）加到含2-{4-[[2-（烷基氨甲酰基）-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸(iv)的二氯甲烷溶液中，搅拌30分钟，然后加入取代苯甲酰肼(v)，0℃反应3～5h（优选4h），然后同时加入CBr4和PPh3，0℃反应1.5～2.5h（优选2h），完成脱水环化，硅胶柱层析纯化，即得到目标产物（vii），其中，R0为甲基或乙基，R1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、异丁基、2-甲基苯基、对甲氧基苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基；N,N-羰基二咪唑、2-{4-[[2-（烷基氨甲酰基）-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸、取代苯甲酰肼、CBr4和PPh3五者的摩尔比为1.1:1:1:1.5:1.5。
当X为双酰肼基时，步骤如下：
（6）将中间体2-{4-[[2-（烷基氨甲酰基）-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸（iv）和N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)溶于无水四氢呋喃中，室温搅拌1h，加入取代苯甲酰肼（v），室温搅拌3～5h（优选4h），过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼若干次，合并滤液和洗液，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=4:1～1:1梯度洗脱，体积比），即得到目标产物（viii），其中，R0为甲基或乙基，R1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、异丁基、2-甲基苯基、对甲氧基苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基；2-{4-[[2-（烷基氨甲酰基）-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸、N,N-二环己基碳二亚胺和取代苯甲酰肼三者的摩尔比为1:1.5:1。
当X为1,2,4-噁二唑时，步骤如下：
（7）将盐酸羟胺、无水碳酸钾按1：1（摩尔比）的比例溶于80%乙醇（体积百分数）中，室温搅拌0.5h，加入取代甲腈（取代甲腈与盐酸羟胺的摩尔比为1：1.2），回流反应3～5h（优选4h），冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯搅拌，过滤除去不溶物，收集滤液，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体，用乙酸乙酯、石油醚混合溶剂（（乙酸乙酯与石油醚的体积比为2:1）重结晶，得中间体取代甲酰胺肟（vi），其中，所述取代苯甲腈和取代甲酰胺肟（vi）中，R1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、异丁基、2-甲基苯基、对甲氧基苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基；
（8）将中间体2-{4-[[2-（烷基氨甲酰基）-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸（iv）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，加入1mol/L的N,N-羰基二咪唑(CDI)的DMF溶液，室温搅拌0.5h，加入取代甲酰胺肟（vi）的DMF溶液，室温搅拌3～5h（优选4h），再加入1mol/L的N,N-羰基二咪唑的DMF溶液，升温至115℃反应5～7h（优选6h）；反应完毕，冷却至室温，加入CH2Cl2和蒸馏水（二者体积比为1:1），室温搅拌0.5h，水相用二氯甲烷萃取，与原有机相合并，有机相分别用1M的盐酸、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液各洗涤三遍，然后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=6:1，体积比），得终产物ix，其中，R0为甲基或乙基，R1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、异丁基、2-甲基苯基、对甲氧基苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基；2-{4-[[2-（烷基氨甲酰基）-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸（iv）、第一次加入的N,N-羰基二咪唑、取代甲酰胺肟（vi）、第二加入的N,N-羰基二咪唑四者的摩尔比为1:1.1：1：1.1。
所述步骤（2）中，胺的水溶液为甲胺水溶液或乙胺水溶液，甲胺水溶液的质量分数为40%,乙胺水溶液的质量分数为70%。
所述步骤（4）中，取代苯甲酸为苯甲酸、对氯苯甲酸、邻甲基苯甲酸或对甲氧基苯甲酸；相应地，取代苯甲酰肼（v）为苯甲酰肼、对氯苯甲酰肼、邻甲基苯甲酰肼或对甲氧基苯甲酰肼。
所述步骤（7）中，取代苯甲腈为苯甲腈、对氟苯腈、对氯苯腈、对溴苯腈、对硝基苯腈、对三氟甲基苯腈、2,2,-二甲基丙腈、邻甲基苯腈、对甲氧基苯腈或4-氯-3-三氟甲基苯腈，相应地，取代甲酰胺肟（vi）为苯甲酰胺肟、对氟苯甲酰胺肟、对氯苯甲酰胺肟、对溴苯甲酰胺肟、对硝基苯甲酰胺肟、对三氟甲基苯甲酰胺肟、2,2-二甲基丙酰胺肟、邻甲基苯甲酰胺肟、对甲氧基苯甲酰胺肟或4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺肟。
本发明的4-吡啶苯基醚类化合物具有肿瘤细胞生长抑制活性，可以用于制备抗肿瘤药物，尤其是vii-1，vii-2，vii-4，vii-5，ix-6，ix-10，具有较好的肿瘤细胞生长抑制活性。
与现有技术相比，本发明的优良效果为：本发明设计合成了结构新颖的索拉非尼类似物，创新点在于将索拉非尼分子中脲的结构部分用酰肼、1,2,4-噁二唑和1,3,4-噁二唑代替，得到了具有抑制肿瘤细胞生长活性的结构全新的化合物，其中化合物vii-1，vii-2，vii-4，vii-5，ix-6，ix-10对人结肠癌肿瘤细胞（HCT-116）生长抑制的IC50值均低于20μM，特别是化合物vii-1对HCT-116的生长抑制活性优于先导化合物索拉非尼。对肿瘤细胞生长抑制的评价方法采用常规的四甲基偶氮唑蓝酶标比色法（MTT法），如表1所示。
表1.化合物的编号、结构式及活性测定结果
实验结果显示，本发明的大部分4-吡啶苯基醚类化合物对HCT-116细胞有明显的生长抑制活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，以利更深入理解本发明及其优点和效果，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1化合物vii-1～vii-5的制备
（1）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐（ii）的制备
取二氯亚砜40mL，升温至42℃，缓慢滴加催化量干燥处理的DMF（0.5mL），保持温度搅拌0.5h，分两次加入2-吡啶甲酸(7.38g,60mmol)，升温至72℃，反应9h，有近白色固体析出；停止反应，冷却至室温，向反应液中加入甲苯15mL，悬蒸蒸除溶剂，重复该操作2～3遍至过量的二氯亚砜全部蒸出，得淡黄色油状物；在冰浴条件下，向油状物中缓慢滴加无水甲醇，至白色固体不再析出，过滤，用***洗涤滤饼，真空干燥，得白色固体（4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐（ii）），收率82.10%。
（2）N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺（iii）的制备
取上述反应所制得的4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐（ii）(5.15g，25mmol)，加入胺的水溶液（甲胺水溶液质量分数为40%，乙胺水溶液质量分数为70%）50mL，室温搅拌7h，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×4)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液拌样，硅胶柱层析分离纯化，得白色固体N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺，洗脱***为石油醚:乙酸乙酯=6:1。
上述胺的水溶液为甲胺的水溶液（对应iii-1）或乙胺的水溶液（对应iii-2）。
iii-1：N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺，白色固体，收率94.74%，mp:41～43°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.87(brd,1H),8.62(d,J=5.4Hz,1H),8.02(d,J=1.8Hz,1H),7.76(dd,J=5.4Hz,1.8Hz,1H),2.82(d,J=4.8Hz,3H)。MS(calcd/found)[M+H]+:171.02/171.3。
iii-2：N-乙基-4-氯-2-吡啶甲酰胺，白色固体，收率93.82%，mp:54～58°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.91(brt,1H),8.63(d,J=5.4Hz,1H),8.03(d,J=1.8Hz,1H),7.76(dd,J=4.8Hz,1.8Hz,1H),3.30-3.35(m,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。MS(calcd/found)[M+H]+:185.04/185.0。
（3）2-{4-[[2-(烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸（iv）的制备
将叔丁醇钾(6.73g,60mmol)、对羟基苯乙酸(3.04g,20mmol)溶于35mLDMSO中，0℃条件下搅拌1h，加入上述制备的N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(20mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)，升温至90℃，反应8h；反应完毕，冷却至室温，缓慢加入蒸馏水30mL，用2M的HCl溶液调节pH至5～6，将反应液用乙酸乙酯萃取(35mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(35mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，拌样，硅胶柱层析分离纯化，得中间体2-{4-[[2-(烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸（iv），洗脱***为石油醚:乙酸乙酯(少量冰醋酸)=1:1。
上述N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺分别为N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺和N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺。
iv-1：2-{4-[[2-（甲基氨甲酰基）-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸，白色固体，收率58.74%，mp:147～150°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.78(d,J=4.5Hz,1H),8.52(d,J=6.0Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,2H),7.38(d,J=3.0Hz,1H),7.15-7.18(m,3H),3.65(s,2H),2.78(d,J=4.5Hz,3H)。MS(calcd/found)[M+H]+:287.28/287.4。
iv-2：2-{4-[[2-(乙基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸，白色固体，收率51.63%，mp:158～161°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.82(t,J=6.0Hz,1H),8.52(d,J=6.0Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.16-7.19(m,3H),3.65(s,2H),3.25-3.30(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。MS(calcd/found)[M+H]+:301.31/301.3。
（4）取代苯甲酰肼（v）的制备
将取代苯甲酸(15mmol)，二氯亚砜9mL，溶于干燥45mL二氯甲烷中，加热回流反应4h，至反应完全，蒸除溶剂和过量的二氯亚砜；在冰浴条件下向残留物中缓慢滴加无水甲醇25mL，室温搅拌0.5h，蒸除过量的甲醇，加入80%的水合肼（80%是指质量浓度）30mL，升温至75℃，反应5h；若有白色固体析出，则直接过滤，将白色固体拌样，柱层析；若无白色固体析出，则用二氯甲烷（20mL×4）萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，拌样柱层析；展开剂体系乙酸乙酯:甲醇=95:5；柱层析后，得中间体取代苯甲酰肼（v）。
上述取代苯甲酸为苯甲酸、对氯苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、邻甲基苯甲酸，分别对应v-1、v-2、v-3、v-4。
v-1：苯甲酰肼，白色固体，收率79.57%,mp:113～117°C。MS(calcd/found)[M+H]+:137.06/137.3。
v-2：4-氯苯甲酰肼，白色固体，收率74.32%，mp:112～116°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),4.51(s,2H)。MS(calcd/found)[M+H]+:171.02/171.2。
v-3：4-甲氧基苯甲酰肼，白色固体，收率72.47%,mp:136～140°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),7.79(d,J=8.7Hz,2H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),4.41(brs,2H),3.80(s,3H)。MS(calcd/found)[M+H]+:167.07/167.4。
v-4：2-甲基苯甲酰肼，白色固体，收率72.47%,mp:122～124°C。MS(calcd/found)[M+H]+:151.18/151.2。
（5）N-烷基-4-[4-(5-取代苯基-1,3,4-噁二唑-2-亚甲基)苯氧基]-2-吡啶甲酰胺(vii)的制备
将中间体2-{4-[[2-(烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸iv（1mmol）溶于二氯甲烷中，加入N’N-羰基二咪唑（0.18g,1.1mmol），室温搅拌0.5h，加入取代苯甲酰肼(v)（1mmol），室温搅拌反应4h，在冰浴条件下同时一次性加入四溴化碳（0.50g,1.5mmol）、三苯基膦（0.39g,1.5mmol），室温搅拌2.5h完成环化过程，蒸除溶剂，拌样，柱层析分离纯化，即得到目标产物N-烷基-4-[4-(5-取代苯基-1,3,4-噁二唑-2-亚甲基)苯氧基]-2-吡啶甲酰胺(vii)；洗脱体系石油醚：乙酸乙酯=8:1～4:1梯度洗脱。
上述2-{4-[[2-(烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸为2-{4-[[2-（甲基氨甲酰基）-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸、2-{4-[[2-(乙基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸。
上述取代苯甲酰肼为苯甲酰肼、对氯苯甲酰肼、2-甲基苯甲酰肼、对甲氧基苯甲酰肼。
目标产物如下：
vii-1：N-甲基-4-[4-(5-苯基-1,3,4噁二唑-2-亚甲基)苯氧基]-2-吡啶甲酰胺，白色固体，收率53.67%，mp:147～149°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(brd,J=4.8Hz,1H),8.52(d,J=5.7Hz,1H),7.99(d,J=9.0Hz,2H),7.58-7.63(m,3H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=3.0Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.17(dd,J=5.7Hz,3.0Hz,1H),4.45(s,2H),2.78(d,J=4.8Hz,3H)。HRMS(ESI)m/zforC22H19N4O3[M+H]+：calculated387.1452found387.1452。
vii-2：N-甲基-4-{4-[5-(4-氯苯基)-1,3,4噁二唑-2-亚甲基]苯氧基}-2-吡啶甲酰胺，近白色固体，收率42.63%，mp:235～237°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(brd,J=4.8Hz,1H),8.52(d,J=5.7Hz,1H),7.99(d,J=9.0Hz,2H),7.67(d,J=9.0Hz,2H),7.54(d,J=9.0Hz,2H),7.39(d,J=3.0Hz,1H),7.25(d,J=9.0Hz,2H),7.18(dd,J=5.7Hz,3.0Hz,1H),4.45(s,2H),2.78(d,J=4.8Hz,3H)。HRMS(ESI)m/zforC22H18ClN4O3[M+H]+：calculated421.1062found421.1063。
vii-3：N-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4噁二唑-2-亚甲基]苯氧基}-2-吡啶甲酰胺，黄色固体，收率40.31%，mp:204～207°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.78(brd,J=4.8Hz,1H)，8.52(d,J=5.4Hz,1H),7.86(d,J=7.2Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.51(m,4H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.17(dd,J=5.4Hz,2.4Hz,1H),4.45(s,2H),2.78(d,J=4.8Hz,3H),2.59(s,3H)。HRMS(ESI)m/zforC23H21N4O3[M+H]+：calculated401.1608found401.1611。
vii-4：N-乙基-4-[4-(5-苯基-1,3,4噁二唑-2-亚甲基)苯氧基]-2-吡啶甲酰胺，白色固体，收率49.59%，mp:240～243°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J=6.0Hz,1H),8.52(d,J=6.0Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.59-7.64(m,3H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=2.4Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.18(dd,J=5.4Hz,2.4Hz,1H),4.45(s,2H),3.28(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。HRMS(ESI)m/zforC23H21N4O3[M+H]+：calculated401.1608found401.1610。
vii-5：N-乙基-4-{4-[5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4噁二唑-2-亚甲基]苯氧基}-2-吡啶甲酰胺，收率50.55%，mp:211～214°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J=6.0Hz,1H),8.52(d,J=6.0Hz,1H),7.92(d,J=9.0Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=2.4Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.18(dd,J=6.0Hz,2.4Hz,1H),4.42(s,2H),3.84(s,3H),3.28(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。HRMS(ESI)m/zforC23H21N4O3[M+H]+：calculated431.1714found431.1717。
实施例2化合物viii-1～viii-4的制备
N-烷基-4-{[4-(2-取代苯甲酰肼基)-2-氧代乙基]苯氧基}-2-吡啶甲酰胺（viii）的制备
将中间体2-{4-[[2-(烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸iv（0.75mmol），DCC(0.23g,1.13mmol)加入到25mL茄形瓶中，加入无水四氢呋喃8mL，室温搅拌1h，加入取代苯甲酰肼(v)（0.75mmol），室温搅拌4h，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼若干次，合并滤液、洗液，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化，即得到目标产物N-烷基-4-{[4-(2-取代苯甲酰肼基)-2-氧代乙基]苯氧基}-2-吡啶甲酰胺（viii）；洗脱体系石油醚：乙酸乙酯=4:1～1:1梯度洗脱。
上述2-{4-[[2-(烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸为2-{4-[[2-（甲基氨甲酰基）-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸、2-{4-[[2-(乙基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸。
上述取代苯甲酰肼为苯甲酰肼、对氯苯甲酰肼。
目标产物如下：
viii-1：N-甲基-4-{4-[2-(2-苯甲酰肼基)-2-氧代乙基]苯氧基}-2-吡啶甲酰胺，白色固体，收率91.40%，mp:190～194°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),10.26(s,1H),8.79(brd,J=4.8Hz,1H),8.52(d,J=6.0Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.48-7.59(m,5H),7.37(d,J=2.4Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.18(dd,J=5.4Hz,2.4Hz,1H),3.61(s,2H),2.78(d,J=5.4Hz,3H).HRMS(ESI)m/zforC22H21N4O4[M+H]+:calculated405.1557found405.1562。
viii-2：N-甲基-4-{4-[2-[2-(4-氯苯甲酰基)肼基]-2-氧代乙基]苯氧基}-2-吡啶甲酰胺，白色固体，收率83.89%，mp:220～223°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),10.29(s,1H),8.79(d,J=4.8Hz,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H),7.90(d,J=9.0Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=2.4Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.18(dd,J=5.4Hz,2.4Hz),3.61(s,2H),2.78(d,J=5.4Hz,3H)。HRMS(ESI)m/zforC22H20ClN4O4[M+H]+:calculated439.1168found436.1170。
viii-3：N-乙基-4-{4-[2-(2-苯甲酰肼基)-2-氧代乙基]苯氧基}-2-吡啶甲酰胺，白色固体，收率84.76%，mp:187～191°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),10.26(s,1H),8.83(t,J=6.0Hz,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H),7.89(d,J=6.6Hz,1H),7.48-7.79(m,5H),7.37(d,J=3Hz,1H),7.18-7.21(m,3H),3.61(s,2H),3.29(m,2H),1.10(t,J=6.6Hz,3H)。HRMS(ESI)m/zforC23H23N4O4[M+H]+:calculated419.1714found419.1717。
viii-4：N-乙基-4-{4-[2-[2-(4-氯苯甲酰基)肼基]-2-氧代乙基]苯氧基}-2-吡啶甲酰胺，白色固体，收率88.48%，mp:190～193°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),10.29(s,1H),8.83(t,J=6.0Hz,1H),8.52(d,J=6.0Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=9.0Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=2.4Hz,1H),7.18-7.21(m,3H),3.61(s,2H),3.29(m,2H),1.09(t,J=6.6Hz,3H)。HRMS(ESI)m/zforC23H22ClN4O4[M+H]+:calculated453.1324found453.1325。
实施例3化合物ix-1～ix-11的制备
（1）取代甲酰胺肟（vi）的合成
将盐酸羟胺（12mmol）、无水碳酸钾（12mmol）溶于体积分数80%的乙醇中室温搅拌0.5h，加入取代甲腈（10mmol）,回流反应4h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯搅拌，过滤除去不溶物，收集滤液，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体，用乙酸乙酯、石油醚混合溶剂（乙酸乙酯与石油醚的体积比为2:1）重结晶，得中间体取代甲酰胺肟。
上述取代甲腈为苯腈、对氟苯腈、对氯苯腈、对溴苯腈、对三氟甲基苯腈、对硝基苯腈、新戊腈、邻甲基苯腈、对甲氧基苯腈、4-氯-3-三氟甲基苯腈，分别对应vi-1、vi-2、vi-3、vi-4、vi-5、vi-6、vi-7、vi-8、vi-9、vi-10。
vi-1:苯甲酰胺肟，白色固体，收率74.32%，mp:72～73°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),7.67(m,2H),7.36(m,3H),5.80(s,2H)。MS(calcd/found)[M+H]+:137.06/137.2。
vi-2:4-氟苯甲酰胺肟，白色晶体，收率77.63%，mp:92～95°C。MS(calcd/found)[M+H]+:155.05/155.2。
vi-3:4-氯苯甲酰胺肟，白色固体，收率89.28%，mp:124～127°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),7.69(d,J=7.8Hz,2H),7.44(d,J=7.8Hz,2H),5.87(brs,2H)。MS(calcd/found)[M+H]+:171.02/171.3。
vi-4:4-溴苯甲酰胺肟，白色固体，收率80.41%，mp:128～131°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),7.62(d,J=8.7Hz,2H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),5.87(brs,2H)。MS(calcd/found)[M+H]+:214.97/215.1。
vi-5:4-三氟甲基苯甲酰胺肟，白色固体，收率85.79%，mp:95～97°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),7.89(d,J=7.8Hz,2H),7.74(d,2H),5.98(s,2H)。MS(calcd/found)[M+H]+:205.05/204.9。
vi-6:4-硝基苯甲酰胺肟，黄色固体，收率54.32%，mp:116～118°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.23(d,J=9.0Hz,2H),7.94(d,J=9.0Hz,2H),6.07(s,2H)。MS(calcd/found)[M+H]+:182.05/182.3。
vi-7:2,2-二甲基丙酰胺肟，白色固体，收率84.33%，mp:117～120°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),5.21(s,2H),1.08(s,9H)。MS(calcd/found)[M+H]+:117.09/117.2。
vi-8:2-甲基苯甲酰胺肟，白色固体，收率71.47%，mp:127～130°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),7.27(m,2H),7.19(m,2H),5.71(s,2H),2.35(s,3H)。MS(calcd/found)[M+H]+:151.08/151.2。
vi-9:4-甲氧基苯甲酰胺肟，白色固体，收率69.59%，mp:97～100°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),7.60(d,J=9.0Hz,2H),6.92(d,J=9.0Hz,2H),5.72(brs,2H),3.77(s,3H).MS(calcd/found)[M+H]+:167.07/167.4。
vi-10:4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺肟，白色固体，收率92.23%，mp:94～97°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.11(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),6.08(brs,2H).MS(calcd/found)[M+H]+:239.01/239.2。
（2）N-烷基-4-{4-[（3-取代苯基-1,2,4-噁二唑-5-基）甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺的制备（ix）
将中间体2-{4-[[2-（烷基氨甲酰基）-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸iv（0.75mmol）溶于DMF（8mL）中，加入1mol/L的N,N-羰基二咪唑的DMF溶液0.8mL，室温搅拌0.5h，加入1mol/L取代甲酰胺肟的DMF溶液（0.75mmol），室温搅拌4h，再加入1mol/L的N’N-羰基二咪唑的DMF溶液0.8mL，升温至115℃反应6h；反应完毕，冷却至室温，加入CH2Cl2和蒸馏水各10mL，室温搅拌0.5h，水相用二氯甲烷（10mL×3）萃取，与原有机相合并，有机相分别用1M的HCl(10mL×3)、饱和NaHCO3溶液（10mL×3）和饱和NaCl溶液（10mL×3）洗涤；拌样，硅胶柱层析分离纯化，即得到目标产物。展开***石油醚：乙酸乙酯=6:1。
上述2-{4-[[2-(烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸为2-{4-[[2-（甲基氨甲酰基）-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸、2-{4-[[2-(乙基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸。
上述取代甲酰胺肟为苯甲酰胺肟、对氟苯甲酰胺肟、对氯苯甲酰肟、对溴苯甲酰胺肟、对硝基苯甲酰胺肟、对三氟甲基苯甲酰胺肟、叔丁基甲酰胺肟、邻甲基苯甲酰胺肟、对甲氧基苯甲酰胺肟、4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺肟。
目标产物如下：
ix-1：N-甲基-4-{4-[[3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，白色固体，收率67.80%，mp:115～119℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(brd,J=4.5Hz,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H),8.01(d,J=9.0Hz,2H),7.59-7.60(m,3H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=2.7Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.18（dd,J=5.4Hz,2.7Hz,1H),4.53(s,2H),2.81(d,J=4.5Hz,3H)。HRMS(ESI)m/zforC22H19N4O3[M+H]+：calculated387.1452found387.1452。
ix-2：N-甲基-4-{4-[[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，白色固体，收率56.11%，mp:107～110℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(brd,J=4.8Hz,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H),8.06(m,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.43(m,3H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.18(dd,J=6.6Hz,3.0Hz,1H),4.52(s,2H),2.78(d,J=4.8Hz,3H)。HRMS(ESI)m/zforC22H18FN4O3[M+H]+：calculated405.1357found405.1359。
ix-3：N-甲基-4-{4-[[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，淡黄色固体，收率53.27%，mp:109～113°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(brd,J=4.5Hz,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.39(d,J=2.7Hz,1H),7.18(dd,J=5.4Hz,2.7Hz,1H),4.53(s,2H),2.79(d,J=4.5Hz,3H)。HRMS(ESI)m/zforC22H18ClN4O3[M+H]+:calculated421.1062found421.1063。
ix-4：N-甲基-4-{4-[[3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，淡黄色固体，收率43.84%，mp:142～144°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(brd,J=4.8Hz,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H),7.95(d,J=9.0Hz,2H),7.78(d,J=9.0Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=2.7Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.18(dd,J=5.4Hz,2.7Hz,1H),4.53(s,2H),2.78(d,J=5.4Hz,3H)。HRMS(ESI)m/zforC22H18BrN4O3[M+H]+:calculated465.0557found465.0557。
ix-5：N-甲基-4-{4-[[3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，黄色固体，收率，mp:159～163°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(brd,J=4.2Hz,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H),8.41(d,J=9.0Hz,2H),8.27(d,J=9.0Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=2.7Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.19(dd,J=5.4Hz,2.7Hz,1H),4.57(s,2H),2.78(d,J=4.2Hz,3H)。HRMS(ESI)m/zforC22H18N5O5[M+H]+:calculated432.1302found432.1304。
ix-6：N-甲基-4-{4-[[3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，白色固体，收率54.72%，mp:90～93°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(brd,J=4.5Hz,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H),8.23(d,J=8.1Hz,2H),7.95(d,J=8.1Hz,2H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.39(d,J=2.7Hz,1H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),7.19(dd,J=5.4Hz,2.7Hz,1H),4.56(s,2H),2.78(d,J=4.5Hz,3H)。HRMS(ESI)m/zforC23H18F3N4O3[M+H]+:calculated455.1326found455.1327。
ix-7：N-甲基-4-{4-[(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，白色固体，收率45.49%，mp:69～72°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(brd,J=4.8Hz,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),7.17(dd,J=5.4Hz,2.4Hz,1H),4.41(s,2H),2.78(d,J=4.8Hz,3H),1.31(s,9H)。HRMS(ESI)m/zforC20H23N4O3[M+H]+:calculated367.1765found367.1768。
ix-8：N-甲基-4-{4-[[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，淡黄色油状物，收率47.52%。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(brd,J=4.8Hz,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.36-7.48(m,3H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),7.18(dd,J=5.4Hz,3.2Hz,1H),4.53(s,2H),2.78(d,J=4.8Hz,3H),2.55(s,3H)。HRMS(ESI)m/zforC23H21N4O3[M+H]+:calculated401.1608found401.1610。
ix-9：N-甲基-4-{4-[[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，白色固体，收率43.54%，mp:122～125°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(brd,J=5.1Hz,1H)，8.52(d,J=5.4Hz,1H),7.95(dd,J=7.2Hz,2.4Hz,2H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.39(d,J=2.4Hz,1H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),7.18(dd,J=5.4Hz,2.4Hz,1H),7.11(dd,J=7.2Hz,2.4Hz,2H),4.50(s,2H),3.83(s,3H),2.78(d,J=5.1Hz,3H)。HRMS(ESI)m/zforC23H21N4O4[M+H]+:calculated417.1557found417.1560。
ix-10：N-甲基-4-{4-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，白色固体，收率44.53%，mp:122～125°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(brd,J=5.4Hz,1H),8.52(d,J=5.7Hz,1H),8.30(d,J=1.8Hz,1H),8.30(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=2.7Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.18(dd,J=5.7Hz,2.7Hz,1H),4.56(s,2H),2.78(d,J=5.4Hz,3H)。HRMS(ESI)m/zforC23H17ClF3N4O3[M+H]+:calculated489.0936found489.0937。
ix-11：N-乙基-4-{4-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，白色固体，收率47.69%，mp:122～125°C。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J=6.0Hz,1H),8.52(d.J=5.7Hz,1H),8.32(d,J=2.1Hz,1H),8.29(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=2.7Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.19(dd,J=5.7Hz,2.7Hz,1H),4.56(s,2H),3.25-3.30(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。HRMS(ESI)m/zforC24H19ClF3N4O3[M+H]+:calculated503.1092found503.1095。
Claims (4)
1.4-吡啶苯基醚类化合物，其结构如通式(I)所示：
其中，R0代表甲基和乙基；R1代表苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、2-甲基苯基、对甲氧基苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基；X代表1，3，4-噁二唑，1，2，4-噁二唑，结构式如上所示。
2.根据权利要求1所述的4-吡啶苯基醚类化合物，其特征在于：为以下化合物：
N-甲基-4-{4-[(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vii-1)；
N-甲基-4-{4-[[5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vii-2)；
N-甲基-4-{4-[[5-(2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vii-3)；
N-乙基-4-{4-[(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vii-4)；
N-乙基-4-{4-[[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vii-5)；
N-甲基-4-{4-[[3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-1)；
N-甲基-4-{4-[[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-2)；
N-甲基-4-{4-[[3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-3)；
N-甲基-4-{4-[[3-(4-溴苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-4)；
N-甲基-4-{4-[[3-(4-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-5)；
N-甲基-4-{4-[[3-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-6)；
N-甲基-4-{4-[[3-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-8)；
N-甲基-4-{4-[[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-9)；
N-甲基-4-{4-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-10)；
N-乙基-4-{4-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-11)。
3.权利要求1～2中任一项所述的4-吡啶苯基醚类化合物的制备方法，其特征在于：
当X为1，3，4-噁二唑时，步骤如下：
(1)将二氯亚砜升温至40～45℃，缓慢滴加催化量的干燥处理的N，N-二甲基甲酰胺，保温搅拌0.5h，加入2-吡啶甲酸(i)，升温至70～75℃，反应8～10h，有类白色固体析出；反应后，反应液冷却至室温，加入甲苯，减压蒸除溶剂，重复该操作2～3遍至过量的二氯亚砜全部蒸出，得淡黄色油状物；在冰浴条件下，向油状物中缓慢滴加无水甲醇，至白色固体不再析出，过滤，用***洗涤滤饼，真空干燥，得中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(ii)；
(2)将上述4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(ii)溶于过量胺的水溶液，室温搅拌5～10h，二氯甲烷萃取2～4次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化，得N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(iii)；(3)将叔丁醇钾、对羟基苯乙酸投料溶于干燥的二甲基亚砜中，0℃条件下搅拌1h，再加入N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(iii)和无水碳酸钾，升温至85～95℃，反应6～9h，其中，叔丁醇钾、对羟基苯乙酸、N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺和无水碳酸钾的摩尔比为3∶1∶2∶1；反应完毕后冷却至室温，缓慢加入蒸馏水，用2M的HCl溶液调节pH至5～6，将反应液用乙酸乙酯萃取2～5次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，加压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化，得中间体2-{4-[[2-(烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸(iv)；
(4)将摩尔比1∶5的取代苯甲酸和二氯亚砜溶于干燥的二氯甲烷中，加热回流反应，TLC监测至反应完全，减压蒸除溶剂和过量的二氯亚砜；在冰浴条件下向残留物中缓慢滴加无水甲醇，室温搅拌0.5h，减压蒸除过量的甲醇，加入80％水合肼，升温至75℃，反应5h；反应后，
①若有白色固体析出，则直接过滤，得白色固体，柱层析纯化，得中间体取代苯甲酰肼(v)；
②若无白色固体析出，则用二氯甲烷萃取2～4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化，得中间体取代苯甲酰肼(v)；(5)在0℃条件下，将N，N-羰基二咪唑加到含2-{4-[[2-(烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸(iv)的二氯甲烷溶液中，搅拌30分钟，然后加入步骤(4)所得取代苯甲酰肼，0℃反应3～5h，然后同时加入CBr4和PPh3，0℃反应1.5～2.5h，完成脱水环化，硅胶柱层析纯化，即得到目标产物；N，N-羰基二咪唑、2-{4-[[2-(烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸、取代苯甲酰肼、CBr4和PPh3五者的摩尔比为1.1∶1∶1∶1.5∶1.5；
当X为1，2，4-噁二唑时，步骤如下：
(7)将盐酸羟胺、无水碳酸钾按摩尔比1∶1的比例溶于80％乙醇中，室温搅拌0.5h，加入取代甲腈，取代甲腈与盐酸羟胺的摩尔比为1∶1.2，回流反应3～5h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯搅拌，过滤除去不溶物，收集滤液，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体，用乙酸乙酯、石油醚混合溶剂重结晶，得中间体取代甲酰胺肟(vi)；
(8)将中间体2-{4-[[2-(烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸(iv)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入1mol/L的N，N-羰基二咪唑的DMF溶液，室温搅拌0.5h，加入步骤(7)所得苯甲酰胺肟的DMF溶液，室温搅拌3～5h，再加入1mol/L的N，N-羰基二咪唑的DMF溶液，升温至115℃反应5～7h；反应完毕，冷却至室温，加入CH2Cl2和蒸馏水，室温搅拌0.5h，水相用二氯甲烷萃取，与原有机相合并，有机相分别用1M的盐酸、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液各洗涤三遍，然后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化，得终产物；2-{4-[[2-(烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸(iv)、第一次加入的N，N-羰基二咪唑、取代甲酰胺肟(vi)、第二加入的N，N-羰基二咪唑四者的摩尔比为1∶1.1∶1∶1.1；
所述步骤(2)中，胺的水溶液为甲胺水溶液或乙胺水溶液，甲胺水溶液的质量分数为40％，乙胺水溶液的质量分数为70％；
所述步骤(4)中，取代苯甲酸为苯甲酸、对氯苯甲酸、2-甲基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸；所述取代苯甲酰肼为苯甲酰肼、对氯苯甲酰肼、2-甲基苯甲酰肼、对甲氧基苯甲酰肼；
所述步骤(7)中，取代甲腈为苯甲腈、对氟苯甲腈、对氯苯甲腈、对溴苯甲腈、对硝基苯甲腈、对三氟甲基苯甲腈、2-甲基苯甲腈、对甲氧基苯甲腈或4-氯-3-三氟甲基苯甲腈；所述取代苯甲酰胺肟为苯甲酰胺肟、对氟苯甲酰胺肟、对氯苯甲酰胺肟、对溴苯甲酰胺肟、对硝基苯甲酰胺肟、对三氟甲基苯甲酰胺肟、2-甲基苯甲酰胺肟、对甲氧基苯甲酰胺肟或4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺肟。
4.权利要求1～2中任一项所述的4-吡啶苯基醚类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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