CN103070865A - 一种以琥珀酸普卡必利为活性成分的固体制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

一种以琥珀酸普卡必利为活性成分的口服固体制剂及其应用，它是以琥珀酸普卡必利与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的口服固体制剂。本发明琥珀酸普卡必利固体制剂质量稳定、可控、服用方便、顺应性好、副作用少。此制剂在临床上主要应用于慢性便秘。

Description

一种以琥珀酸普卡必利为活性成分的固体制剂及其应用

技术领域

本发明涉及一种琥珀酸普卡必利的口服固体制剂及其应用，属于医药技术领域。

背景技术

治疗便秘药物的市场空间非常大。近年来，随着生活水平、生活方式、饮食结构等诸多因素的影响，加之老年人口的迅速增加，使我国便秘的发生率呈不断上升的趋势。

琥珀酸普卡必利于2009年10月在欧洲获批后，2010年1月在德国上市，2010年3月在英国上市。由Movetis公司按照Janssen公司（Johnson及Johnson旗下子公司）授权许可。琥珀酸普卡必利是苯甲酰胺衍生物，化学名称为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺。它具有出色的肠能动性刺激作用，特别是对大肠和小肠显示出显著的能动性增强作用。作用机理是增强非肾上腺素、非胆碱能兴奋并通过粪便块通过大肠的前冲。另外，它们加快胃排空和小肠收缩活动以及促进对胆碱能活动的作用。所述化合物也没有5-HT2或5-HT3受体拮抗性能。可用于治疗肠***的能动性障碍，例如：，胃轻瘫、消化不良、便秘、假梗阻、肠弛缓、术后肠弛缓、肠易激综合征、和药物诱发的胃肠通过迟缓。该化合物也可用于促进大肠清洗或使插管或内窥镜术变得容易。

琥珀酸普卡必利与西沙必利同为5-HT4受体激动剂。但是琥珀酸普卡必利较西沙必利更有效，选择性更高，体外活性是西沙必利的500倍。结肠及胃5-HT4受体密度低，选择性高的药物将可产生更强的作用。琥珀酸普卡必利可刺激胃肠功能降低的狗的胃肠运动，而西沙必利则不能。另外琥珀酸普卡必利起效快，而西沙必利在应用几周后才起效，琥珀酸普卡必利选择性高，不良反应少，是慢性便秘患者可供选择的一种新型有效药。可见，琥珀酸普卡必利的上市给那些需要长期服药治疗慢性便秘而又担心因长期服用泻剂而引起各种不良反应的患者，提供了更安全、更有效、更为对症的治疗手段。

发明内容

本发明的目的是提供了一种治疗慢性便秘的口服固体用制剂，它是以琥珀酸普卡必利为活性成分，且此制剂用于胃肠蠕动障碍所致的各种疾病。所述的制剂用于治疗胃轻瘫、消化不良、便秘、假梗阻、肠弛缓、术后肠弛缓、肠易激综合征、和药物诱发的胃肠通过迟缓等疾病。且服用方便、吸收好、生物利用度高、顺应性好、副作用少。

所述的口服固体用制剂是以琥珀酸普卡必利与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、冻干速溶片、薄膜衣片、肠溶片、硬胶囊、颗粒剂、口腔崩解片、泡腾片。

本发明提供的琥珀酸普卡必利固体制剂，琥珀酸普卡必利的规格为每单位剂量0.1-50mg，含有琥珀酸普卡必利活性成份和适合制成固体制剂的药物辅料，其中琥珀酸普卡必利的重量百分比为0.1%－95%，辅料的重量百分比为90%－99.9%。所述的琥珀酸普卡必利固体制剂每片优选含有琥珀酸普卡必利0.1－50mg。药学上可接受的辅料可以是填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂（必要的话）和包衣剂。

其中填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉或者微晶纤维素；

崩解剂包括但不限于预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木制纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳豆胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素或者交联羧甲基纤维素钠；

润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、月桂醇硫酸钠或者月桂醇硫酸镁；

矫味剂包括但不限于甜菊素、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、干茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精或者玫瑰香精；

包衣剂包括但不限于纤维素及其衍生物、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。

本发明的药物制剂还包括润湿剂，为纯化水或者乙醇等。某些物质可以兼具两种功能，如微晶纤维素既可以充当填充剂，又可以充当崩解剂；微分硅胶既可以充当崩解剂，又可以充当润滑剂。

具体实施方式：

以下实施例用于进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1

以如下重量配比的原料制成1000粒琥珀酸普卡必利片。

制备工艺：

1.琥珀酸普卡必利原料药粉碎过80目筛，备用。

2.乳糖过60目筛，备用。

3.取琥珀酸普卡必利与微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠充分混合均匀。

4.以水制软材，20目筛制粒，60℃干燥，24目筛整粒。

5.加入硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。

实施例2

1.配制6%欧巴代肠溶包衣剂乙醇溶液；

2.取实施例1所得素片，倒入包衣锅中，开动包衣锅，并吹热风，将素片在30-40℃预热10min，并吹掉粘附于片芯上的药粉，均匀喷入包衣液，使药液均匀涂布于片芯上，即得琥珀酸普卡必利肠溶片。

实施例3：

以如下重量比的原料制成1000片琥珀酸普卡必利片。

制备方法：

1.将琥珀酸普卡必利原料药粉碎过80目筛，备用。

2.取琥珀酸普卡必利与山梨醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维钠、羟丙甲纤维素E3充分混合均匀。

3.以水制软材，24目制粒，60℃烘干，40目整粒。

4.加入硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。

实施例4：

1.配制欧巴代普通胃溶包衣液

2.取实施例3所得素片，倒入包衣锅中，开动包衣锅，并吹热风，将素片在30-40℃预热10min，并吹掉粘附于片芯上的药粉，均匀喷入包衣液，使药液均匀涂布于片芯上，即得琥珀酸普卡必利普通薄膜衣片。

实施例5：

以如下重量配比的原料制成1000片琥珀酸普卡必利片

制备方法：

1.琥珀酸普卡必利粉碎，过80目筛网，备用。

2.取处方量的琥珀酸普卡必利、微晶纤维素按等量递增法混合均匀；再加入乳糖按等量递增法混合均匀。

3.加入处方量的二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀。

4.调节片重及压力后压片，冲模型号为Ф8mm浅凹。

以如下重量配比的原料制成1000粒琥珀酸普卡必利胶囊。

制备工艺：

1．将琥珀酸普卡必利原料与辅料分别粉碎，过80目筛。

2．取琥珀酸普卡必利用5%淀粉浆制软材，24目制粒，干燥后整粒。

3．加入二氧化硅镁充分混合均匀，填充入空胶囊中即得。

4．以5%淀粉浆溶液制软材，20目筛制粒，60℃干燥，24目筛整粒。

5．加入硬脂酸镁充分混合均匀，填充入空胶囊中即得。

实施例6

以如下重量配比的原料制成1000袋琥珀酸普卡必利颗粒剂

制备工艺：

取琥珀酸普卡必利及其它各辅料，分别粉碎，过80目筛，充分混匀，用纯化水制软材，14目筛制粒，干燥，整粒，分装，即得。

实施例7

以如下重量配比的原料制成1000片琥珀酸普卡必利口腔崩解片

制备工艺：

1.将琥珀酸普卡必利原料与辅料分别粉碎，过80目筛。

2.取琥珀酸普卡必利与预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠充分混合均匀，以水为粘合剂制软材，20目筛制粒，干燥后，24目筛整粒。

3.加入交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖、柠檬香精和硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。

实施例8

以如下重量配比的原料制成1000片琥珀酸普卡必利泡腾片

制备工艺：

将各原辅料分别过60目筛，并在烘箱中烘干，水份控制在2%，将各辅料充分混合均匀，测定中间体含量，计算片重，压片。

实施例9琥珀酸普卡必利片对便秘的治疗作用

Wistar大鼠40只，雌雄各半．清洁级，体重200g±10g。

造模：正常Wistar大鼠每天灌服大黄粉混悬液，开始时大黄用量为600mg/(kg·d)，以后每天在前日的基础上加倍，直到出现半数致泻，保持此剂量到80％稀便消失，然后再在此基础上加倍给药，又有近半数大鼠出现腹泻。如此循环三次，待最后80％稀便消失1周后停药。诱导实验性STc大鼠模型。

分组及给药：40只sTC大鼠模型，随机分为模型对照组、琥珀酸普卡必利片（实施例1）组，琥珀酸普卡必利片（商品名Resolor）组，西沙必利片组，各10只。模型对照组每只大鼠灌服生理盐水10mL/(kg·d)。琥珀酸普卡必利片组每天灌胃给予0.2mg/kg，西沙必利片组每天灌胃给予3mg/kg，连续灌胃30天。

观察指标：停药1周后大鼠禁食不禁水24小时，用10％的活性炭悬液2ml灌胃30mjn后颈椎脱臼处死。立即剖腹，摘除从幽门到直肠末端的全部肠道，在松弛状态下测量肠道的全长及活性碳混悬液在肠道内推进的长度，并计算活性碳混悬液推进长度与肠道全长的百分比。

实验结果：两给药组炭末推进长度、推进率明显优于对照组(P<0.05)，见表1。相对于已经上市的琥珀酸普卡必利片（商品名Resolor），本发明所述的琥珀酸普卡必利片更为显著。

表1各组炭末推进长度、推进率比较

Claims (8)

1.一种以琥珀酸普卡必利为活性成分的固体制剂，它是以单剂量琥珀酸普卡必利与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的固体制剂，包括但不限于以下剂型：普通片、冻干速溶片、薄膜衣片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、硬胶囊、颗粒剂、干混悬。

2.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述各个组方中的琥珀酸普卡必利的规格为每单位剂量1-100mg。

3.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，其药学上可接受的辅料可以是填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂。

4.如权利要求3所述的固体制剂，其特征在于，填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素。

5.如权利要求3所述的固体制剂，其特征在于，崩解剂包括但不限于预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木制纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或者泡腾崩解剂。

6.如权利要求3所述的固体制剂，其特征在于，润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、富马酸钠、PEG6000、十二烷基硫酸钠、山嵛酸甘油酯、微粉硅胶、滑石粉。

7.如权利要求3所述的固体制剂，其特征在于，包衣粉包括但不限于纤维素及其衍生物、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。

8.根据权利要求1所述的制剂，主要在制备治疗慢性便秘药物中的用途。