CN103055325A - 结直肠癌特异性的基因-病毒治疗药物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结直肠癌特异性的基因-病毒治疗药物。使用腺病毒，其早期基因E1A的天然启动子被结直肠癌特异性启动子CEA等取代，构成一种溶瘤腺病毒，后者携带结直肠癌特异的抗癌基因ST13，如其抗癌作用还不够强，不足以基本全部消灭癌症，则可在同一载体上加上下述基因与之共用，如TRAIL、IL-24、MnSOD、CD、Smac、GM-CSF、IFN、IL-12、p53、RNAi、microRNA、Caspase 3及Bax，或采用将两个基因用各种方案连接起来使用。本发明为结直肠癌特异性基因-病毒治疗的药物，具有很高靶向结直肠癌的治疗作用，对正常细胞基本无影响。
Description
技术领域
本发明属于癌症的靶向基因-病毒治疗(Cancer Targeting Gene-Viro-Therapy，CTGVT)领域，具体涉及结直肠癌特异性的靶向基因-病毒治疗(Cancer TargetingGene-Viro-Therapy Specific for Colorectal Cancer，CTGVT-CRC)，更具体的，是关于一种结直肠癌特异性基因-病毒治疗药物。
背景技术
1999-2001年，刘新垣创建了一种癌症治疗策略，叫癌症的靶向基因-病毒治疗(Cancer Targeting Gene-Viro-Thearpy，CTGVT)，它是将抗癌基因***到溶瘤病毒(oncolytic virus，OV)而成，故CTGVT策略即OV-(gene)策略或Gene ArmedOncolytic Virus Therapy(GAOVT)策略，后者也是OV-(gene)，CTGVT(GAOVT)把基因治疗和溶瘤病毒治疗各自的优势结合起来了，因为溶瘤病毒本身就有抗癌作用，又可能特异性地在癌细胞中复制数百倍，***其中的抗癌基因也可随之复制数百倍，故其抗癌效果大大地增加，既比相应单独基因治疗好很多，也比相应单独溶瘤病毒治疗好很多，故现在成为国际热点课题。基因治疗，虽然2009年被Science评为全球十大科学成果之一，但那都是对单基因缺乏的遗传病所获得的成果，对癌症这样复杂又是多基因突变的疾病，基因治疗的抗癌效果，远不如CTGVT(GAOVT)的抗癌效果，基因治疗为Ad-(gene)，其中所用的载体Ad无癌症靶向性，在癌细胞中无复制能力(即非复制型Ad)，故其抗癌效果，远远不如CTGVT。
如图5所示，腺病毒有早期基因有E1、E2、E3、E4及晚期基因L1、L2、L3、L4、L5。其中E1又可分为E1A、E1B，最重要的是E1A，其次是E1B。E1A的天然启动子被结直肠癌特异性的启动子替换，则此腺病毒只能在结直肠癌细胞中感染复制。
溶瘤病毒(Oncolytic Virus，OV)，是指在肿瘤中特异表达和感染复制的病毒，有癌细胞靶向性，还能复制，但非结直肠癌特异性。任何病毒(Adenovirus(腺病毒)，Simplex Herpes Virus(HSV-1)(疱疹病毒)，Poxvirus(痘苗病毒))经改造后均可构成为OV。溶瘤病毒携带gene则为OV-gene，但Ad-gene即基因治疗(其中Ad无靶向性，无复制倍增能力)。
发明内容
在CTGVT，即OV-(gene)的构建与应用中，OV(Oncolytic Virus)主要决定其靶向性，可用各式各样的方法加以构建，使它产生不同靶向性，本申请只涉及特异性靶向结直肠癌领域，目的是提供一种结直肠癌特异性的基因-病毒治疗药物，CTGVT-CRC及其应用。
Gene主要决定杀伤性，光OV的杀伤作用有限，故需加杀伤基因以增强其抗癌作用，构成OV-(gene)，即CTGVT(GAOVT)，才能构成很强的抗癌药物，对CTGVT还需要更多改进，如将两个CTGVT合用，其抗癌作用更强，常可把移植性肿瘤基因基本上消灭光。此外，如专门靶向癌症干细胞，则有根除癌症和彻底消灭癌症的可能性。
本发明具体采用如下技术方案：
本发明是用结直肠癌特异性启动子CEA替换E1A本身的天然启动子，则此腺病毒变成了对结直肠癌特异性溶瘤腺病毒，可简写为(CRC)·OncoAd，即一种靶向结直肠癌的OV载体，这是本专利的根本要求，此外，对E1B的表达也可改造，如缺失其中55KD，则为E1B(Δ55)，Δ为缺失之意，称ZD55，也可写成D55；E1B有两个基因，即19KD与55KD基因，如这两个基因双缺失则为ΔE1B。Ad·E1B的天然启动子也可用HIF(低氧诱导因子)取代，构成Ad·HIF·E1B，总的要求是构成Ad·CEA·E1A·∽E1B(∽E1B，表示可对E1B进行的任意改造)。
至于基因方面，对结直肠癌来说，或者加入结直肠癌特异性抑癌基因，如ST13，构成Ad·CEA·E1A·D55-(ST13)，如抗癌能力还不够强，还可在同样载体上加用抗癌作用很强但无专一性的抗癌基因如TRAIL，构成Ad·CEA·E1A·D55-(TRAIL)与上述带ST13的CTGVT-CRC合用，则可取得更好的抗癌效果。除TRAIL外，也可用IL-24、MnSOD、Smac、GM-CSF、IFN、IL-12、p53、RNAi、microRNA、Caspase 3、Bax等等，使用两个基因时，其中必有一个为结直肠特异性的抗癌基因，两个基因可用如下方法构建：A.使用两个重组子，分别各带一个抗癌基因；B.一个重组子中分别用两个基因表达框表达；C.两个基因用连接子连接起来。如用F·2A或IETD四个氨基酸。
在本发明的第一个方面，提供一种结直肠癌特异性的基因-病毒治疗药物，即CTGVT-CRC，其特征在于，所述药物是将结直肠癌特异的抗癌基因***到结直肠癌特异的溶瘤病毒中而制成。
所述溶瘤病毒为溶瘤腺病毒，早期基因E1分为E1A、E1B，E1A的启动子被结直肠癌特异性启动子取代。
根据本发明，所述结直肠癌特异性启动子为结直肠癌特异性启动子CEA或其它结直肠癌特异的启动子。
根据本发明，首先是结直肠癌特异的抗癌基因，如ST13，也可增加其它抗癌效果很好的抗癌基因，如TRAIL、IL-24、MnSOD、CD、Smac、GM-CSF、IFN、IL-12、p53、RNAi、microRNA、Caspase 3、或Bax等，使用两个基因，但其中必需有结直肠特异性基因如ST13。
如果是两个抗癌基因，相互之间可用不同方式联合使用，所述方式为：
A、用两个重组子；
B、在一个重组子中带有两个基因的表达框；或
C、两个基因用联接子连接起来加到一个载体中(即为一个表达)，连接子可为F·2A或IETD四个氨基酸。
根据本发明，所述E1B可进行如下改造：
(1)、所述E1B的天然启动子被HIF取代；
(2)、删除E1B中的55KD；
(3)、删除E1B中的两个基因19KD和55KD(ΔE1B)。
本发明为结直肠癌特异性基因-病毒治疗的药物，具有很高靶向抗结直肠癌的治疗作用，对正常细胞基本无影响。
附图说明
图1A显示了Ad·(ST13)·CEA·E1A(Δ24)的构建原理框架图。
图1B显示了Ad·(ST13)·CEA·E1A(Δ24)的具体构建过程。
图1C为Ad·(ST13)·CEA·E1A(Δ24)的鉴定，用PCR，使用CEA启动子两端的引物得到424bp。
图1D为Ad·(ST13)·CEA·E1A(Δ24)的鉴定，用PCR，使用ST13两端的引物得到1110bp。
图2A为带双基因CTGVT-CRC的构建原理。
图2B为带双基因CTGVT-CRC的具体构建过程。
图3A显示了Ad·(ST13)·CEA·E1A(Δ24)的剂量依赖性体体外(in vitro)抗癌效果。
图3B显示了Ad·(ST13)·CEA·E1A(Δ24)的时间依赖性体体外(in vitro)抗癌效果。
图4A显示了各种物质的抗癌作用，图4B表示癌症模式中小鼠的存活率。
图5为腺病毒基因组图。
具体实施方案
CTGVT-CRC是结直肠癌特异性的溶瘤腺病毒(CRC)-OncoAd携带结直肠癌特异性的抗癌基因(CRC)-gene，即(CRC)·OncoAd——(CRC)-gene。
(CRC)·OncoAd的构建，是将Ad·E1A的天然启动子换成结直肠癌特异性启动子CEA(Carcinoma Embryonic Antigen)，即Ad·CEA·E1A，其中E1A也可改造，此专利E1A中Ad 923-946碱基则被删除24bp，靶向Rb缺失的肿瘤，至于Ad的E1B，任何改造均可(即∽E1B)，不改造亦可，∽E1B，可靶向癌症细胞，但无特异性，Ad·CEA(Δ24)·E1B。Ad·CEA·E1A·E1B所携带的基因为结直肠癌特异性抗癌基因(如ST13)等，其总的结果为Ad·(ST13)·CEA·E1A(Δ24)·E1B，基因在括号中表示此gene的表达框(Δ24表示删除24bp，非基因，故此括号不是表达框)。如抗癌还不理想，可选用抗癌作用较强的普通抗癌基因，如TRAIL，则构成Ad·CEA·E1A·E1B-(TRAIL)，与上述带ST13的CTGVT-CRC共用，这种合用也叫CTGVT-CRC。此外，除TRAIL外，还可用其他基因，如MnSOD、IL-24等。此外，两基因也可用联接子(Linker)连成(TRAIL-Linker-ST13)作为一个基因加入(CRC)·OncoAd中，则成为Ad·CEA·E1A·∽E1B(TRAIL-Linker-ST13)。图2则用TRAIL加强其杀伤作用，Ad·CEA·E1A·E1B(Δ55)-(TRAIL-IETD-ST13)。
以下结合具体实施例，对本发明做进一步详细说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
一、CTGVT-CRC的构建实施例
实施例1：
图1A：p Ad·(ST13)·CEA·E1A(Δ24)的构建原理框架图
在腺病毒的E1A中删除24bp(从923-946bp被删除)，并用CEA启动子代替其天然启动子进行调控，在CEA之前加一个ST13的表达框(ST13)。
图1B：Ad·(ST13)·CEA·E1A(Δ24)构建的具体步骤及其分子结构图。
(1)将CEA启动子***到pAd·E1A(Δ24)用XhoI和SnaB I双酶切的质粒中，构建质粒pAd·CEA·E1A(Δ24)；
(2)将pCA13-ST13(有商品)用EcoRV和HindIII双酶切，切下ST13基因，连接到用同一酶切的pMD18-T Simple-HCMV-MCS-polyA(SV40)载体上，构成pMD18-T Simple-HCMV-ST13-polyA(SV40)(注：pMD18-T Simple有商品)。
(3)将pMD 18-T Simple-HCMV-ST13-polyA(SV40)用SalI酶切，得到“HCMV-ST13-polyA(SV40)”表达框；将***到pAd·CEA·E1A(Δ24)用XhoI酶切的位点中，构成pAd·ST13·CEA·E1A(Δ24)(pMD18-T Simple有商品)，由于SalI和XhoI是同尾酶，二者可以连接，但连接后酶切位点消失。
(4)将纯化后的pAd·(ST13)·CEA·E1A(Δ24)质粒与腺病毒大质粒pBHGE3在HEK293内进行重组，构建Ad·(ST13)·CEA·E1A(Δ24)。
(5)重组病毒构建成功后，提取病毒DNA，鉴定构建成功后使用。
实施例2：Ad·CEA·E1A·E1B(Δ55)-(TRAIL-IETD-ST13)的构建(图2)
图2A：Ad·CEA·E1A·E1B(Δ55)-(TRAIL-IETD-ST13)的构建原理框架图
图2B：Ad·CEA·E1A·E1B(Δ55)-(TRAIL-IETD-ST13)的具体构建过程
(1)pZD55用XhoI-SnaB1切开，将带同样酶切位点的CEA装入其中，得到pZD55·CEA promoter中(9234bp)；
(2)将9234bp质粒用XhoI-MfeI切开与同样酶切的pSW(6568bp)联接，得到pSW·CEA·E1A·E1B(Δ55)(9033bp)(pSW由已有商品的pShuttle用XhoI-MfeI切开，加入E1A·E1B而成)；
(3)将pCA13·TRAIL-IETD-ST13用BglII切开，装入上9033bp质粒，得到pSW·CEA·TRAIL-IETD-ST13即pAd·CEA·E1A·E1B(Δ55KD)-(TRAIL-IETD-ST13)(11582bp)(前一括号内的Δ表示删除55KDa基因，非表达框，后一括号才为表达框)；
(4)将纯化的pSW·CEA·E1A·E1B(Δ55KD)-(TRAIL-IETD-ST13)与腺病毒的大质粒pBHGE3在Bj5183细菌中重组后，再转到HEK293细胞中包装，最后得到Ad·CEA·E1A·E1B(Δ55KD)-(TRAIL-IETD-ST13)病毒。
(5)重组病毒构建成功后，提取病毒DNA，鉴定构建成功后使用。
二、CTGVT-CRC的应用实施例
实施例3：Ad·(ST13)·CEA·E1A(Δ24)的体外(invitro)抗癌效果(图3A和图3B)
图3A：剂量依赖性体外抗癌效果
分别用下列不同剂量的病毒(MO1 0.1、1.0、5.0)，感染ONYX-015、Ad·(EGFP)·CEA·E1A(Δ24)及Ad·(ST13)·CEA·E1A(Δ24)。
四天后，用MTT法检测，结果为三次检测平均数±SD。
结果由图3A可见，抗癌药物对不同结直肠癌细胞SW620、HT116、HT29则有较大的杀伤作用(图3A)，而对所有药物对正常细胞组QSG7701、WI38均无杀伤作用(图3A)，对Hela的杀伤作用小于结直肠癌。
图3B：时间依赖性体外抗癌效果
将癌细胞及正常细胞接种于24孔板(细胞数为5-10×103)，当细胞生长至接近饱和时(如80％饱和)(饱和指细胞长满了全孔)。对不同细胞：包括正常对照细胞QSG7701、WI38及非CRC的对照细胞Hela(***)、结直肠癌细胞SW620、HT116、HT29，分别用10MOI不同病毒感染24、48、72、96小时后。
结果由图3B可见，抗癌药物对不同结直肠癌细胞SW620、HT116、HT29则有较大的杀伤作用(图3B)，而对所有药物对正常细胞组QSG7701、WI38均无杀伤作用(图3B)，对Hela的杀伤作用小于结直肠癌。
实施例4：Ad·(ST13)·CEA·E1A(Δ24)的体内(in vivo)抗癌效果(图4)
选用4周龄的雌裸鼠(nude mice)，购自上海实验动物中心，所有的实验操作符合美国国家卫生研究院关于实验动物保护和使用的指导原则，使用3×106SW620结直肠癌细胞在150μl DMEM培养中，皮下接种于每个小鼠的背侧，等候肿瘤生长到80-150mm3，将小鼠随机分成4组，PBS及其它药物组，如ONYX-015，Ad·(AGFP)·CEA·E1A·D55，Ad·(ST13)·CEA·E1A(Δ24)治疗组，每天肿瘤内注射治疗一次，每次0.5×108pfu连续4次，总共剂量各组均为2×109pfu，然后每周用caliper尺测量肿瘤的长与宽，肿瘤的大小(V)按下面公式计算，V＝1/2长×宽2。
结果如图4A和图4B所示，图4A和图4B显示了Ad·(ST13)·CEA·E1A(Δ24)的体内(in vivo)抗癌能力，其中图4A为各种物质的抗癌作用，横坐标为时间，纵坐标为肿瘤体积的大小。瘤体积越小，抗癌作用越强，其抗癌强弱次序：Ad·(ST13)·CEA·D55-(ST13)＞Ad·(EGFP)·CEA·D55＞ONYX-015＞＞PBS；图4B为小鼠的生存率，其中Ad·(ST13)·CEA·E1A(Δ24)组一个nude mice也不死，而PBS则基本很快死光，只剩一只小鼠未死。
Claims (6)
1.一种结直肠癌特异性的基因-病毒治疗药物，即CTGVT-CRC(ColorectalCancer)，其特征在于，所述药物是将结直肠癌特异的抗癌基因***到结直肠癌特异性的溶瘤病毒中而制成。
2.如权利要求1所述的结直肠癌特异性的基因-病毒治疗药物，其特征在于，所述结直肠癌特异性启动子可为CEA，或其它结直肠癌特异的启动子。
3.如权利要求1所述的结直肠癌特异性的基因-病毒治疗药物，其特征在于，所述抗癌基因为结直肠癌特异的ST13。
4.如权利要求3所述的结直肠癌特异性的基因-病毒治疗药物，如抗癌能力还不够强，可在同一载体中加上其它如下抗癌基因与之共用：
如TRAIL、IL-24、MnSOD、CD、Smac、GM-CSF、IFN、IL-12、p53、RNAi、microRNA、Caspase 3、或Bax。
5.如权利要求4所述的结直肠癌特异性的基因-病毒治疗药物，用两个抗癌基因时，可用不同方式联合使用，其方式为：
A、用两个重组子；
B、在一个重组子中带有两个基因的表达框；或
C、两个基因用联接子连接起来加到一个载体中，连接子可为F·2A或IETD四个氨基酸。
6.如权利要求1所述的结直肠癌特异性的基因-病毒治疗药物，其特征在于，E1B作如下改造：
(1)、所述E1B的天然启动子被HIF取代；
(2)、删除E1B中的55KD；
(3)、同时删除E1B中的两个基因19KD和55KD。
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| Peter et al. | A novel attenuated replication-competent adenovirus for melanoma therapy | |
| Sutter et al. | Gene therapy for gastric cancer: is it promising? |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130424 |