CN103052636A - D2拮抗剂及其合成方法和使用方法 - Google Patents

D2拮抗剂及其合成方法和使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供D2或D3拮抗剂化合物和通式I化合物及其药学上可接受的盐或其异构体的药物组合物，其中，R1，R2和R3是如本文所定义的。本发明还包括制备本发明的化合物的方法以及由本发明的化合物治疗由多巴胺D2或D3受体介导的疾病的方法。

Description

D2拮抗剂及其合成方法和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年6月18日提交的临时申请第61/356,096号的优先权，该临时申请的全部内容在此通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用作抗恶心药物的新的多巴胺D2和D3拮抗剂。该化合物为在N1，N3或N8位置被本申请详细讨论的各种不同的取代基取代的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-4-酮。
发明内容
本发明的一个方面为式I的化合物或其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，
R1选自：
在3位置被环丙基任选地取代的(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(C2-C4烷基)或者在6位置被氯任选地取代的(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(C2-C4烷基)，
(2-氧苯并[d]恶唑-3(2H)-基)(C2-C4烷基)，
(2-氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)(C2-C4烷基)，
在3位置被一个或两个选自甲基或氟的成分任选地取代的(2-氧二氢吲哚-1-基)(C2-C4烷基)，
(3-螺环丙烷-(2-氧二氢吲哚-1-基))(C2-C4烷基)，
(2-氧二氢吲哚-3-基)(C2-C4烷基)，
苯基(C1-C6烷基)，
1-羟基-1-苯基甲基(C2-C6烷基)，
1-乙酰氧基氧-1-苯基甲基(C2-C6烷基)，
双(4-氟苯基)甲基-(C1-C6烷基)，
(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)(C2-C4烷基)，
在苯环的4位置被卤素任选地取代的1-苯基-1-氧-(C2-C6烷基)，
2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烯-2-(C2-C4烷基)，
1-(噻吩-2-基)-1-氧-(C1-C6烷基)，
3-氧-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基-(C2-C4烷基)，
(2-(环烷基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(C2-C4烷基)，
((3-((C1-C6烷基)羰基氧(甲基))-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基))(C2-C4烷基)，
((3-(甲氧基羰基乙基)-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基))(C2-C4烷基)，
((2-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基))(C2-C4烷基)，
1H-吲唑-3-基(C2-C4烷基)，
(1-(二氢吲哚-1-基)-1-氧)(C2-C4烷基)，
((3-(C1-C6烷基)氧羰基(C1-C6烷基))-1H-吲哚-1-基)(C2-C4烷基)，或
(2-(C1-C6烷基)氧羰基-1H-吲哚-1-基)(C2-C4烷基)；
R2为被氯、氟或甲氧基任选地对位取代的苯基，直链或支链C2-C6烷基，被一个至六个卤素任选地取代的三个至七个碳原子的环烷基；以及
R3为
Figure BDA00002800361900021
R10为H或1至6个碳原子的烷基。
一方面，R1不是C1-C6烷基。
本发明的另一方面提供一种通过将本发明的化合物给药于有此需要的患者来治疗应答多巴胺D2或D3受体拮抗剂疗法的疾病的方法。
本发明的另一方面包括含有本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
另一方面，本发明提供制备目标化合物的方法以及在制备目标化合物的过程中有用的中间体。
具体实施方式
一方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，
R1选自：
在3位置被环丙基任选地取代的(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(C2-C4烷基)或者在6位置被氯任选地取代的(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(C2-C4烷基)，
(2-氧苯并[d]恶唑-3(2H)-基)(C2-C4烷基)，
(2-氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)(C2-C4烷基)，
在3位置被一个或两个选自甲基或氟的成分任选地取代的(2-氧二氢吲哚-1-基)(C2-C4烷基)，
(3-螺环丙烷-(2-氧二氢吲哚-1-基))(C2-C4烷基)，
(2-氧二氢吲哚-3-基)(C2-C4烷基)，
苯基(C1-C6烷基)，
1-羟基-1-苯基甲基(C2-C6烷基)，
1-乙酰氧基氧-1-苯基甲基(C2-C6烷基)，
双(4-氟苯基)甲基-(C1-C6烷基)，
(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)(C2-C4烷基)，
在苯环的4位置被卤素任选地取代的1-苯基-1-氧-(C2-C6烷基)，
2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烯-2-(C2-C4烷基)，
1-(噻吩-2-基)-1-氧-(C1-C6烷基)，
3-氧-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基-(C2-C4烷基)，
(2-(环烷基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(C2-C4烷基)，
((3-((C1-C6烷基)羰基氧(甲基))-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基))(C2-C4烷基)，
((3-(甲氧基羰基乙基)-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基))(C2-C4烷基)，
((2-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基))(C2-C4烷基)，
1H-吲唑-3-基(C2-C4烷基)，
(1-(二氢吲哚-1-基)-1-氧)(C2-C4烷基)，
((3-(C1-C6烷基)氧羰基(C1-C6烷基))-1H-吲哚-1-基)(C2-C4烷基)，或
(2-(C1-C6烷基)氧羰基-1H-吲哚-1-基)(C2-C4烷基)；
R2为被氯、氟或甲氧基任选地对位取代的苯基，直链或支链C2-C6烷基，被一个至六个卤素任选地取代的三个至七个碳原子的环烷基；以及
R3为
Figure BDA00002800361900041
R10为H或1至6个碳原子的烷基。
本发明的一个方面为这些化合物的亚组，其中，R1为在3位置被一个或两个选自甲基或氟的成分任选地取代的(2-氧二氢吲哚-1-基)(C2-C4烷基)，(3-螺环丙烷-(2-氧二氢吲哚-1-基))(C2-C4烷基)，(2-氧二氢吲哚-3-基)(C2-C4烷基)，或在苯环的4位置被卤素任选地取代的1-苯基-1-氧-(C2-C6烷基)。
本发明的另一方面包括R3为式A，C，D或F并且R10为H的那些化合物。
本发明的另一方面包括R3为式A或D的化合物。
本发明的另一方面包括R2为苯基或环己基的化合物。
本发明的另一方面包括R2为环己基的化合物。
本发明的另一方面包括R2为苯基的化合物。
本发明的另一方面包括R1不为C1-C6烷基的化合物。
本发明的另一方面包括R1为在3位置被一个或两个选自甲基或氟的成分任选地取代的(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基，(3-螺环丙烷-(2-氧二氢吲哚-1-基))丙基，(2-氧二氢吲哚-3-基)丙基，或在苯环的4位置被卤素任选地取代的1-苯基-1-氧-丙基的化合物。
本发明的另一方面包括R1为在3位置被一个或两个选自甲基或氟的成分任选地取代的(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基，(3-螺环丙烷-(2-氧二氢吲哚-1-基))丙基，(2-氧二氢吲哚-3-基)丙基，或在苯环的4位置被卤素任选地取代的1-苯基-1-氧-丙基的化合物。
R2为苯基或环己基；并且
R3为式A，C，D或F，R10为H。
本发明的另一方面包括R1为(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基并且R2为环己基的化合物。
本发明的另一方面包括R3为式A的化合物。
在本发明的范围内的具体化合物包括，但不限于：
Figure BDA00002800361900051
Figure BDA00002800361900071
Figure BDA00002800361900081
Figure BDA00002800361900101
Figure BDA00002800361900121
Figure BDA00002800361900131
前文中化合物的名称以及下面实施例中化合物的名称使用ChemDrawUltra8.03版或ChemBioDraw Ultra10版（这两个软件均来自剑桥软件公司）以及ACD Namepro软件（6.0版）或者MDL Draw2.1的AutoNom Plugin产生。
功效和给药
胃肠道的运动功能需要由交感神经和肠肌丛控制的抑制过程和刺激过程的相互作用。看起来在延迟胃排空方面发挥作用的抑制机制为刺激多巴胺受体。对多巴胺D2和/或D3受体的刺激增加胃底松弛，减少蠕动，降低胃张力（gastric tone）并且导致胃和十二指肠收缩活性之间的协调作用丧失。多巴胺本身还刺激脑部区域中可诱导恶心和呕吐的受体。
胃轻瘫是特征为在不存在机械性出口梗阻的情况下延迟胃排空的胃动力下降的病症。在美国，四百万至七百万人患有一定程度的胃轻瘫。最使人痛苦的严重的胃轻瘫症状为饭后恶心和呕吐。其他症状包括胃灼热和返流（尽管进行了治疗），腹胀，早饱和腹痛。使用促动力药可恢复胃动力并可使对食物的吸收正常化并且可在促进血糖正常方面发挥重要作用。缓解使人难受的恶心和呕吐的症状可通过纠正流体，电解质平衡和营养不良来改善患者的生活。
手术后恶心和呕吐（PONV）是与手术过程有关的最常见并且最使人痛苦的副作用之一，已报道了恶心发生率为37%和呕吐发生率为20%（Quinn AC,Brown JH,Wallace PG,Asbury AJ;Anaesthesia49,62-65(1994)）。手术后恶心和呕吐（PONV）是许多患者所担忧的可导致多种医疗并发症并且可强制产生经济负担的并发症。胃肠道弛缓是导致手术后患者呕吐的普遍现象。PONV的医疗并发症包括肺吸入呕吐物或流体的风险增加并还可能产生伤口并发症，胃疝形成，食管撕裂以及肌疲劳。如果PONV严重的话，则可产生脱水和电解质失衡，这可在幼儿患者中产生问题。最后，另一个关心的问题可为PONV可使口服治疗和营养摄取延迟。
PONV可由镇痛剂的使用和麻醉气体的后作用引起，所述镇痛剂和麻醉气体不能在苏醒后数小时完全***。
从诸如氟哌利多和胃复安之类较老的药物至作为上世纪90年代的许多研究和临床试验的焦点的5-HT3受体拮抗剂，这几类药物构成了止吐治疗的主要组成部分。然而，尽管进行了大量研究并且使用了各种止吐药物（即，丁酰苯，多潘立酮，诸如胃复安之类的苯甲酰胺，诸如昂丹司琼之类的组胺受体拮抗剂，蕈毒碱受体拮抗剂，糖皮质激素，NK1受体拮抗剂），但是在降低PONV的发病率方面仅仅取得了一点进展。
尽管止吐药是可获得的，但是PONV仍具有较高的发病率。类似地，尽管胃动力药是可获得的，但是总体上胃轻瘫和胃病仍然是重要的医学问题。因此，我们发现仍然存在对用于PONV，胃轻瘫和其他由D2受体介导的疾病的有效且安全的药物的明显的医学需要。
本发明的化合物表现出作为多巴胺D2受体拮抗剂和/或D3受体拮抗剂的活性，因此本发明的化合物可用于治疗人体内受多巴胺D2和/或D3受体调控的病症。D2和/或D3拮抗剂为与适当的受体结合但其自身不引起生物应答的化合物，例如本文所述的那些化合物。相反，D2和/或D3拮抗剂阻断或抑制激动剂介导的反应。因此，本发明的化合物可用于通过将本发明的化合物给药于有此需要的患者来治疗应答多巴胺D2和/或D3受体拮抗剂疗法的疾病。总体而言，这种受体拮抗剂活性导致胃肠道活动增加并且使肠道功能正常化。发现本发明的化合物特别适合作为止吐药，其为一种有效减少恶心和呕吐的药物，所述恶心和呕吐可由晕动病、肠胃炎、麻醉性镇痛剂的使用以及癌症治疗中的化疗诱导。
可用本发明的化合物治疗的病症的非限定性实例包括：胃轻瘫，胃潴留，肠易激综合症，功能性消化不良，糖尿病代谢控制的改善，胃食管返流疾病，胃灼热，便秘，手术后肠闭塞，阿片类物质诱导的肠闭塞，内脏过敏症，餐后窘迫综合症和其他胃肠道失调。此外，可使用本发明的拮抗剂的其他病症包括手术后恶心和呕吐，化疗诱导的恶心和呕吐，周期性呕吐综合症，胃炎，肠胃炎诱导的恶心和呕吐，妊娠剧吐，与偏头痛有关的症状和与帕金森病（或帕金森病的治疗）有关的症状，特发性恶心和呕吐，功能性胆囊疾病，功能性Oddi胆道***障碍，以及功能性Oddi胰腺***障碍，痢疾，以及药物依赖性治疗。本发明的D2多巴胺受体拮抗剂还可用于增加哺乳期妇女的乳汁生成量。
本发明的化合物还可在以下方面有用：增加胃动力活性，促进胃排空，减少胃节律紊乱（使胃肠道电活动正常），减轻消化不良症状，缓解上腹部饱胀（心下痞满），减轻早饱，腹胀（包括餐后腹胀），打嗝，腹痛，上腹部痛（综合症），反胃以及反转对胃肠道蠕动的高血糖抑制活动。
本发明的化合物可与胃肠道促动力剂联合给药，所述胃肠道促动力剂的非限定性的实例包括：普卢卡必利，naronapride，西沙比利，莫沙必利，维司曲格（velusetrag）和替加色罗。总体而言，抗恶心和止吐活性使得与易受恶心和呕吐并发症影响的镇痛剂的联合给药成为有价值的，所述镇痛剂例如，芬太奴，反胺苯环醇，舒芬太尼，阿芬他尼，雷米芬太尼，卡芬太尼，洛芬太尼和阿片制剂。
本发明的化合物可用于诊断过程，例如，通过使胃底放松而用于内窥镜检查。
本发明的化合物可用于诸如精神***症和躁郁症之类的其他适应症。
为了确定D2拮抗剂活性，本领域普通技术人员可进行体内或体外测试。体外标准测试在本申请实施例1中阐述。对本发明的代表性的化合物进行的这些测试的结果在其中阐述。体内测试可根据Darmani等人在J.NeuralTransm(1999)106:1045-1061中发表的文章中所述的步骤在鼩（shrew）体内进行。在狗体内的体内测试可根据Depoortère R,Barret-Grévoz C,Bardin L,Newman-Tancredi A在Eur J Pharmacol.2008Nov12;597(1-3):34-8中发表的文章Apomorphine-induced emesis in dogs:differential sensitivity to established andnovel dopamine D2/5-HT(1A)antipsychotic compounds中所述的步骤进行。
为了确定D3拮抗剂活性，本领域普通技术人员可进行体内或体外测试。体外标准测试为使用在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞膜中表达的克隆的人多巴胺D3受体而进行的放射性配体结合测试，如MacKenzie等人在Eur J Pharmacl.1994Jan1;266(1):79-85中发表的文章所述的那样。在该测试中，测试物品在存在[3H]甲基-螺旋哌丁苯的条件下，用D3受体膜在室温下培养60分钟，随后进行过滤并通过液体闪烁光谱对过滤物进行计数。IC50值通过[3H]甲基-螺旋哌丁苯的位移来确定，并且对应的常数（Ki）根据Cheng和Prusoff在BiochemPharmacol22(23):3099-3108,1973中发表的方法来计算。体内测试可根据Darmani等人在J.Neural Transm(1999)106:1045-1061中发表的文章中所述的步骤进行。对于临床相关性的讨论而言，参见，Levant,B.在PharmacologicalReviews，1997年9月1日，第49卷，第3期，第231-252页中发表的文章The D3Dopamine Receptor:Neurobiology and Potential Clinical Relevance。
本发明的化合物在如下方面尤其有价值：它们通常具有非常少的可在被治疗的患者中产生问题的副作用。例如，如果给药的化合物表现出降低的mu阿片类物质受体结合活性，那么其是有用的。所述mu阿片类物质受体为诸如***、芬太奴之类的最常用的阿片类物质的主要作用位点。表现出使mu阿片类物质结合降低的本发明的化合物不干扰阿片类物质减轻疼痛的作用。这样的结合活性可由本领域普通技术人员通过使用体内或体外测试来确定。体外测试的实例可在Zhang S,Tong Y,Tian M,Dehaven RN,Cortesburgos L,Mansson E,Simonin F,Kieffer B,Yu L.在J Pharmacol Exp Ther.1998Jul;286(1):136-41中发表的文章Dynorphin A as a potential endogenous ligand forfour members of the opioid receptor gene family中找到。体内测试的实例可在D’Amour FE,Smith DL(1941)在J.Pharmacol.Exp.Ther.,72:74中发表的文章Amethod for determining loss of pain sensation中找到。具有这种降低的阿片类物质活性的一组本发明的化合物的实例包括R2基团为环己基的那些化合物。
使用本发明的化合物所避免的另一副作用为QTc间期延长。QTc间期延长的特征为心电图（ECG）中QT间隔的延长和室性快速性心律失常的倾向，其可导致心搏骤停和死亡。发现一些市售的止吐化合物和治疗胃轻瘫的化合物（例如，多潘立酮）表现出这样的活性并且可导致突发心源性猝死，认为这是由导致心房纤维性颤动的心脏的心室的极化恢复引起的。可使用体内或体外测试对本发明的化合物的QTc间期延长进行测试。这种测试的参考文献的实例可在Yan GX,Shimizu W,Antzelevitch,C在Circulation1998;98:1921-1927中发表的文章Characteristics and distribution of M cells in arterially perfused canineleft ventricular wedge preparations中找到，也可在Kirsch GE,Trepakova ES,Brimecombe JC,Sidach SS,Erickson HD,Kochan MC,Shyjka LM,Lacerda AE,Brown AM在J Pharmacol Toxicol Methods2004;50:93-101中发表的文章Variability in the measurement of hERG potassium channel inhibition:Effects oftemperature and stimulus pattern中找到。
有时在表现出D2和/或D3活性的已知的化合物中见到的另一副作用为CNS渗透，该副作用为不想要的，因为其可导致运动障碍和肌张力障碍（类似于帕金森病的症状）。诸如胃复安和多潘立酮之类的苯并咪唑/苯甲酰胺衍生物表现出这种活性，前者比后者更容易渗透CNS。本发明的化合物表现出降低的CNS渗透。可使用体内或体外测试对本发明的化合物的CNS渗透进行测试。这种测试的参考文献的实例可在Yu S,Li S,Yang H,Lee F,Wu JT,Qian MG在Rapid Commun Mass Spectrom.2005;19(2):250-4中发表的文章A novel liquidchromatography/tandem mass spectrometry based depletion method for measuringred blood cell partitioning of pharmaceutical compounds in drug discovery中找到。
本发明进一步提供用于治疗上述疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明的一种或一种以上化合物给药于需要治疗的个体。因此，本发明提供这些化合物的药物组合物。在优选的实施方式中，患者为人类，然而，也可对非人类的动物进行治疗。
本文所述的本发明的化合物可口服给药（PO），静脉给药（IV），皮下给药（SC/SQ），肌肉内给药（IM），直肠给药（PR），舌下给药（SL），更加普遍的是肠胃外递送途径以及通过立即释放（IR）剂型和控制释放（CR）剂型给药。本发明的化合物可以含有常规无毒的药学上可接受的赋形剂（例如，载体、辅剂、介质，等等）的单位剂量剂型给药。本文使用的术语肠胃外包括经皮，皮下，血管内（例如，静脉内），肌肉内或鞘内注射或输注技术，等等。此外，本发明提供一种包含本发明的化合物以及药学上可接受的赋形剂的药物剂型。本发明的一种或一种以上化合物可与一种或一种以上无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅剂以及其他活性成分（如果期望的话）联合存在。包含本发明的化合物的药物组合物可为适于口服给药的形式，例如，片剂，锭剂，含片，水性或油性悬浮液，可分散的粉末或小颗粒，乳液，硬胶囊或软胶囊或糖浆或酏剂。
在许多本领域技术人员熟知的且易于获得的资料中对剂型做了详细描述。例如，E.W.Martin的Remington’s Pharmaceutical Science中描述了可与本发明联合使用的剂型。总体而言，本发明的组合物可被配制成使有效量的生物活性化合物与至少一种合适的载体、溶剂、赋形剂和/或辅剂结合以有利于组合物的有效给药的剂型。
根据本发明，药物组合物包含作为活性成分的有效量的本发明的化合物中的一种或一种以上和一种或一种以上无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂。用于本发明的这些载体的实例包括：乙醇、二甲亚砜、甘油、二氧化硅、氧化铝、淀粉和等同的载体和稀释剂。
此外，可接受的载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、药丸、胶囊、扁囊剂（cachets），栓剂和可分散的小颗粒。固体载体可为一种或一种以上可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或胶囊材料的物质。
公开的药物组合物可细分为含有合适的量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可为包装的制剂，例如，包装在纸或塑料容器中或包装在小瓶或安瓶中的片剂、胶囊和粉末。而且，单位剂量可为液体形式的制剂或可被配制成被掺入固体食品，口香糖或含片中的剂型。
术语“个体”被界定为向其给药本发明的化合物的单个哺乳动物。所述哺乳动物可为啮齿类动物（例如，小鼠或大鼠）或非啮齿类动物（例如，猪、马、兔、山羊、奶牛、猫、狗）或可为人类。在优选的实施方式中，所述个体为人类。
化合物的制备过程
一旦界定了本文所述的新的化合物，那么，根据本发明的教导，通过如下标准化学反应来制备本发明的化合物。
本发明的化合物可根据下面讨论的方案中的一种或一种以上来制备。所有起始原料均为商售的或可通过有机化学领域的普通技术人员熟知的步骤来制备。可在收集产物之后就直接使用，或可首先使用诸如制备型TLC或HPLC，层析法，沉淀法，结晶之类的常规技术纯化产物。
方案1
方案1举例说明了带有N1(环)烷基或芳基R2基团，含有R3基团的N3烷基或芳基羧酸以及N8(杂)芳基烷基R1基团的1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮环体系的结构。在醇或混合的水性醇溶剂中，在25℃至50℃条件下，N1取代基通过合适的R2取代的胺、N-苄基-4-哌啶酮、诸如***或三甲基甲硅烷基氰化物之类的氰化物来源以及诸如盐酸或对甲苯磺酸之类的酸的Strecker反应引入，从而得到α-氨基腈（1）。氨基腈（1）最易于通过在25℃至50℃下加入浓硫酸随后用水性溶液进行后处理并用碱进行中和而被水解，从而得到氨基甲酰胺（2）。氨基甲酰胺（2）可通过与3至10当量的原甲酸三乙酯和1至5当量的诸如甲酸或乙酸之类的有机酸在100℃至150℃下一同加热而被环化。可选地，氨基甲酰胺（2）可通过在存在诸如硫酸之类的强酸的条件下与过量的甲酰胺一同加热而被环化，从而得到1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮（3）。1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮（3）可在诸如乙醇之类的醇溶剂中在25℃至50℃下被硼氢化钠还原，从而得到N-苄基保护的1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮（4）。哌啶氮可通过在存在诸如钯之类的金属催化剂的条件下在乙酸乙酯或醇溶剂中进行氢化作用而脱保护，从而得到（5）。可选地，1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮（3）可通过在存在诸如钯之类的金属催化剂和诸如盐酸之类的酸催化剂的条件下在60psi下在乙醇中进行氢化作用而被直接转化为去苄基的1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮（5）。1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮（5）可使用氯甲酸苄酯和吡啶在二氯甲烷中转化为氨基甲酸酯（6）。N3取代基可通过氨基甲酸酯（6）与合适地保护的卤代烷基（芳基）酯（例如，PG=甲基或叔丁基）在存在诸如碳酸钾或双(三甲基硅基)氨基锂之类的碱的条件下在诸如N,N-二甲基甲酰胺之类的极性非质子性溶剂中在25℃至50℃下进行反应而被引入，从而得到（7）。可选地，在N3取代基为苯基或芳基酯基团时，必需使用Buchwald的方案。在这些情况下，氨基甲酸酯（6）可与烷基碘代苯甲酸酯在存在碘化亚铜（copper iodide）、二甲基乙二胺和碳酸钾的条件下在乙腈中在75℃下进行反应，从而得到（7）。氨基甲酸酯（7）可通过在存在诸如钯之类的金属催化剂的条件下在乙酸乙酯或醇溶剂中在大气压力下进行氢化处理而脱保护，从而得到脱保护的1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮（8）。N8取代基可通过（8）与合适的(杂)芳基烷基卤化物或甲苯磺酸酯在存在诸如碳酸钾之类的碱和0.1至1当量的碘化钠催化剂的条件下在诸如丙酮或2-丁酮之类的合适的溶剂中在50℃至80℃下进行反应而被引入，从而得到完全取代的1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮（9）。如果（9）中酯保护基团为叔丁基基团，那么该酯保护基团可通过用诸如盐酸之类的强酸在二氧六环或20%至50%的三氟乙酸的二氯乙烷溶液中进行处理而被除去，从而得到羧酸（10）的三氟乙酸盐。如果（9）中的酯保护基团为甲基或乙基，那么该酯保护基团可通过用氢氧化锂在水性甲醇中进行处理随后用乙酸小心地进行中和而被除去，从而得到羧酸（10）。该概括性描述的具体实例可在本申请中找到。
定义
如本文所述，在1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮的核心结构中的R1，R2和R3取代基由其***化学名称来描述。对于本申请的目的而言，R1在1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮的核心结构的8位置被取代，R2在1位置被取代，R3在3位置被取代。例如，本文所述的一个R1取代基为2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基。由***名称定义的化学结构如下：
Figure BDA00002800361900211
所描述的基团通过丙基连接至核心，因此，核心加上用于取代R1的2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基得到如下结构：
Figure BDA00002800361900212
R2和R3取代可以相同的方式描述。本文所述的R2取代基为4-氟苯基。根据标准化学命名习惯，对于在苯环的4位置连接的氟原子而言，本领域普通技术人员通过定义易于知晓在R2的位置苯基对位连接有氟：
Figure BDA00002800361900213
本文描述的R3如下：
Figure BDA00002800361900214
合并上述结构，得到如下化合物：
Figure BDA00002800361900215
术语“C1-C6烷基”是指直的或分支的烃链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、戊烷-2-基、戊烷-3-基、异戊基、新戊基、己基、己烷-2-基、己烷-3-基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、4,4-二甲基戊-2-基、2-甲基戊烷-3-基、4-甲基戊烷-2-基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，等等。本文中认为术语“C1-C6烷基”与“C1-C6”和“烷基”之间有空格的这种写法的术语（“C1-C6烷基”）是相同的。本发明的一方面，R1位置的烷基连接基团（alkyl linking group）为C2-C4烷基，即，乙基、丙基或丁基。
术语“环烷基”是指非芳香族碳环或者环体系，其可为饱和的（即，“环烷基”）或不饱和的（即，“环烯基”），通常为前者。环烷基可具有简单的单环体系或者更加复杂的多环稠合体系或桥接体系。优选的环烷基具有3至7个成员。更加优选的环烷基具有5或6个成员。环烷基的实例包括，例如，环己基、环戊基、环丁基、环丙基和环庚基。更加复杂的环烷基的实例包括：双环[4.1.0]庚-2-基-、双环[4.1.0]庚-3-基-、双环[4.1.0]庚-1-基-、双环[3.1.0]己-6-基-、金刚烷基-1-基-、金刚烷基-2-基-、八氢-并环戊二烯-2-基-（octahydro-pentalen-2-yl）、内型-双环[2.2.1]庚-2-基-、外型-双环[2.2.1]庚-2-基-、内型-双环[2.2.2]辛-2-基-以及外型-双环[2.2.2]辛-2-基-。
术语“卤代”和“卤素”是指一个或一个以上-F、-Cl、-Br和-I。
术语“任选地取代”是指如本文所述的，存在或不存在一种或一种以上取代。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”或“其药学上可接受的盐”是指有机酸和无机酸，包括但不限于：乙酸、丙烯酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳氢酸、硫氢酸、亚硫氢酸、酒石氢酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙二醇酸、乙二醇阿散酸、己基间苯二酚酸（hexylresorcinic），dydrabamic，氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、邻苯二甲酸、丙酸、焦硫酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸（subacetic）、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、对甲苯磺酸，等等。该术语还指包括但不限于下列的基团：碱金属（例如，钠、钾和锂），碱土金属（例如，钙和镁），其他金属（例如，铝、锌），氨和有机胺（例如，单烷基胺、双烷基胺或三烷基胺），二环己基胺，三丁基胺，吡啶，N-甲基胺，N-乙基胺，二乙基胺，三乙基胺，单-(2-羟基-低级烷基)胺，双-(2-羟基-低级烷基)胺，或三-(2-羟基-低级烷基)胺（例如，单-(2-羟基乙基)胺，双-(2-羟基乙基)胺，或三-(2-羟基乙基)胺，2-羟基-叔丁基胺，或三-(羟基甲基)甲基胺），N,N-二低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺（例如，N,N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺），N-甲基-D-葡糖胺，氨基酸（例如，精氨酸、赖氨酸，等等）以及两性离子（例如，甘氨酸，等等）。
而且，本文使用的术语“盐”还包括本发明的离子化合物和一个或一个以上反离子的配合物。
有多种取代基可被选作R1取代基。下面是总名称和用于举例说明所述名称的具体化学式。
在3位置被环丙基任选地取代的(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(C1-C4烷基)或在6位置被氯任选地取代的(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(C1-C4烷基)（后者如下所示）：
Figure BDA00002800361900231
(2-氧苯并[d]恶唑-3(2H)-基)(C1-C4烷基)，(C1-C4烷基)为丙基的实例如下所示
(2-氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)(C1-C6烷基)，(C1-C6烷基)为丙基的实例如下所示
Figure BDA00002800361900233
在3-位置被一个或两个选自甲基或氟的成分任选地取代的(2-氧二氢吲哚-1-基)(C1-C6烷基)，(C1-C6烷基)为丙基并且连接有3-甲基，3-氟的的实例如下所示，
Figure BDA00002800361900241
(3-螺环丙烷-(2-氧二氢吲哚-1-基))(C1-C6烷基)，
Figure BDA00002800361900242
(2-氧二氢吲哚-3-基))(C1-C6烷基)，
Figure BDA00002800361900243
苯基(C1-C6烷基)，
1-羟基-1-苯基甲基(C2-C6烷基)，
Figure BDA00002800361900245
1-乙酰氧基-1-苯基甲基(C2-C6烷基)，
Figure BDA00002800361900246
双(4-氟苯基)甲基-(C1-C6烷基)，
Figure BDA00002800361900251
(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)(C2-C6烷基)，
Figure BDA00002800361900252
在苯环的4位置被卤素任选地取代的1-苯基-1-氧-(C2-C6烷基)，
Figure BDA00002800361900253
2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烯-2-(C1-C6烷基)，
Figure BDA00002800361900254
1-(噻吩-2-基)-1-氧-(C1-C6烷基)，
Figure BDA00002800361900255
3-氧-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基))(C1-C6烷基)，
Figure BDA00002800361900256
((3-(C1-C6烷基)氧羰基(C1-C6烷基))-1H-吲哚-1-基)(C1-C6烷基)，
Figure BDA00002800361900261
(2-(C1-C6烷基)氧羰基-1H-吲哚-1-基)(C1-C6烷基)，
Figure BDA00002800361900262
实施例1-化合物的亲和性
多巴胺D2受体的亲和性在体外进行测试，并且下面描述了表达人D2受体的细胞系的构建以及结合实验本身。
建立表达克隆的人D2S受体或克隆的人D2L受体的稳定细胞系
人D2受体以两种同种型存在：短型（D2S）和长型（D2L）。这两种同种型通过可变剪接由D2基因产生并且通过在D2L蛋白质结构的第三胞内环中加入29个氨基酸使D2L同种型不同于D2S同种型。
为了建立稳定地表达人D2S或人D2L的HEK-293细胞系，使用下列引物，通过PCR，从Origene cDNA克隆TC308892和SC123573中（分别）扩增人多巴胺D2S受体（基因库登录号NM_016574）和人多巴胺D2L受体（基因库登录号BC021195），所述引物为5–CACCATGGATCCACTGAATCTGTCCTG-3正义和5–GCAGCAGAGTCAGCAGTGGA-3反义。得到的PCR产物分别克隆至pENTR-D-TOPO（Invitrogen）中，进行测序，随后通过使用LR-clonase gateway反应（Invitrogen）转移至pCDNA3.2-DEST（Invitrogen）中，并再次进行测序，从而检验基因序列。
HEK293细胞在37℃，5%CO2潮湿气氛条件下保存在补充有0.292g/L L-谷氨酰胺和10%（v/v）胎牛血清的Eagles最低限度基本培养基（MEM）中。细胞在10cm的培养皿中生长至60%至80%汇合，随后进行转染。将含有D2S和D2L的pCDNA3.2-DEST转染至HEK-293细胞中可使用Lipofectamine2000（Invitrogen）进行。转染后两天，接种并稀释转染的细胞，并将所述细胞保存在补充有500μg/mL G418的培养基中。表达huD2S（R2D2S）和huD2L（R2D2L）的HEK-293细胞系保存在补充有500μg/mL G418的培养基中。
D2受体结合实验
细胞培养
HEK293细胞在37℃，5%CO2潮湿气氛条件下保存在补充有10%FBS，0.292g/L L-谷氨酰胺，10 5 单位/升青霉素，100mg/L链霉素和500mg/ml遗传霉素的Eagles最低限度基本培养基（MEM）中。细胞生长至80%至90%汇合并用细胞刮板（Cellgro#25-056-CI）收获细胞。然后用PBS（2X）清洗细胞。将细胞制成细胞团块并冷冻在-80℃或者立即制备膜。
膜的制备
将细胞团块中的细胞重悬于均相缓冲液（15mM Tris*HCl，2mMMgCl2*6H2O，0.3mM EDTA，1mM EGTA，pH为7.4，温度为4℃）中。然后，使用Polytron（PT1200）均质器在6档下对细胞进行均质化持续10秒。在SorvalRC6Plus离心机中，在4℃，39,412g的条件下将未加工的膜制成团块持续15分钟（2X）。最后，将膜重悬于重悬浮缓冲液（50mM Tris*HCl，120mM NaCl，10mM MgCl2*6H2O，1mM EDTA，pH为7.4，温度为4℃）中并在5档下进行超声处理（Fisher Sonic Dismembrator）持续10秒。
实验
放射性配体结合实验在最终体积为1.0ml条件下在微量滴定板（Costar#3961）中进行。
在室温下融化膜，使用超声仪将膜进行短暂的均质化，用实验缓冲液进行稀释并保持在湿冰上，直至被加至实验板上。将膜稀释至最终目标组织浓度为10μg蛋白质/孔。特异性结合应当大于80%，并且具有小于10%的总放射性配体结合，从而使配体损耗误差最小化。
将本发明的第一化合物（50μL）或实验缓冲液（50mM Tris*HCl，120mMNaCl，5mM MgCl2*6H2O，1mM EDTA，5mM KCl，pH为7.4，温度为37℃以及0.025%的BSA），缓冲液（700μL）以及膜（200μL）加至深孔实验板，随后振荡该板持续10分钟。最后加入放射性配体（50μL）。
在37℃下，孵育实验板持续120分钟。
使用Packard Filtermate细胞采集机，通过0.3%PEI预处理的玻璃纤维滤层（GF/C）对实验板进行过滤。随后用冰冷的洗涤缓冲液（1mL/孔，50mMTris*HCl，0.9%NaCl，pH为7.4，温度为4℃）漂洗所述板三次，随后风干。
对于所测试的本发明的每一化合物而言，产生50%结合抑制的浓度（IC50）使用一站式竞争方程（OneSite Competition equation）确定，因为当与带有可变斜率的S形剂量反应曲线比较时，F-测试不产生显著性。因为放射性配体的KD为已知的（0.09nM），每一化合物的抑制解离常数（Ki）根据Cheng&Prusoff(Cheng,Y-C和Prusoff(1973).Biochem Pharmacol.,22:3099-3108)的方法确定。
结合的放射性配体通过液体闪烁计数来确定。为了确定放射性配体的浓度，对三（3）等份放射性配体溶液进行液体闪烁计数（在GF/C过滤板中加入10μL稀释的3H-配体+40μL Scin20）。
在下列表格中显示了D2的化合物IC50值。IC50值被报道为1至5的等级，其中，对数值等级进行如下界定：
Figure BDA00002800361900281
Figure BDA00002800361900282
Figure BDA00002800361900291
对于实施例2至实施例112而言：
PTLC=制备型薄层色谱
报道的HPLC停留时间（rt=min）色谱法条件：Phenomenex150x4.6mm，5μ；浓度梯度为：20mM pH为5.7的乙酸铵缓冲液:乙腈=85:15持续2分钟，18分钟内比值上升至10:90，停留在10:90持续3分钟，在2分钟内回到85:15，运行30分钟，在254nm处监测，流速为1mL/min，注入20μL。
实施例2-化合物6
3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00002800361900292
向叔丁基3-(3-(甲氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.19g，0.4mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（2mL）。在室温下搅拌3小时之后，在真空中浓缩反应混合物，从而得到3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.138g，1.0mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.121g，0.4mmol）。在55℃下搅拌18小时之后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，并通过pTLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，从而得到产物（0.09g，41%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.61(br,2H),1.83(br,2H),2.32-2.34(m,2H),2.50-2.53(m,2H),2.64-2.66(m,6H),3.85(s,3H),4.58-4.62(m,4H)6.88-6.97(m,4H),7.21-7.23(m,4H),7.51-7.57(m,3H),7.89(d,2H,J=7.2Hz),10.80(s,1H);C32H35N5O4的质谱为：m/z554.12(M+H)+。
叔丁基3-(3-(甲氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧 酸酯
Figure BDA00002800361900301
向叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.15g，0.45mmol）和碳酸钾（0.124g，0.9mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中加入3-(溴甲基)苯甲酸甲酯（0.114g，0.5mmol）。在60℃下搅拌60小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到略带黄色的棕色固体（0.2g，93%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.45(s,9H),1.64(d,2H,J=13.6Hz),2.41-2.49(m,2H),3.48(br,2H),3.85(s,3H),3.86-3.90(m,2H),4.59-4.64(m,4H),6.68(d,2H,J=8.4Hz),6.77(t,1H,J=7.4Hz),7.17(t,2H,J=8Hz),7.54-7.60(m,2H),7.89-7.92(m,2H);C27H33N3O5的质谱为：m/z480.08(M+H)+。
叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361900302
向1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮（0.75g，3.24mmol）的二氯甲烷（25mL）和N,N-二异丙基乙二胺（1.13mL，6.48mmol，d=0.742）溶液中加入二二碳酸叔丁基酯（0.71g，3.27mmol）。在室温下搅拌18小时后，用二氯甲烷（100mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到膏状固体（1.1g，99%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.45(s,9H),1.58(d,2H,J=14Hz),2.36-2.39(m,2H),3.39(br,2H),3.84(br,2H),4.59(s,2H),6.68(d,2H,J=8Hz),6.75(t,1H,J=7.2Hz),7.18(t,2H,J=8.2Hz),8.77(s,1H);C18H25N3O3的质谱为：m/z332.04(M+H)+。
实施例3-化合物7
5-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-3-基)戊酸甲酯
Figure BDA00002800361900311
向叔丁基3-(5-甲氧基-5-氧戊基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.09g，0.2mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（1mL）。在室温下搅拌2小时之后，在真空中浓缩反应混合物，得到5-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)戊酸甲酯的盐酸盐。向盐酸盐和碳酸钾（0.069g，0.5mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（2mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.06g，0.2mmol）。在55℃下搅拌18小时之后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过pTLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到产物（0.05g，48%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.50-1.57(m,6H),1.81(br,2H),2.32-2.36(m,4H),2.60-2.67(m,8H),3.57(s,3H),3.84(t,2H,J=6.8Hz),4.64(s,2H),6.77(t,1H,J=7.2Hz),6.88(d,2H,J=8Hz),6.96(d,3H,J=3.2Hz),7.17-7.19(m,1H),7.25(t,2H,J=8.4Hz),10.8(s,1H);C29H37N5O4的质谱为：m/z520.11(M+H)+。
叔丁基3-(5-甲氧基-5-氧戊基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧 酸酯
Figure BDA00002800361900321
向叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.15g，0.45mmol）和碳酸钾（0.093g，0.68mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）的溶液中加入甲基-5-溴代戊酸酯（0.071mL，0.5mmol，d=1.374）。在60℃下搅拌60小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过pTLC（50%乙酸乙酯/己烷）分离，得到标题化合物（0.1g，50%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.43(s,9H),1.46-1.57(m,8H),2.35(t,4H,J=7.6Hz),3.35(t,2H,J=6.8Hz),3.57(s,3H),3.85(br,2H),4.67(s,2H),6.71(d,2H,J=8Hz),6.71(t,1H,J=7.2Hz),7.20(t,2H,J=7.2Hz);C24H35N3O5的质谱为：m/z446.09(M+H)+。
实施例4-化合物8
4-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-3-基)丁酸乙酯
向叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.15g，0.45mmol）和碳酸钾（0.124g，0.9mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中加入乙基-4-溴代丁酸酯（0.072mL，0.5mmol，d=1.35）。在60℃下搅拌60小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并在真空中浓缩，得到叔丁基3-(4-乙氧基-4-氧丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯。
向叔丁基3-(4-乙氧基-4-氧丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.09g，0.2mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（2mL）。在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩反应混合物，得到4-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)丁酸乙酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.124g，0.9mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（3mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.109g，0.36mmol）。在60℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过pTLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到产物（0.085g，36%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.16(t,3H,J=7.2Hz),1.52(d,2H,J=12.4Hz),1.80-1.84(m,4H),2.29-2.32(m,4H),2.61-2.67(m,6H),3.31-3.35(m,2H),3.84(m,2H),4.03(q,2H,J=6.8Hz),4.65(br,2H),6.76(t,1H,J=7.2Hz),6.88(d,2H,J=8Hz),6.96-7.07(m,3H),7.14(m,1H),7.25(t,2H,J=8Hz),10.8(s,1H);C29H37N5O4的质谱为：m/z520.15(M+H)+。
实施例5-化合物11
3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361900331
向3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.86g，1.44mmol）中加入4MHCl的二氧六环溶液（10mL）。在室温下搅拌4小时后，在真空中浓缩反应混合物并在乙腈/水（1:1）中冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.8g）。1HNMR(DMSO-d6):δ1.89(d,2H,J=14.4Hz),2.15(t,2H,J=6.4Hz),2.90-2.96(m,2H),3.19-3.22(m,2H),3.50-3.66(m,6H),3.90(t,2H,J=7.2Hz),4.63-4.66(m,4H),6.76(t,1H,J=7.2Hz),6.99-7.04(m,5H),7.18-7.24(m,3H),7.50-7.57(m,2H),10.77(br,1H),10.91(s,1H),13.01(br,1H);C31H33N5O4的质谱为：m/z540.07(M+H)+。
3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361900341
向苄基3-(3-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（1.7g，3.06mmol）的甲醇（20mL）溶液中加入10wt%的钯-碳（0.5g）。在室温、大气压力、氢气的条件下搅拌2小时之后，过滤反应混合物，用甲醇洗涤，在真空中浓缩，得到3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（1.2g，94%）。
向3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（1.2g，2.84mmol）和碳酸钾（0.59g，4.3mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（20mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.86g，2.84mmol）。在55℃下搅拌5小时之后，用乙酸乙酯（100mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过Biotage快速层析法（2%-10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（1g，59%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.51(s,9H),1.60(d,2H,J=13.2Hz),1.82(t,2H,J=6.4Hz),2.35(t,2H,J=6.4Hz),2.53-2.60(m,4H),2.65-2.71(m,4H),3.85(t,2H,J=6.8Hz),4.56-4.60(m,2H),6.76(t,1H,J=14.4Hz),6.85(d,2H,J=8Hz),6.95-6.97(m,3H),7.17-7.24(m,3H),7.48-7.54(m,2H),7.78(s,1H),7.82(dt,1H,J=7.2和1.6Hz)10.81(s,1H);C35H41N5O4的质谱为：m/z596(M+H)+。
苄基3-(3-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧 酸酯
Figure BDA00002800361900342
向苄基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（3g，8.2mmol）和碳酸钾（1.7g，12.3mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（50mL）溶液中加入3-(溴代甲基)苯甲酸叔丁酯（2.34g，8.62mmol）。在55℃下搅拌18小时之后，用乙酸乙酯（200mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，并通过Biotage快速层析法（10%-100%乙酸乙酯/己烷）分离，得到标题化合物（1.7g，37%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.52(s,9H),1.71(d,2H,J=13.6Hz),2.35-2.43(m,2H),3.57(br,2H),3.99-4.05(m,2H),4.61-4.63(m,4H),5.10-5.16(m,2H),6.71(d,2H,J=8.4Hz),6.78(t,1H,J=7.2Hz),7.17(t,2H,J=7.6Hz),7.33-7.38(m,5H),7.49-7.56(m,2H),7.80-7.84(m,2H);C33H37N3O5的质谱为：m/z556.07(M+H)+。
苄基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361900351
向1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮（5g，21.6mmol）的二氯甲烷（50mL）和吡啶（3.5mL，43.2mmol，d=0.978）溶液中加入氯甲酸苄酯（3.15mL，22.04mmol，d=1.195）。在室温下搅拌16小时之后，用二氯甲烷（100mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到膏状固体（6g，76%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.65(d,2H,J=13.6Hz),2.32-2.40(m,2H),3.51(br,2H),3.95-3.99(m,2H),4.59(s,2H),5.11-5.15(m,2H),6.68(d,2H,J=8Hz),6.75(t,1H,J=7.2Hz),7.18(t,2H,J=7.6Hz),7.30-7.38(m,5H),8.81(s,1H);C21H23N3O3的质谱为：m/z366(M+H)+。
实施例6-化合物13
5-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-3-基)-5-苯基戊酸甲酯
Figure BDA00002800361900352
向叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.2g，0.6mmol）和碳酸钾（0.124g，0.9mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（3mL）溶液中加入5-溴代-5-苯基戊酸甲酯（0.163g，0.6mmol）。在60℃下搅拌18小时之后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物。
向叔丁基3-(5-甲氧基-5-氧-1-苯基戊基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.07g，0.13mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（1.5mL）。在室温下搅拌90分钟之后，在真空中浓缩反应混合物，得到5-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-5-苯基戊酸甲酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.045g，0.32mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（2mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.041g，0.13mmol）。在60℃下搅拌18小时之后，用乙酸乙酯（20mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.019g，25%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.41-1.57(m,4H),1.80(t,2H,J=6.4Hz),1.98-2.10(m,2H),2.33-2.49(m,7H),2.64-2.70(m,4H),3.56(s,3H),3.84(t,2H,J=6.8Hz),4.26(d,1H,J=5.2Hz),4.72(d,1H,J=5.2Hz),5.15-5.19(m,1H),6.76(t,1H,J=7.2Hz),6.86(d,2H,J=8.4Hz),6.96(d,3H,J=3.2Hz),7.17-7.24(m,3H),7.29-7.32(m,1H),7.35-7.40(m,3H),10.80(s,1H);C35H41N5O4的质谱为：m/z596.06(M+H)+。
实施例7-化合物14
2-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00002800361900361
向叔丁基3-(2-(甲氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.12g，0.25mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（2.5mL）。在室温下搅拌90分钟之后，在真空中浓缩反应混合物，得到2-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.086g，0.625mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（2mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.076g，0.25mmol）。在60℃下搅拌18小时之后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.04g，29%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.64(d,2H,J=12.8Hz),1.82(t,2H,J=6.8Hz),2.32(t,2H,J=6.4Hz),2.52-2.72(m,6H),3.83-3.85(m,5H),4.59(s,2H),5.86(s,2H),6.76(t,1H,J=7.6Hz),6.83(d,2H,J=8Hz),6.97(d,3H,J=2.8Hz),7.18-7.25(m,3H),7.31(d,1H,J=7.2Hz),7.44(t,1H,J=7.6Hz),7.61(dt,1H,J=7.2和1.2Hz),7.89(dd,1H,J=8和1.6Hz),10.82(s,1H);C32H35N5O4的质谱为：m/z554.05(M+H)+。
叔丁基3-(2-(甲氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧 酸酯
Figure BDA00002800361900371
向叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.5g，1.5mmol）和碳酸钾（0.41g，3.0mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（3mL）溶液中加入2-(溴代甲基)苯甲酸甲酯（0.38g，1.66mmol）。在55℃下搅拌18小时之后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸，水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析法（10%-60%乙酸乙酯/己烷）分离，得到标题化合物（0.12g，17%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.46(s,9H),1.70(d,2H,J=14Hz),2.41-2.49(m,2H),3.49-3.53(m,2H),3.83-3.87(m,5H),4.63(s,2H),4.89(s,4H),6.67(d,2H,J=8.4Hz),6.77(t,1H,J=7.4Hz),7.18(t,2H,J=8.4Hz),7.34(d,1H,J=8Hz),7.46(d,1H,J=7.6Hz),7.59-7.63(m,2H),7.68(dt,1H,J=7.6和0.8Hz),7.78(t,1H,J=6.8Hz),7.85(d,1H,J=7.6Hz),7.91(dd,1H,J=7.6和1.6Hz);C27H33N3O5的质谱为：m/z480.04(M+H)+。
实施例8-化合物15
4-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯
向叔丁基3-(4-(甲氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.31g，0.65mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（3mL）。在室温下搅拌90分钟后，在真空中浓缩反应混合物，得到4-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.225g，1.625mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（3mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.196g，0.65mmol）。在60℃下搅拌18小时之后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.11g，31%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.61(d,2H,J=12.8Hz),1.82(t,2H,J=6.8Hz),2.34(t,2H,J=6.4Hz),2.50-2.72(m,6H),3.83-3.87(m,5H),4.54-4.61(m,4H),6.76(t,1H,J=7.2Hz),6.84(d,2H,J=8Hz),6.96(d,3H,J=3.2Hz),7.17-7.24(m,3H),7.42(d,2H,J=8Hz),7.96(d,2H,J=8.4Hz),10.82(s,1H);C32H35N5O4的质谱为：m/z554.05(M+H)+。
叔丁基3-(4-(甲氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧 酸酯
Figure BDA00002800361900381
向叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.75g，2.26mmol）和碳酸钾（0.62g，4.52mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（10mL）溶液中加入4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯（0.52g，2.26mmol）。在60℃下搅拌18小时之后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析法（10%-60%乙酸乙酯/己烷）分离，得到标题化合物（0.31g，29%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.46(s,9H),1.66(d,2H,J=14.4Hz),2.41-2.49(m,2H),3.83-3.85(m,7H),4.56-4.64(m,4H),6.68(d,2H,J=8Hz),6.77(t,1H,J=7.6Hz),7.17(t,2H,J=8.4Hz),7.44(dd,2H,J=8.8和2Hz),7.96(dd,2H,J=8和3.2Hz);C27H33N3O5的质谱为：m/z480.04(M+H)+。
实施例9-化合物16
2-(二甲基氨基)乙基3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙 基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯
Figure BDA00002800361900391
向叔丁基3-(3-((2-(二甲基氨基)乙氧基)羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.17g，0.32mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（3mL）。在室温下搅拌90分钟之后，在真空中浓缩反应混合物，得到2-(二甲基氨基)乙基3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.111g，0.8mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（2mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.097g，0.32mmol）。在55℃下搅拌18小时之后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过制备型TLC（15%甲醇/二氯甲烷，随后10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到产物（0.033g，17%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.60(d,2H,J=12.4Hz),1.83(t,2H,J=6.4Hz),2.17(s,6H),2.32-2.34(m,2H),2.59(t,2H,J=5.6Hz),2.67-2.72(m,6H),3.85(t,2H,J=6.4Hz),4.33(t,2H,J=5.6Hz)4.58-4.62(m,4H),6.76(t,1H,J=7.6Hz),6.84(d,2H,J=8Hz),6.96(d,3H,J=3.6Hz),7.18-7.24(m,3H),7.52-7.58(m,2H),7.85-7.89(m,2H),10.82(s,1H);C35H42N6O4的质谱为：m/z611.10(M+H)+。
叔丁基3-(3-((2-(二甲基氨基)乙氧基)羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361900392
向叔丁基3-(3-(甲氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（2g，4.17mmol）的甲醇（28mL）溶液中加入氢氧化锂一水合物（0.35g，8.34mmol）的水（14mL）溶液。在室温下搅拌18小时之后，在真空中浓缩反应混合物，用稀柠檬酸进行酸化，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机萃取物，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到3-((8-(叔丁氧基羰基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸（1.88g，97%）。
向3-((8-(叔丁氧基羰基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸（0.34g，0.73mmol）、双环己基碳化二亚胺（0.18g，0.88mmol）和4-(二甲基氨基)吡啶（0.011g，0.088mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液中加入N,N-二甲基乙醇胺（0.065mg，0.73mmol）。在室温下搅拌60小时后，过滤反应混合物，在真空中浓缩并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到叔丁基3-(3-((2-(二甲基氨基)乙氧基)羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.17g，43%）。C30H40N4O5的质谱为：m/z537(M+H)+。
实施例10-化合物17
4-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361900401
向4-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯（0.4g，0.72mmol）的甲醇（6mL）溶液中加入氢氧化锂一水合物（0.061g，1.44mmol）的水（2mL）溶液。在室温下搅拌18小时后，在真空中浓缩反应混合物，通过反相HPLC分离，得到标题化合物的乙酸盐（0.05g，13%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.60(d,2H,J=6.8Hz),1.82(t,2H,J=6.8Hz),2.35(t,2H,J=6.8Hz),2.50-2.71(m,7H),3.85(t,2H,J=6.8Hz),4.55-4.56(m,4H),6.75(t,1H,J=7.2Hz),6.84(d,2H,J=8.4Hz),6.96(d,3H,J=2.4Hz),7.17-7.26(m,5H),7.85(d,2H,J=8Hz);C31H33N5O4的质谱为：m/z540.05(M+H)+。
实施例11-化合物18
(S)-仲丁基3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯 基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯
Figure BDA00002800361900411
向(S)-叔丁基3-(3-(仲丁氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.072g，0.14mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（1.5mL）。在室温下搅拌一小时后，在真空中浓缩反应混合物，得到(S)-仲丁基3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.048g，0.35mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（2mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.042g，0.14mmol）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到产物（0.028g，34%）。1H NMR(DMSO-d6):δ0.87(t,3H,J=7.2Hz),1.25(d,3H,J=6.4Hz),1.59-1.64(m,4H),1.83(br,2H),2.35(br,2H),2.50-2.72(m,6H),3.86(br,2H),4.59-4.62(m,4H),4.94-4.99(m,1H),6.67(d,2H,J=8.4Hz),6.86(t,1H,J=7.2Hz),6.97(s,3H),7.19-7.25(m,3H),7.51-7.56(m,2H),7.85-7.89(m,2H),10.82(s,1H);C35H41N5O4的质谱为：m/z596.13(M+H)+。
(S)-叔丁基3-(3-(仲丁氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361900412
向3-((8-(叔丁氧基羰基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸（0.1g，0.22mmol），双环己基碳化二亚胺（0.055g，0.22mmol）和4-(二甲基氨基)吡啶（0.003g，0.026mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中加入(S)-2-丁醇（0.020mL，0.22mmol，d=0.803）。在室温下搅拌60小时后，过滤反应混合物，在真空中浓缩并通过制备型TLC（50%乙酸乙酯/己烷）分离，得到标题化合物（0.076g，66%）。1H NMR(DMSO-d6):δ0.89(t,3H,J=7.2Hz),1.26(d,3H,J=6.4Hz),1.45(s,9H),1.60-1.66(m,4H),2.32-2.45(m,2H),3.45(br,2H),3.89(br,2H),4.62-4.64(m,4H),4.95-5.00(m,1H),6.68(d,2H,J=8.4Hz),6.77(t,1H,J=7.2Hz),7.17(t,2H,J=7.2Hz),7.51-7.59(m,2H),7.86-7.92(m,2H);C30H39N3O5的质谱为：m/z544.05(M+Na)+。
实施例12-化合物19
2-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361900421
向2-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯（0.27g，0.49mmol）的甲醇（3mL）溶液中加入氢氧化锂一水合物（0.041g，0.98mmol）的水（1mL）溶液。在室温下搅拌18小时后，在真空中浓缩反应混合物并通过反相HPLC分离，得到标题化合物的乙酸盐（0.124g，47%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.68(d,2H,J=13.2Hz),1.85(t,2H,J=6.8Hz),2.42(t,2H,J=6.8Hz),2.59-2.65(m,2H),2.71-2.75(m,4H),3.85(t,2H,J=6.8Hz),4.61(s,2H),4.90(s,2H),6.74(t,1H,J=7.2Hz),6.83(d,2H,J=8.8Hz),6.96(d,3H,J=3.6Hz),7.18-7.26(m,4H),7.39(t,1H,J=8Hz),7.55(t,1H,J=6.8Hz),7.89(dd,1H,J=8和1.2Hz),10.83(s,1H),12.60(br,1H);C31H33N5O4的质谱为：m/z540.01(M+H)+。
实施例13-化合物20
1-甲基哌啶-4-基3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙 基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯
Figure BDA00002800361900431
向叔丁基3-(3-((1-甲基哌啶-4-基氧)羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.01g，0.18mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（2mL）。在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩反应混合物，得到1-甲基哌啶-4-基3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.062g，0.45mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（1mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.054g，0.18mmol）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到产物（0.03g，26%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.59-1.70(m,4H),1.83-1.87(m,4H),2.15-2.35(m,7H),2.50-2.72(m,8H),3.85(t,2H,J=6.4Hz),4.59-4.62(m,4H),4.90-4.94(m,1H),6.76(t,1H,J=7.6Hz),6.84(d,2H,J=8.4Hz),6.96(d,3H,J=3.6Hz),7.18-7.24(m,3H),7.51-7.58(m,2H),7.85(s,1H),7.89(d,1H,J=7.2Hz),10.82(s,1H);C37H44N6O4的质谱为：m/z637.22(M+H)+。
叔丁基3-(3-((1-甲基哌啶-4-基氧)羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361900432
向3-((8-(叔丁氧基羰基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸（0.15g，0.32mmol），二环己基碳化二亚胺（0.079g，0.38mmol）和4-(二甲基氨基)吡啶（0.005g，0.038mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中加入(S)-2-丁醇（0.037g，0.32mmol）。在室温下搅拌60小时后，过滤反应混合物，在真空中浓缩并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.1g，56%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.45(s,9H),1.63-1.66(m,4H),1.89(br,2H),2.15-2.23(m,5H),2.43-2.48(m,4H),3.43(br,2H),3.89(br,2H),4.60-4.65(m,4H),4.95-5.00(m,1H),6.67(d,2H,J=8.4Hz),6.76(t,1H,J=7.6Hz),7.17(t,2H,J=8.4Hz),7.52-7.60(m,2H),7.86-7.91(m,2H);C32H42N4O5的质谱为：m/z563.06(M+H)+。
实施例14-化合物21
6-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-3-基)己酸苄酯
向叔丁基3-(6-(苄基氧)-6-氧己基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.08g，0.15mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（1.5mL）。在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩反应混合物，得到6-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)己酸苄酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.052g，0.38mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（1.5mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.045g，0.15mmol）。在55℃下搅拌24小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.026g，28%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.23-1.29(m,2H),1.49-1.60(m,7H),1.80(t,2H,J=6.4Hz),2.31-2.37(m,4H),2.54-2.66(m,6H),3.30(t,2H,J=7.2Hz),3.84(t,2H,J=6.4Hz),4.63(s,2H),5.05(s,2H),6.76(t,1H,J=7.2Hz),6.87(d,2H,J=8.4Hz),6.96(d,3H,J=3.2Hz),7.12-7.18(m,1H),7.25(t,2H,J=8.4Hz),7.29-7.34(m,5H),10.82(s,1H);C36H43N5O4的质谱为：m/z610.12(M+H)+。
叔丁基3-(6-(苄基氧)-6-氧己基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧 酸酯
Figure BDA00002800361900451
向叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.4g，1.2mmol）和碳酸钾（0.25g，1.8mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液中加入6-溴代己酸苄酯（0.34g，1.2mmol）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物（0.08g，12%）。C31H41N3O5的质谱为：m/z536.16(M+H)+。
实施例15-化合物22
6-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-3-基)己酸
Figure BDA00002800361900452
向6-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)己酸苄酯（0.25g，0.41mmol）的乙酸乙酯/甲醇（4mL，比例为4:1）溶液中加入10wt%钯-碳（0.1g）。在室温、大气气压以及氢气条件下搅拌2小时后，过滤反应混合物，用1%乙酸的甲醇溶液洗涤，在真空中浓缩并通过反相HPLC分离，得到标题化合物（0.09g，42%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.21-1.26(m,2H),1.47-1.57(m,6H),1.77-1.82(m,2H),2.18(t,2H,J=7.2Hz),2.32(t,2H,J=6.4Hz),2.59-2.67(m,6H),2.91(d,2H,J=11.2Hz),3.84(t,2H,J=6.4Hz),4.64(s,2H),6.76(t,1H,J=7.2Hz),6.88(d,2H,J=8.4Hz),6.96(d,3H,J=3.6Hz),7.18-7.20(m,1H),7.24(t,2H,J=8.8Hz),10.82(s,1H);C29H37N5O4的质谱为：m/z520.08(M+H)+。
实施例16-化合物24
2-(二甲基氨基)-2-氧乙基3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯
Figure BDA00002800361900461
向叔丁基3-(3-((2-(二甲基氨基)-2-氧乙氧基)羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.26g，0.47mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（5mL）。在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩反应混合物，得到2-(二甲基氨基)-2-氧乙基3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.162g，1.18mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.142g，0.47mmol）。在55℃下搅拌24小时后，用乙酸乙酯（40mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过pTLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.140g，48%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.60(d,2H,J=14Hz),1.82(t,2H,J=7.2Hz),2.31-2.34(m,2H),2.50-2.71(m,6H),2.82(s,3H),2.96(s,3H),3.85(t,2H,J=7.2Hz),4.61(d,4H,J=14.8Hz),5.02(s,2H),6.76(t,1H,J=7.2Hz),6.85(d,2H,J=7.6Hz),6.96(d,3H,J=3.2Hz),7.19-7.24(m,3H),7.80-7.83(m,2H),7.89-7.92(m,2H),10.81(s,1H);C35H40N6O5的质谱为：m/z625.05(M+H)+。
叔丁基3-(3-((2-(二甲基氨基)-2-氧乙氧基)羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361900462
向叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.25g，0.54mmol）和碳酸钾（0.11g，0.81mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液中加入2-氯-N,N-二甲基乙酰胺（0.055mL，0.54mmol，d=1.182）。在65℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析法（1%-15%甲醇/二氯甲烷）纯化，得到标题化合物（0.27g，91%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.45(s,9H),1.65(d,2H,J=13.6Hz),2.41-2.48(m,2H),2.82(s,3H),2.96(s,3H),3.45(br,2H),3.90(br,2H),4.63-4.66(m,4H),5.03(s,2H),6.68(d,2H,J=8Hz),6.76(t,1H,J=7.6Hz),7.17(t,2H,J=8.8Hz),7.54-7.63(m,2H),7.91-7.93(m,2H);C30H38N4O6的质谱为：m/z551.04(M+H)+。
实施例17-化合物25
2-吗啉基乙基3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1- 苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯
Figure BDA00002800361900471
向叔丁基3-(3-((2-吗啉基乙氧基)羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.22g，0.38mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（4mL）。在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩反应混合物，得到2-吗啉基-2-氧乙基3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.1312g，0.95mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.115g，0.38mmol）。在55℃下搅拌60小时后，用乙酸乙酯（40mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过制备型TLC（12%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.13g，52%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.60(d,2H,J=12.4Hz),1.82(t,2H,J=7.2Hz),2.32-2.42(m,6H),2.57-2.72(m,8H),3.51(t,4H,J=4.4Hz),3.86(br,2H),4.36(t,2H,J=5.6Hz),4.59-4.62(m,4H),6.76(t,1H,J=7.2Hz),6.85(d,2H,J=7.6Hz),6.97(s,3H),7.18-7.25(m,3H),7.52-7.59(m,2H),7.85-7.89(m,2H),10.82(s,1H);C37H44N6O5的质谱为：m/z653.09(M+H)+。
叔丁基3-(3-((2-吗啉基乙氧基)羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361900481
向3-((8-(叔丁氧基羰基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸（0.3g，0.65mmol），二环己基碳化二亚胺（0.16g，0.78mmol）和4-(二甲基氨基)吡啶（0.01g，0.078mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液中加入羟乙基吗啉（0.037g，0.32mmol，d=1.072）。在室温下搅拌18小时后，过滤反应混合物，在真空中浓缩并通过制备型TLC（5%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.22g，59%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.45(s,9H),1.59-1.66(m,4H),2.43-2.48(m,4H),2.66(t,2H,J=5.6Hz),3.32-3.51(m,4H),3.89(br,2H),3.90(br,2H),4.37(t,2H,J=5.6Hz),4.62-4.65(m,4H),6.68(d,2H,J=8.4Hz),6.77(t,1H,J=7.2Hz),7.17(t,2H,J=8.8Hz),7.53-7.61(m,2H),7.86-7.90(m,2H);C32H42N4O6的质谱为：m/z579.09(M+H)+。
实施例18-化合物26
(R)-奎宁环-3-基3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙 基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯
Figure BDA00002800361900482
向3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯（0.33g，0.59mmol）和(R)-3-奎宁环醇（0.3g，2.4mmol）的甲苯（5mL）回流溶液中加入异丙醇钛(IV)（0.173mL，0.59mmol，d=0.97）。在回流18小时后，在真空中浓缩反应混合物，并且通过反相HPLC分离，得到标题化合物（0.13g，34%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.31-1.34(m,1H),1.51-1.55(m,4H),1.78-1.88(m,3H),1.98-2.01(m,1H),2.33(t,2H,J=7.2Hz),2.52-2.72(m,11H),3.15-3.21(m,1H),3.85(t,2H,J=6.8Hz),4.59-4.62(m,4H),4.90-4.92(m,1H),6.76(t,1H,J=7.2Hz),6.84(d,2H,J=8.4Hz),6.96(d,3H,J=2.4Hz),7.17-7.24(m,3H),7.52-7.59(m,2H),7.87-7.92(m,2H),10.80(br,1H);C38H44N6O4的质谱为：m/z649.11(M+H)+。
实施例19-化合物30
2-(二乙基氨基)-2-氧乙基3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯
Figure BDA00002800361900491
向叔丁基3-(3-((2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.22g，0.38mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（3mL）。在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩反应混合物，得到2-(二乙基氨基)-2-氧乙基3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.131g，0.95mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（3mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.115g，0.38mmol）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.070g，28%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.00(t,3H,J=7.2Hz),1.14(t,3H,J=7.6Hz),1.61(d,2H,J=12Hz),1.82(t,2H,J=6Hz),2.34(t,2H,J=6.8Hz),2.54-2.71(m,6H),3.22-3.31(m,4H),3.85(t,2H,J=6.8Hz),4.61(d,4H,J=15.2Hz),5.01(s,2H),6.76(t,1H,J=7.6Hz),6.85(d,2H,J=8Hz),6.96(d,3H,J=2.8Hz),7.12-7.24(m,3H),7.54-7.60(m,2H),7.90-7.93(m,2H),10.82(s,1H);C37H44N6O5的质谱为：m/z653.08(M+H)+。
叔丁基3-(3-((2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361900501
向叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.2g，0.43mmol）和碳酸钾（0.089g，0.65mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中加入2-氯-N,N-二乙基乙酰胺（0.059g，0.43mmol，d=1.089）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸，水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析法分离，得到标题化合物（0.22g，88%）。C32H42N4O6的质谱为：m/z579.10(M+H)+。
实施例20-化合物31
2-氨基-2-氧乙基3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙 基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯
Figure BDA00002800361900502
向叔丁基3-(3-((2-氨基-2-氧乙氧基)羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.22g，0.42mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（4mL）。在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩反应混合物，得到2-氨基-2-氧乙基3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.145g，1.05mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.127g，0.42mmol）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.12g，48%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.60(d,2H,J=12.8Hz),1.82(t,2H,J=6.4Hz),2.34(t,2H,J=6.4Hz),2.54-2.72(m,6H),3.85(t,2H,J=6.8Hz),4.59-4.67(m,6H),6.76(t,1H,J=7.2Hz),6.85(d,2H,J=8Hz),6.96(d,3H,J=2.8Hz),7.18-7.24(m,3H),7.30(s,1H),7.53-7.60(m,3H),7.93-7.97(m,2H),10.82(s,1H);C33H36N6O5的质谱为：m/z597.01(M+H)+。
叔丁基3-(3-((2-氨基-2-氧乙氧基)羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-8-羧酸酯
向叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.2g，0.43mmol）和碳酸钾（0.089g，0.65mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（3mL）溶液中加入氯代乙酰胺（0.04g，0.43mmol）。在65℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析法（2%-10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.22g，98%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.45(s,9H),1.65(d,2H,J=13.2Hz),2.32-2.45(m,2H),3.50(br,2H),3.88(br,2H),4.62-4.66(m,6H),6.68(d,2H,J=8Hz),6.77(t,1H,J=7.6Hz),7.17(t,2H,J=8.4Hz),7.30(s,1H),7.54-7.62(m,3H),7.95-7.98(m,2H);C28H34N4O6的质谱为：m/z523.04(M+H)+。
实施例21-化合物32
2-氧-2-(哌啶-1-基)乙基3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基) 丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯
Figure BDA00002800361900512
向叔丁基4-氧-3-(3-((2-氧-2-(哌啶-1-基)乙氧基)羰基)苄基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.17g，0.29mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（3mL）。在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩反应混合物，得到2-氧-2-(哌啶-1-基)乙基3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.1g，0.73mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（2mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.088g，0.29mmol）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.092g，48%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.41(br,2H),1.52-1.62(m,6H),1.82(t,2H,J=6.4Hz),2.34(t,2H,J=6.8Hz),2.56-2.72(m,6H),3.34-3.38(m,4H),3.85(t,2H,J=6.4Hz),4.59-4.63(m,4H),5.02(s,2H),6.76(t,1H,J=7.2Hz),6.85(d,2H,J=8.4Hz),6.96(d,3H,J=3.6Hz),7.18-7.24(m,3H),7.53-7.60(m,2H),7.90-7.92(m,2H),10.81(s,1H);C38H44N6O5的质谱为：m/z665.17(M+H)+。
叔丁基4-氧-3-(3-((2-氧-2-(哌啶-1-基)乙氧基)羰基)苄基)-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯
向在0℃条件下正在搅拌的哌啶（0.084mL，0.86mmol，d=0.862）的二氯甲烷（4mL）溶液中加入氯代乙酰氯（0.034mL，0.43mmol，d=1.419）。在0℃下搅拌1小时后，用二氯甲烷（25mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并在真空中浓缩，得到2-氯-1-(哌啶-1-基)乙酮。
向2-氯-1-(哌啶-1-基)乙酮的N,N-二甲基甲酰胺（3mL）溶液中加入叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.2g，0.43mmol）和碳酸钾（0.119g，0.86mmol）。在65℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.17g，67%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.45(s,9H),1.52-1.58(m,8H),2.32-2.45(m,2H),3.35-3.40(m,6H),3.88(br,2H),4.63-4.66(m,4H),5.03(s,2H),6.68(d,2H,J=8Hz),6.70(t,1H,J=7.6Hz),7.17(t,2H,J=8Hz),7.56-7.60(m,2H),7.91-7.93(m,2H);C33H42N4O6的质谱为：m/z591.08(M+H)+。
实施例22-化合物33
(S)-甲基2-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯
Figure BDA00002800361900531
将N,N-二甲基甲酰胺中的(S)-甲基2-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯（159mg，0.383mmol，1当量），1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（115.6mg，0.38mmol，1当量）和碳酸钾（158.6mg，1.148mmol，3当量）的混合物在65℃下加热16小时。将反应物冷却至室温并使用5%甲醇的二氯甲烷溶液和水对反应物进行后处理。通过MgSO4干燥有机层，并在高真空条件下真空浓缩。粗混合物通过制备型薄层层析（使用7%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化。将纯化的萃取物冷冻干燥，得到白色固体标题化合物（25mg，<10%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.61(bs,2H),1.84(bs,2H),2.46(bs,4H);2.50-2.51(m,4H);3.74(s,3H);3.85(t,2H,J=7.2和6.4Hz);4.15(d,1H,J=4.8Hz);4.80(d,1H,J=4.8Hz);5.89(s,1H));6.79-6.85(m,3H);6.97(d,3H,J=2.8Hz);7.16-7.18(m,1H);7.23(t,2H,J=7.2和8.8Hz);7.39-7.46(m,5H);10.82(s,1H);C32H35N5O4的质谱为：m/z554.11(M+H)+。
制备(S)-甲基2-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯
Figure BDA00002800361900532
将(R)-甲基2-氨基-2-苯基乙酸酯（5g，24.8mmol，1当量）溶于48%氢溴酸（13ml，198mmol，8当量）和水（19ml）的混合物中。缓慢加入亚硝酸钠（5.48g，79.36mmol，3.2当量）的水溶液并在0℃下搅拌混合物1.5小时。在真空中将反应物除气并用***萃取。用水和盐水进一步洗涤有机层，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析***（SNAP100g筒，Rf=0.5，10%乙酸乙酯/己烷）纯化得到的残留物，得到浅黄色油状物(S)-甲基2-溴代-2-苯基乙酸酯（2.3g，产率40%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.72(s,3H);5.95(s,1H);7.36-7.42(m,3H);7.532(d,2H,J=1.2Hz);7.56(d,1H,J=2Hz)。C9H9BrO2的质谱为：m/z229.98(M+H)+。
在65℃下搅拌N,N-二甲基甲酰胺中的叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（300mg，0.905mmol，1当量），(S)-甲基2-溴-2-苯基乙酸酯（207.4mg，0.905mmol，1当量）和碳酸钾（312.7mg，2.26mmol，2.5当量）的混合物2小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间分配混合物。用盐水进一步洗涤有机层，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒，Rf=0.4，20%乙酸乙酯/己烷）纯化得到的残留物，得到油状物(S)-叔丁基3-(2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（183mg，42.3%）。C27H33N3O5的质谱为：m/z479.57(M+H)+。
在存在4M盐酸的二氧六环溶液的条件下，在室温下，在3小时内完成(S)-叔丁基3-(2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（183mg，0.382mmol，1当量）的脱保护。在真空中浓缩并干燥得到的混合物，获得白色固体标题化合物的盐酸盐（158mg，定量）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.82(d,2H,J=14.4Hz),2.67-2.77(m,2H);2.93(bs,1H);3.35-3.39(m,2H);3.75(s,3H);4.21(d,1H,J=4.8Hz);4.84(d,1H,J=4.4Hz);5.93(s,1H);6.84(t,1H,J=7.2Hz);6.96(d,2H,J=8Hz);7.21-7.25(m,2H);7.41-7.47(m,4H);7.53(s,1H);9.06(bs,1H);9.14(bs,1H);C22H25N3O3的质谱为：m/z380.01(M+H)+。
实施例23-化合物34
(R)-甲基2-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯
Figure BDA00002800361900541
在65℃下加热N,N-二甲基甲酰胺中的(R)-甲基2-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯（355mg，0.854mmol，1当量），1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（258.06mg，0.854mmol，1当量）和碳酸钾（354.1mg，2.562mmol，3当量）的混合物持续16小时。将反应物冷却至室温并使用5%甲醇的二氯甲烷溶液和水对反应物进行后处理。通过MgSO4干燥有机层，并在真空中浓缩。通过制备型薄层色谱（使用7%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗混合物。将纯化的萃取物冷冻干燥，得到白色固体标题化合物（140mg，～30%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.59(t,2H,J=15.2Hz,J=14.8Hz),1.81(bs,2H),2.33(bs,4H);2.54-2.64(m,2H);2.69-2.73(m,2H);3.74(s,3H);3.84(t,2H,J=6.8Hz);4.14(d,1H,J=4.4Hz);4.79(d,1H,J=4.8Hz);5.89(s,1H));6.78-6.84(m,3H);6.97(d,3H,J=2.4Hz);7.16-7.18(m,1H);7.23(t,2H,J=7.2和8.8Hz);7.39-7.46(m,5H);10.82(s,1H;C32H35N5O4的质谱为：m/z554.07(M+H)+。
制备(R)-甲基2-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯
Figure BDA00002800361900551
将(S)-甲基2-氨基-2-苯基乙酸酯（5g，24.8mmol，1当量）溶于48%氢溴酸（13ml，198mmol，8当量）和水（19ml）的混合物中。缓慢加入亚硝酸钠（5.48g，79.36mmol，3.2当量）的水溶液并在0℃下搅拌混合物1.5小时。在真空中对反应物进行除气并用***萃取。用水和盐水进一步洗涤有机层，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP100g筒，Rf=0.5，梯度：1%-10%乙酸乙酯/己烷）纯化得到的残留物，获得浅黄色油状物(R)-甲基2-溴代-2-苯基乙酸酯（2.3g，产率40%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.72(s,3H);5.95(s,1H);7.36-7.42(m,3H);7.54(d,2H,J=1.6Hz);7.56(d,1H,J=2Hz)。C9H9BrO2的质谱为：m/z229.98(M+H)+。
在65℃下搅拌N,N-二甲基甲酰胺中的叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（400mg，1.21mmol，1当量），(R)-甲基2-溴代-2-苯基乙酸酯（276.6mg，1.21mmol，1当量）和碳酸钾（418.1mg，3.025mmol，2.5当量）的混合物持续3.5小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间分配混合物。用盐水进一步洗涤有机层，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒，Rf=0.4，梯度：5%-20%乙酸乙酯/己烷）纯化得到的残留物，获得油状物(R)-叔丁基3-(2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（410mg，71.1%）。C27H33N3O5的质谱为：m/z479.57(M+H)+。
在存在4M盐酸的二氧六环溶液的条件下，在室温下，在3小时内完成(R)-叔丁基3-(2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（410mg，0.86mmol，1当量）的脱保护。在真空中浓缩并干燥得到的混合物，获得白色固体的标题化合物的盐酸盐（355mg，定量）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.83(d,2H,J=14.0Hz),2.66-2.74(m,2H);3.44-3.51(m,4H);3.75(s,3H);4.21(d,1H,J=4.4Hz);4.84(d,1H,J=4.8Hz);5.93(s,1H);6.85(t,1H,J=7.2和7.6Hz);6.95(d,2H,J=8Hz);7.21-7.25(m,2H);7.39-7.45(m,4H);7.53(s,1H);8.97-9.04(m,2H);C22H25N3O3的质谱为：m/z380.03(M+H)+。
实施例24-化合物35
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯
Figure BDA00002800361900561
向叔丁基3-(3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙氧基)羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.16g，0.26mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（3mL）。在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩反应混合物，得到2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.09g，0.65mmol）的N,N-二甲基甲酰胺溶液（2mL）中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.079g，0.26mmol）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过反相HPLC分离，得到标题化合物（0.052g，29%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.61(d,2H,J=13.6Hz),1.83(t,2H,J=6.4Hz),2.17(s,3H),2.24-2.36(m,6H),2.52-2.72(m,6H),3.32-3.40(m,4H),3.85(t,2H,J=6.8Hz),4.61(d,4H,J=14.4Hz),5.04(s,2H),6.76(t,1H,J=7.2Hz),6.85(d,2H,J=8Hz),6.96(d,3H,J=2Hz),7.17-7.24(m,3H),7.53-7.60(m,2H),7.90-7.92(m,2H),10.82(s,1H);C38H45N7O5的质谱为：m/z680.17(M+H)+。
叔丁基3-(3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙氧基)羰基)苄基)-4-氧-1-苯基 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361900571
向在0℃下正在搅拌的N-甲基哌嗪（0.096mL，0.86mmol，d=0.902）的二氯甲烷（5mL）溶液中加入氯乙酰氯（0.034mL，0.43mmol，d=1.419）。在0℃下搅拌1小时后，用二氯甲烷（25mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并在真空中浓缩，得到2-氯-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮。
向2-氯-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮的N,N-二甲基甲酰胺（3mL）溶液中加入叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.2g，0.43mmol）和碳酸钾（0.119g，0.86mmol）。在65℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析法（2%-20%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.16g，62%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.45(s,9H),1.64(t,2H,J=12.8Hz),2.18(s,3H),2.25-2.45(m,6H),3.41-3.50(m,6H),3.85(br,2H),4.60-4.65(m,4H),5.05(s,2H),6.64-6.69(m,2H),6.76-6.79(m,1H),7.13-7.19(m,2H),7.54-7.60(m,2H),7.91-7.93(m,2H);C33H43N5O6的质谱为：m/z606.08(M+H)+。
实施例25-化合物39
(R)-2-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸
在室温下搅拌甲醇和水（5ml t/v）的3:1的混合物中的(R)-甲基2-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯（105mg，0.189mmol，1当量）和氢氧化锂（15.9mg，0.38mmol，2.0当量）溶液持续24小时。在真空中浓缩反应物，并使用制备型高效液相色谱纯化。将合并的纯的组分冷冻干燥，得到白色固体标题化合物的乙酸盐（21mg，20%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.57-1.66(m,2H),1.87-1.91(m,2H);2.79-2.85(m,4H);3.27-3.42(bs,4H);3.85(t,2H,J=6.8Hz);4.11(d,1H,J=4.8Hz);4.91(d,1H,J=4.8Hz);5.71(s,1H);6.76-6.82(m,3H);6.97-6.98(m,3H);7.17-7.23(m,3H);7.35–7.43(m,5H);10.83(s,1H);12.5(bs,1H);C31H33ClN5O4的质谱为：540.01(M+H)+。
制备(R)-甲基2-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯 基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯
Figure BDA00002800361900582
在65℃下加热N,N-二甲基甲酰胺中的(R)-甲基2-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯（355mg，0.854mmol，1当量），1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（258.06mg，0.854mmol，1当量）和碳酸钾（354.1mg，2.562mmol，3当量）的混合物持续16小时。将反应物冷却至室温并用5%甲醇的二氯甲烷溶液和水对反应物进行后处理。通过MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。通过制备型薄层色谱（使用7%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗混合物。将纯化的萃取物冷冻干燥，得到白色固体标题化合物（140mg，～30%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.59(t,2H,J=15.2和14.8Hz),1.81(bs,2H),2.33(bs,4H);2.54-2.64(m,2H);2.69-2.73(m,2H);3.74(s,3H);3.84(t,2H,J=6.8Hz);4.14(d,1H,J=4.4Hz);4.79(d,1H,J=4.8Hz);5.89(s,1H));6.78-6.84(m,3H);6.97(d,3H,J=2.4Hz);7.16-7.18(m,1H);7.23(t,2H,J=7.2和8.8Hz);7.39-7.46(m,5H);10.82(s,1H);C32H35N5O4的质谱为：m/z554.07(M+H)+。
制备(R)-甲基2-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯
Figure BDA00002800361900591
将(S)-甲基2-氨基-2-苯基乙酸酯（5g，24.8mmol，1当量）溶于48%氢溴酸（13ml，198mmol，8当量）和水（19ml）的混合物中。缓慢加入亚硝酸钠（5.48g，79.36mmol，3.2当量）的水溶液并在0℃下搅拌混合物1.5小时。在真空中对反应物进行除气并用***萃取。用水和盐水进一步洗涤有机层，通过MgSO4干燥，在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP100g筒，Rf=0.5，梯度：1%-10%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化得到的残留物，得到浅黄色油状物(R)-甲基2-溴代-2-苯基乙酸酯（2.3g，产率40%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.72(s,3H);5.95(s,1H);7.36-7.42(m,3H);7.54(d,2H,J=1.6Hz);7.56(d,1H,J=2Hz);C9H9BrO2的质谱为：m/z229.98(M+H)+。
在65℃下搅拌N,N-二甲基甲酰胺中的叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（400mg，1.21mmol，1当量），(R)-甲基2-溴代-2-苯基乙酸酯（276.6mg，1.21mmol，1当量）和碳酸钾（418.1mg，3.025mmol，2.5当量）的混合物持续3.5小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间分配混合物。用盐水进一步洗涤有机层，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒，Rf=0.4，梯度：2%-20%乙酸乙酯/己烷）纯化得到的残留物，得到油状物(R)-叔丁基3-(2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（410mg，71.1%）。C27H33N3O5的质谱为：m/z479.57(M+H)+。
在存在4M盐酸的二氧六环溶液的条件下，在室温下，在3小时内完成(R)-叔丁基3-(2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（410mg，0.86mmol，1当量）的脱保护。在真空中浓缩和干燥得到的混合物，获得白色固体标题化合物的盐酸盐（355mg，定量）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.81-1.85(d,2H,J=14.0Hz),2.66-2.74(m,2H);3.44-3.51(m,4H);3.75(s,3H);4.21(d,1H,J=4.4Hz);4.84(d,1H,J=4.8Hz);5.93(s,1H);6.85(t,1H,J=7.2和7.6Hz);6.95(d,2H,J=8Hz);7.21-7.25(m,2H);7.39-7.45(m,4H);7.53(s,1H);8.97-9.04(m,2H);C22H25N3O3的质谱为：m/z380.03(M+H)+。
实施例26-化合物40
(S)-2-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸
Figure BDA00002800361900601
在室温下搅拌(S)-甲基2-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯（295mg，0.533mmol，1当量）和氢氧化锂（44.77mg，1.07mmol，2.0当量）在甲醇和水（5ml t/v）的3:1混合物中的溶液持续24小时。在真空中浓缩反应物，并使用制备型高效液相色谱进行纯化。将合并的纯的组分冷冻干燥，得到白色固体标题化合物的乙酸盐（61mg，21%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.57-1.66(m,2H),1.87-1.91(m,2H);2.79-2.86(m,4H);3.27-3.42(bs,4H);3.85(t,2H,J=6.8和6.4Hz);4.11(d,1H,J=4.8Hz);4.94(d,1H,J=3.2Hz);5.68(s,1H);6.74-6.80(m,3H);6.95-6.98(m,3H);7.17-7.21(m,3H);7.33–7.42(m,5H);10.85(s,1H);12.5(bs,1H);C31H33ClN5O4的质谱为：m/z540.07(M+H)+。
制备(S)-甲基2-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯 基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯
在65℃下加热N,N-二甲基甲酰胺中的(S)-甲基2-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯（159mg，0.383mmol，1当量），1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（115.6mg，0.38mmol，1当量）和碳酸钾（158.6mg，1.148mmol，3当量）的混合物持续16小时。将反应物冷却至室温，并使用5%甲醇的二氯甲烷溶液和水对反应物进行后处理。通过MgSO4干燥有机层并在真空中浓缩。使用制备型薄层色谱（7%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗混合物。将纯化的萃取物冷冻干燥，得到白色固体标题化合物（25mg，<10%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.61(bs,2H),1.84(bs,2H),2.46(bs,4H);2.50-2.51(m,4H);3.74(s,3H);3.85(t,2H,J=7.2和6.4Hz);4.15(d,1H,J=4.8Hz);4.80(d,1H,J=4.8Hz);5.89(s,1H));6.79-6.85(m,3H);6.97(d,3H,J=2.8Hz);7.16-7.18(m,1H);7.23(t,2H,J=7.2和8.8Hz);7.39-7.46(m,5H);10.82(s,1H);C32H35N5O4的质谱为：m/z554.11(M+H)+。
制备(S)-甲基2-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯
Figure BDA00002800361900611
将(R)-甲基2-氨基-2-苯基乙酸酯（5g，24.8mmol，1当量）溶于48%氢溴酸（13ml，198mmol，8当量）和水（19ml）的混合物中。缓慢加入亚硝酸钠（5.48g，79.36mmol，3.2当量）的水溶液并在0℃下搅拌混合物持续1.5小时。在真空中对反应物进行除气并用***萃取。用水和盐水进一步洗涤有机层，通过MgSO4干燥，在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP100g筒，Rf=0.5，梯度：1%-10%乙酸乙酯/己烷）纯化得到的残留物，获得浅黄色油状物(S)-甲基2-溴代-2-苯基乙酸酯（2.3g，产率40%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.72(s,3H);5.95(s,1H);7.36-7.42(m,3H);7.53(d,2H,J=1.2Hz);7.56(d,1H,J=2Hz);C9H9BrO2的质谱为：m/z229.98(M+H)+。
在65℃下搅拌N,N-二甲基甲酰胺中的叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（300mg，0.905mmol，1当量），(S)-甲基2-溴代-2-苯基乙酸酯（207.4mg，0.905mmol，1当量）和碳酸钾（312.7mg，2.26mmol，2.5当量）的混合物持续2小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间分配混合物。用盐水进一步洗涤有机层，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒，Rf=0.4，梯度：2%-20%乙酸乙酯/己烷）纯化得到的残留物，得到油状物(S)-叔丁基3-(2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（183mg，42.3%）。C27H33N3O5的质谱为：m/z479.57(M+H)+。
在存在4M盐酸的二氧六环溶液的条件下，在室温下，在3小时内完成(S)-叔丁基3-(2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（183mg，0.382mmol，1当量）的脱保护。在真空中浓缩并干燥得到的混合物，获得白色固体标题化合物的盐酸盐（158mg，定量）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.82(d,2H,J=14.4Hz),2.67-2.77(m,2H);2.93(bs,1H);3.35-3.39(m,2H);3.75(s,3H);4.21(d,1H,J=4.8Hz);4.84(d,1H,J=4.4Hz);5.93(s,1H);6.84(t,1H,J=7.2Hz);6.96(d,2H,J=8Hz);7.21-7.25(m,2H);7.41-7.47(m,4H);7.53(s,1H);9.06(bs,1H);9.14(bs,1H);C22H25N3O3的质谱为：m/z399.93(M+H)+。
实施例27-化合物42
3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙 基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00002800361900621
向叔丁基1-(4-氟代苯基)-3-(3-(甲氧基羰基)苄基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.42g，0.84mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（5mL）。在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩反应混合物，得到3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.290g，2.1mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.254g，0.84mmol）。在55℃下搅拌60小时后，用乙酸乙酯（50mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到产物（0.085g，18%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.61(d,2H,J=13.6Hz),1.83(m,2H),2.31-2.39(m,4H),2.62-2.73(m,4H),3.81-3.84(s,5H),4.55-4.59(m,4H)6.90-6.91(m,2H),6.96(d,2H,J=2.4Hz),7.07-7.15(m,4H),7.51-7.57(m,2H),7.87-7.89(m,2H),10.80(s,1H);C32H34FN5O4的质谱为：m/z572.07(M+H)+。
叔丁基1-(4-氟代苯基)-3-(3-(甲氧基羰基)苄基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-8-羧酸酯
向1-(4-氟代苯基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮（根据美国专利第3,155,670号和美国专利第3,238,216号中描述的方法制备）（2g，8.02mmol）的二氯甲烷（20mL）和N,N-二异丙基乙二胺（2.8mL，16.04mmol，d=0.742）溶液中加入二碳酸二叔丁酯（1.77g，8.10mmol）。在室温下搅拌18小时后，用二氯甲烷（100mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到叔丁基1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（2.8g，99%）。
向叔丁基1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.4g，1.14mmol）和碳酸钾（0.124g，0.9mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中加入3-(溴代甲基)苯甲酸甲酯（0.315g，2.28mmol）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（50mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析法（10%-100%乙酸乙酯/己烷）分离，得到产物（0.43g，75%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.45(s,9H),1.67(d,2H,J=14Hz),2.09-2.16(m,2H),3.45(br,2H),3.85-3.86(m,5H),4.52-4.62(m,4H),6.71-6.81(m,2H),7.05(t,2H,J=9.2Hz),7.52-7.59(m,2H),7.89-7.91(m,2H)。
实施例28-化合物43
3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙 基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361900641
向3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯（0.25g,0.44mmol）的甲醇（3mL）溶液中加入氢氧化锂一水合物（0.037g,0.88mmol）的水溶液（1mL）。在室温下搅拌18小时后，在真空中浓缩反应混合物并通过反相HPLC分离，得到标题化合物的乙酸盐（0.05g,13%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.62(d,2H,J=13.2Hz),1.81(t,2H,J=6.4Hz),2.27-2.37(m,4H),2.50-2.69(m,4H),3.83(t,2H,J=6.8Hz),4.56(d,4H,J=15.2Hz),6.88-6.91(m,2H),6.95-6.98(m,3H),7.08(d,2H,J=5.2Hz),7.13-7.16(m,1H),7.47-7.52(m,2H),7.85-7.87(m,2H),10.81(s,1H),13.10(br,1H);C31H32FN5O4的质谱为：m/z558.02(M+H)+。
实施例29-化合物45
(S)-奎宁环-3-基3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙 基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯
Figure BDA00002800361900642
向正在回流的3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯（0.2g,0.36mmol）和(S)-3-奎宁环醇（0.184g,1.44mmol）的甲苯（2mL）溶液中加入异丙醇钛(IV)（0.105mL,0.36mmol,d=0.97）。回流18小时后，用5%甲醇/二氯甲烷稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过反相HPLC分离，得到标题化合物的乙酸盐（0.08g,34%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.32-1.36(m,1H),1.51-1.54(m,4H),1.79-1.84(m,3H),1.99-2.01(m,1H),2.35(t,2H,J=6.8Hz),2.52-2.72(m,11H),3.15-3.21(m,1H),3.85(t,2H,J=6.8Hz),4.61(d,4H,J=13.2Hz),4.90-4.92(m,1H),6.76(t,1H,J=6.8Hz),6.84(d,2H,J=8Hz),6.96(d,3H,J=2.4Hz),7.17-7.24(m,3H),7.52-7.59(m,2H),7.87-7.92(m,2H),10.80(br,1H);C38H44N6O4的质谱为：m/z649.11(M+H)+。
实施例30-化合物46
3-((4-氧-8-(3-(2-氧苯并[d]恶唑-3(2H)-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00002800361900651
向叔丁基3-(3-(甲氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.23g,0.48mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（5mL）。在室温下搅拌1小时后，在真空中浓缩反应混合物，得到3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.166g,1.2mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中加入3-(3-碘代丙基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮（0.145g,0.48mmol）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（50mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到产物（0.21g,86%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.55(d,2H,J=14Hz),1.88(t,2H,J=6.8Hz),2.38(t,2H,J=6.4Hz),2.43-2.46(m,2H),2.63-2.65(m,4H),3.85(s,3H),3.92(t,2H,J=6.4Hz),4.58(d,4H,J=14.8Hz),6.79(t,1H,J=7.6Hz),6.84(d,2H,J=8Hz),7.10(t,1H,J=8Hz),7.19(t,1H,J=7.6Hz),7.23-7.29(m,3H),7.36(d,1H,J=7.2Hz),7.51-7.57(m,2H),7.87-7.89(m,2H);C32H34N4O5的质谱为：m/z555.05(M+H)+。
3-(3-碘代丙基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮
Figure BDA00002800361900652
向2-苯并恶唑啉酮（2.0g,14.8mmol）和碳酸钾（3.07g,22.2mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（20mL）溶液中加入1-溴代-3-氯代丙烷（4.4mL,44.4mmol,d=1.6）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（100mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相并浓缩，得到3-(3-氯代丙基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮（3.1g,99%）。
向3-(3-氯代丙基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮（3.04g,14.36mmol）的丙酮（60mL）溶液中加入碘化钠（4.3g,28.73mmol）。回流60小时后，过滤反应混合物。用水洗涤滤液并干燥，得到标题化合物（3.6g,83%）。1H NMR(DMSO-d6):δ2.19-2.24(m,2H),3.28(t,2H,J=6.8Hz),3.87(t,2H,J=6.8Hz),7.11(t,1H,J=8Hz),7.22(t,1H,J=8Hz),7.32(t,2H,J=8.4Hz)。C10H10INO2的质谱为：m/z304.33(M+H)+。
实施例31-化合物47
3-((4-氧-8-(3-(2-氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00002800361900661
向叔丁基3-(3-(甲氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.24g,0.5mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（5mL）。在室温下搅拌1小时后，在真空中浓缩反应混合物，得到3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.173g,1.25mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中加入3-(3-碘代丙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮（0.16g,0.5mmol）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（50mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到产物（0.25g,88%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.59(d,2H,J=12.8Hz),1.84(t,2H,J=6.8Hz),2.38(t,2H,J=6.4Hz),2.45-2.49(m,2H),2.64-2.69(m,4H),3.85(s,3H),4.04(t,2H,J=6.8Hz),4.59(d,4H,J=13.2Hz),6.78(t,1H,J=7.2Hz),6.85(d,2H,J=7.6Hz),7.16-7.25(m,3H),7.33(t,1H,J=7.6Hz),7.46(d,1H,J=7.2Hz),7.51-7.58(m,2H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.87-7.90(m,2H);C32H34N4O4S的质谱为：m/z571.05(M+H)+。
3-(3-碘代丙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
向2-羟基苯并噻唑（2.0g,13.2mmol）和碳酸钾（2.74g,19.8mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（20mL）溶液中加入1-溴代-3-氯代丙烷（3.92mL,39.7mmol,d=1.6）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（100mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相并浓缩，得到3-(3-氯代丙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮（2.86g,95%）。
向3-(3-氯代丙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮（2.86g,12.56mmol）的丙酮（50mL）溶液中加入碘化钠（3.77g,25.12mmol）。回流60小时后，过滤反应混合物。用水洗涤滤液并干燥，得到标题化合物（3.85g,83%）。1H NMR(DMSO-d6):δ2.13-2.16(m,2H),3.28(t,2H,J=6.8Hz),4.05(t,2H,J=6.8Hz),7.18-7.22(m,1H),7.38-7.39(m,2H),7.66(dt,1H,J=7.6和0.8Hz)。
实施例32-化合物48
3-((8-(4-(4-氟代苯基)-4-氧丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3- 基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00002800361900672
在65℃下加热N,N-二甲基甲酰胺中的3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯（500mg,1.2mmol,1当量），1-(4-氟代苯基)-4-碘代丁-1-酮（351.1mg,1.2mmol,1当量）和碳酸钾（497.6mg,3.6mmol,3当量）的混合物持续16小时。将反应物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间分配反应物。通过MgSO4干燥有机层并在真空中浓缩。使用制备型薄层色谱（10%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗产物，接着使用制备型高效液相色谱进行纯化，得到黄色粉末状标题化合物的乙酸盐（65mg,～10%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.58(d,2H,J=14Hz),1.81-1.88(m,2H);2.39-2.47(m,4H);2.67-2.75(m,4H);3.04(t,2H,J=6.4和7.2Hz);3.84(s,3H);4.57(s,2H);4.61(s,2H);6.74-6.77(m,3H);7.14-7.18(m,2H);7.32-7.37(m,2H);7.52-7.58(m,2H);7.88-7.90(m,2H);8.05-8.08(m,2H);10.82(s,1H);C32H34FN3O4的质谱为：m/z544.02(M+H)+。
制备3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00002800361900681
在65℃下加热N,N-二甲基甲酰胺中的叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（2g,6.02mmol,1当量），3-(溴代甲基)苯甲酸甲酯（1.38g,6.02mmol,1当量）和碳酸钾（1.25g,9.03mmol,1.5当量）的混合物持续16小时。冷却之后，在乙酸乙酯和水之间分配混合物。用盐水进一步洗涤有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒,Rf=0.5,梯度：10%-50%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化残留物，得到白色固体叔丁基3-(3-(甲氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（1.67g,58%）。C27H33N3O5的质谱为：m/z479.24(M+H)+。
在室温下搅拌叔丁基3-(3-(甲氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（1.2g,2.5mmol,1当量）的4M盐酸的二氧六环溶液持续3小时。在真空中浓缩并干燥反应混合物，得到白色粉末状的标题化合物的盐酸盐（0.95g,定量）。C22H25N3O3的质谱为：m/z379.19(M+H)+。
制备1-(4-氟代苯基)-4-碘代丁-1-酮
Figure BDA00002800361900682
将碘化钠（7.47g,49.84mmol,2当量）加至4-氯代-1-(4-氟代苯基)丁-1-酮（5g,24.92mmol,1当量）的丙酮溶液中。使反应混合物回流16小时。冷却至室温后，在低压条件下蒸干反应混合物。使残留物在乙酸乙酯和亚硫酸氢钠之间分配，接着用盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP100g筒,Rf=0.5,梯度：1%-10%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化粗残留物，得到透明油状物标题化合物（5.62g,77%）。将容纳有化合物的小瓶包在铝箔中并存放在冰箱中以避免混合物进一步变暗。C10H10FIO的质谱为：m/z291.98(M+H)+。
实施例33-化合物49
3-((8-(4-(4-氟代苯基)-4-氧丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3- 基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361900691
在35℃下搅拌3-((8-(4-(4-氟代苯基)-4-氧丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯（450mg,0.828mmol,1当量）和氢氧化锂（34.7mg,1.656mmol,2.0当量）在甲醇和水(5ml t/v)的3:1混合物中的溶液持续24小时。在真空中浓缩反应物并使用制备型高效液相色谱纯化。将合并的纯的组分冷冻干燥，得到白色固体标题化合物的乙酸盐（100mg,25%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.59(d,2H,J=13.6Hz),1.84(t,2H,J=7.2和6.8Hz);2.45-2.46(m,4H);2.72-2.78(m,4H);3.05(t,2H,J=6.8和7.2Hz);4.57(s,2H);4.60(s,2H);6.72-6.78(m,3H);7.12-7.16(m,2H);7.32-7.36(m,2H);7.47-7.53(m,2H);7.86-7.88(m,2H);8.04-8.08(m,2H);10.82(s,1H);12.9(bs,1H);C31H32FN3O4的质谱为：m/z529.99(M+H)+。
实施例34-化合物50
3-((8-(3-(3-甲基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00002800361900692
在65℃下加热3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯（400mg,0.962mmol,1当量），1-(3-碘代丙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（304.8mg,0.962mmol,1当量）和碳酸钾（399mg,2.88mmol,3当量）的混合物持续16小时。将反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯和水对反应物进行后处理。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。使用制备型薄层色谱（5%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗残留物，得到油状标题化合物（427mg,78%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.61(d,2H,J=13.2Hz),1.85(t,2H,J=7.2和6.8Hz);2.34(d,2H,J=6.4Hz);2.64-2.66(m,2H);2.89(s,3H);3.843(s,3H);3.91(t,2H,J=6.4和6.8Hz);4.58(s,2H);4.62(s,2H);6.78(t,1H,J=7.2Hz);6.86(d,2H,J=8.8Hz);7.01-7.07(m,2H);7.13-7.14(m,1H);7.21-7.26(m,3H);7.52-7.58(m,2H);7.88(s,1H);7.90(s,1H);C33H37N5O4的质谱为：m/z568.13(M+H)+。
制备1-(3-碘代丙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BDA00002800361900701
在65℃下加热N,N-二甲基甲酰胺中的1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（2g,13.5mmol,1当量），1-溴代-3-氯代丙烷（3.98ml,40.5mmol,3当量）和碳酸钾（2.79g,20.25mmol,1.5当量）的混合物持续16小时。将反应物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤之后，通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。使用Biotage层析体系（SNAP100g筒,Rf=0.6,梯度：10%-50%乙酸乙酯/己烷）纯化得到的残留物，得到透明油状的1-(3-氯代丙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（2.57g,85%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.05-2.12(m,1H);2.14-2.21(m,1H);3.32(s,3H);3.53(t,1H,J=6.8和6.4Hz);3.66(t,1H,J=6.4Hz);3.92-3.97(m,2H);7.05-7.09(m,2H);7.12-7.16(m,1H);7.17-7.21(m,1H);C11H13ClN2O的质谱为：m/z226.07(M+H)+。
将碘化钠（3.43g,22.89mmol,2当量）加至1-(3-氯代丙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（2.57g,11.44mmol,1当量）的丙酮溶液中。使反应混合物回流16小时。在冷却至室温之后，在低压条件下蒸干反应混合物，从而除去所有丙酮。使用乙酸乙酯和水对残留物进行后处理，随后用盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩，得到红色油状标题化合物（3.62g,定量）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.12-2.19(m,2H);3.24(t,2H,J=7.2和6.8u Hz);3.28(s,3H);3.89(t,2H,J=6.8Hz);7.04-7.09(m,2H);7.13-7.16(m,1H);7.18-7.22(m,1H);C11H13IN2O的质谱为：m/z316.89(M+H)+。
实施例35-化合物52
3-((4-氧-8-(3-(2-氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361900711
向3-((4-氧-8-(3-(2-氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯（0.17g,0.3mmol）的甲醇（3mL）溶液中加入氢氧化锂一水合物（0.025g,0.6mmol）的水溶液（1mL）。在室温下搅拌18小时后，在真空中浓缩反应混合物并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.06g,36%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.60(d,2H,J=14Hz),1.85(t,2H,J=5.6Hz),2.48-2.53(m,7H),2.66-2.75(m,4H),4.04(t,2H,J=8.4Hz),4.59(d,2H,J=8.4Hz),6.77(t,1H,J=7.6Hz),6.85(d,2H,J=8.4Hz),7.18-7.24(m,3H),7.33(t,1H,J=7.2Hz),7.45-7.51(m,3H),7.64(d,1H,J=7.2Hz),7.85(d,2H,J=8Hz);C31H32N4O4S的质谱为：m/z556.95(M+H)+。
实施例36-化合物55
3-((1-(4-甲氧基苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙 基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00002800361900712
向叔丁基3-(3-(甲氧基羰基)苄基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.47g,0.92mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（10mL）。在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩反应混合物，得到3-((1-(4-甲氧基苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.318g,2.3mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.278g,0.92mmol）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过pTLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到产物（0.43g,80%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.65(d,2H,J=8.8Hz),1.76(t,2H,J=6.4Hz),1.95-2.01(m,2H),2.29(t,2H,J=7.6Hz),2.53-2.59(m,4H),3.68(s,3H),3.79(t,2H,J=6.4Hz),3.84(s,3H),4.54(d,4H,J=31.2Hz),6.85(d,2H,J=8.8Hz),6.93-6.97(m,5H),7.10(m,1H),7.51-7.57(m,2H),7.88-7.89(m,2H),10.78(s,1H);C33H37N5O5的质谱为：m/z584.04(M+H)+。
叔丁基3-(3-(甲氧基羰基)苄基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361900721
向1-(4-甲氧基苯基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮（3.0g,11.5mmol）的二氯甲烷（50mL）和N,N-二异丙基乙二胺（4.0mL,23mmol,d=0.742）溶液中加入二碳酸二叔丁酯（2.53g,11.6mmol）。在室温下搅拌18小时后，用二氯甲烷（100mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到叔丁基1-(4-甲氧基苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（4.1g,99%）。
向叔丁基1-(4-甲氧基苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（根据美国专利第3,155,670号和美国专利第3,238,216号中描述的方法制备）（1.3g,3.6mmol）和碳酸钾（1.0g,7.2mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（20mL）溶液中加入3-(溴代甲基)苯甲酸甲酯（0.90g,3.96mmol）。在55℃下搅拌4小时后，用乙酸乙酯（100mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析（10%-100%乙酸乙酯/己烷）分离，得到标题化合物（1.2g,65%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.39(s,9H),1.68(d,2H,J=9.6Hz),1.80-1.88(m,2H),3.43(br,2H),3.68(s,3H),3.76(br,2H),3.85(s,3H),4.55(s,2H),4.60(s,2H),6.80-6.88(m,4H),7.49-7.59(m,2H),7.89-7.90(m,2H);C28H35N3O6的质谱为：m/z510.01(M+H)+。
实施例37-化合物56
3-((1-(4-甲氧基苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙 基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
向3-((1-(4-甲氧基苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯（0.32g,0.55mmol）的甲醇（3mL）溶液中加入氢氧化锂一水合物（0.046g,1.1mmol）的水（1mL）溶液。在室温下搅拌18小时后，在真空中浓缩反应混合物，并通过反相HPLC分离，得到标题化合物的乙酸盐（0.15g,48%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.64(d,2H,J=13.6Hz),1.77(t,2H,J=6.4Hz),1.95-2.02(m,2H),2.31(t,2H,J=6Hz),2.57-2.67(m,4H),3.68(s,3H),3.79(t,2H,J=6.8Hz),4.34(d,4H,J=26.8Hz),6.84(dd,2H,J=4.8和2Hz),6.92-6.96(m,5H),7.09-7.12(m,1H),7.49-7.52(m,2H),7.86-7.87(m,2H),10.77(s,1H),12.95(br,1H);C32H35N5O5的质谱为：m/z570.04(M+H)+。
实施例38-化合物57
3-((8-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基) 甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00002800361900732
在65℃下加热N-N-二甲基甲酰胺中的3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯（871mg,2.11mmol,1.05当量），3-(3-碘代丙基)-1H-吲哚（574mg,2.01mmol,1当量）和碳酸钾（833mg,6.03mmol,3当量）的混合物持续16小时。将反应物冷却至室温，并用乙酸乙酯和水对反应物进行后处理。通过MgSO4干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩。使用制备型薄层色谱（7%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗残留物，得到膏状晶体标题化合物（252mg,46%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.62(d,2H,J=12Hz),1.84(bs,2H);2.41(bs,2H);2.57(bs,2H);2.67(bs,2H);2.71-2.75(m,4H);3.85(s,3H);4.59(s,2H);4.63(s,2H);6.77(d,1H,J=7.6Hz);6.85(d,2H,J=8Hz);6.96(t,1H,J=6.8和7.6Hz);7.03-7.07(m,1H);7.13(bs,1H);7.22(t,2H,J=8Hz);7.33(d,1H,J=8Hz);7.52-7.59(m,3H);7.89-7.91(m,2H);10.75(s,1H);C33H36N4O3的质谱为：m/z537.06(M+H)+。
制备3-(3-碘代丙基)-1H-吲哚
Figure BDA00002800361900741
将碘化钠（827.mg,5.52mmol,2当量）加至3-(1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯（909mg,2.76mmol,1当量）的丙酮溶液中，并使混合物回流16小时。在将反应物冷却之后，在低压条件下蒸干反应物并将残留物放入二氯甲烷中。用水洗涤有机层，通过MgSO4进行干燥，过滤并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒,Rf=0.7,梯度：5%-30%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化粗混合物，得到油状标题化合物（789mg,定量）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.07-2.14(m,2H);2.78(t,2H,J=7.6和6.8Hz);3.29(t,2H,J=6.8Hz);6.95-6.99(m,1H);7.04-7.08(m,1H);7.14(d,1H,J=2Hz);7.32-7.34(m,1H);7.52(d,1H,J=8Hz);10.81(s,1H);C11H12IN的质谱为：m/z285.12(M+H)+。
实施例39-化合物58
3-((8-(3-(3-甲基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361900751
在35℃下搅拌3-((8-(3-(3-甲基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯（326mg,0.575mmol,1当量）和氢氧化锂（48.3mg,1.15mmol,2.0当量）在甲醇和水（5ml t/v）的4:1混合物中的溶液持续24小时。在真空中浓缩反应物并使用制备型高效液相色谱纯化。将合并的纯的组分冷冻干燥，得到白色固体标题化合物的乙酸盐（56mg,17%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.61(d,2H,J=13.6Hz),1.84(t,2H,J=6.8Hz);2.37(t,2H,J=7.2Hz,J=6.4Hz);2.54-2.59(m,2H);2.66-2.73(m,4H);3.32(s,3H);3.91(t,2H,J=6.8Hz);4.58(s,2H);4.60(s,2H);6.76(t,1H,J=7.2Hz);6.85(d,2H,J=8Hz);7-7.07(m,2H);7.12-7.15(m,1H);7.2-7.26(m,3H);7.47-7.53(m,2H);7.86-7.88(m,2H);12.9(bs,1H);C32H35N5O4的质谱为：m/z554.05(M+H)+。
实施例40-化合物59
3-((8-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基) 甲基)苯甲酸
在35℃下搅拌甲基3-((8-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯（350mg,0.651mmol,1当量）和氢氧化锂（54.65mg,1.302mmol,2.0当量）在甲醇和水（5ml t/v）的4:1混合物中的溶液持续24小时。在真空中浓缩反应物并使用制备型高效液相色谱纯化。将合并的纯的组分冷冻干燥，得到白色固体标题化合物的乙酸盐（170mg,50%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.63(d,2H,J=13.6Hz),1.86(t,2H,J=7.6Hz,J=7.2Hz);2.46(bs,2H);2.59-2.62(m,2H);2.71-2.85(m,4H);4.59(s,2H);4.61(s,2H);6.74(t,1H,J=7.2Hz);6.84(d,2H,J=8Hz);6.93-6.97(m,1H);7.03-7.07(m,1H);7.13(d,1H,J=2.4Hz);7.18(t,2H,J=7.6和8.4Hz);7.32(d,1H,J=8.4Hz);7.47-7.54(m,3H);7.86-7.88(m,2H);10.74(s,1H);12.6(bs,1H);C32H34N4O3的质谱为：m/z523.07(M+H)+。
实施例41-化合物60
3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361900761
在65℃下加热N,N-二甲基甲酰胺中的3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（500mg,1.19mmol,1当量），1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮-酮（358.8mg,1.19mmol,1当量）和碳酸钾（493.4mg,3.57mmol,3当量）的混合物持续16小时。在冷却至室温后，在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并使用制备型薄层色谱（10%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗残留物，得到标题化合物（548mg,77.4%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.52(s,9H);1.61(d,2H,J=12.8Hz),1.83(t,2H,J=6.8Hz);2.36(t,2H,J=6.8Hz);2.54-2.73(m,6H);3.86(t,2H,J=6.8和6.4Hz);4.58(s,2H);4.61(s,2H);6.77(t,1H,J=7.6和7.2Hz);6.85(d,2H,J=8Hz);6.97(d,1H,J=2.8Hz);7.18-7.25(m,3H);7.48-7.55(m,2H);7.79-7.84(m,2H);10.81(s,1H);C35H41N5O4的质谱为：m/z596.16(M+H)+。
实施例42-化合物61
3-((8-(3-(3-(庚酰氧基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4- 氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361900771
在78℃条件下加热2-丁酮（5mL）中的3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.200g,0.474mmol），(3-(3-氯代丙基)-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基庚酸酯（0.17g,0.474mmol），碘化钠（0.021g,0.142mmol）和碳酸钾（0.0983g,0.711mmol）持续4小时。用10%甲醇/二氯甲烷稀释反应物，过滤并蒸干。通过PTLC（50%乙酸乙酯/己烷）纯化残留物，得到泡沫状产物（0.30g,86%）。NMR(DMSO-d6);δ0.78(t,J=6.4Hz,3H);1.16(m,6H);1.44-1.48(m,2H);1.51(s,9H);1.60(m,2H);1.84-1.87(m,2H);2.28(t,J=6.8Hz,2H);2.35(m,2H);2.51-2.59(m,2H);2.65-2.71(m,4H);3.93(t,J=6.8Hz,2H);4.58(s,2H);4.61(s,2H);5.88(s,2H);6.77(t,J=7.2Hz,1H);6.85(d,J=8Hz,2H);7.06-7.10(m,2H);7.22(t,J=8.4Hz,2H);7.26-7.32(m,2H);7.48-7.54(m,2H);7.79(s,1H);7.82-7.84(m,1H);C43H55N5O6的质谱为：m/z738(M+H)+。
制备3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361900772
在0℃下用吡啶（6.99ml,86.46mmol,2当量）处理1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮（10g,43.23mmol,1当量）的二氯甲烷溶液。接着，缓慢加入苄基氯甲酸酯（6.39ml,45.4mmol,1.05当量）。在室温下搅拌反应物16小时。在二氯甲烷和10%柠檬酸之间分配混合物，接着用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩，得到灰白色粉末状苄基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（12.5g,79%）。C21H23N3O3的质谱为：m/z366.18(M+H)+。
在室温下搅拌N,N-二甲基甲酰胺中的苄基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（12.5g,34.21mmol,1当量），1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的四氢呋喃（37.63ml,37.63mmol,1.1当量）溶液和3-(溴代甲基)苯甲酸叔丁酯（9.27g,34.21mmol,1当量）的混合物持续16小时。用乙酸乙酯稀释反应物并用水和盐水洗涤有机层。通过MgSO4干燥合并的有机层并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP100g筒,Rf=0.6,10%-50%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化粗残留物，得到膏状固体苄基3-(3-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（19g,定量）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.53(s,9H);1.71(d,2H,J=13.6Hz);2.37-2.42(m,2H);3.6(bs,2H);4.01-4.03(m,2H);4.61(s,2H);4.64(s,2H);5.14(d,2H,J=7.2Hz);6.69(d,2H,J=8Hz);6.79(t,2H,J=7.2Hz);7.16-7.2(m,2H);7.32-7.39(m,5H);7.49-7.56(m,2H);7.81-7.85(m,2H);C33H37N3O5的质谱为：m/z556.28(M+H)+。
向苄基3-(3-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（5g,9.0mmol,1当量）的乙酸乙酯和乙醇的混合物溶液中加入10%钯-碳（1g,20%/wt）并且将得到的混合物稳定于氢气气氛中。就这样搅拌反应物2小时，通过硅藻土Celite过滤，并在真空中浓缩滤液，得到灰色泡沫状标题化合物（3.69g,97%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.52(s,9H);1.54-1.56(m,2H);2.43-2.49(m,2H);2.88-2.93(m,2H);3.18-3.24(m,2H);4.58(s,2H);4.62(s,2H);6.74(t,2H,J=6.8和7.6Hz);6.88(d,2H,J=8Hz);7.18-7.22(m,2H);7.49-7.55(m,2H);7.79-7.85(m,2H);C25H31N3O3的质谱为：m/z422.24(M+H)+。
制备(3-(3-氯代丙基)-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基庚酸酯
Figure BDA00002800361900781
在0℃下将庚酰氯（0.64mL,4.15mmol）滴加至1-(3-氯代丙基)-3-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（1.00g,4.15mmol）和吡啶（0.50mL,6.23mmol）的二氯甲烷（20mL）溶液中，并加热至室温。用水和盐水洗涤混合物，干燥（MgSO4）并蒸干。通过PTLC（30%乙酸乙酯/己烷）纯化残留物，得到油状产物（1.35g,92%）。NMR(DMSO-d6);δ0.80(t,J=6.8Hz,3H);1.15-1.19(m,6H);1.46-1.49(m,2H);2.08-2.12(m,2H);2.30(t,J=7.2Hz,2H);3.67(t,J=6.4Hz,2H);3.97(t,J=6.8Hz,2H);5.88(s,2H);7.10-7.16(m,2H);7.24-7.29(m,2H);C18H25ClN2O3的质谱为：m/z353(M+H)+。
制备1-(3-氯代丙基)-3-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BDA00002800361900791
在65℃下加热乙酸（3mL）中的1-(3-氯代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.30g,1.42mmol），多聚甲醛（0.0853g,2.84mmol）和乙酸钠（0.117g,1.42mmol）持续20小时。蒸发混合物至干燥，并将干燥的混合物溶于乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸干。通过PTLC（50%乙酸乙酯/己烷）纯化残留物，得到白色固体产物（0.31g,90%）。NMR(DMSO-d6);δ2.06-2.13(m,2H);3.66(t,J=6.4Hz,2H);3.96(t,J=6.8Hz,2H);5.22(d,J=7.2Hz,2H);6.38(t,J=7.2Hz,1H);7.07(m,2H);7.20-7.22(m,1H);7.23-7.25(m,1H);C11H13ClN2O2的质谱为：m/z241(M+H)+。
实施例43-化合物62
3-((1-环己基-4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1,3,8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361900792
在65℃下加热N,N-二甲基甲酰胺（8mL）中的3-((1-环己基-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.823g,1.92mmol），1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.58g,1.92mmol）和碳酸钾（0.39g,2.88mmol）持续2小时。用乙酸乙酯稀释反应物，并用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸干。通过PTLC（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到白色固体产物（0.84g,73%）。1H NMR(DMSO-d6);δ0.93-0.96(m,1H);1.14-1.25(m,4H);1.52(s,9H);1.57-1.62(m,9H);1.79(m,2H);2.29-2.36(m,4H);2.63(m,3H);3.82(t,J=6.8Hz,2H);4.08(s,2H);4.43(s,2H);6.97-7.01(m,3H);7.14(d,J=6.4Hz,1H);7.44-7.49(m,2H);7.72(s,1H);7.81(dt,J=2.4Hz和6.4Hz,1H);10.8(s,1H);C35H47N5O4的质谱为：m/z602(M+H)+。
制备3-((1-环己基-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361900801
在室温，氢气（气球）条件下搅拌乙酸乙酯（20mL）中的苄基3-(3-(叔丁氧基羰基)苄基)-1-环己基-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（1.37g,2.44mmol）和钯-碳（10wt.%,湿的,Degussa型E101NE/W,）（0.27g）持续3小时。通过过滤除去催化剂并蒸干滤液，在真空下干燥，得到泡沫状产物（1.04g，定量）。C25H37N3O3的质谱为：m/z428(M+H)+。
制备苄基3-(3-(叔丁氧基羰基)苄基)-1-环己基-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361900802
在0℃下将氢化钠（0.0699g,2.91mol）分批添加至苄基1-环己基-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（1.03g,2.77mmol）的N,N-二甲基甲酰胺溶液（5mL）中并在0℃下搅拌10分钟。在0℃下滴加3-(溴代甲基)苯甲酸叔丁酯（0.75g,2.77mmol），将混合物加热至室温，并搅拌过夜。用水稀释反应物并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤萃取物，干燥（MgSO4）并蒸干。通过PTLC（50%乙酸乙酯/己烷）纯化残留物，得到油状产物（1.37g,88%）。1H NMR(DMSO-d6);δ0.97(m,1H);1.20(m,4H);1.53(s,9H);1.53-1.69(m,9H);2.60(m,1H);3.59(m,2H);3.73(m,2H);4.47(s,2H);5.09(s,2H);7.30-7.39(m,5H);7.45-7.50(m,2H);7.73(m,1H);7.81(m,1H);C33H43N3O5的质谱为：m/z562(M+H)+。
制备苄基1-环己基-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361900803
在0℃下将苄基氯甲酸酯（1.74mL,0.0116mmol）滴加至1-环己基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮的盐酸盐（如J.Med.Chem.1998,41,5084-5093中所描述的那样制备;1H NMR(DMSO-d6);δ1.11(m,2H);1.24(m,4H);1.58(m,4H);1.77(m,4H);2.38(m,2H);3.32(m,3H);4.21(s,2H);9.35(br s,1H);12.7(br s,1H)）（3.59g,0.0116mol）的吡啶溶液（35mL）中。将混合物加热至室温，然后蒸干。用乙酸乙酯稀释残留物，用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸干。通过Biotage快速层析（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到白色固体产物（2.15g,50%）。1H NMR(DMSO-d6);δ1.04(m,1H);1.23-1.31(m,4H);1.55-1.58(m,6H);1.67(d,J=10.4Hz,2H);2.52(m,2H);3.51(m,2H);3.74-3.77(m,2H);4.10(s,2H);5.08(s,2H);7.31-7.39(m,5H);8.20(br s,1H)。
实施例44-化合物64
3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸苄酯
Figure BDA00002800361900811
向叔丁基3-(3-(苄基氧羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（2.7g,4.86mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（7mL）。在室温下搅拌1小时后，在真空中浓缩反应混合物，得到3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸苄酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（1.68g,12.15mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（20mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（1.47g,4.86mmol）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（100mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过Biotage快速层析（2%-20%甲醇/二氯甲烷）分离，得到产物（2.6g,88%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.55(d,2H,J=13.2Hz),1.82(t,2H,J=6.4Hz),2.33(t,2H,J=6.8Hz),2.50-2.59(m,6H),3.85(t,2H,J=6.8Hz),4.59(d,4H,J=16.8Hz),5.32(s,2H),6.76(t,1H,J=7.2Hz),6.83(d,2H,J=8Hz),6.96(d,3H,J=1.2Hz),7.18-7.24(m,3H),7.31-7.36(m,3H),7.42(dd,2H,J=7.6和1.6Hz),7.52-7.59(m,2H),7.86(s,1H),7.91-7.94(m,1H),10.83(s,1H);C38H39N5O4的质谱为：m/z630.14(M+H)+。
实施例45-化合物69
5-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-3-基)-5-苯基戊酸
Figure BDA00002800361900821
向5-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-5-苯基戊酸甲酯（0.13g,0.22mmol）的甲醇溶液（3mL）中加入氢氧化锂一水合物（0.018g,0.44mmol）的水溶液（1mL）。在室温下搅拌24小时后，在真空中浓缩反应混合物并通过反相HPLC分离，得到标题化合物的乙酸盐（0.075g,56%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.41-1.58(m,4H),1.81(t,2H,J=6.8Hz),1.97-2.11(m,2H),2.26-2.35(m,4H),2.49-2.53(m,2H),2.61-2.67(m,5H),3.84(t,2H,J=6.8Hz),4.26(d,1H,J=5.6Hz),4.74(d,1H,J=5.6Hz),5.15-5.19(m,1H),6.76(t,1H,J=6.8Hz),6.86(d,2H,J=8Hz),6.96(d,3H,J=3.6Hz),7.17-7.24(m,3H),7.29-7.32(m,1H),7.35-7.38(m,3H),10.80(s,1H),12.07(br,1H);C34H39N5O4的质谱为：m/z582.12(M+H)+。
实施例46-化合物70
3-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-3-基)-3-苯基丙酸
Figure BDA00002800361900822
向3-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-3-苯基丙酸甲酯（0.22g,0.39mmol）的甲醇（3mL）溶液中加入氢氧化锂一水合物（0.033g,0.78mmol）的水溶液（1mL）。在室温下搅拌24小时后，在真空中浓缩反应混合物并通过反相HPLC分离，得到标题化合物的乙酸盐（0.080g,37%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.45(d,1H,J=13.2Hz),1.55(d,1H,J=13.2Hz),1.81(t,2H,J=6.8Hz),2.33(t,2H,J=6.8Hz),2.48-2.50(m,2H),2.57-2.68(m,4H),3.07-3.10(m,2H),3.84(t,2H,J=6.8Hz),4.37(d,1H,J=5.2Hz),4.70(d,1H,J=5.2Hz),5.52(t,1H,J=7.2Hz),6.75(t,1H,J=7.2Hz),6.86(d,2H,J=8.4Hz),6.96(d,3H,J=3.2Hz),7.16-7.24(m,3H),7.29-7.32(m,1H),7.37(d,4H,J=4Hz),10.80(s,1H),11.50(br,1H);C32H35N5O4的质谱为：m/z554.05(M+H)+。
实施例47-化合物71
3-((4-氧-8-(3-(3-氧-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-4(3H)-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361900831
向3-((4-氧-8-(3-(3-氧-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-4(3H)-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.1g,0.16mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（2mL）。在室温下搅拌3小时后，在真空中浓缩反应混合物并在乙腈/水（1:1）中冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.095g,99%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.92(d,2H,J=14Hz),2.03-2.07(m,2H),2.85(t,2H,J=10Hz),3.25(br,2H),3.62-3.72(m,4H),3.99(t,2H,J=6.8Hz),4.61-4.67(m,6H),6.81(t,1H,J=7.6Hz),6.96-7.10(m,5H),7.23(t,2H,J=7.2Hz),7.31(d,1H,J=7.6Hz),7.48-7.57(m,2H),7.87-7.89(m,2H),9.96(br,1H),13.03(s,1H);C32H34N4O5的质谱为：m/z555.06(M+H)+。
制备3-((4-氧-8-(3-(3-氧-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-4(3H)-基)丙基)-1-苯基-1,3,8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
向3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.2g,0.47mmol），碳酸钾（0.097g,0.7mmol）和碘化钠（0.021g,0.14mmol）的2-丁酮（5mL）溶液中加入4-(3-氯代丙基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮（0.107g,0.47mmol）。在78℃下搅拌18小时后，过滤反应混合物，浓缩并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.1g,35%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.52(s,9H),1.62(d,2H,J=12.8Hz),1.75(t,2H,J=6.8Hz),2.40(t,2H,J=7.2Hz),2.45-2.62(m,2H),2.66-2.73(m,4H),3.99(t,2H,J=7.2Hz),4.58-4.63(m,6H),6.76(t,1H,J=7.2Hz),6.85(d,2H,J=8.4Hz),7.00(m,3H),7.21(t,2H,J=7.2Hz),7.33-7.34(m,1H),7.48-7.55(m,2H),7.79(s,1H),7.83(d,1H,J=7.2Hz);C36H42N4O5的质谱为：m/z611.12(M+H)+。
制备4-(3-氯代丙基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮
向2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮（1.0g,6.7mmol）和碳酸钾（1.4g,10.05mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（20mL）溶液中加入1-溴代-3-氯代丙烷（1.99mL,20.1mmol,d=1.6）。在60℃下搅拌60小时后，用乙酸乙酯（100mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相并浓缩，得到标题化合物（1.46g,97%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.99-2.03(m,2H),3.71(t,2H,J=6.4Hz),4.00-4.04(m,2H),4.63(s,2H),7.00-7.01(m,2H),7.03-7.09(m,1H),7.22(d,1H,J=7.6Hz);C11H12ClNO2的质谱为：m/z225.96(M+H)+。
实施例48化合物72
3-((1-环己基-4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1,3,8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸的甲酸盐
Figure BDA00002800361900851
在室温下搅拌3-((1-环己基-4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.3g,0.534mmol）和甲酸（8mL）持续20小时。蒸发反应物至干燥并通过PTLC（10%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物。将产物溶于甲酸（5mL），然后在真空中蒸干。将残留物溶于乙腈（5mL）和水（5mL）中并冷冻干燥，得到白色固体产物（0.24g,75%）。在室温下进行HPLC持续9.24分钟。1H NMR(DMSO-d6);δ0.85-1.00(m,1H);1.12-1.22(m,4H);1.49-1.52(m,2H);1.61-1.72(m,6H);1.84(t,J=6.4Hz,2H);2.46(t,J=6.8Hz,2H);2.52-2.56(m,4H);2.79(t,J=8.4Hz,2H);3.82(t,J=6.4Hz,2H);4.08(s,2H);4.43(s,2H);6.96-7.00(m,3H);7.14-7.15(m,1H);7.41-7.46(m,2H);7.81-7.83(m,2H);8.17(br s,1H);10.8(s,1H);C31H39N5O4的质谱为：m/z546(M+H)+。
实施例49化合物74
3-((8-(庚酰氧基甲基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯 甲酸的甲酸盐
Figure BDA00002800361900852
在室温下搅拌3-((8-(3-(3-(庚酰氧基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.30g,0.407mmol）和甲酸（8mL）持续20小时。蒸发反应物至干燥并通过PTLC（10%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物。将产物溶于甲酸（5mL），随后在真空下蒸干。将残留物溶于乙腈（5mL）和水（5mL）中并冷冻干燥，得到白色固体产物（0.14g,60%）。NMR(DMSO-d6);δ0.78(t,J=6.8Hz,3H);1.16-1.18(m,6H);1.43-1.48(m,2H);1.65(d,J=13.6Hz,2H);1.90(m,2H);2.29(t,J=7.6Hz,2H);2.49-2.63(m,4H);2.86(m,4H);3.93(t,J=6.8Hz,2H);4.59(s,2H);4.61(s,2H);5.88(s,2H);5.88(s,2H);6.76(t,J=7.6Hz,1H);7.86(d,J=8.4Hz,2H);7.06-7.12(m,2H);7.20(m,2H);7.26-7.32(m,2H);7.48-7.54(m,2H);7.87(m,2H);8.15(s,1H);C29H37N3O5的质谱为：m/z508(M+H)+。
实施例50-化合物76
3-((8-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烯-2-基)甲基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361900861
向3-((8-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烯-2-基)甲基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.17g,0.3mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（3mL）。在室温下搅拌4小时后，在真空中浓缩反应混合物并在乙腈/水（1:1）中冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.16g,99%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.96(d,2H,J=14Hz),2.91-3.02(m,2H),3.45-3.71(m,6H),4.03-4.08(m,1H),4.36(d,1H,J=9.2Hz),4.61-4.66(m,4H),4.92(br,1H),6.81-6.97(m,5H),7.04(d,2H,J=8Hz),7.24(t,2H,J=8.4Hz),7.49-7.59(m,2H),8.89(d,2H,J=8.8Hz),10.83(br,1H),13.04(br,1H);C30H31N3O5的质谱为：m/z513.99(M+H)+。
制备3-((8-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烯-2-基)甲基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361900862
向3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.23g,0.55mmol）和碳酸钾（0.114g,0.83mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液中加入2-(溴代甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烯（0.082mL,0.55mmol,d=1.533）。在55℃下搅拌18小时后，过滤反应混合物，浓缩并通过制备型TLC（7%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.17g,54%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.52(s,9H),1.63(d,2H,J=12Hz),2.54-2.60(m,2H),2.65(d,2H,J=6Hz),2.81-2.93(m,6H),3.99-4.04(m,1H),4.37(dt,2H,J=10.4和2.4Hz),4.60(d,2H,J=11.2Hz),6.76-6.88(m,7H),7.23(t,2H,J=8.8Hz),7.48-7.55(m,2H),7.79(m,1H),7.83(dt,1H,J=7.2和2Hz);C34H39N3O5的质谱为：m/z570.12(M+H)+。
实施例51-化合物77
3-((8-(4,4-(4-氟代苯基)丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基) 甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361900871
在室温下搅拌3-((8-(4,4-双(4-氟代苯基)丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（400mg,0.601mmol,1当量）的4M盐酸的二氧六环溶液持续3小时。在真空中浓缩混合物并使用制备型高效液相色谱纯化粗残留物，得到白色固体标题化合物的乙酸盐（203mg,56%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.45(bs,2H);1.71(d,2H,J=12.8Hz);2.01-2.07(m,2H);2.67(bs,4H);3.32(bs,4H);4.03(t,1H,J=8Hz);4.59(s,2H);4.61(s,2H);6.76(t,1H,J=6.4和7.2Hz);6.86(d,2H,J=8Hz);7.11(t,4H,J=9.2和8.4Hz);7.18(t,2H,J=7.2和8.4Hz);7.33-7.36(m,4H);7.48-7.55(m,2H);7.87-7.89(m,2H);C37H37F2N3O3的质谱为：m/z610.18(M+H)+。
制备3-((8-(4,4-双(4-氟代苯基)丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷 -3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361900872
在81℃下搅拌2-丁酮中的3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（400mg,0.949mmol,1当量），4,4’-(4-氯代丁烷-1,1-二基)双(氟代苯)（222.06μl,0.949mmol,1当量），碳酸钾（393.5mg,2.847mmol,3当量）和碘化钠（42.7mg,0.285mmol,0.3当量）的混合物持续16小时。冷却后，过滤反应混合物，浓缩滤液并使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒,Rf=0.5,梯度：1%-10%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗残留物，得到白色结晶固体标题化合物（500mg,80.8%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.35(bs,2H);1.51(s,9H);1.59(d,2H,J=13.2Hz);2.02-2.04(m,2H);2.36(bs,2H);2.52-2.53(m,2H);2.64-2.67(m,4H);4.11(s,1H);4.57(s,2H);4.60(s,2H);6.75(bs,1H);6.81(d,2H,J=8.4Hz);7.08-7.12(m,4H);7.16-7.20(m,2H);7.32-7.36(m,4H);7.49-7.53(m,2H);7.78(bs,1H);7.82-7.84(m,1H);C41H45F2N3O3的质谱为：m/z666.18(M+H)+。
实施例52-化合物82
3-((1-(4-甲氧基苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361900881
向3-((1-(4-甲氧基苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯（0.19g,0.32mmol）的甲醇（3mL）溶液中加入氢氧化锂一水合物（0.027g,0.63mmol）的水（1mL）溶液。在室温下搅拌18小时后，在真空中浓缩反应混合物并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.11g,59%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.64(d,2H,J=13.6Hz),1.79(t,2H,J=6.4Hz),1.88-1.95(m,2H),2.38(t,2H,J=6Hz),2.50-2.66(m,4H),3.69(s,3H),3.97(t,2H,J=6.4Hz),4.53(d,4H,J=26.8Hz),6.86(d,2H,J=7.2Hz),6.94(d,2H,J=7.6Hz),7.16(t,1H,J=7.2Hz),7.30(t,1H,J=7.6Hz),7.38(d,1H,J=7.6Hz),7.47-7.53(m,2H),7.58(dd,1H,J=8和1.2Hz),7.85-8.87(m,2H),12.95(br,1H);C32H34N4O5S的质谱为：m/z587.02(M+H)+。
制备3-((1-(4-甲氧基苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙 基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00002800361900891
向叔丁基3-(3-(甲氧基羰基)苄基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.26g,0.51mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（5mL）。在室温下搅拌3小时后，在真空中浓缩反应混合物，得到3-((1-(4-甲氧基苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸甲酯的盐酸盐。
向盐酸盐和碳酸钾（0.176g,1.28mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液中加入3-(3-碘代丙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮（0.163g,0.51mmol）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过pTLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到产物（0.2g,65%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.62(d,2H,J=12.8Hz),1.77(t,2H,J=6.4Hz),1.89-1.92(m,2H),2.33(t,2H,J=6.4Hz),2.52-2.66(m,4H),3.69(s,3H),3.85(s,3H),3.97(t,2H,J=6.8Hz),4.49(s,2H),4.57(m,2H),6.87(d,2H,J=8Hz),6.94(d,2H,J=7.6Hz),7.16(t,1H,J=8Hz),7.29(t,1H,J=7.6Hz),7.37(d,1H,J=7.6Hz),7.50-7.58(m,3H),7.87-7.90(m,2H);C33H36N4O5S的质谱为：m/z601.04(M+H)+。
实施例53-化合物82
3-((8-(3-(1H-吲唑-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基) 甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361900892
向3-((8-(3-(1H-吲唑-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.16g,0.27mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（2.5mL）。在室温下搅拌3小时后，在真空中浓缩反应混合物并在乙腈/水（1:1）中冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.12g,79%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.97(d,2H,J=14.4Hz),2.32-2.36(m,2H),2.92-2.98(m,2H),3.19(br,2H),3.45-3.70(m,4H),4.54(t,2H,J=6.8Hz),4.63(s,4H),6.79(t,1H,J=7.6Hz),7.02(d,2H,J=8.4Hz),7.14-7.22(m,3H),7.42(t,1H,J=6.8Hz),7.48-7.57(m,2H),7.73-7.79(m,2H),7.87-7.88(m,2H),8.11(s,1H),10.65(br,1H),13.03(br,1H);C31H33N5O3的质谱为：m/z524.06(M+H)+。
制备3-((8-(3-(1H-吲唑-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3- 基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361900901
向3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.14g,0.33mmol），碳酸钾（0.068g,0.5mmol）和碘化钠（0.015g,0.01mmol）的2-丁酮（3mL）溶液中加入1-(3-氯代丙基)-1H-吲唑（0.065g,0.33mmol）。在78℃下搅拌18小时后，过滤反应混合物，浓缩并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.16g,84%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.51(s,9H),1.59(d,2H,J=12.8Hz),2.03(t,2H,J=6.4Hz),2.24(t,2H,J=7.2Hz),2.57-2.67(m,4H),3.56(t,2H,J=6.4Hz),4.47-4.63(m,6H),6.78(t,1H,J=7.2Hz),6.85-6.87(m,2H),7.11(t,1H,J=8Hz),7.24(t,2H,J=8Hz),7.34(t,1H,J=7.6Hz),7.48-7.51(m,2H),7.70-7.83(m,4H),8.07(s,1H);C35H41N5O3的质谱为：m/z580.14(M+H)+。
制备1-(3-氯代丙基)-1H-吲唑
Figure BDA00002800361900902
向冷却（0℃）的吲唑（1.0g,8.46mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（9mL）溶液中加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液（9.3mL，9.3mmol），随后加入1-溴代-3-氯代丙烷（2.5mL,25.4mmol,d=1.6）。在室温下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（100mL）稀释反应混合物，用饱和NH4Cl，水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析（10-60%乙酸乙酯/己烷，组分的Rf=0.83（1:1乙酸乙酯/己烷））分离，得到标题化合物（1.03g,63%）。1H NMR(DMSO-d6):δ2.23-2.30(m,2H),3.58(t,2H,J=6.4Hz),4.52(t,2H,J=6.4Hz),7.14(t,1H,J=7.2Hz),7.39(t,1H,J=7.6Hz),7.66(dd,1H,J=8和0.8Hz),7.76(dt,1H,J=8和0.8Hz),8.08(s,1H);C10H11ClN2的质谱为：m/z195.00(M+H)+。
实施例54化合物83
3-((1-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-苯基-2,8-二氮 杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00002800361900911
在65℃下搅拌N,N-二甲基甲酰胺中的3-((1-氧-4-苯基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯（500mg,1.206mmol,1当量），1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮-酮（364.4mg,1.206mmol,1当量）和碳酸钾（500mg,3.62mmol,3当量）的混合物持续16小时。在将反应混合物冷却后，在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒,Rf=0.4,梯度：10%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化残留物，得到白色固体标题化合物（416mg,62%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.99(bs,1H);1.57-1.59(m,2H);1.67-1.74(m,3H);1.86(bs,1H);2.22-2.39(m,4H);2.73-2.76(m,2H);3.25-3.27(m,1H);3.59-3.62(m,1H);3.76(t,2H,J=6.8Hz);3.86(s,3H);4.55(s,2H);6.94-6.95(m,3H);7.09-7.11(m,3H);7.20-7.24(m,3H);7.51-7.58(m,2H);7.88-7.90(m,2H);10.77(s,1H);C33H36N4O4的质谱为：m/z553.11(M+H)+。
制备3-((1-氧-4-苯基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00002800361900921
在室温下搅拌苄基2-(3-(甲氧基羰基)苄基)-1-氧-4-苯基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（1.335g,2.79mmol,1当量）的4M盐酸的二氧六环溶液持续3小时。在真空中浓缩混合物，得到膏状粉末标题化合物的盐酸盐（1.116g,97%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.11-1.18(m,1H);1.71-1.83(m,2H);1.93-1.97(m,1H);3.38-3.42(m,1H);3.45-3.49(m,3H);3.55-3.59(m,2H);3.65-3.72(m,1H);3.69-3.71(m,1H);3.86(s,3H);4.57(d,2H,J=4Hz);7.19-7.21(m,2H);7.25-7.33(m,3H);7.53-7.60(m,2H);7.89-7.92(m,2H);8.61(bs,1H);9.07(bs,1H);C23H26N2O3的质谱为：m/z379.2(M+H)+。
制备苄基2-(3-(甲氧基羰基)苄基)-1-氧-4-苯基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧 酸酯
在室温下搅拌N,N-二甲基甲酰胺中的苄基1-氧-4-苯基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（1g,3.03mmol,1当量），1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液（3.33ml,3.33mmol,1.1当量），和3-(溴代甲基)苯甲酸甲酯（694.08g,3.03mmol,1当量）的混合物持续16小时。用乙酸乙酯稀释反应物并用水和盐水洗涤有机层。通过MgSO4干燥合并的有机层并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP100g筒,Rf=0.6,梯度：10%-50%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化粗残留物，得到膏状固体标题化合物（1.34g,92%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.87-0.92(m,1H);1.33(s,9H);1.46-1.51(m,2H);1.54-1.65(m,1H);3.03-3.07(m,1H);3.34-3.40(m,3H);3.46-3.48(m,1H);3.57-3.61(m,1H);3.69-3.71(m,1H);3.86(s,3H);4.56(s,2H);7.14-7.16(m,2H);7.20-7.28(m,3H);7.52-7.59(m,2H);7.89-7.91(m,2H);C31H32N2O5的质谱为：m/z513.23(M+H)+。
实施例55化合物85
3-((8-(3-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361900931
向3-((8-(3-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.21g,0.34mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（3mL）。在室温下搅拌3小时后，在真空中浓缩反应混合物并在乙腈/水（1:1）中冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.2g,99%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.89(d,2H,J=14.8Hz),2.49-2.51(m,2H),2.95-3.03(m,2H),3.22-3.27(m,2H),3.53-3.69(m,4H),4.64(d,4H,J=4Hz),4.86(t,2H,J=7.2Hz),6.78(t,1H,J=7.2Hz),7.04(d,2H,J=8Hz),7.20(t,2H,J=7.2Hz),7.41-7.61(m,4H),7.86-7.89(m,2H),7.97(d,1H,J=8.4Hz),8.07(d,1H,J=8.8Hz),10.94(br,1H),13.03(br,1H);C30H32N6O3的质谱为：m/z525.08(M+H)+。
制备3-((8-(3-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
向3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.2g,0.47mmol），碳酸钾（0.097g,0.7mmol）和碘化钠（0.021g,0.14mmol）的2-丁酮（5mL）溶液中加入1-(3-氯代丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]***（0.093g,0.47mmol）。在78℃下搅拌18小时后，过滤反应混合物，浓缩并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.21g,77%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.51(s,9H),1.58(d,2H,J=13.2Hz),2.13(t,2H,J=6.4Hz),2.30(t,2H,J=6.4Hz),2.49-2.53(m,2H),2.66(d,4H,J=7.6Hz),4.58(d,4H,J=9.6Hz),4.80(t,2H,J=6.4Hz),6.78(t,1H,J=6.8Hz),6.84(d,2H,J=8Hz),7.25(t,2H,J=8Hz),7.39(t,1H,J=7.2Hz),7.47-7.54(m,3H),7.78(s,1H),7.82(dt,1H,J=6.8和2Hz),7.93(d,1H,J=8.4Hz),8.03(d,1H,J=8.4Hz);C34H40N6O3的质谱为：m/z581.20(M+H)+。
制备1-(3-氯代丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]***
向冷却（0℃）的苯并***（1.0g,8.4mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（10mL）溶液中加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃（12.6mL,12.6mmol）溶液，随后加入1-溴代-3-氯代丙烷（2.48mL,25.2mmol,d=1.6）。在室温下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（100mL）稀释反应混合物，用饱和的NH4Cl、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析（10%-75%乙酸乙酯/己烷）（组分的Rf=0.66（1:1乙酸乙酯/己烷））分离，得到标题化合物（0.55g,33%）。1H NMR(DMSO-d6):δ2.34-2.41(m,2H),3.64(t,2H,J=6.4Hz),4.84(t,2H,J=6.4Hz),7.41(t,1H,J=7.2Hz),7.57(t,1H,J=7.2Hz),7.88(dd,1H,J=8.4和1.2Hz),8.05(dd,1H,J=8.4和1.2Hz);C9H10ClN3的质谱为：m/z196.01(M+H)+。
实施例56化合物89
3-((4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷 -3-基)甲基)苯甲酸的盐酸盐
Figure BDA00002800361900942
在室温下搅拌3-((4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.15g,0.252mmol）和4M盐酸的1,4-二氧六环/1%三乙基硅烷（8mL）的溶液持续4小时。蒸干反应物并通过PTLC（10%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到产物的甲酸盐。NMR(DMSO-d6);δ1.67(d,J=13.6Hz,2H);1.82(t,J=7.2Hz,2H);2.57(m,4H);2.91(m,4H);3.55(s,2H);3.74(t,J=6.8Hz,2H);4.60(s,2H);4.61(s,2H);6.77(t,J=7.6Hz,1H);6.86(d,J=8Hz,2H);6.99(t,J=8Hz,1H);7.08(d,J=7.6Hz,1H);7.19-7.27(m,4H);7.48-7.55(m,2H);7.87-7.88(m,2H);8.14(s,1H)。再将甲酸盐溶于4M盐酸的二氧六环溶液中并蒸干。将残留物溶于乙腈（5mL）和水（5mL）并冷冻干燥，得到白色固体产物（0.10g,70%）。在室温下进行HPLC持续9.83min;NMR(DMSO-d6);δ1.90(d,J=14Hz,2H);2.08(m,2H);2.94(m,2H);3.20(m,2H);3.43(m,2H);3.50-3.64(s,2H);3.57(s,3H);3.77(t,J=7.2Hz,2H);4.64(s,2H);4.65(s,2H);6.80(t,J=7.2Hz,1H);7.01-7.04(m,3H);7.13(d,J=8Hz,1H);7.21(t,J=8.8Hz,2H);7.28(m,2H);7.51(t,J=8Hz,1H);7.56-7.57(m,1H);7.87-7.89(m,2H);10.7(br s,1H);13.0(br s,1H);C32H34N4O4的质谱为：m/z539(M+H)+。
制备3-((4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361900951
在78℃下加热3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.30g,0.712mmol），1-(3-氯代丙基)二氢吲哚-2-酮（0.15g,0.712mmol），碘化钠（0.032g,0.214mmol）和碳酸钾（0.15g,1.07mmol）的2-丁酮（8mL）溶液4小时。用10%甲醇/二氯甲烷稀释反应物，过滤并蒸干。通过PTLC（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到油状产物（0.15g,35%）。NMR(DMSO-d6);δ1.52(s,9H);1.55-1.70(m,2H);1.70-1.83(m,2H);2.33-2.45(m,2H);2.51-2.63(m,2H);2.63-2.80(m,4H);3.55(s,2H);3.74(t,J=6.8Hz,2H);4.59(s,2H);4.61(s,2H);6.78(t,J=7.2Hz,1H);6.86(d,J=8Hz,2H);6.99(t,J=7.6Hz,1H);7.09(d,J=8Hz,1H);7.21-7.27(m,4H);7.48-7.55(m,2H);7.79(s,1H);7.82-7.85(m,1H);C36H42N4O4的质谱为：m/z595(M+H)+。
制备1-(3-氯代丙基)二氢吲哚-2-酮
Figure BDA00002800361900952
将羟吲哚（2.00g,0.0150mol），1-溴代-3-氯代丙烷（2.97mL,0.03mol）和碳酸钾（4.15g,0.03mol）的乙腈（40mL）溶液加热回流20小时。蒸干混合物，用乙酸乙酯稀释，用2M盐酸的水溶液和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸干。通过Biotage快速柱层析（30%乙酸乙酯/己烷）纯化残留物，得到油状产物（静置时固化）（1.57g,50%）。C11H12ClNO的质谱为：m/z210(M+H)+。
实施例57-化合物91
3-((8-(4-(4-甲氧基苯基)-4-氧丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷 -3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361900961
在室温下搅拌3-((8-(4-(4-甲氧基苯基)-4-氧丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（100mg,0.496mmol,1当量）的4M盐酸的二氧六环溶液持续4小时。在真空中浓缩混合物并使用制备型高效液相色谱纯化粗残留物，得到白色固体标题化合物的乙酸盐（67mg，74%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.78(bs,2H);1.95(bs,2H);2.52-2.54(m,3H);2.76(bs,4H);3.08(bs,3H);3.84(s,3H);4.62(s,2H);4.63(s,2H);6.78(d,1H,J=7.2Hz);6.93(bs,2H);7.05(d,2H,J=9.2Hz);7.20(t,2H,J=7.6和7.2Hz);7.49-7.57(m,2H);7.87-7.89(m,2H);7.96-7.98(m,2H);12.45(s,1H);C32H35N3O5的质谱为：m/z542.02(M+H)+。
制备3-((8-(4-(4-甲氧基苯基)-4-氧丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361900962
在68℃下搅拌N,N-二甲基甲酰胺中的3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（300mg,0.71mmol,1当量），4-碘代-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-酮（216.5mg,0.71mmol,1当量）和碳酸钾（285.2mg,2.136mmol,3当量）的混合物持续16小时。在将反应混合物冷却后，在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并使用Biotage快速层析体系（SNAP10g筒,Rf=0.4,梯度：1%-8%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗残留物，得到油状标题化合物（100mg,25%）。C36H43N3O5的质谱为：m/z598.3(M+H)+。
制备4-氯代-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-酮
Figure BDA00002800361900971
将碘化钠加至4-氯代-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-酮（1g,4.7mmol,1当量）的丙酮溶液中，使反应混合物回流16小时。冷却后，在真空中浓缩反应物并在二氯甲烷和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒,Rf=0.7,梯度：5%-25%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化残留物，得到褐绿色固体标题化合物（1.13g,79%）。C11H13ClO2的质谱为：m/z214.1(M+H)+。
实施例58-化合物92
3-((8-(3-(3,3-二氟代-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
在81℃下搅拌2-丁酮中的3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（300mg,0.71mmol,1当量），1-(3-氯代丙基)-3,3-二氟代二氢吲哚-2-酮（206.5mg,0.71mmol,1当量），碘化钠（42.7mg,0.285mmol,0.4当量）和碳酸钾（295.2mg,2.136mmol,3当量）的混合物持续16小时。冷却反应混合物后，在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并使用制备型薄层层析（5%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗残留物，得到膏状晶体标题化合物（210mg,46.8%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.52(s,9H);1.60(d,2H,J=13.2Hz);1.84(t,2H,J=6.8和6.4Hz);2.38(t,2H,J=6.4Hz);2.51(bs,2H);2.71(bs,4H);3.80(t,2H,J=6.8Hz);4.58(s,2H);4.60(s,2H);6.78(t,1H,J=7.2Hz);6.83(d,2H,J=8.4Hz);7.21-7.25(m,3H);7.36(d,1H,J=8Hz);7.48-7.59(m,3H);7.70(d,1H,J=6.8Hz);7.79(s,1H);7.82-7.84(m,2H);C36H40F2N4O4的质谱为：m/z631.11(M+H)+。
制备1-(3-氯代丙基)-3,3-二氟代二氢吲哚-2-酮
Figure BDA00002800361900981
将3,3-二氟代二氢吲哚-2-酮（836.6mg,4.95mmol,1当量）的N,N-二甲基甲酰胺溶液冷却至0℃。缓慢加入氢化钠（60%分散体）（217.6mg,5.44mmol,1.1当量）并就这样搅拌反应物至不再产生气泡。将1-溴代-3-氯代丙烷（1.46ml,14.85mmol,3当量）一次性加至反应混合物中。使反应物加热至室温并就这样搅拌16小时。在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒,Rf=0.5,梯度：5%-30%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化残留物，得到黄色油状标题化合物（1.22g,定量）。C11H10Cl F2NO的质谱为：m/z247.01(M+H)+。
实施例59-化合物93
3-((8-(3-(3,3-二甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361900982
在81℃下搅拌2-丁酮中的3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（300mg,0.71mmol,1当量），1-(3-氯代丙基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮（200.8mg,0.71mmol,1当量），碘化钠（42.7mg,0.285mmol,0.4当量）和碳酸钾（295.2mg,2.136mmol,3当量）的混合物持续16小时。在冷却反应混合物之后，在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并使用制备型薄层层析（5%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗残留物，得到膏状晶体标题化合物（210mg,47.4%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.27(s,6H);1.52(s,9H);1.63(d,2H,J=12.4Hz);1.79(bs,2H);2.36(bs,2H);2.52-2.59(m,2H);2.66-2.73(m,4H);3.75(t,2H,J=6.8Hz);4.59(s,2H);4.61(s,2H);6.77(t,1H,J=6.8和7.2Hz);6.85(d,2H,J=8.4Hz);7.03(t,1H,J=7.6和6.8Hz);7.13(d,1H,J=7.6Hz);7.23(t,3H,J=8和7.6Hz);7.35(d,1H,J=7.2Hz);7.48-7.55(m,2H);7.79(s,1H);7.82-7.84(m,1H);C38H46N4O4的质谱为：m/z623.18(M+H)+。
制备1-(3-氯代丙基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮
Figure BDA00002800361900991
将3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮（1.843g,11.43mmol,1当量）的N,N-二甲基甲酰胺溶液冷却至0℃。缓慢加入氢化钠（60%分散体）（503mg,12.58mmol,1.1当量）并就这样搅拌反应物直至不再产生气泡。将1-溴代-3-氯代丙烷（3.37ml,34.3mmol,3当量）一次性加至反应混合物中。将反应物加热至室温并就这样搅拌16小时。在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒,Rf=0.5,梯度：5%-30%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化残留物，得到浅橘色油状标题化合物（2.38g,87%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.26(s,6H);1.98-2.14(m,2H);3.65(t,2H,J=6和6.8Hz);3.77-3.81(m,2H);7.02-7.07(m,2H);7.24-7.28(m,1H);7.33-7.35(m,1H);C13H16ClNO的质谱为：m/z237.99(M+H)+。
实施例60-化合物94
3-((8-(3-(3,3-二氟代-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361900992
在室温下搅拌3-((8-(3-(3,3-二氟代-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（210mg,0.333mmol,1当量）的4M盐酸的二氧六环溶液持续4小时。在真空中浓缩混合物并使用制备型高效液相色谱纯化粗残留物，得到白色固体标题化合物的乙酸盐（80mg,42%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.64(d,2H,J=12.8Hz);1.87(d,2H,J=6Hz);2.40(t,2H,J=6.4Hz);2.51(bs,2H);2.81(bs,4H);3.80(t,2H,J=6.8Hz);4.59(s,2H);4.61(s,2H);6.78(t,1H,J=7.2和7.6Hz);6.85(d,2H,J=8Hz);7.20-7.24(m,3H);7.36(d,1H,J=8Hz);7.48-7.53(m,2H);7.59(t,1H,J=8和7.6Hz);7.71(d,1H,J=7.6Hz);7.87(d,1H,J=2Hz);7.88(d,2H,J=2Hz);12.45(bs,1H);C32H32F2N4O4的质谱为：m/z575.03(M+H)+。
实施例61-化合物100
3-((8-(3-(6-氯代-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901001
在室温下搅拌3-((8-(3-(6-氯代-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（100mg,0.16mmol,1当量）的4M盐酸的二氧六环溶液持续4小时。在真空中浓缩混合物并使用制备型高效液相色谱纯化粗残留物，得到白色固体标题化合物的乙酸盐（22mg,24%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.61(d,2H,J=13.2Hz);1.83(t,2H,J=6.8Hz);2.37(t,2H,J=7.2和6.8Hz);2.54-2.58(m,2H);2.67-2.72(m,4H);3.85(t,2H,J=6.8Hz);4.58(s,2H);4.61(s,2H);6.77(t,1H,J=7.6和7.2Hz);6.85(d,2H,J=7.2Hz);6.98-7.01(m,2H);7.20-7.24(m,3H);7.47-7.53(m,2H);7.86-7.88(m,2H);11.01(bs,1H);C31H32ClN5O4的质谱为：m/z574(M+H)+。
制备3-((8-(3-(6-氯代-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-氧-1-苯 基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901011
在81℃条件下搅拌2-丁酮中的3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（329mg,0.7807mmol,1当量），6-氯代-1-(3-氯代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（219mg,0.7807mmol,1当量），碘化钠（46.81mg,0.312mmol,0.4当量）和碳酸钾（323.7mg,2.34mmol,3当量）的混合物持续16小时。冷却反应混合物后，在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并使用制备型薄层色谱（10%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗残留物，得到白色粉末标题化合物（100mg,～20%）。C35H40ClN5O4的质谱为：m/z630.15(M+H)+。
制备6-氯代-1-(3-氯代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BDA00002800361901012
在氮气气氛中，在室温下，在进行搅拌的同时将氢化钠（60%分散体）（521.8mg,13.04mmol,1.1当量）加至5-氯代-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（2g,11.86mmol,1当量）的N,N-二甲基甲酰胺（50ml）溶液中。75分钟后，滴加二碳酸二-叔丁基酯（2.59g,11.86mmol,1当量）的N,N-二甲基甲酰胺（10ml）溶液，并搅拌混合物16小时。在真空中除去溶剂，用饱和氯化铵溶液稀释残留物。用乙酸乙酯萃取混合物，通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒,Rf=0.3,梯度：5%-30%乙酸乙酯的己烷溶液）对得到的残留物进行层析分离，得到膏状粉末叔丁基5-氯代-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸酯（1.41g,45%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.57(s,9H);7.01(d,1H,J=2Hz);7.09(dd,1H,J=2Hz);7.61(d,1H,J=9.2Hz);11.40(s,1H);C12H13ClN2O3的质谱为：m/z268.94(M+H)+。
将氢化钠（60%分散体）（169.4mg,4.24mmol,1.2当量）加至叔丁基6-氯代-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸酯（948mg,3.53mmol,1当量）的N,N-二甲基甲酰胺溶液中。加入1-溴代-3-氯代丙烷（1.04ml,10.59mmol,3当量）并在室温下搅拌混合物持续16小时。在乙酸乙酯和水之间分配混合物，通过MgSO4干燥有机层，过滤，在真空中浓缩并使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒,Rf=0.45,5%-25%乙酸乙酯的己烷溶液）对残留物进行层析分离，得到浆状物叔丁基5-氯代-3-(3-氯代丙基)-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸酯（528mg,43.5%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.59(s,9H);2.09(d,2H,J=6.4Hz,J=7.2Hz);3.68(t,2H,J=6.4Hz,J=6.8Hz);3.92(t,2H,J=7.2Hz,J=6.8Hz);7.29(m,2H);7.71(d,1H,J=1.2Hz);C15H18Cl2N2O3的质谱为：m/z346.1(M+H)+。
在室温下搅拌叔丁基5-氯代-3-(3-氯代丙基)-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸酯（528mg,1.53mmol,1当量）的4M盐酸的二氧六环溶液持续2小时。浓缩反应混合物并在真空中干燥，得到膏状粉末标题化合物的盐酸盐（507mg,定量）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.03-2.12(m,2H);3.63-3.72(m,2H);3.90(t,2H,J=7.2和6.8Hz);7.00(d,1H,J=2Hz);7.02(dd,1H,J=2Hz);7.15(d,1H,J=8Hz);C10H10Cl2N2O的质谱为：m/z244.93(M+H)+。
实施例62-化合物102
2-甲基-2-(4-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯氧基)丙酸
Figure BDA00002800361901021
向2-甲基-2-(4-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯氧基)丙酸叔丁酯（0.2g,0.3mmol）中加入4M盐酸的二氧六环溶液（3mL）。在室温下搅拌4小时后，在真空中浓缩反应混合物并在乙腈/水（1:1）中冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.19g,99%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.49(s,6H),1.90(d,2H,J=14.4Hz),2.12-2.15(m,2H),2.87-2.93(m,2H),3.19-3.22(m,2H),3.44-3.72(m,4H),3.90(t,2H,J=6.4Hz),4.48(s,2H),4.60(s,2H),6.77-6.81(m,3H),6.97-7.05(m,5H),7.19-7.23(m,5H),10.39(br,1H),10.90(s,1H),13.01(br,1H);C34H39N5O5的质谱为：m/z598.21(M+H)+。
制备2-甲基-2-(4-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1- 苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯氧基)丙酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901031
向苄基3-(4-(1-叔丁氧基-2-甲基-1-氧丙烷-2-基氧)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.69g,1.12mmol）的1:1乙酸乙酯/甲醇溶液（20mL）中加入10wt%钯-碳（0.2g）。在氢气、大气压力和室温条件下搅拌2小时后，过滤反应混合物，用甲醇洗涤，在真空中浓缩，得到2-甲基-2-(4-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯氧基)丙酸叔丁酯（0.5g,93%）。
向2-甲基-2-(4-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯氧基)丙酸叔丁酯（0.22g,0.46mmol）和碳酸钾（0.095g,0.69mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中加入1-(3-碘代丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮（0.139g,0.46mmol）。在55℃下搅拌16小时后，用乙酸乙酯（100mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.26g,86%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.35(s,9H),1.49(s,6H),1.56(d,2H,J=13.6Hz),1.82(t,2H,J=6.4Hz),2.32-2.34(m,2H),2.45-2.50(m,2H),2.66-2.72(m,4H),3.85(t,2H,J=6.8Hz),4.45(s,2H),4.53(s,2H),6.77-6.84(m,5H),6.96(d,3H,J=3.2Hz),7.17-7.24(m,5H),10.79(s,1H);C38H47N5O5的质谱为：m/z654.18(M+H)+。
制备苄基3-(4-(1-叔丁氧基-2-甲基-1-氧丙烷-2-基氧)苄基)-4-氧-1-苯基 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361901032
向冷却（0℃）的2-(4-(羟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯（0.5g,2.58mmol）和三乙胺（0.72mL,5.16mmol,d=0.726）的二氯甲烷（10mL）溶液中加入甲磺酰氯（0.22mL,2.84mmol,d=1.474）。在0℃下搅拌1小时后，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤反应混合物。通过MgSO4干燥有机相，过滤，在真空中浓缩，得到2-甲基-2-(4-((甲基磺酰氧基)甲基)苯氧基)丙酸叔丁酯。
向苄基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.5g,1.37mmol）和碳酸钾（0.28g,2.06mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（10mL）溶液中加入2-甲基-2-(4-((甲基磺酰氧基)甲基)苯氧基)丙酸叔丁酯（0.48g,1.37mmol）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（50mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析（10%-75%乙酸乙酯/己烷）分离，得到标题化合物（0.7g,83%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.35(s,9H),1.48(s,6H),1.67(d,2H,J=13.6Hz),2.32-2.38(m,2H),3.56(br,2H),3.98-4.01(m,2H),4.48(s,2H),4.56(s,2H),5.15(br,2H),6.67(d,2H,J=8Hz),6.75-6.80(m,3H),7.15-7.22(m,4H),7.32-7.38(m,5H);C36H43N3O6的质谱为：m/z614.15(M+H)+。
实施例63-化合物108
3-((8-(3-(1H-吲唑-3-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基) 甲基)苯甲酸叔丁酯
向叔-3-((8-(3-(1H-吲唑-3-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸酯（0.047g,0.08mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（1mL）。在室温下搅拌3小时后，在真空中浓缩反应混合物并在乙腈/水（1:1）中冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.045g,99%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.90(d,2H,J=14Hz),2.26(br,2H),3.01(t,2H,J=7.6Hz),3.24(br,2H),3.45-3.70(m,6H),4.64(d,4H,J=4Hz),6.79(t,1H,J=6.8Hz),7.03-7.11(m,3H),7.20(t,2H,J=7.2Hz),7.33(t,1H,J=7.6Hz),7.47-7.58(m,3H),7.79(d,1H,J=8Hz),7.88(d,2H,J=9.2Hz),10.73(br,1H),12.77(br,1H);C31H33N5O3的质谱为：m/z524.07(M+H)+。
制备3-((8-(3-(1H-吲唑-3-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3- 基)甲基)苯甲酸叔丁酯
向3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.2g,0.47mmol），碳酸钾（0.097g,0.7mmol）和碘化钠（0.021g,0.14mmol）的2-丁酮（5mL）溶液中加入3-(3-氯代丙基)-1H-吲唑（0.092g,0.47mmol）。在78℃下搅拌18小时后，过滤反应混合物，浓缩并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.06g,22%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.52(s,9H),1.64(d,2H,J=14Hz),1.95(t,2H,J=6.4Hz),2.59-2.85(m,8H),2.96(t,2H,J=7.6Hz),4.60(d,4H,J=9.6Hz),6.76(t,1H,J=7.2Hz),6.85(d,2H,J=8Hz),7.06(t,1H,J=6.8Hz),7.21(t,2H,J=7.6Hz),7.31(t,1H,J=7.2Hz),7.44-7.53(m,3H),7.74-7.84(m,3H),12.63(s,1H);C35H41N5O3的质谱为：m/z580.13(M+H)+。
实施例64-化合物110
3-((8-(3-(2-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901052
向叔丁基1-(3-(3-(3-(苄基氧羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙基)-1H-吲哚-2-羧酸酯（0.27g,0.32mmol）的MeOH（5mL）溶液中加入10%/wt钯-碳（0.080g）。在50psi条件下对反应混合物进行氢化处理持续48小时。通过Celite硅藻土过滤，并通过制备型薄层色谱（10%甲醇的二氯甲烷溶液）分离，得到标题化合物（0.060g,30%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.56(s,9H),1.66(d,2H,J=14Hz),1.95(t,2H,J=6.4Hz),2.50-2.66(m,4H),2.88(bs,4H),4.59-4.64(m,6H),6.78(t,1H,J=7.2Hz),6.88(d,2H,J=8.4Hz),7.10(t,1H,J=7.2Hz),7.19-7.31(m,3H),7.48-7.54(m,2H),7.67(t,2H,J=8.4Hz),7.87(d,2H,J=6.4Hz),8.13(s,1H),12.75(bs,1H);C37H42N4O5的质谱为：m/z623.16(M+H)+。
制备叔丁基1-(3-(3-(3-(苄基氧羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-8-基)丙基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
Figure BDA00002800361901061
在81℃下搅拌2-丁酮中的3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸苄酯（807mg,1.65mmol,1当量），叔丁基1-(3-氯代丙基)-1H-吲哚-2-羧酸酯（507mg,1.65mmol,1当量），碘化钠（123.3mg,0.823mmol,0.5当量）和碳酸钾（684.1mg,4.95mmol,3当量）的混合物持续16小时。在冷却反应混合物后，在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒,Rf=0.2,梯度：10%-50%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化粗残留物，得到油状标题化合物（230mg,19%）。C44H48N4O5的质谱为：m/z713.37(M+H)+。
制备3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸苄酯
在65℃下加热N,N-二甲基甲酰胺中的叔丁基4-(5-氯代-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯（637mg,1.923mmol,1当量），3-(氯代甲基)苯甲酸苄酯（500mg,1.923mmol,1当量）和碳酸钾（797.3mg,5.769mmol,3当量）的混合物持续16小时。在乙酸乙酯和水之间分配反应物。用盐水进一步洗涤有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP,50g筒,Rf=0.4,梯度：5%-30%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化得到的残留物，得到油状叔丁基3-(3-(苄基氧羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（913mg,85.6%）。C33H37N3O5的质谱为：m/z556.27(M+H)+。
在室温下搅拌叔丁基3-(3-(苄基氧羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（913mg,1.646mmol,1当量）的4M盐酸的二氧六环溶液持续4至5小时。在真空中浓缩混合物并冷冻干燥残留物，得到膏状固体标题化合物的盐酸盐（747mg,定量）。C28H29N3O3的质谱为：m/z456.04(M+H)+。
制备叔丁基1-(3-氯代丙基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
Figure BDA00002800361901071
将吲哚-2-羧酸（1g,3.71mmol,1当量）悬浮于甲苯中并将混合物加热至回流温度。将N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛（5.476ml,22.84mmol,4当量）在30分钟内滴加至回流的混合物中。再持续回流30分钟至45分钟，随后冷却并在室温下搅拌16小时。用***稀释反应物，并用碳酸氢钠（饱和）、水和盐水洗涤有机层。通过MgSO4干燥醚层，过滤，在真空中浓缩并使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒,Rf=0.4,梯度：1%-10%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化，得到白色粉末状叔丁基1H-吲哚-2-羧酸酯（1.15g,86.8%）。C13H15NO2的质谱为：m/z217.99(M+H)+。
向冷却的叔丁基1H-吲哚-2-羧酸酯（1.15g,4.94mmol,1当量）的二甲基甲酰胺溶液中加入氢化钠（60%分散体）（237mg,5.92mmol,1.2当量）并搅拌反应物直至将所有的氢化钠消耗。加入1-溴代-3-氯代丙烷（1.46ml,14.88mmol,3当量）并在60℃下搅拌反应物持续16小时。在乙酸乙酯和水之间分配反应物。再用盐水进一步洗涤有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP,50g筒,Rf=0.5,梯度：5%-25%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化得到的残留物，得到油状标题化合物（1.52g,定量）。C16H20ClNO2的质谱为：m/z293.12(M+H)+。
实施例65-化合物120
3-((8-(3-(3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901081
向3-((8-(3-(3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.27g,0.42mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（4mL）和三乙基硅烷（0.1mL）。在室温下搅拌3小时后，在真空中浓缩反应混合物并在乙腈/水（1:1）中冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.215g,83%）。1H NMR(DMSO-d6):δ0.88-0.90(m,2H),1.01-1.06(m,2H),1.90(d,2H,J=14.4Hz),2.12(br,2H),2.87-2.91(m,3H),3.21(br,2H),3.45-3.69(m,4H),3.90(t,2H,J=7.2Hz),4.64(d,4H,J=4.4Hz),6.80(t,1H,J=7.2Hz),7.00(d,2H,J=8.4Hz),7.07-7.09(m,2H),7.19-7.28(m,4H),7.48-7.57(m,2H),7.88(d,2H,J=7.2Hz),10.33(br,1H),13.02(br,1H);C34H37N5O4的质谱为：m/z580.13(M+H)+。
制备3-((8-(3-(3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-氧-1- 苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901082
向3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.2g,0.47mmol），碳酸钾（0.097g,0.7mmol）和碘化钠（0.021g,0.14mmol）的2-丁酮（5mL）溶液中加入1-(3-氯代丙基)-3-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（0.119g,0.47mmol）。在78℃下搅拌18小时后，过滤反应混合物，浓缩并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.27g,90%）。1H NMR(DMSO-d6):δ0.84-0.88(m,2H),1.01(d,2H,J=5.6Hz),1.51(s,9H),1.61(d,2H,J=14.4Hz),1.81(br,2H),2.34(t,2H,J=6.8Hz),2.48-2.55(m,2H),2.67-2.71(m,4H),2.85-2.88(m,1H),3.86(t,2H,J=6.4Hz),4.59(d,4H,J=10Hz),6.77(t,1H,J=7.2Hz),6.85(d,2H,J=8Hz),7.03-7.05(m,2H),7.18-7.24(m,4H),7.48-7.54(m,2H),7.79(s,1H),7.83(d,1H,J=7.2Hz);C38H45N5O4的质谱为：m/z636.26(M+H)+。
制备1-(3-氯代丙基)-3-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
向1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（J.Med.Chem.1997,40(4),586-593）（1.0g,5.75mmol）和碳酸钾（2.4g,17.2mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（20mL）溶液中加入1-溴代-3-氯代丙烷（1.7mL,17.2mmol,d=1.6）。在60℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（100mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析（10-100%乙酸乙酯/己烷）分离，得到标题化合物（0.93g,65%）。1H NMR(DMSO-d6):δ0.84-0.88(m,2H),0.99-1.03(m,2H),2.03-2.10(m,2H),2.85-2.90(m,1H),3.65(t,2H,J=6.4Hz),3.88-3.92(m,2H),7.04-7.09(m,2H),7.14-7.22(m,2H);C13H15ClN2O的质谱为：m/z251.02(M+H)+。
实施例66-化合物123
3-((8-(3-(3,3-二甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901092
向3-((8-(3-(3,3-二甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.16g,0.25mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（2.5mL）和三乙基硅烷（0.05mL）。在室温下搅拌4小时后，在真空中浓缩反应混合物并在乙腈/水（1:1）中冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.14g,90%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.28(s,6H),1.91(d,2H,J=14Hz),2.07(br,2H),2.71(t,2H,J=10Hz),3.17(br,2H),3.45-3.71(m,4H),3.76(t,2H,J=7.2Hz),4.62(s,4H),7.04-7.07(m,5H),7.15(d,1H,J=7.6Hz),7.27(t,1H,J=8Hz),7.36(d,1H,J=7.6Hz),7.50(t,1H,J=8Hz),7.55(d,1H,J=7.6Hz),7.87(dd,2H,J=6.8和1.6Hz),10.39(br,1H),13.03(br,1H);C34H37FN4O4的质谱为：m/z585.23(M+H)+。
制备3-((8-(3-(3,3-二甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-(4-氟代苯基)-4-氧 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
向苄基3-(3-(叔丁氧基羰基)苄基)-1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.82g,1.43mmol）的甲醇（10mL）溶液中加入10wt%钯-碳（0.2g）。在室温、大气压力、氢气条件下搅拌4小时后，过滤反应混合物，用甲醇洗涤，在真空中浓缩，得到3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.62g,99%）。
向3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（1.2g,2.84mmol），碘化钠（0.015g,0.1mmol）和碳酸钾（0.07g,0.51mmol）的2-丁酮溶液（3mL）中加入1-(3-氯代丙基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮（0.081g,0.34mmol）。在78℃下搅拌18小时后，过滤反应混合物并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.17g,78%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.26(s,6H),1.51(s,9H),1.63(d,2H,J=12.4Hz),1.75-1.76(m,2H),2.29-2.32(m,4H),2.66-2.67(m,4H),3.72(t,2H,J=6.8Hz),4.57(d,2H,J=14.8Hz),6.91(s,2H),7.02(t,1H,J=7.2Hz),7.07-7.09(m,3H),7.22(t,1H,J=7.2Hz),7.34(d,1H,J=7.2Hz),7.47-7.54(m,2H),7.78(s,1H),7.82(d,1H,J=6.8Hz).
制备苄基3-(3-(叔丁氧基羰基)苄基)-1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361901102
向1-(4-氟代苯基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮（2g,8.02mmol）的二氯甲烷（30mL）和吡啶（1.3mL,16.04mmol,d=0.978）溶液中加入苄基氯甲酸酯（1.17mL,8.18mmol,d=1.195）。室温下搅拌24小时后，用二氯甲烷（100mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到苄基1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（2.12g）。
向苄基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（1g,2.61mmol）和碳酸钾（0.54g,3.91mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（20mL）溶液中加入3-(溴代甲基)苯甲酸叔丁酯（0.74g,2.74mmol）。在55℃下搅拌60小时后，用乙酸乙酯（100mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析（10%-75%乙酸乙酯/己烷）分离，得到标题化合物（0.82g,55%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.54(s,9H),1.74(d,2H,J=14Hz),2.08-2.13(m,2H),3.56(br,2H),3.95(d,2H,J=8.8Hz),4.60(d,2H,J=13.2Hz),5.10(s,2H),6.80-6.83(m,2H),7.05(t,2H,J=8.8Hz),7.32-7.37(m,5H),7.48-7.55(m,2H),7.80(s,1H),7.83(d,1H,J=7.6Hz);C33H36FN3O5的质谱为：m/z574.11(M+H)+。
实施例67-化合物126
3-((8-(3-(3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901111
在室温下搅拌3-((8-(3-(3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（400mg,0.637mmol,1当量）的4M盐酸的二氧六环溶液持续3小时。在真空中浓缩反应混合物并使用制备型高效液相色谱纯化粗残留物，得到白色固体标题化合物的乙酸盐（130mg,35.7%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.62(d,2H,J=13.2Hz);1.89-1.93(m,2H);2.27(t,2H,J=6.8Hz);2.59-2.72(m,8H);2.95(t,2H,J=7.6和8Hz);3.57(s,3H);4.19(t,2H,J=6.8和6.4Hz);4.59(s,2H);4.61(s,2H);6.76(t,1H,J=7.2Hz);6.87(d,2H,J=8Hz);6.97-7.01(m,1H);7.07-7.11(m,1H);7.17(s,1H);7.20-7.24(m,2H);7.46-7.54(m,4H);7.86-7.88(m,2H);13.01(bs,1H);C36H40N4O5的质谱为：m/z609(M+H)+。
制备3-((8-(3-(3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901121
在81℃下搅拌2-丁酮中的3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（500mg,1.186mmol,1当量）和甲基3-(1-(3-氯代丙基)-1H-吲哚-3-基)丙酸酯（384.4mg,1.186mmol,1当量），碘化钠（88.88mg,0.593mmol,0.5当量）和碳酸钾（492mg,3.56mmol,3当量）的混合物持续16小时。冷却反应混合物之后，在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并使用制备型薄层色谱（5%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗残留物，得到白色固体标题化合物（442mg,56%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.52(s,9H);1.63(d,2H,J=12Hz);1.90-1.96(m,2H);2.24(bs,2H);2.61-2.70(m,8H);2.96(t,2H,J=7.6Hz);3.57(s,3H);4.20(t,2H,J=6.4和6.8Hz);4.59(s,2H);4.61(s,2H);6.77(t,1H,J=7.2和7.6Hz);6.87(d,2H,J=8.4Hz);6.99(t,1H,J=7.6Hz);7.10(t,1H,J=7.6和6.8Hz);7.17(s,1H);7.24(t,2H,J=7.2和8.4Hz);7.46-7.53(m,4H);7.79-7.84(m,2H);C40H48N4O5的质谱为：m/z665(M+H)+。
制备3-(1-(3-氯代丙基)-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
Figure BDA00002800361901122
将氢化钠（60%分散体）（236mg,5.91mmol,1.2当量）缓慢加入冷的3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯（2g,4.92mmol,1当量）的N,N-二甲基甲酰胺的混合物中。在所有的氢化钠反应完之后，加入1-溴代-3-氯代丙烷（1.94ml,19.68mmol,4当量）并在55℃下搅拌反应物持续16小时。冷却之后，在水和乙酸乙酯之间分配反应物。再用1N盐酸、盐水洗涤有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒,Rf=0.5,梯度：1%-10%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化粗残留物，得到黄色油状标题化合物（1.154g,83%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.12-2.27(m,2H);2.65-2.70(m,2H);2.93-2.98(m,2H);3.38-3.54(m,2H);3.58(s,3H);4.08-4.12(m,2H);4.21-4.25(m,2H);7.02(t,1H,J=7.6Hz);7.12-7.15(m,2H);7.43(dd,1H,J=3.2和2.8Hz);7.52-7.55(m,1H);C15H18ClNO2的质谱为：m/z280(M+H)+。
实施例68化合物130
3-((4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸的盐酸盐
在室温下搅拌3-((4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.27g,0.435mmol）和甲酸（4mL）持续20小时。蒸发反应物至干燥并通过PTLC（10%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到油状产物。1H NMR(DMSO-d6);δ1.52(m,2H);1.59(m,2H);1.68(d,J=13.6Hz,2H);1.87(m,2H);2.57-2.62(m,4H);2.91(m,4H);3.82(t,J=6.4Hz,2H);4.60(s,2H);4.62(s,2H);6.76(t,J=7.2Hz,1H);6.86(d,J=8.4Hz,2H);6.96-7.03(m,2H);7.17-7.23(m,4H);7.48-7.55(m,2H);7.87-7.89(m,2H);8.15(s,1H)。将甲酸盐溶于4M盐酸的1,4-二氧六环（5mL）溶液中，随后在真空下蒸干。将残留物溶于乙腈（5mL）和水（5mL），并冷冻干燥，得到白色固体产物（0.17g,65%）。在室温下进行HPLC持续10.65分钟。1H NMR(DMSO-d6);δ1.54(m,2H);1.62(m,2H);1.90(d,J=14.4hz,2H);2.11(m,2H);2.92-2.98(m,2H);3.22(m,2H);3.46-3.70(m,4H);3.85(t,J=7.2hz,2H);4.64(s,2H);4.65(s,2H);6.79(t,J=7.6hz,1H);7.00-7.06(m,4H);7.19-7.29(m,4H);7.49-7.58(m,2H);7.87-7.89(m,2H);10.6(br s,1H);13.1(brs,1H);C34H36N4O4的质谱为：m/z565(M+H)+。
制备3-((4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙基)-1-苯基 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901141
在78℃下加热2-丁酮（8mL）中的3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.25g,0.593mmol），1’-(3-氯代丙基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮（0.14g,0.593mol），碘化钠（0.027g,0.178mmol）和碳酸钾（0.12g,0.890mmol）持续4小时。用10%甲醇/二氯甲烷稀释反应物，过滤并蒸干。通过PTLC（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到白色固体产物（0.27g,72%）。1H NMR(DMSO-d6);δ1.51(s,9H);1.53-1.63(m,6H);1.80(m,2H);2.37(m,2H);2.51-2.63(m,2H);2.63-2.76(m,4H);3.82(t,J=6.8Hz,2H);4.58(s,2H);4.61(s,2H);6.76(t,J=7.2Hz,1H);6.85(d,J=8.4Hz,2H);6.98-7.00(m,2H);7.19-7.24(m,4H);7.49-7.56(m,2H);7.79(s,1H);7.82-7.849M,1H);C38H44N4O4的质谱为：m/z621(M+H)+。
实施例69化合物131
3-((4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基) 苯甲酸
Figure BDA00002800361901142
向3-((4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.1g,0.18mmol）中加入4M HCl的二氧六环（2mL）溶液和三乙基硅烷（0.1mL）。在室温下搅拌4小时后，在真空中浓缩反应混合物，并通过反相HPLC分离，得到标题化合物的乙酸盐（0.044g,43%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.58(d,2H,J=13.6Hz),1.84(t,2H,J=6.8Hz),2.42-2.53(m,4H),2.74-2.78(m,4H),3.05(t,2H,J=7.2Hz),4.58(d,4H,J=13.2Hz),6.70-6.75(m,3H),7.12(t,2H,J=7.2Hz),7.48-7.54(m,3H),7.63(t,2H,J=7.6Hz),7.85(d,2H,J=2Hz),7.98(dd,2H,J=8和1.6Hz);C31H33N3O4的质谱为：m/z512.07(M+H)+。
制备3-((4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基) 甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901151
向3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.2g,0.47mmol），碳酸钾（0.097g,0.7mmol）和碘化钠（0.021g,0.14mmol）的2-丁酮（5mL）溶液中加入4-氯代丁酰苯（0.076mL,0.47mmol,d=1.138），在78℃下搅拌18小时后，过滤反应混合物，浓缩并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.11g,41%）。C35H41N3O4的质谱为：m/z568.16(M+H)+。
实施例70化合物137
2-((8-(3-(3,3-二甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901152
向2-((8-(3-(3,3-二甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.17g,0.27mmol）中加入4M HCl的二氧六环溶液（3mL）和三乙基硅烷（0.1mL）。在室温下搅拌4小时后，在真空中浓缩反应混合物，用乙腈洗涤并在乙腈/水（1:1）中冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.8g）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.28(s,6H),1.98(d,2H,J=10.4Hz),2.07(t,2H,J=6.4Hz),2.90-2.96(m,2H),3.27(br,2H),3.54-3.61(m,4H),3.77(t,2H,J=6.8Hz),4.66(s,2H),4.92(s,2H),6.80(t,1H,J=7.2Hz),6.98(d,2H,J=8Hz),7.06(t,1H,J=7.6Hz),7.16(d,1H,J=7.6Hz),7.20-7.32(m,4H),7.37(d,1H,J=7.2Hz),7.42(t,1H,J=8Hz),7.57(t,1H,J=7.6Hz),7.92(d,1H,J=8Hz),10.21(br,1H),13.19(br,1H);C34H38N4O4的质谱为：m/z567.22(M+H)+。
制备2-((8-(3-(3,3-二甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901161
向苄基3-(2-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.59g,1.06mmol）的甲醇（20mL）溶液中加入10wt%钯-碳（0.1g）。在室温、大气压力、氢气条件下搅拌2小时后，过滤反应混合物，用甲醇洗涤，在真空中浓缩，得到2-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.4g,90%）。
向2-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.175g,0.42mmol），碘化钠（0.019g,0.13mmol）和碳酸钾（0.087g,0.63mmol）的2-丁酮（5mL）溶液中加入1-(3-氯代丙基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮（0.098g,0.42mmol）。在78℃下搅拌18小时后，过滤反应混合物并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.18g,69%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.26(s,6H),1.57(s,9H),1.67(d,2H,J=12.4Hz),1.75-1.76(m,2H),2.32-2.33(m,2H),2.50-2.72(m,6H),3.74(t,2H,J=6.4Hz),4.61(s,2H),4.84(s,2H),6.76(t,1H,J=7.2Hz),6.84(d,2H,J=8Hz),7.02(t,1H,J=6.8Hz),7.13(d,1H,J=7.6Hz),7.23-7.31(m,4H),7.34(d,1H,J=6.8Hz),7.41(t,1H,J=7.2Hz),7.57(t,1H,J=8.8Hz),7.82(d,1H,J=7.2Hz);C38H46N4O4的质谱为：m/z623.28(M+H)+。
制备苄基3-(2-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷 -8-羧酸酯
向苄基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（1g,2.91mmol）和碳酸钾（0.6g,4.37mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（20mL）溶液中加入2-(溴代甲基)苯甲酸叔丁酯（0.79g,2.91mmol）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（100mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸，水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析（10-60%乙酸乙酯/己烷）分离，得到标题化合物（0.59g,36%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.57(s,9H),1.77(d,2H,J=13.6Hz),2.40-2.49(m,2H),3.57(br,2H),4.00-4.03(m,2H),4.64(s,2H),4.87(s,2H),5.15(br,2H),6.68(d,2H,J=8Hz),6.78(t,1H,J=6.8Hz),7.18(t,2H,J=7.6Hz),7.27-7.43(m,7H),7.58(t,1H,J=8.4Hz),7.83(dd,1H,J=8和1.6Hz);C33H37N3O5的质谱为：m/z556.12(M+H)+。
制备1-(3-氯代丙基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮
Figure BDA00002800361901171
向冷（0℃）的3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮（2.15g,13.2mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（15mL）溶液中加入氢化钠（0.332g,13.85mmol），随后加入1-溴代-3-氯代丙烷（2.6mL,26.4mmol,d=1.6）。在室温下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（100mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸，水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析（10-75%乙酸乙酯/己烷）分离，得到标题化合物（2.6g,83%）。C13H16ClNO的质谱为：m/z237.99(M+H)+。
实施例71化合物138
3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙 基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901172
向3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（2.84g,0.31mmol,1当量）中加入浓缩的甲酸。在室温下搅拌16小时后，在真空中浓缩反应混合物并使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒,Rf=0.5,梯度：1%-15%甲醇的二氯甲烷溶液）进行纯化。在低压条件下蒸发纯的组分至干燥。使用4M盐酸的二氧六环溶液，将纯的残留物转化为盐酸盐。将得到的残留物在乙腈/水（1:1）中进行冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（1.8g,70%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.50(t,2H,J=7.6Hz),1.57(t,2H,J=7.6Hz),1.70(d,2H,J=14Hz),1.83(t,2H,J=6.8Hz),2.29-2.37(m,2H),2.54(t,2H,J=6.4Hz),2.87-2.89(m,4H),3.80(t,2H,J=6.8Hz),4.57(d,4H,J=12Hz),6.91-7.23(m,8H),7.48-7.51(m,2H),7.86-7.88(m,2H),8.14(s,1H);C34H35FN4O4的质谱为：m/z583.16(M+H)+。
制备3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基) 丙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901181
向3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（3g,6.81mmol,1当量），碘化钠（0.408g,2.72mmol,0.4当量）和碳酸钾（2.35g,13.62mmol,2当量）的2-丁酮（5mL）溶液中加入1’-(3-氯代丙基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮（1.61g,6.81mmol,1当量）。在78℃下搅拌16小时后，过滤反应混合物并使用Biotage快速层析体系（SNAP100g筒,Rf=0.5,梯度：50%-100%乙酸乙酯的己烷溶液）分离，得到标题化合物（2.84g,63%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.52(s,9H),1.57-1.65(m,6H),1.77(t,2H,J=6.4Hz),2.25-2.37(m,4H),2.64-2.68(m,4H),3.79(t,2H,J=6.8Hz),4.57(d,4H,J=13.2Hz),6.91-7.20(m,8H),7.48-7.51(m,2H),7.78(s,1H),7.83(d,1H,J=7.2Hz);C38H43FN4O4的质谱为：m/z639.14(M+H)+。
制备1’-(3-氯代丙基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮
Figure BDA00002800361901182
向冷（0℃）的螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮（根据J.Med.Chem.1987,824-829;J.Med.Chem.1992,163-172;美国专利第5,182,397号中公开的方法制备）（1.0g,6.21mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液中加入氢化钠（0.149g,6.21mmol），随后加入1-溴代-3-氯代丙烷（0.733mL,7.45mmol,d=1.6）。在室温下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（100mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析（10%-40%乙酸乙酯/己烷）分离，得到标题化合物（1.1g,68%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.50-1.54(m,2H),1.56-1.61(m,2H),2.01-2.15(m,2H),3.67(t,2H,J=6.4Hz),3.86(t,2H,J=6.8Hz),6.97-7.03(m,2H),7.11(d,1H,J=8Hz),7.22-7.27(m,1H);C13H14ClNO的质谱为：m/z236.04(M+H)+。
实施例72化合物142
3-((4-氧-1-苯基-8-(4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲 酸的甲酸盐
Figure BDA00002800361901191
在室温下搅拌3-((4-氧-1-苯基-8-(4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.30g,0.542mmol）和甲酸（8mL）持续20小时。蒸发反应物至干燥并通过PTLC（10%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物。将产物溶于甲酸（5mL）中并在真空下蒸干。将残留物溶于乙腈（5mL）和水（5mL）中并冷冻干燥，得到白色固体产物（0.22g,80%）。NMR(DMSO-d6);δ1.54-1.63(m,4H);1.67(d,J=14Hz,2H);2.57-2.69(m,6H);2.97(m,4H);4.59(s,2H);4.62(s,2H);6.72(t,J=7.2Hz,1H);6.84(d,J=8.4Hz,2H);7.12-7.21(m,5H),7.25-7.28(m,2H);7.47-7.51(m,2H);7.88-7.89(m,2H);8.21(s,1H)。在室温下进行HPLC持续11.66min;C31H35N3O3的质谱为：m/z498(M+H)+。
制备3-((4-氧-1-苯基-8-(4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基) 苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901192
在65℃下搅拌N,N-二甲基甲酰胺（8mL）中的3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.25g,0.593mmol），1-碘代-4-丁基苯（0.15g,0.593mmol）和碳酸钾（0.12g,0.890mmol）持续2小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4），并蒸干。通过PTLC（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到油状产物（0.30g,90%）。C35H43N3O3的质谱为：m/z554(M+H)+。
实施例73化合物143
3-((4-氧-8-(4-氧-4-(噻吩-2-基)丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基) 甲基)苯甲酸的盐酸盐
在室温下搅拌3-((4-氧-8-(4-氧-4-(噻吩-2-基)丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.29g,0.505mmol）和甲酸（6mL）持续20小时。蒸发反应物至干燥并通过PTLC（10%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到产物的甲酸盐。NMR(DMSO-d6);δ1.63(d,J=14Hz,2H);1.87(t,J=6.8Hz,2H);2.52(m,4H);2.88(m,4H);3.01(t,J=7.2Hz,2H);4.58(s,2H);4.61(s,2H);6.75(t,J=7.6Hz,1H);6.80(d,J=8Hz,2H);7.17(t,J=8.4Hz,2H);7.24(dd,J=3.6Hz和4.8Hz,1H);7.48-7.54(m,2H);7.87-7.89(m,2H);7.95-7.99(m,2H);8.18(s,1H)。将甲酸盐溶于4M盐酸的二氧六环（5mL）溶液中，并在真空下蒸干。将残留物溶于乙腈（5mL）和水（5mL）并进行冷冻干燥，得到白色固体产物（0.22g,72%）。在室温下进行HPLC持续9.92分钟。NMR(DMSO-d6);δ1.90(d,J=14.4Hz,2H);2.10(m,2H);3.03(m,2H);3.17(t,J=7.2Hz,4H);3.58-3.69(m,4H);4.65(s,2H);4.66(s,2H);6.80(t,J=7.2Hz,1H);7.07(d,J=8.4Hz,2H);7.21(dd,J=7.2Hz和8.4Hz,2H);7.27(dd,J=3.6Hz和4.8Hz,1H);7.52(t,J=7.6Hz,1H);7.57(d,J=8Hz,1H);7.88-7.90(m,2H);7.99(dd,J=1.6Hz和4Hz,1H);8.02(dd,J=1.2Hz和4.8Hz,1H);C29H31N3O4S的质谱为：m/z518(M+H)+。
制备3-((4-氧-8-(4-氧-4-(噻吩-2-基)丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷 -3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901211
在65℃下加热N,N-二甲基甲酰胺（8mL）中的4-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.25g,0.593mmol），4-碘代-1-(噻吩-2-基)丁-1-酮（0.17g,0.593mmol）和碳酸钾（0.12g,0.890mmol）持续4小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸干。通过PTLC（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到油状产物（0.29g,84%）。NMR(DMSO-d6);δ1.52(s,9H);1.57(m,2H);1.85(m,2H);2.33-2.49(m,4H);2.73(m,4H);3.00(m,2H);4.58(s,2H);4.61(m,2H);6.78(m,2H);7.18-7.26(m,4H);7.48-7.55(m,2H);7.80-7.84(m,2H);7.96-8.00(m,2H);C33H39N3O4S的质谱为：m/z574(M+H)+。
制备4-碘代-1-(噻吩-2-基)丁-1-酮
使4-氯代-2-丁酰噻嗯酮（2.00g,0.0106mol）和碘化钠（2.38g,0.0159mol）的丙酮（30mL）溶液过夜回流。除去溶剂，用***稀释残留物，用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸干。通过Biotage快速柱层析（5%乙酸乙酯/己烷）纯化残留物，得到油状产物（2.84g,96%）。C8H9IOS的质谱为：m/z281(M+H)+。
实施例74化合物145
3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901213
向3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.2g,0.46mmol），碘化钠（0.021g,0.14mmol）和碳酸氢钾（0.069g,0.69mmol）的2-丁酮（5mL）溶液中加入1-(3-氯代丙基)二氢吲哚-2-酮（0.096g,0.46mmol）。在78℃下搅拌2小时后，过滤反应混合物并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.075g,27%）。
向3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.07g,0.11mmol）中加入浓缩的4M HCl的二氧六环（1.5mL）溶液和三乙基硅烷（0.05mL）。在室温下搅拌18小时后，在真空中浓缩反应混合物并通过反相HPLC分离，得到标题化合物的乙酸盐（0.035g,52%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.62(d,2H,J=13.6Hz),1.74(t,2H,J=6.4Hz),2.24-2.28(m,2H),2.36(t,2H,J=6.4Hz),2.68(d,4H,J=6.8Hz),3.52(s,2H),3.70(t,2H,J=6.8Hz),4.56(d,4H,J=14Hz),6.89-6.92(m,2H),6.98(t,1H,J=7.2Hz),7.04-7.10(m,3H),7.19-7.24(m,2H),7.48-7.51(m,2H),7.86(d,2H,J=3.2Hz);C32H33FN4O4的质谱为：m/z557.09(M+H)+。
制备1-(3-氯代丙基)二氢吲哚-2-酮
Figure BDA00002800361901221
向羟吲哚（9.2g,69.1mmol）和碳酸钾（19.0g,138.2mmol）的乙腈（100mL）溶液中加入1-溴代-3-氯代丙烷（13.6mL,138.2mmol,d=1.6）。在80℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（200mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析（10%-40%乙酸乙酯/己烷）分离，得到标题化合物（6.2g,43%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.98-2.05(m,2H),3.54(s,2H),3.67(t,2H,J=6.4Hz),3.77(t,2H,J=6.4Hz),6.98-7.03(m,2H),7.24-7.28(m,2H);C11H12ClNO的质谱为：m/z210.03(M+H)+。
实施例75化合物146
3-((8-(3-(3-甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
在室温下搅拌3-((8-(3-(3-甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（100mg,0.164mmol,1当量)的4M盐酸的二氧六环溶液持续16小时。在真空中浓缩并干燥混合物，得到白色粉末的标题化合物的盐酸盐（12mg,14%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.34(d,3H,J=7.6Hz);1.63(d,2H,J=12.8Hz);1.79(t,2H,J=6.8Hz);2.49(bs,2H);2.56(bs,2H);2.67-2.77(m,4H);3.45-3.51(m,1H);3.7-3.75(m,2H);4.59(s,2H);4.61(s,2H);6.77(t,1H,J=7.2和7.6Hz);6.86(d,2H,J=8.4Hz);7.01(t,1H,J=7.2和7.6Hz);7.10(d,1H,J=8Hz);7.19-7.25(m,3H);7.31(d,1H,J=7.2Hz);7.48-7.52(m,2H);7.86-7.88(m,1H);13.01(bs,1H);C33H36N4O4的质谱为：m/z553.11(M+H)+。
制备3-((8-(3-(3-甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901232
在81℃下搅拌2-丁酮中的3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（200mg,0.475mmol,1当量），1-(3-氯代丙基)-3-甲基二氢吲哚-2-酮（155mg,0.665mmol,1.4当量），碘化钠（28.5mg,0.19mmol,0.4当量）和碳酸钾（71.4mg,0.7125mmol,1.5当量）的混合物持续16小时。在冷却反应混合物后，在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并使用制备型薄层色谱（7%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗残留物，得到标题化合物（100mg,～30%）。C37H44N4O4的质谱为：m/z609.3(M+H)+。
制备1-(3-氯代丙基)-3-甲基二氢吲哚-2-酮
Figure BDA00002800361901241
向3-甲基二氢吲哚-2-酮（1g,6.79mmol,1当量）的乙腈的混合物中加入碳酸钾（1.877g,13.58mmol,2.5当量），随后再加入1-溴代-3-氯代丙烷（2.01ml,20.38mmol,3当量）。使反应物回流16小时。冷却之后，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。再用盐水洗涤有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP100g筒,Rf=0.5,梯度：2%-20%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化粗残留物，得到黄色油状标题化合物（230mg,15%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.31(d,3H,J=7.6Hz);1.99-2.05(m,2H);3.47-3.53(m,1H);3.66(t,2H,J=6.4Hz);3.74-3.82(m,2H);7.04(d,2H;J=7.6Hz);7.24-7.27(m,1H);7.3-7.32(m,1H);C12H14ClNO的质谱为：m/z211.06(M+H)+。
实施例76化合物148
2-((4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷 -3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901242
向2-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（1.9g,4.5mmol），碘化钠（0.27g,1.8mmol）和碳酸钾（1.24g,9.0mmol）的2-丁酮（20mL）溶液中加入1-(3-氯代丙基)二氢吲哚-2-酮（0.945g,4.5mmol）。在78℃下搅拌4小时后，过滤反应混合物并通过Biotage快速层析（50%-100%乙酸乙酯/己烷）分离，得到2-((4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.45g,17%）。
向2-((4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.45g,0.76mmol）中加入浓缩的4M HCl的二氧六环（10mL）溶液。在室温下搅拌18小时后，在真空中浓缩反应混合物并用1%甲醇/二氯甲烷洗涤，得到标题化合物的盐酸盐（0.22g,50%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.97-2.06(m,4H),2.92(t,2H,J=10Hz),3.20(br,2H),3.53-3.57(m,6H),3.76(t,2H,J=6.8Hz),4.66(s,2H),4.92(s,2H),6.80(t,1H,J=7.6Hz),6.98-7.04(m,3H),7.12(d,1H,J=7.6Hz),7.20-7.32(m,5H),7.42(t,1H,J=7.6Hz),7.57(t,1H,J=7.6Hz),7.92(dd,1H,J=7.6和1.2Hz),10.27(br,1H),13.21(s,1H);C32H34N4O4的质谱为：m/z539.15(M+H)+。
实施例77化合物149
2-((4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901251
向2-((4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.18g,0.29mmol）中加入浓缩的甲酸（3mL）和三乙基硅烷（0.05mL）。在室温下搅拌18小时后，浓缩反应混合物，加入4M HCl的二氧六环溶液，并冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.165g,95%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.52-1.63(m,4H),1.98(d,2H,J=14.8Hz),2.08-2.10(m,2H),2.92(t,2H,J=7.6Hz),3.21(br,2H),3.45-3.71(m,4H),3.84(t,2H,J=6.8Hz),4.68(s,2H),4.92(s,2H),6.80(t,1H,J=7.6Hz),6.98-7.05(m,4H),7.20-7.32(m,5H),7.42(t,1H,J=7.6Hz),7.57(t,1H,J=7.6Hz),7.92(dd,1H,J=8和1.6Hz),10.32(br,1H),13.19(s,1H);C34H36N4O4的质谱为：m/z565.14(M+H)+。
制备2-((4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙基)-1-苯基 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901252
向2-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.2g,0.47mmol），碘化钠（0.021g,0.14mmol）和碳酸钾（0.097g,0.7mmol）的2-丁酮溶液（5mL）中加入1’-(3-氯代丙基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮（0.112g,0.47mmol）。在78℃下搅拌2小时后，过滤反应混合物，并通过Biotage快速层析（1%-10%甲醇/二氯甲烷）进行分离，得到标题化合物（0.18g,62%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.51(t,4H,J=7.2Hz),1.57(s,9H),1.67(d,2H,J=12.4Hz),1.79(t,2H,J=6.8Hz),2.36(t,2H,J=6.8Hz),2.54-2.74(m,6H),3.81(t,2H,J=7.2Hz),4.62(s,2H),4.84(s,2H),6.76(t,1H,J=7.2Hz),6.84(d,2H,J=8Hz),6.96-7.02(m,2H),7.17-7.27(m,5H),7.41(t,1H,J=6.8Hz),7.57(t,1H,J=7.6Hz),7.83(dd,1H,J=8和1.2Hz);C38H44N4O4的质谱为：m/z621.12(M+H)+。
实施例78化合物150
3-((1-环己基-8-(4-(4-氟代苯基)-4-氧丁基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷 -3-基)甲基)苯甲酸的盐酸盐
Figure BDA00002800361901261
在室温下搅拌3-((1-环己基-8-(4-(4-氟代苯基)-4-氧丁基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.39g,0.659mmol）和4M盐酸/1%三乙基硅烷的1,4-二氧六环溶液（6mL）持续4小时。蒸干反应物并通过PTLC（10%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物。将通过PTLC得到的产物重新溶于4M盐酸的二氧六环溶液中并蒸干。将残留物溶于乙腈（5mL）和水（5mL）并冷冻干燥，得到白色固体产物（0.28g,75%）。在室温下进行HPLC持续10.92分钟。NMR(DMSO-d6);δ1.02-1.08(m,1H);1.18-1.28(m,4H);1.28-1.40(m,1H);1.45-1.65(m,2H);1.65-1.78(m,3H);1.85-2.10(m,3H);2.33-2.50(m,2H);3.10(m,2H);3.22(t,J=6.8Hz,2H);3.49-3.56(m,5H);4.52(s,2H);7.35-7.40(m,2H);7.50(m,2H);7.85-7.86(m,2H);8.05-8.09(m,2H);10.6(br s,1H);13.0(brs,1H);C31H38FN3O4的质谱为：m/z536(M+H)+。
制备3-((1-环己基-8-(4-(4-氟代苯基)-4-氧丁基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901271
在65℃下加热3-((1-环己基-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.353g,0.826mmol），4-碘代-4’-氟代丁酰苯（0.27g,0.826mmol），和碳酸钾（0.17g,1.24mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（8mL）溶液持续2小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸干。通过PTLC（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到油状产物（0.39g,80%）。C35H46FN3O4的质谱为：m/z592(M+H)+。
实施例79化合物153
2-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901272
向2-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.062g,0.1mmol）中加入浓缩的4M HCl的二氧六环（1.0mL）溶液和三乙基硅烷（0.05mL）。在室温下搅拌3小时后，在真空中浓缩反应混合物并在乙腈:水（1:1）中冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.035g,52%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.99-2.08(m,4H),2.66(t,2H,J=12.4Hz),3.17-3.20(m,2H),3.45-3.56(m,4H),3.66-3.70(m,2H),3.75(t,2H,J=6.8Hz),4.64(s,2H),4.91(s,2H),7.00-7.12(m,6H),7.26-7.32(m,3H),7.42(t,1H,J=7.2Hz),7.57(t,1H,J=7.6Hz),7.91(dd,1H,J=8和1.2Hz),10.05(br,1H),13.18(s,1H);C32H33FN4O4的质谱为：m/z557.06(M+H)+。
2-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901281
向苄基3-(2-(叔丁氧基羰基)苄基)-1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（1.5g,2.61mmol）的甲醇（25mL）溶液中加入10wt%钯-碳（0.25g）。在室温、大气压力、氢气条件下搅拌2小时后，过滤反应混合物，用甲醇洗涤，在真空中浓缩，得到2-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（1.1g,96%）。
向2-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.175g,0.4mmol），碘化钠（0.018g,0.12mmol）和碳酸钾（0.083g,0.6mmol）的2-丁酮（4mL）溶液中加入1-(3-氯代丙基)二氢吲哚-2-酮（0.095g,0.4mmol）。在78℃下搅拌18小时后，过滤反应混合物并通过Biotage快速层析（1%-10%甲醇/二氯甲烷）和制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.077g,31%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.56(s,9H),1.67(d,2H,J=12.4Hz),2.02(br,2H),2.28-2.34(m,2H),2.62-2.67(m,2H),3.17-3.23(m,2H),3.52-3.56(m,4H),3.72(t,2H,J=6.4Hz),4.61(s,2H),4.82(s,2H),6.11-7.14(m,6H),7.23-7.27(m,3H),7.41(t,1H,J=7.6Hz),7.57(t,1H,J=7.6Hz),7.82(d,1H,J=8Hz);C36H41FN4O4的质谱为：m/z613.15(M+H)+。
制备苄基3-(2-(叔丁氧基羰基)苄基)-1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361901282
向苄基1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（1.6g,4.17mmol）和碳酸钾（0.86g,6.3mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（20mL）溶液中加入2-(溴代甲基)苯甲酸叔丁酯（1.13g,4.17mmol）。在60℃下搅拌24小时后，用乙酸乙酯（200mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析（10%-100%乙酸乙酯/己烷）分离，得到标题化合物（1.5g,63%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.56(s,9H),1.80(d,2H,J=14Hz),2.12(t,2H,J=10.8Hz),3.57(br,2H),4.02(d,2H,J=6.8Hz),4.61(s,2H),4.85(s,2H),5.10(s,2H),6.79-6.82(m,2H),7.06(t,2H,J=9.2Hz),7.28-7.43(m,7H),7.58(t,1H,J=7.6Hz),7.82(dd,1H,J=8和1.2Hz);C33H36FN3O5的质谱为：m/z596.12(M+Na)+。
实施例80化合物153
2-((8-(3-(3,3-二甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901291
向2-((8-(3-(3,3-二甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.175g,0.27mmol）中加入浓缩的4M HCl的二氧六环（3.0mL）溶液和三乙基硅烷（0.02mL）。在室温下搅拌3小时后，在真空中浓缩反应混合物并在乙腈:水（1:1）中冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.16g,96%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.28(s,6H),1.99-2.02(m,4H),2.53-2.67(m,2H),3.17(br,2H),3.44-3.72(m,4H),3.75(t,2H,J=7.2Hz),4.64(s,2H),4.91(s,2H),7.01-7.15(m,6H),7.27(dd,1H,J=8和1.2Hz),7.31(d,1H,J=7.2Hz),7.36(d,1H,J=7.2Hz),7.42(t,1H,J=7.6Hz),7.57(t,1H,J=6.4Hz),7.92(dd,1H,J=8和1.2Hz),9.93(br,1H),13.18(s,1H);C34H37FN4O4的质谱为：m/z585.11(M+H)+。
制备2-((8-(3-(3,3-二甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-(4-氟代苯基)-4-氧 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901292
向2-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.15g,0.34mmol），碘化钠（0.015g,0.1mmol）和碳酸钾（0.081g,0.51mmol）的2-丁酮（4mL）溶液中加入1-(3-氯代丙基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮（0.081g,0.34mmol）。在78℃下搅拌18小时后，过滤反应混合物并通过Biotage快速层析（1%-10%甲醇/二氯甲烷）和制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.18g,83%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.25(s,6H),1.56(s,9H),1.67-1.75(m,4H),2.31(br,4H),2.64-2.66(m,4H),3.72(t,2H,J=7.2Hz),4.58(s,2H),4.82(s,2H),6.90-6.91(m,2H),7.02(t,1H,J=7.6Hz),7.08-7.12(m,3H),7.19-7.27(m,2H),7.33(d,1H,J=6.8Hz),7.40(t,1H,J=7.2Hz),7.57(t,1H,J=7.6Hz),7.82(dd,1H,J=7.2和1.2Hz);C38H45FN4O4的质谱为：m/z641.17(M+H)+。
实施例81-化合物154
2-((4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基) 苯甲酸
Figure BDA00002800361901301
在室温下搅拌2-((4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（268mg,0.472mmol,1当量）的4M盐酸的二氧六环溶液持续4小时。在真空中浓缩混合物并使用制备型薄层层析（7%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化。用4M盐酸的二氧六环溶液处理纯的萃取物，得到白色粉末标题化合物的盐酸盐（80mg,30%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.01(d,2H,J=14.4Hz);2.09(t,2H,J=7.2和7.6Hz);3.02(t,2H,J=12.4和10.4Hz);3.18(bs,2H);3.23(t,2H,J=7.2和6.8Hz);3.65-3.7(m,4H);4.69(s,2H);4.94(s,2H);6.81(t,1H,J=7.2和7.6Hz);7.04(d,2H,J=8.4Hz);7.24(t,2H,J=7.6和8Hz);7.33(d,1H,J=8Hz);7.43(t,2H,J=7.6Hz);7.53-7.61(m,3H);7.66(t,1H,J=7.6Hz);7.93(dd,1H,J=1.2和1.6Hz);7.99-8.01(m,2H);10.5(bs,1H);13.2(bs,1H);C31H33N3O4的质谱为：m/z512.4(M+H)+。
制备2-((4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基) 甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901311
在68℃下搅拌N,N-二甲基甲酰胺中的2-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（300mg,0.72mmol,1当量），4-碘代-1-苯基丁-1-酮（198.5mg,0.72mmol,1当量）和碳酸钾（199mg,1.44mmol,2当量）的混合物持续16小时。在将反应混合物冷却之后，在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并使用制备型薄层色谱（8%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗残留物，得到标题化合物（268mg,65.5%）。C35H41N3O4的质谱为：m/z568.31(M+H)+。
制备4-碘代-1-苯基丁-1-酮
Figure BDA00002800361901312
将碘化钠（1.64g,10.95mmol,2当量）加入4-氯代-1-苯基丁-1-酮（1g,5.475mmol,1当量）的丙酮溶液中。使反应混合物回流16小时。冷却至室温后，在低压条件下蒸干反应混合物以除去所有的丙酮。使用乙酸乙酯和亚硫酸氢钠对残留物进行后处理，随后用盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒,Rf=0.4,5%-30%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化粗残留物，得到白色固体标题化合物（880mg,59%）。将装有化合物的小瓶包在铝箔中，存放于冰箱中以避免混合物进一步变暗。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.06-2.16(m,2H);3.14(t,2H,J=3.2和4Hz);3.34(t,2H,J=6.8和7.2Hz);7.51-7.55(m,2H);7.62-7.67(m,2H);7.95-7.98(m,2H);C10H11IO的质谱为：m/z274.99(M+H)+。
实施例82化合物155
2-((8-(3-(3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901321
在室温下搅拌2-((8-(3-(3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（230mg,0.362mmol,1当量）的4M盐酸的二氧六环溶液持续5小时。在真空中浓缩混合物并使用制备型薄层色谱（10%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化。用4M盐酸的二氧六环溶液处理纯的萃取物，得到膏状晶体标题化合物的盐酸盐（60mg,28.8%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.86-0.90(m,2H);1.01-1.06(m,2H);1.98(d,2H,J=14.4Hz);2.13(bs,2H);2.88-2.99(m,3H);3.2(bs,2H);3.65-3.73(m,4H);3.91(t,2H,J=6.8Hz);4.67(s,2H);4.93(s,2H);6.80(t,1H,J=7.2Hz);7.01(d,2H,J=8.4Hz);7.08-7.10(m,2H);7.19-7.24(m,2H);7.26-7.28(m,1H);7.31(d,1H,J=7.6Hz);7.43(t,1H,J=6.8和7.6Hz);7.55-7.59(m,1H);7.92(dd,1H,J=1.2Hz);10.50(bs,1H);13.2(bs,1H);C34H37N5O4的质谱为：m/z580.12(M+H)+。
制备2-((8-(3-(3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-4-氧-1- 苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901322
在81℃下搅拌2-丁酮中的2-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（200mg,0.475mmol,1当量），1-(3-氯代丙基)-3-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（118.75mg,0.475mmol,1当量），碘化钠（28.5mg,0.19mmol,0.4当量）和碳酸钾（131.3mg,0.95mmol,2当量）的混合物持续16小时。在将反应混合物冷却之后，在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并使用Biotage快速层析体系（SNAP10g筒,Rf=0.5,梯度：1%-10%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗残留物，得到标题化合物（230mg,76%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.85-0.89(m,2H);0.95-1.04(m,2H);1.57(s,9H);1.67(d,2H,J=12.4Hz);1.81(t,2H,J=6.4和6.8Hz);2.32-2.35(t,2H,J=6.8Hz);2.54-2.72(m,6H);2.86-2.89(m,1H);3.84-3.88(t,2H,J=6.8和6.4Hz);4.62(s,2H);4.84(s,2H);6.76-6.79(t,1H,J=7.2Hz);6.84-6.86(d,2H,J=8.4Hz);7.03-7.06(t,2H,J=5.6和6.8Hz);7.19-7.27(m,5H);7.39-7.43(t,1H,J=7.6和7.2Hz);7.56-7.59(t,1H,J=8和6.4Hz);7.82-7.84(d,1H,J=7.6Hz);C38H45N5O4的质谱为：m/z636.12(M+H)+。
实施例83化合物156
3-((8-(3-(3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-(4-氟代苯 基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901331
在室温下搅拌3-((8-(3-(3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（166mg,0.254mmol,1当量）的4M盐酸的二氧六环溶液持续5小时。在真空中浓缩混合物并使用制备型薄层色谱（10%甲醇的二氯甲烷溶液）进行纯化。用4M盐酸的二氧六环溶液处理纯的萃取物，得到膏状晶体标题化合物的盐酸盐（55mg,36.4%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.86-0.90(m,2H);1.01-1.06(m,2H);1.93(d,2H,J=14Hz);2.06-2.11(m,2H);2.58-2.73(m,2H);2.88-2.89(m,1H);3.19(bs,2H);3.67-3.73(m,4H);3.89(t,2H,J=6.8Hz);4.62(s,4H);7.05-7.12(m,6H);7.22-7.27(m,2H);7.48-7.57(m,2H);7.87-7.89(m,2H);10.05(bs,1H);13.03(bs,1H);C34H36FN5O4的质谱为：m/z598.28(M+H)+。
制备3-((8-(3-(3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-(4-氟 代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
在81℃下搅拌2-丁酮中的3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（163.5mg,0.372mmol,1当量），1-(3-氯代丙基)-3-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（93mg,0.372mmol,1当量），碘化钠（22.3mg,0.15mmol,0.4当量）和碳酸钾（102.8mg,0.74mmol,2当量）的混合物持续16小时。在将反应混合物冷却之后，在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并使用Biotage快速层析体系（SNAP10g筒,Rf=0.5,梯度：1%-10%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗残留物，得到标题化合物（166mg,68%）。C38H44FN5O4的质谱为：m/z654.24(M+H)+。
实施例84化合物157
3-((8-(4-(4-氟代苯基)-4-(甲氧基亚氨基)丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸的盐酸盐
在室温下搅拌3-((8-(4-(4-氟代苯基)-4-(甲氧基亚氨基)丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.28g,0.455mmol）和甲酸（6mL）持续20小时。蒸发反应物至干燥并通过PTLC（10%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到产物的甲酸盐。NMR(DMSO-d6);δ1.62-1.69(m,4H);2.51-2.62(m,4H);2.73-2.84(m,6H);3.73和3.81(E&Z异构体,s,3H);4.59(s,2H);4.61(s,2H);6.75(t,J=7.6Hz,1H);6.83(d,J=8.4Hz,2H);7.16-7.22(m,4H);7.48-7.54(m,2H);7.73-7.76(m,2H);7.87-7.88(m,2H);8.17(s,1H)。将甲酸盐溶于4M盐酸的二氧六环（5mL）溶液中，随后在真空下蒸干。将残留物溶于乙腈（5mL）和水（5mL）中并冷冻干燥，得到白色固体产物（0.22g,82%）。在室温下进行HPLC持续11.89分钟。NMR(DMSO-d6);δ1.90(t,J=14.8Hz,2H);2.07-2.12(m,1H);2.78(t,J=8Hz,1H);2.97-3.07(m,2H);3.17-3.24(m,2H);3.52-3.70(m,6H);3.76和3.94(E&Z异构体,3H);4.64-4.66(m,4H);6.79(m,1H);7.03-7.09(m,2H);7.18-7.29(m,3H);7.38(t,J=8.8Hz,1H);7.49-7.53(m,1H);7.56-7.59(m,1H);7.75-7.79(m,1H);7.88-7.90(m,2H);8.06-8.10(m,1H);10.9(br s,1H);13.3(br s,1H);C32H35FN4O4的质谱为：m/z559(M+H)+。
制备3-((8-(4-(4-氟代苯基)-4-(甲氧基亚氨基)丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
在65℃下搅拌N,N-二甲基甲酰胺（8mL）中的3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.25g,0.593mmol），1-(4-氟代苯基)-4-碘代丁-1-酮O-甲基肟（0.19g,0.593mmol）和碳酸钾（0.12g,0.890mmol）持续2小时。用乙酸乙酯稀释反应物，并用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4），蒸干。通过PTLC（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到油状产物（0.28g,78%）。C36H43FN4O4的质谱为：m/z615(M+H)+。
制备1-(4-氟代苯基)-4-碘代丁-1-酮O-甲基肟
Figure BDA00002800361901352
加热4-氯代-1-(4-氟代苯基)丁-1-酮O-甲基肟（0.78g,3.40mmol）和碘化钠（0.76g,5.09mmol）的丙酮溶液（10mL）回流过夜。蒸干混合物，用乙酸乙酯稀释残留物，用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸干。通过Biotage快速柱层析（梯度：10%乙酸乙酯/己烷）纯化残留物，得到油状产物（1.09g,定量）。C11H13FNO的质谱为：m/z322(M+H)+。
制备4-氯代-1-(4-氟代苯基)丁-1-酮O-甲基肟
Figure BDA00002800361901353
将甲氧基胺盐酸盐（0.833g,9.97mmol）分批加至4-氯代-4’-氟代丁酰苯（2.00g,9.97mmol）的吡啶（10mL）溶液中，并在室温下过夜搅拌混合物，在真空下蒸干。用乙酸乙酯稀释残留物，用2N盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸干，得到油状产物（2.29g,定量）。C11H13ClFNO的质谱为：m/z230(M+H)+。
实施例85化合物158
3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3- 基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901361
在室温下搅拌3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（100mg,0.171mmol,1当量）的4M盐酸的二氧六环溶液持续5小时。在真空中浓缩混合物并使用制备型薄层色谱（10%甲醇的二氯甲烷溶液）进行纯化，得到白色粉末状标题化合物（25mg,23%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.62(d,2H,J=14Hz);1.83(t,2H,J=6.8和7.2Hz);2.19-2.28(m,2H);2.44(t,2H,J=6.8Hz);2.78(bs,4H);3.03(t,2H,J=7.2和6.8Hz);4.54(s,2H);4.59(s,2H);6.81-6.85(m,2H);6.99(t,2H,J=8.8和9.6Hz);7.49-7.53(m,4H);7.62(t,1H,J=7.6Hz);7.86(bs,2H);7.95-7.97(m,2H);13.1(bs,1H);C31H32FN3O4的质谱为：m/z530.4(M+H)+。
制备3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901362
在81℃下搅拌2-丁酮中的3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（250mg,0.57mmol,1当量），4-氯代-1-苯基丁-1-酮（91.3μl,0.57mmol,1当量），碘化钠（34mg,0.23mmol,0.4当量）和碳酸钾（158mg,1.14mmol,2当量）的混合物持续16小时。冷却后，过滤反应混合物，在真空中浓缩并使用Biotage快速层析体系（SNAP10g筒,Rf=0.45,梯度：1%-10%甲醇的二氯甲烷溶液）进行纯化，得到标题化合物（100mg,46%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.53(s,9H);1.59-1.63(m,2H);1.82(t,2H,J=7.2和6.4Hz);2.19-2.23(m,2H);2.37-2.39(m,2H);2.70(d,4H,J=7.2Hz);3.02(t,2H,J=6.8和6.4Hz);4.54(s,2H);4.59(s,2H);6.84(bs,2H);7.02(t,2H,J=9.6和8.8Hz);7.48-7.54(m,2H);7.63(t,1H,J=8Hz);7.79-7.84(m,2H);7.95-7.98(m,2H);C35H40FN3O4的质谱为：m/z586.5(M+H)+。
实施例86化合物159
2-((8-(3-(3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-(4-氟代苯 基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901371
在室温下搅拌2-((8-(3-(3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（240mg,0.367mmol,1当量）的4M盐酸的二氧六环溶液持续5小时。在真空中浓缩混合物并使用制备型薄层色谱（10%甲醇的二氯甲烷溶液）进行纯化，得到白色粉末状标题化合物（72mg,33%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.84-0.88(m,2H);0.99-1.04(m,2H);1.76(d,2H,J=13.6Hz);1.87(bs,2H);2.41(bs,2H);2.84-2.88(m,1H);3.85(t,2H,J=6.8Hz);4.60(s,2H);4.89(s,2H);6.92-6.95(m,2H);7.01-7.11(m,4H);7.18-7.22(m,2H);7.28(d,1H,J=7.6Hz);7.40(t,1H,J=7.6Hz);7.57(t,1H,J=8和7.2Hz);7.90(d,1H,J=6.8Hz);12.9(bs,1H);C34H36FN5O4的质谱为：m/z598.4(M+H)+。
制备2-((8-(3-(3-环丙基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-(4-氟 代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901372
在81℃下搅拌2-丁酮中的3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（163.5mg,0.372mmol,1当量），1-(3-氯代丙基)-3-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（93mg,0.372mmol,1当量），碘化钠（22.3mg,0.15mmol,0.4当量）和碳酸钾（102.8mg,0.74mmol,2当量）的混合物持续16小时。在将反应混合物冷却之后，在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并使用制备型薄层色谱纯化粗残留物，得到膏状粉末标题化合物（240mg,65%）。C38H44FN5O4的质谱为：m/z654.34(M+H)+。
实施例87化合物160
3-((4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-3-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷 -3-基)甲基)苯甲酸的盐酸盐
Figure BDA00002800361901381
在室温下搅拌1,4-二氧六环（6mL）中的3-((4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-3-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.29g,0.488mmol）和4M盐酸/1%三乙基硅烷持续4小时。蒸干反应物并通过PTLC（10%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物。将通过PTLC得到的产物重新溶于4M盐酸的二氧六环溶液中并蒸干。将残留物溶于乙腈（5mL）和水（5mL）并冷冻干燥，得到白色固体产物（0.25g,90%）。在室温下进行HPLC持续9.32分钟。NMR(DMSO-d6);δ1.82(m,4H);1.89(d,J=14Hz,2H);2.94(m,2H);3.16(m,2H);3.44-3.54(m,5H);4.64(s,4H);6.79(t,J=7.2Hz,1H);6.84(d,J=7.6Hz,1H);6.97(m,1H);7.01(d,J=8.4Hz,2H);7.17-7.23(m,3H);7.32(d,J=7.6Hz,1H);7.49-7.58(m,2H);7.87-7.89(m,2H);10.38(br s,1H);10.44(s,1H);13.0(br s,1H);C32H34N4O4的质谱为：m/z539(M+H)+。
制备3-((4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-3-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901391
在78℃下搅拌2-丁酮（8mL）中的3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.25g,0.593mmol），3-(2-氧二氢吲哚-3-基)丙基甲磺酸酯（0.16g,0.593mmol），碘化钠（0.027g,0.178mmol）和碳酸钾（0.12g,0.890mmol）持续2小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸干。通过PTLC（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到油状产物（0.29g,82%）。C36H42N4O4的质谱为：m/z595(M+H)+。
3-(2-氧二氢吲哚-3-基)丙基甲磺酸酯
Figure BDA00002800361901392
在0℃下，将甲磺酰氯（0.42mL,5.39mmol）滴加至3-(3-羟丙基)二氢吲哚-2-酮（1.03g,5.39mmol）和三乙胺（1.13mL,8.09mmol）的二氯甲烷（20mL）溶液中。将混合物加热至室温并搅拌2小时。用2M盐酸的水溶液和盐水洗涤反应物，干燥（MgSO4）并蒸干。通过Biotage快速柱层析（30%乙酸乙酯/己烷）纯化残留物，得到油状产物（1.45g,定量）。1H NMR(DMSO-d6);δ1.66-1.70(m,2H);1.85-1.94(m,2H);3.15(s,3H);3.48(t,J=6.4Hz,1H);4.19(t,J=6.4Hz,2H);6.82(d,J=8Hz,1H);6.96(m,1H);7.18(m,1H);7.25(d,J=7.6Hz,1H);10.4(s,1H);C12H15NO4S的质谱为：m/z270(M+H)+。
制备3-(3-羟丙基)二氢吲哚-2-酮
Figure BDA00002800361901393
在0℃下，将氢化铝锂（0.5M二甘醇二甲醚的溶液,13.8mL,6.9mmol）滴加至3-(2-氧二氢吲哚-3-基)丙酸甲酯（1.51g,6.90mmol）的四氢呋喃（30mL）溶液中。将混合物加热至室温，接着用2N盐酸的水溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取反应物。用盐水洗涤萃取物，干燥（MgSO4）并蒸干。通过Biotage快速柱层析（50%乙酸乙酯/己烷）纯化残留物，得到白色固体产物（1.13g,86%）。1H NMR(DMSO-d6);δ1.38(m,2H);1.85(m,2H);3.32-3.38(t,J=6.4Hz,1H);4.38(t,J=5.2Hz,1H);6.80(d,J=8Hz,1H);6.94(m,1H);7.16(m,1H);7.22(d,J=7.2Hz,1H);10.3(s,2H)。
制备3-(2-氧二氢吲哚-3-基)丙酸甲酯
在室温下搅拌3-吲哚丙酸甲酯（5.00g,0.0246mol），乙酸（10mL），二甲亚砜（26mL,0.369mol,15当量）和浓盐酸（37%）（22mL,0.738mol,30当量）的混合物持续2.5小时。将水加至混合物中并用乙酸乙酯萃取混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（30%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化粗残留物，得到油状标题化合物（5.28g,98%）。1H NMR(DMSO-d6);δ2.03-2.10(m,2H);2.32-2.39(m,2H);3.46(t,J=6.4Hz,1H);3.54(s,3H);6.81(d,J=7.6Hz,1H);6.93-6.97(m,1H);7.15-7.17(m,1H);7.24(d,J=7.6Hz,1H)。
实施例88化合物161
2-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙 基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901401
向2-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.12g,0.19mmol）中加入浓甲酸（2mL）和三乙基硅烷（0.05mL）。在室温下搅拌18小时后，浓缩反应混合物，通过pTLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，并与4M HCl的二氧六环（0.5mL）溶液一同冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.038g,33%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.53(t,2H,J=3.6Hz),1.61(t,2H,J=3.6Hz),2.00(d,2H,J=14.4Hz),2.08(t,2H,J=8Hz),2.70(t,2H,J=13.6Hz),3.20(br,2H),3.45-3.72(m,4H),3.83(t,2H,J=7.2Hz),4.64(s,2H),4.91(s,2H),6.99-7.10(m,6H),7.20-7.28(m,2H),7.31(d,1H,J=7.6Hz),7.42(t,1H,J=7.6Hz),7.59(t,1H,J=6.8Hz),7.91(dd,1H,J=7.6和1.2Hz),10.26(br,1H),13.18(s,1H);C34H35FN4O4的质谱为：m/z583.3(M+H)+。
2-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙 基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901411
向2-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.2g,0.46mmol），碘化钠（0.021g,0.14mmol）和碳酸钾（0.095g,0.7mmol）的2-丁酮（5mL）溶液中加入1’-(3-氯代丙基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮（0.107g,0.46mmol）。在78℃下搅拌5小时后，过滤反应混合物并通过Biotage快速层析（1%-10%甲醇/二氯甲烷）和制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.13g,44%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.50(t,2H,J=6.4Hz),1.56-1.60(m,11H),1.69(d,2H,J=9.2Hz),1.75(t,2H,J=6.4Hz),2.32-2.34(m,4H),2.64-2.67(m,4H),3.79(t,2H,J=6.4Hz),4.58(s,2H),4.82(s,2H),6.91-6.92(m,2H),6.97-6.99(m,2H),7.08-7.15(m,3H),7.19(d,1H,J=6.8Hz),7.25-7.31(m,1H),7.41(t,1H,J=8Hz),7.57(t,1H,J=7.6Hz),7.82(dd,1H,J=8和1.2Hz);C38H43FN4O4的质谱为：m/z639.4(M+H)+。
实施例89化合物162
2-((8-(3-(3-氟代-3-甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901412
向2-((8-(3-(3-氟代-3-甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.1g,0.16mmol）中加入浓缩的4MHCl的二氧六环（1.6mL）溶液和三乙基硅烷（0.02mL）。在室温下搅拌4小时后，浓缩反应混合物，通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离并与4M HCl的二氧六环溶液（1mL）一同冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.039g,40%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.72(d,3H,J=23.2Hz),1.97(d,2H,J=14Hz),2.07(br,2H),2.93(t,2H,J=10Hz),3.17(br,2H),3.44-3.79(m,8H),4.64(s,2H),4.92(s,2H),6.80(t,1H,J=7.2Hz),6.99(d,1H,J=8.4Hz),7.07(d,1H,J=8Hz),7.15(t,1H,J=7.6Hz),7.20-7.26(m,2H),7.31(d,1H,J=7.6Hz),7.40-7.48(m,2H),7.57(t,1H,J=7.6Hz),7.92(dd,1H,J=8和1.2Hz),10.27(br,1H),13.21(s,1H);C33H35FN4O4的质谱为：m/z571.3(M+H)+。
制备2-((8-(3-(3-氟代-3-甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901421
向2-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.17g,0.4mmol），碘化钠（0.018g,0.12mmol）和碳酸钾（0.083g,0.6mmol）的2-丁酮（4mL）溶液中加入1-(3-氯代丙基)-3-氟代-3-甲基二氢吲哚-2-酮（0.097g,0.4mmol）。在78℃下搅拌5小时后，过滤反应混合物并通过Biotage快速层析（1%-10%甲醇/二氯甲烷）分离，得到标题化合物（0.11g,44%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.57(s,9H),1.65-1.72(m,5H),1.79(t,2H,J=6.8Hz),2.35(t,2H,J=6.4Hz),2.56-2.71(m,6H),3.75(t,2H,J=6.4Hz),4.61(s,2H),4.84(s,2H),6.76(t,1H,J=7.6Hz),6.84(d,2H,J=8Hz),7.12((t,1H,J=7.6Hz),7.21-7.26(m,4H),7.38-7.42(m,2H),7.57(t,2H,J=6.4Hz),7.82(dd,1H,J=7.6和1.2Hz);C37H43FN4O4的质谱为：m/z627.4(M+H)+。
实施例90化合物163
2-((8-(3-(3-氟代-3-甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-(4-氟代苯基)-4-氧 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
向2-((8-(3-(3-氟代-3-甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.2g,0.31mmol）中加入浓缩的4M HCl的二氧六环（3mL）溶液和三乙基硅烷（0.05mL）。在室温下搅拌4小时后，浓缩反应混合物，通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）分离并与4M HCl的二氧六环溶液（1mL）一同冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.073g,38%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.72(d,3H,J=23.2Hz),1.98-2.07(m,4H),2.72(t,2H,J=10Hz),3.18(br,2H),3.45-3.72(m,4H),3.76(t,2H,J=6.8Hz),4.64(s,2H),4.91(s,2H),7.06-7.08(m,4H),7.15(t,1H,J=7.6Hz),7.24(d,1H,J=7.6Hz),7.31(d,1H,J=7.2Hz),7.40-7.46(m,2H),7.57(t,2H,J=7.6Hz),7.92(d,1H,J=8Hz),10.27(br,1H),13.21(s,1H);C33H34F2N4O4的质谱为：m/z589.3(M+H)+。
制备2-((8-(3-(3-氟代-3-甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-(4-氟代苯基)-4- 氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901432
向2-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.15g,0.34mmol），碘化钠（0.015g,0.1mmol）和碳酸钾（0.070g,0.51mmol）的2-丁酮（5mL）溶液中加入1-(3-氯代丙基)-3-氟代-3-甲基二氢吲哚-2-酮（0.083g,0.34mmol）。在78℃下搅拌18小时后，过滤反应混合物并通过Biotage快速层析（1%-10%甲醇/二氯甲烷）进行分离，得到标题化合物（0.2g,91%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.56(s,9H),1.65-1.71(m,5H),1.77(t,2H,J=7.2Hz),2.31-2.33(m,4H),2.50-2.66(m,4H),3.72(t,2H,J=6.8Hz),4.58(s,2H),4.82(s,2H),6.88-6.91(m,2H),7.08-7.12(m,3H),7.18(d,1H,J=8.4Hz),7.26(d,1H,J=7.6Hz),7.37-7.42(m,2H),7.55-7.59(m,2H),7.82(d,1H,J=6.4Hz);C37H42F2N4O4的质谱为：m/z645.3(M+H)+。
实施例91化合物164
3-((8-(3-(3-氟代-3-甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-(4-氟代苯基)-4-氧 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901441
向3-((8-(3-(3-氟代-3-甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.26g,0.4mmol）中加入浓缩的4M HCl的二氧六环（4mL）溶液和三乙基硅烷（0.05mL）。在室温下搅拌4小时后，浓缩反应混合物，通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）进行分离并与4M HCl的二氧六环（1mL）溶液一同冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.16g,64%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.72(d,3H,J=22.4Hz),1.92(d,2H,J=13.6Hz),2.06(br,2H),2.67(t,2H,J=10Hz),3.19(br,2H),3.45-3.71(m,4H),3.76(t,2H,J=7.2Hz),4.62(s,4H),7.07(d,4H,J=6.4Hz),7.15(t,1H,J=8Hz),7.24(d,1H,J=8Hz),7.44-7.59(m,4H),7.87(dd,2H,J=6.8和2Hz),10.27(br,1H),13.03(s,1H);C33H34F2N4O4的质谱为：m/z589.3(M+H)+。
制备3-((8-(3-(3-氟代-3-甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-(4-氟代苯基)-4- 氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901442
向3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.2g,0.46mmol），碘化钠（0.021g,0.14mmol）和碳酸氢钾（0.095g,0.69mmol）的2-丁酮（5mL）溶液中加入1-(3-氯代丙基)-3-氟代-3-甲基二氢吲哚-2-酮（0.11g,0.46mmol）。在78℃下搅拌2小时后，过滤反应混合物并通过Biotage快速层析（1%-10%甲醇/二氯甲烷）进行分离，得到标题化合物（0.27g,91%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.52(s,9H),1.65-1.71(m,5H),1.77(t,2H,J=6.8Hz),2.32-2.34(m,4H),2.66-2.68(m,4H),3.72(t,2H,J=6.8Hz),4.57(d,4H,J=15.6Hz),,6.88-6.91(m,2H),7.07-7.13(m,3H),7.18(d,1H,J=8Hz),7.39(t,1H,J=8Hz),7.47-7.56(m,3H),7.78(s,1H),7.82(dt,1H,J=6.8和2Hz);C37H42F2N4O4的质谱为：m/z645.5(M+H)+。
实施例92化合物166
(R)-2-(4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-3-基)-2-苯基乙酸
Figure BDA00002800361901451
在室温下搅拌(R)-叔丁基2-(4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯（257mg,0.453mmol,1当量）的4M盐酸的二氧六环溶液持续5小时。在真空中浓缩反应混合物并使用制备型薄层色谱（10%甲醇的二氯甲烷溶液）进行纯化。用4M盐酸的二氧六环溶液处理纯化后的混合物，得到膏状粉末标题化合物的盐酸盐（100mg,28%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.94(m,2H);2.07(m,2H);2.85(m,2H);3.14(m,2H);3.49-3.52(m,4H);3.76(t,2H,J=6.8Hz);4.17(d,1H,J=5.2Hz);4.87(d,1H,J=4.8Hz);5.79(s,1H);6.85(m,1H);6.97-7.04(m,3H);7.12(d,1H,J=7.6Hz);7.21(t,1H,J=7.6和8.4Hz);7.28(dd,2H,J=5.6和6Hz);7.42-7.45(m,6H)10.6(bs,1H);13.4(bs,1H);C32H34N4O4的质谱为：m/z539(M+H)+。
制备(R)-叔丁基2-(4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯
Figure BDA00002800361901452
在81℃下搅拌2-丁酮中的(R)-叔丁基2-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯（250mg,0.60mmol,1当量），1-(3-氯代丙基)-3-甲基二氢吲哚-2-酮（125.8mg,0.60mmol,1当量），碘化钠（36mg,0.24mmol,0.4当量）和碳酸钾（166mg,1.2mmol,2当量）的混合物持续16小时。在冷却反应混合物之后，在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并使用制备型薄层色谱（10%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗残留物，得到膏状固体标题化合物（100mg,28%）。C36H42N4O4的质谱为：m/z595.32(M+H)+。
实施例93化合物167
(R)-2-(4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2- 苯基乙酸
Figure BDA00002800361901461
向(R)-叔丁基2-(4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯（0.26g,0.4mmol）中加入浓缩的4M HCl的二氧六环（4mL）溶液。在室温下搅拌18小时后，过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤并干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.17g,78%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.88(t,2H,J=13.6Hz),2.06-2.10(m,2H),2.92(br,2H),3.18-3.24(m,4H),3.58(br,4H),4.19(d,1H,J=4.8Hz),4.87(d,1H,J=4.8Hz),5.81(s,1H),6.83(t,1H,J=7.2Hz),7.00(d,2H,J=8Hz),7.22(t,2H,J=8.4Hz),7.42-7.45(m,5H),7.55(t,2H,J=7.6Hz),7.66(t,1H,J=7.2Hz),7.99(d,2H,J=7.2Hz),10.47(br,1H),13.54(s,1H);C31H33N3O4的质谱为：m/z512.3(M+H)+。
制备(R)-叔-丁基2-(4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯
向苄基(R)-叔丁基2-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯（0.33g,0.78mmol）和碳酸钾（0.22g,1.56mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（7.5mL）溶液中加入4-碘代-1-苯基丁-1-酮（0.22g,0.78mmol）。在60℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过制备型TLC（8%甲醇/二氯甲烷）进行分离，得到标题化合物（0.23g,52%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.42(s,9H),1.55(t,2H,J=13.6Hz),1.82(t,2H,J=7.2Hz),2.31-2.40(m,4H),2.50-2.72(m,4H),3.32(t,2H,J=7.6Hz),4.08(d,1H,J=4.8Hz),4.74(d,1H,J=4.8Hz),5.75(s,1H),6.72-6.79(m,3H),7.14(t,2H,J=7.6Hz),7.34-7.47(m,5H),7.52(t,2H,J=7.6Hz),7.63(t,1H,J=7.2Hz),7.97(d,2H,J=7.2Hz);C35H41N3O4的质谱为：m/z568.4(M+H)+。
实施例94化合物168
(S)-2-(4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2- 苯基乙酸
Figure BDA00002800361901472
在室温下搅拌(R)-叔丁基2-(4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯（257mg,0.453mmol,1当量）的4M HCl的二氧六环溶液持续5小时。在真空中浓缩混合物并使用制备型薄层色谱（10%甲醇的二氯甲烷溶液）进行纯化。用4M盐酸的二氧六环溶液处理纯萃取物，得到膏状粉末标题化合物的盐酸盐（100mg,28%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.88(m,2H);2.05-2.09(m,2H);2.85(m,2H);3.15-3.24(m,2H);3.56-3.59(m,4H);4.19(d,1H,J=4.4Hz);4.89(d,1H,J=4.8Hz);5.81(s,1H);6.84(m,1H);6.99(d,2H,J=8.4Hz);7.23(t,2H,J=7.6和8.4Hz);7.45-7.47(m,5H);7.55(t,2H,J=7.6和8Hz);7.64-7.68(m,1H);7.98-8.01(m,2H);10.4(bs,1H);13.5(bs,1H);C31H33N3O4的质谱为：m/z512.4(M+H)+。
制备(S)-叔丁基2-(4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-3-基)-2-苯基乙酸酯
Figure BDA00002800361901481
在81℃下搅拌2-丁酮中的(S)-叔丁基2-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯（300mg,0.71mmol,1当量），4-氯代-1-苯基丁-1-酮（130mg,0.71mmol,1当量），碘化钠（42.6mg,0.28mmol,0.4当量）和碳酸钾（196.3mg,1.42mmol,2当量）的混合物持续16小时。在将反应混合物冷却之后，在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并使用Biotage快速层析体系（SNAP10g筒,Rf=0.5,梯度：1%-10%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗残留物，得到油状标题化合物（200mg,50%）。C35H41N3O4的质谱为：m/z568.4(M+H)+。
制备(S)-叔丁基2-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸 酯
Figure BDA00002800361901482
将(R)-甲基2-氨基-2-苯基乙酸酯（5g,24.8mmol,1当量）溶于48%氢溴酸（13ml,198mmol,8当量）和水（19ml）的混合物中。缓慢加入亚硝酸钠（5.48g,79.36mmol,3.2当量）的水溶液并在0℃下搅拌混合物持续1.5小时。在真空中对反应物进行除气并用***萃取。使用水和盐水进一步洗涤有机层，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP100g筒,Rf=0.5,梯度：10%乙酸乙酯/己烷）纯化得到的残留物，得到浅黄色油状(S)-甲基2-溴代-2-苯基乙酸酯（2.3g,产率：40%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.72(s,3H);5.95(s,1H);7.36-7.42(m,3H);7.53(d,2H,J=1.2Hz);7.56(d,1H,J=2Hz)。C9H9BrO2的质谱为：m/z229.98(M+H)+。
在室温下搅拌苄基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（2.4g,6.55mmol,1当量），1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液（7.86ml,7.86mmol,1.2当量）和(S)-甲基2-溴代-2-苯基乙酸酯（1.5g,6.55mmol,1当量）的N,N-二甲基甲酰胺溶液的混合物持续16小时。用乙酸乙酯稀释反应物并用水和盐水洗涤有机层。通过MgSO4干燥合并的有机层，并在真空中浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP100g筒,Rf=0.4,梯度：10%-50%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化粗残留物，得到橘色固体(S)-苄基3-(2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（2.11g,63%）。C30H31N3O5的质谱为：m/z514.23(M+H)+。
在室温下搅拌(S)-苄基3-(2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（2.16g,4.21mmol,1当量）和氢氧化锂（353mg,8.41mmol,2当量）的甲醇和水4:1混合物的溶液（20ml t/v）持续16小时。在真空中浓缩反应物并在乙酸乙酯和10%柠檬酸之间分配混合物。用水和盐水进一步洗涤有机层，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。彻底干燥得到的残留物，得到白色固体(S)-2-(8-(苄基氧羰基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸（2.05g,定量）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.67(t,2H,J=12.4和10.4Hz);2.25-2.33(m,2H);3.56(m,2H);3.98-4.05(m,2H);4.14(d,1H,J=4.4Hz);4.86(d,1H,J=5.2Hz);5.14(m,2H);5.81(s,1H);6.67(d,2H,J=7.6Hz);6.81(t,1H,J=6.8和7.6Hz);7.17(dd,2H,J=7.6和7.2Hz);7.32-7.45(m,10H);13.5(s,1H)。C29H29N3O5的质谱为：m/z500.21(M+H)+。
将(S)-2-(8-(苄基氧羰基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸（2.05g,4.1mmol,1当量）悬浮于甲苯中并将混合物加热至回流温度。将N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛（3.94ml,16.44mmol,4当量）在30分钟内滴加至正在回流的混合物中。再回流30至45分钟，随后冷却并在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应物，并用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤有机层。通过MgSO4干燥乙酸乙酯层，过滤，在真空中浓缩并使用Biotage快速层析体系（SNAP100g筒,Rf=0.5,梯度：5%-30%乙酸乙酯的己烷溶液）进行纯化，得到(S)-苄基3-(2-叔丁氧基-2-氧-1-苯基乙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（1.75g,77%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.43(s,9H);1.60(m,2H);2.24-2.32(m,2H);3.53(bs,2H);3.96-4.05(m,2H);4.11(d,1H,J=5.2Hz);4.77(d,1H,J=5.2Hz);5.13(bs,2H);5.69(s,1H);6.68(d,2H,J=8.4Hz);6.82(t,1H,J=7.2Hz);7.22(dd,2H,J=7.6Hz);7.32-7.46(m,10H);C33H37N3O5的质谱为：m/z556.28(M+H)+。
向(S)-苄基3-(2-叔丁氧基-2-氧-1-苯基乙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（1.88g,3.39mmol,1当量）的乙酸乙酯和乙醇的混合物的溶液中加入10%钯-碳（1g,20%/wt）并在大气压力下对得到的混合物进行氢化处理持续2小时。通过Celite硅藻土过滤反应物并在真空中浓缩且干燥滤液，得到暗灰色泡沫状标题化合物（1.24g,93%）。C25H31N3O3的质谱为：m/z422.24(M+H)+。
实施例95化合物170
(S)-2-(4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-3-基)-2-苯基乙酸
向苄基(S)-叔丁基2-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯（0.2g,0.48mmol），碘化钠（0.022g,0.14mmol）和碳酸钾（0.1g,0.72mmol）的2-丁酮（5mL）溶液中加入1-(3-氯代丙基)二氢吲哚-2-酮（0.101g,0.48mmol）。在78℃下搅拌2小时后，过滤反应混合物并通过Biotage快速层析（1%-10%甲醇/二氯甲烷）和制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）进行分离，得到(S)-叔丁基2-(4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯（0.07g,25%）。
向(S)-叔丁基2-(4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸酯（0.07g,0.12mmol）中加入浓缩的4M HCl的二氧六环（1.5mL）溶液和三乙基硅烷（0.015mL）。在室温下搅拌5小时后，浓缩反应混合物，通过反相HPLC进行纯化并与4M HCl的二氧六环溶液（1mL）一同冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.015g,22%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.86(t,2H,J=12Hz),2.09(br,2H),2.77(br,2H),3.19(br,2H),3.45-3.57(m,6H),3.76(t,2H,J=6.8Hz),4.17(d,1H,J=4.8Hz),4.86(d,1H,J=4.8Hz),5.78(s,1H),6.83(t,1H,J=7.6Hz),6.94(d,2H,J=8.4Hz),7.02(t,1H,J=7.6Hz),7.11(d,1H,J=8.4Hz),7.22(t,2H,J=8Hz),7.28(t,2H,J=6.8Hz),7.40-7.46(m,5H),10.08(br,1H),13.50(s,1H);C32H34N4O4的质谱为：m/z539.4(M+H)+。
实施例96化合物171
4-((8-(3-(3,3-二甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸的盐酸盐
Figure BDA00002800361901511
在室温下搅拌4-((8-(3-(3,3-二甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.30g,0.482mmol）和甲酸（6mL）持续20小时。蒸发反应物至干燥并通过PTLC（10%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物。将产物溶于4M盐酸的1,4-二氧六环（5mL）溶液中并在真空下蒸干。将残留物溶于乙腈（5mL）和水（5mL）中并冷冻干燥，得到白色固体产物（0.21,72%）。室温下进行HPLC持续11.01分钟。1H NMR(DMSO-d6);δ1.29(s,6H);1.93(d,J=14Hz,2H);2.08-2.13(m,2H);2.93-3.02(m,2H);3.16-3.20(m,2H);3.46-3.71(m,4H);3.77(t,J=7.2Hz,2H);4.64(s,2H);4.65(s,2H);6.79(t,J=7.2Hz,1H);7.03-7.08(m,3H);7.17-7.22(m,3H);7.26-7.30(m,1H);7.36-7.38(m,1H);7.43(d,J=8.4Hz,2H);7.94(m,2H);10.7(br s,1H);C34H38N4O4的质谱为：m/z567(M+H)+。
制备4-((8-(3-(3,3-二甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901521
在78℃下加热2-丁酮（8mL）中的4-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.25g,0.593mmol），1-(3-氯代丙基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮（0.14g,0.593mmol），碘化钠（0.026g,0.18mmol）和碳酸钾（0.12g,0.890mmol）持续4小时。用10%甲醇/二氯甲烷稀释反应物，过滤，蒸干。通过PTLC（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到油状产物（0.31g,85%）。C38H46N4O4的质谱为：m/z623(M+H)+。
制备4-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
在室温、氢气（气球）条件下搅拌乙酸乙酯（50mL）和甲醇（50mL）中的苄基3-(4-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（4.90g,8.82mmol）和钯-碳（10wt.%,湿的,Degussa型E101NE/W,）持续3小时。通过过滤除去催化剂并在真空下蒸干滤液和干燥，得到泡沫状产物（3.70g,99%）。1H NMR(DMSO-d6);δ1.53(s,9H);2.35-2.48(m,2H);2.85-2.92(m,2H);3.17-3.23(m,2H);3.23-3.43(m,2H);4.58(s,2H),4.62(s,2H);6.74(t,J=6.8Hz,1H);6.87(d,J=8.4Hz,2H);7.20(dd,J=7.6Hz和8.8Hz,2H);7.40(d,J=8.4Hz,2H);7.90(m,2H);C25H31N3O3的质谱为：m/z422(M+H)+。
制备苄基3-(4-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷 -8-羧酸酯
Figure BDA00002800361901523
在0℃下，将氢化钠（油中60%分散体,0.46g,0.0114mol）分批加至苄基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（4.00g,0.0109mol）的N,N-二甲基甲酰胺（40mL）溶液中并在0℃下搅拌混合物持续10分钟。在0℃下滴加4-(溴代甲基)苯甲酸叔丁酯（3.27g,0.0120mol），随后将混合物加热至室温，并搅拌2小时。用2M盐酸的水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，干燥（MgSO4），并蒸干。通过Biotage快速柱层析（梯度：0至30%乙酸乙酯/己烷）纯化残留物，得到油状产物（4.97g,82%）。1H NMR(DMSO-d6);δ1.53(s,9H);1.72(d,J=13.6Hz,2H);2.34-2.42(m,2H);3.57(m,2H);3.99-4.03(m,2H);4.61(s,2H);4.63(s,2H);6.69(d,J=8Hz,2H);6.78(t,J=7.2Hz,1H);7.18(dd,J=7.2Hz和8.8Hz,2H);7.32-7.39(m,5H);7.42(d,J=8.4Hz,2H);7.90(d,J=8.4Hz,2H)。
制备3-(溴代甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901531
将4-甲基苯甲酸叔丁酯（31g,0.161mol），N-溴代琥珀酰亚胺（31.5g,0.177mol）和过氧化苯甲酰（0.39g,0.00161mol）的四氯化碳（200mL）溶液加热回流持续20小时。将混合物冷却至室温并过滤掉琥珀酰亚胺。蒸干滤液并通过Biotage快速层析（梯度：5%乙酸乙酯/己烷）纯化残留物，得到油状产物（27g,62%）。NMR(DMSO-d6);δ1.55(s,9H);4.78(s,2H);7.47-7.51(m,1H);7.68-7.71(m,1H);7.82-7.85(m,1H);7.97(t,J=1.6Hz,1H)。
制备4-甲基苯甲酸叔丁酯
在室温下，将叔丁醇锂（1M己烷溶液,178mL,0.178mol）滴加至对甲苯酰氯（25g,0.162mol）的四氢呋喃（150mL）溶液中。在室温下过夜搅拌混合物，随后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，干燥（MgSO4）并蒸干，得到油状产物（其在静置状态下结晶）（31g,98%）。
实施例97化合物172
4-((4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷 -3-基)甲基)苯甲酸的盐酸盐
Figure BDA00002800361901541
在室温下搅拌4-((4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.088g,0.148mmol）和甲酸（6mL）持续20小时。蒸发反应物至干燥并通过PTLC（10%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物。将产物溶于4M盐酸的1,4-二氧六环（5mL）溶液中，随后在真空下蒸干。将残留物溶于乙腈（5mL）和水（5mL）中并冷冻干燥，得到白色固体产物（0.051g,60%）。1H NMR(DMSO-d6);δ1.92(d,J=15.2Hz,2H);2.05-2.15(m,2H);2.95-3.01(m,2H);3.15-3.25(m,2H);3.46-3.70(m,4H);3.57(s,2H);3.77(t,J=7.2Hz,2H);4.64(s,2H);4.65(s,2H);6.79(t,J=7.6Hz,1H);7.01-7.05(m,3H);7.12-7.14(m,1H);7.18-7.22(m,2H);7.26-7.30(m,2H);7.43(d,J=8.4Hz,2H);7.93(m,2H);10.8(br s,1H);C32H34N4O4的质谱为：m/z539(M+H)+。
制备4-((4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901542
在78℃下加热2-丁酮（8mL）中的4-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.25g,0.593mmol），1-(3-氯代丙基)二氢吲哚-2-酮（0.12g,0.593mmol），碘化钠（0.026g,0.18mmol）和碳酸钾（0.12g,0.890mmol）持续4小时。用10%甲醇/二氯甲烷稀释反应物，过滤并蒸干。通过PTLC（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到油状产物（0.088g,25%）。C36H42N4O4的质谱为：m/z595(M+H)+。
实施例98化合物173
3-((8-(4-羟基-4-苯基丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲 基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901551
在室温下搅拌3-((8-(4-羟基-4-苯基丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（300mg,0.527mmol,1当量）的4M盐酸的二氧六环溶液持续5小时。在真空中浓缩混合物，使用制备型高效液相色谱进行纯化，得到白色固体标题化合物的乙酸盐（120mg,44.4%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.38-1.52(m.2H);1.60(d,2H,J=13.2Hz);1.84-1.94(m,2H);2.41(t,2H,J=7.2和7.6Hz);2.53-2.59(m,2H);2.69-2.75(m,4H);4.58(s,2H);4.61(s,2H);5.84(t,1H,J=6.8和6.4Hz);6.74(t,1H,J=7.6和7.2Hz);6.81(s,1H);6.83(s,1H);7.16-7.20(m,2H);7.31-7.38(m,5H);7.48-754(m,2H);7.86-7.88(m,2H);8.30(S,1H);12.8(bs,1H);C31H35N3O4的质谱为：m/z514.4(M+H)+。
制备3-((8-(4-羟基-4-苯基丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基) 甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901552
将乙醇中的3-((4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（1.45g,2.56mmol,1当量）的混合物加热至41℃。缓慢加入硼氢化钠（194mg,5.13mmol,2当量）并就这样搅拌反应物持续30分钟。在室温下搅拌反应物16小时。在真空中浓缩反应物并在乙酸乙酯和水之间分配混合物，随后用盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒,Rf=0.45,梯度：1%-10%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化残留物，得到膏状固体标题化合物（1.2g,83%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.52(s,9H);1.59-1.66(m.5H);2.33-2.34(m,2H);2.51-2.52(m,2H);2.68-2.73(m,4H);4.57-4.61(m,5H);5.51(d,1H,J=3.6Hz);6.74-6.77(m,1H);6.82(s,2H);6.85(s,1H);7.18-7.23(m,3H);7.29-7.36(m,4H);7.5-7.53(m,2H);7.79(bs,1H);7.82-7.84(m,1H);C35H43N3O4的质谱为：m/z570.33(M+H)+。
实施例99化合物176
3-((1-环己基-4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲 基)苯甲酸的盐酸盐
Figure BDA00002800361901561
在室温下搅拌3-((1-环己基-4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.28g,0.488mmol）和甲酸（6mL）持续20小时。蒸发反应物至干燥并通过PTLC（10%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物。将产物溶于4M盐酸的1,4-二氧六环（5mL）溶液中，随后在真空下蒸干。将残留物溶于乙腈（5mL）和水（5mL）中并冷冻干燥，得到白色固体产物（0.18g,65%）。1H NMR(DMSO-d6);δ1.05(t,J=14.4Hz,2H);1.20-1.40(m,4H);1.45-1.63(m,2H);1.63-1.78(m,3H);1.83-1.98(m,2H);1.98-2.10(m,3H);2.20-2.40(m,2H);3.12-3.17(m,2H);3.19-3.24(m,2H);3.45-3.55(m,2H);4.19(s,2H);4.52(s,2H);7.48-7.57(m,4H);7.64-7.68(m,1H);7.85-7.89(m,2H);7.98(d,J=1.2Hz,1H);8.00(m,1H);10.9(br s,1H);C31H39N3O4的质谱为：m/z518(M+H)+。
制备3-((1-环己基-4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基) 甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901562
在65℃下搅拌N,N-二甲基甲酰胺（8mL）中的3-((1-环己基-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.30g,0.585mmol），4-碘代丁酰苯（0.17g,0.585mmol）和碳酸钾（0.12g,0.878mmol）持续2小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸干。通过PTLC（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到油状产物（0.28g,82%）。C35H47N3O4的质谱为：m/z574(M+H)+。
实施例100化合物177
3-(4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901571
向3-(4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸甲酯（0.08g,0.16mmol）的甲醇（3mL）溶液中加入氢氧化锂一水合物（0.013g,0.32mmol）的水（1mL）溶液。在55℃下搅拌18小时后，在真空中浓缩反应混合物，通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷/0.1%乙酸）进行分离并与4MHCl/二氧六环（0.5mL）一同冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐（0.011g,13%）。1H NMR(DMSO-d6):δ2.07-2.16(m,4H),2.91(br,2H),3.21-3.24(m,4H),3.56-3.62(m,4H),5.25(s,2H),6.90(t,1H,J=7.2Hz),7.24-7.34(m,4H),7.53-7.68(m,4H),7.81(d,1H,J=7.6Hz),7.92(dd,1H,J=8和1.6Hz),8.00(d,2H,J=8Hz),8.69(s,1H),10.29(br,1H),13.18(br,1H);C30H31N3O4的质谱为：m/z498(M+H)+。
实施例101化合物179
3-(4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸 甲酯
Figure BDA00002800361901572
向苄基3-(3-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.18g,0.36mmol）的甲醇（4mL）溶液中加入10wt%钯-碳（0.036g）。在室温、大气压力、氢气条件下搅拌18小时后，过滤反应混合物，用甲醇洗涤，在真空中浓缩，得到3-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸甲酯（0.12g）。
向3-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸甲酯（0.12g,0.33mmol）和碳酸钾（0.091g,0.66mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（3mL）溶液中加入4-碘代-1-苯基丁-1-酮（0.09g,0.33mmol）。在55℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（50mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析（1%-8%甲醇/二氯甲烷）进行分离，得到标题化合物（0.11g,65%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.75(d,2H,J=10.8Hz),1.83(t,2H,J=7.2Hz),2.35-2.41(m,4H),2.67-2.74(m,4H),3.04(t,2H,J=7.2Hz),3.88(s,3H),5.19(s,2H),6.87(t,1H,J=7.6Hz),7.02(d,2H,J=8Hz),7.24(t,2H,J=8.4Hz),7.52(t,2H,J=7.2Hz),7.57-7.65(m,2H),7.79(dt,1H,J=8和1.2Hz),7.90-7.99(m,3H),8.58(t,1H,J=1.6Hz);C31H33N3O4的质谱为：m/z512.3(M+H)+。
制备苄基3-(3-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8- 羧酸酯
Figure BDA00002800361901581
向苄基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.2g,0.55mmol），碘化亚铜（copper iodide,0.01g,0.055mmol），N-N’-二甲基乙二胺（0.012mL,0.11mmol,d=0.819）和碳酸钾（0.15g,1.1mmol）的乙腈（5mL）溶液中加入3-碘代苯甲酸甲酯（0.143g,0.55mmol）。在75℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（50mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析（10%-75%乙酸乙酯/己烷）进行分离，得到标题化合物（0.15g,55%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.90(d,2H,J=14Hz),2.26-2.34(m,2H),3.56(br,2H),3.88(s,3H),4.00(d,2H,J=12.8Hz),5.14-5.15(m,2H),5.23(s,2H),6.90(t,1H,J=7.2Hz),6.96(d,2H,J=8Hz),7.27(t,2H,J=8Hz),7.30-7.38(m,5H),7.61(t,1H,J=8Hz),7.81(dt,1H,J=8.4和1.6Hz),7.93(d,1H,J=8.4Hz),8.58(t,1H,J=2Hz)。
实施例102化合物180
2-(4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901591
在室温下搅拌2-(4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸叔丁酯（410mg,0.741mmol,1当量）的4M盐酸的二氧六环溶液持续5小时。在真空中浓缩混合物并使用制备型薄层色谱（10%甲醇的二氯甲烷溶液）进行纯化。用4M盐酸的二氧六环溶液处理分离过的混合物，得到白色粉末状标题化合物的盐酸盐（160mg,43.5%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.05-2.08(m,4H);3.04(m,2H);3.16(m,2H);3.22(t,2H,J=6.8和7.4Hz);3.56-3.71(m,4H);5.10(s,2H);6.84(t,1H,J=7.2Hz);7.14(s,1H);7.16(s,1H);7.25-7.29(m,2H);7.52-7.57(m,3H);7.63-7.68(m,2H);7.71-7.75(m,1H);7.94(dd,1H,J=1.2Hz);7.98-8.00(m,2H);10.61(bs,1H);13.22(bs,1H);C30H31N3O4的质谱为：m/z498.3(M+H)+。
制备2-(4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯 甲酸叔丁酯
在68℃下搅拌N,N-二甲基甲酰胺中的2-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸叔丁酯（370mg,0.909mmol,1当量），4-碘代-1-苯基丁-1-酮（250mg,0.909mmol,1当量）和碳酸钾（251mg,1.82mmol,2当量）的混合物持续16小时。在冷却反应混合物之后，在乙酸乙酯和水之间分配粗混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并使用Biotage快速层析体系（SNAP50g筒,Rf=0.5,梯度：1%-10%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗残留物，得到白色粉末状标题化合物（410mg,82%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.49(s,9H);1.74-1.83(m,4H);2.37(t,2H,J=7.2Hz);2.61(t,2H,J=10和11.2Hz);2.726-2.73(m,4H);3.05(t,2H,J=6.8和7.2Hz);5.06(s,2H);6.79(t,1H,J=7.2和7.6Hz);6.87(s,1H);6.89(s,1H);7.20(m,2H);7.46-7.69(m,6H);7.76-7.78(m,1H);7.95-7.99(m,2H);C34H39N3O4的质谱为：m/z554.3(M+H)+。
制备2-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901601
向苄基3-(2-(叔丁氧基羰基)苯基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（1.86g,3.44mmol,1当量）的乙酸乙酯和乙醇的混合物的溶液中加入10%钯-碳（360mg,20%/wt），并在大气压力下对得到的混合物进行氢化处理持续16小时。通过Celite硅藻土过滤反应物并在真空中浓缩且干燥滤液，得到白色泡沫状标题化合物（1.44g,96.4%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.49(s,9H);1.71(d,2H,J=13.2Hz);2.41-2.49(m,2H);2.84-2.88(m,2H);3.08-3.13(m,2H);5.07(s,2H);6.78(t,1H,J=7.2和7.6Hz);6.98(s,1H);7.00(s,1H);7.23-7.27(m,2H);7.46-7.49(m,1H);7.60(dd,1H,J=1.2和1.6Hz);7.65-7.69(m,1H);7.77(dd,1H,J=1.2和1.6Hz);C24H29N3O3的质谱为：m/z408.22(M+H)+。
制备苄基3-(2-(叔丁氧基羰基)苯基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷 -8-羧酸酯
将2-(8-(苄基氧羰基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸（2.28g,4.69mmol,1当量）悬浮于甲苯中并将反应物加热至回流温度。将N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛（4.5ml,18.76mmol,4当量）在30分钟内滴加至回流的混合物中。再回流持续30分钟至45分钟，随后冷却并在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应物并用碳酸氢钠（饱和）、水和盐水洗涤有机层。通过MgSO4干燥乙酸乙酯层，过滤，在真空中浓缩并使用Biotage快速层析体系（SNAP100g筒,Rf=0.5,梯度：5%-25%乙酸乙酯的己烷溶液）进行纯化，得到白色固体标题化合物（1.86g,73.3%）。C32H35N3O5的质谱为：m/z542.26(M+H)+。
制备2-(8-(苄基氧羰基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901611
在60℃下搅拌苄基3-(2-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（2.35g,4.7mmol,1当量）和氢氧化锂（394.4mg,9.4mmol,2当量）的甲醇和水的3:1混合物的溶液（20ml t/v）持续16小时。加入一些二氧六环以除去反应混合物中的混浊并再搅拌20小时。在真空中浓缩反应物并在乙酸乙酯和10%柠檬酸之间分配残留物。用水和盐水洗涤有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩且干燥，得到膏状固体标题化合物（2.28g,定量）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.88(d,2H,J=14Hz);2.38-2.45(m,2H);3.52(bs,2H);3.97-4.05(m,2H);5.08(s,2H);5.15(d,2H,J=16.4Hz);6.79-6.84(m,3H);7.20-7.24(m,2H);7.33-7.39(m,5H);7.49-7.53(m,1H);7.61(dd,1H,J=0.8Hz);7.68-7.72(m,1H);791(dd,1H,J=1.6Hz);13.1(bs,1H);C28H27N3O5的质谱为：m/z486.3(M+H)+。
制备苄基3-(2-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8- 羧酸酯
Figure BDA00002800361901612
在75℃下加热乙腈中苄基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（2.79g,7.63mmol,1当量），2-碘代苯甲酸甲酯（2g,7.63mmol,1当量），碳酸钾（2.11g,15.26mmol,2当量），碘化铜(II)（145.32mg,0.763mmol,0.1当量）和N,N’-二甲基乙二胺（164.25μl,1.526mmol,0.2当量）的混合物持续16小时。冷却后，加入10%柠檬酸，用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用Biotage快速层析体系（SNAP100g筒,Rf=0.3,梯度：5%-30%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化残留物，得到白色粉末状标题化合物（2.35g,61.57%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.85(d,2H,J=14Hz);2.35-2.51(m,2H);3.49(bs,2H);3.98-4.03(m,2H);5.14(s,2H);6.84-6.87(m,3H);7.22-7.26(m,2H);7.32-7.39(m,5H);7.49-7.53(m,1H);7.65(dd,1H,J=1.6和1.2Hz);7.70-7.75(m,1H);7.86(dd,1H,J=1.2和1.6Hz);C29H29N3O5的质谱为：m/z500.21(M+H)+。
实施例103化合物182
4-(4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸 的盐酸盐
在室温下搅拌4-(4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸叔丁酯（0.30g,0.542mmol）和甲酸（6mL）持续20小时。蒸发反应物至干燥并通过PTLC（10%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物。将产物溶于4M盐酸的1,4-二氧六环（5mL）溶液中，随后在真空下蒸干。将残留物溶于乙腈（5mL）和水（5mL）并冷冻干燥，得到白色固体产物（0.19g,65%）。在室温下进行HPLC持续10.37分钟。1H NMR(DMSO-d6);δ2.11-2.15(m,4H);3.01(m,2H);3.15-3.20(m,2H);3.24(t,J=7.2hz,2H);3.46-3.49(m,2H);3.56-3.71(m,2H);5.26(s,2H);6.90(m,1H);7.29-7.31(m,4H);7.55(t,J=8hz,2H);7.65(t,J=7.2hz,1H);7.99-8.04(m,6H);10.83(br s,1H);12.98(br s,1H);C30H31N3O4的质谱为：m/z498(M+H)+。
制备4-(4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯 甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901622
在65℃下加热N,N-二甲基甲酰胺（5mL）中的4-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸叔丁酯（0.274g,0.672mmol），4-碘代丁酰苯（0.18g,0.672mmol）和碳酸钾（0.14g,1.01mmol）持续3小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4），并蒸干。通过PTLC（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到油状产物（0.30g,80%）。C34H39N3O4的质谱为：m/z554(M+H)+。
制备4-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901631
在室温、氢气（气球）条件下，搅拌乙酸乙酯（5mL）和甲醇（5mL）中的苄基3-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.62g,1.14mmol）和钯-碳（10wt.%,湿的,Degussa型E101NE/W,）（0.12g）持续3小时。通过过滤除去催化剂并在真空下蒸干和干燥滤液，得到泡沫状产物（0.46g,定量）。C24H29N3O3的质谱为：m/z408(M+H)+。
制备苄基3-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷 -8-羧酸酯
Figure BDA00002800361901632
在回流条件下，将N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛（1.39mL,5.79mmol）缓慢滴加至4-(8-(苄基氧羰基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸（0.703g,1.45mmol）的甲苯（10mL）溶液中。在回流条件下加热反应物30分钟，随后在真空下蒸干。通过PTLC（30%乙酸乙酯/己烷）纯化残留物，得到油状产物（0.62g,79%）。1H NMR(DMSO-d6);δ1.55(s,9H);1.90(d,14.4Hz,2H);2.24-2.32(m,2H);3.55(m,2H);3.98-4.03(m,2H);5.14(m,2H);5.22(s,2H);6.92(t,J=7.2Hz,1H),6.97(d,J=7.6Hz,2H);7.28(m,2H);7.33-7.38(m,5H);7.96(s,4H);C32H35N3O5的质谱为：m/z542(M+H)+。
制备4-(8-(苄基氧羰基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸
Figure BDA00002800361901641
在45℃下搅拌甲醇（10mL）和水（1mL）中的苄基3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（1.16g,2.32mmol）和氢氧化锂（0.15g,3.48mmol）持续20小时。在真空下部分蒸干反应物，用6M盐酸酸化残留物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，干燥（MgSO4）并蒸干，得到白色固体产物（1.13g,定量）。1H NMR(DMSO-d6);δ1.89(d,J=14Hz,2H);2.27-2.33(m,2H);3.56(m,2H);3.98-4.01(m,2H);5.14(d,13.6Hz,2H);5.23(s,2H);6.91(t,J=7.6Hz,1H);6.96(d,J=8Hz,2H);7.27(dd,J=7.6Hz和8.8Hz,2H);7.32-7.38(m,5H);7.96-8.02(m,4H);12.9(br s,1H);C28H27N3O5的质谱为：m/z486(M+H)+。
制备苄基3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8- 羧酸酯
在100℃下搅拌二甲亚砜中的苄基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.50g,1.37mmol），4-氟代苯甲酸甲酯（0.21g,1.37mmol）和碳酸钾（0.38g,2.74mmol）持续3天。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸干。通过Biotage快速层析（梯度：0至30%乙酸乙酯/己烷）纯化残留物，得到油状产物（0.68g,21%）。1H NMR(DMSO-d6);δ1.90(d,15.6hz,2H);2.25-2.34(m,2H);3.56(m,2H);3.98-4.02(m,2H);5.13(m,2H);5.24(s,2H);6.92(t,J=8.4hz,1H);6.98(d,J=8.8hz,2H);7.26-7.39(m,7H);8.02(dd,J=10Hz和17.6Hz,4H);C29H29N3O5的质谱为：m/z500(M+H)+。
实施例104化合物186
N-(4-((4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲 基)苯基)甲磺酰胺
在65℃下搅拌N,N-二甲基甲酰胺（10mL）中的N-(4-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基)甲基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐（0.35g,0.776mmol），4-碘代丁酰苯（0.21g,0.776mmol）和碳酸钾（0.21g,1.55mmol）持续2小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸干。通过PTLC（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到白色固体产物（0.36g,82%）。室温下进行HPLC持续12.97分钟。1H NMR(DMSO-d6);δ1.58(d,J=11.2Hz,2H);1.85(t,J=6Hz,2H);2.44(m,4H);2.73-2.76(m,4H);2.97(s,3H);3.06(t,J=6.8Hz,2H);4.49(s,2H);4.55(s,2H);6.72-6.77(m,3H);7.13-7.26(m,6H);7.51-7.55(m,2H);7.62-7.66(m,1H);7.98-8.00(m,2H);9.75(br s,1H);C31H36N4O4S的质谱为：m/z561(M+H)+。
制备N-(4-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯基)甲磺酰 胺的盐酸盐
Figure BDA00002800361901652
在室温下搅拌叔丁基3-(4-(甲基磺酰胺基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（2.30g,4.47mmol）和4M盐酸的1,4-二氧六环（25mL）溶液持续2小时。在真空下蒸发并干燥反应物，得到浅黄色固体产物（2.02g,定量）。C21H26N4O3S的质谱为：m/z415(M+H)+。
制备叔丁基3-(4-(甲基磺酰胺基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361901653
在0℃下，将甲磺酰氯（0.39mL,5.02mmol）滴加至叔丁基3-(4-氨基苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（2.19g,5.02mmol）和吡啶（0.61mL,7.53mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液中。将反应物加热至室温并搅拌30分钟。用二氯甲烷稀释混合物，用2M盐酸的水溶液和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸干。通过PTLC（50%乙酸乙酯/己烷）纯化残留物，得到油状产物（2.38g,92%）。1H NMR(DMSO-d6);δ1.45(s,9H);1.63(d,J=14Hz,2H);2.18-2.23(m,2H);2.98(s,3H);3.30-3.55(m,2H);3.80-3.95(m,2H);4.52(s,2H);4.59(s,2H);6.67(d,J=8Hz,2H);6.76(t,J=7.2Hz,2H);7.15-7.21(m,4H);7.26-7.28(m,2H);C26H34N4O5S的质谱为：m/z515(M+H)+。
制备叔丁基3-(4-氨基苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸 酯
Figure BDA00002800361901661
在室温、氢气（气球）条件下搅拌乙酸乙酯（30mL）中的叔丁基3-(4-硝基苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（2.59g,5.55mmol）和钯-碳（10wt.%,湿的,Degussa型E101NE/W）（0.52g）持续3小时。通过过滤除去催化剂，蒸干滤液并在真空下干燥，得到油状产物（2.42g,定量）。1H NMR(DMSO-d6);δ1.45(s,9H);1.57(d,J=14Hz,2H);2.39(m,2H);3.45(m,2H);3.88(m,2H);4.36(s,2H);4.52(s,2H);5.09(s,2H);6.53(m,2H);6.64(d,J=8Hz,2H);6.75(t,J=7.6Hz,1H);6.96(d,J=8.4Hz,2H);7.16(dd,J=7.2Hz和8.8Hz,2H);C25H32N4O3的质谱为：m/z437(M+H)+。
制备叔丁基3-(4-硝基苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸 酯
Figure BDA00002800361901662
在65℃下加热N,N-二甲基甲酰胺（20mL）中的叔丁基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（2.00g,6.03mmol），4-硝基苄基溴（1.30g,6.03mmol）和碳酸钾（1.25g,9.05mmol）持续4小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并进行蒸干。通过PTLC（50%乙酸乙酯/己烷）纯化残留物，得到浅黄色固体产物（2.59,92%）。1H NMR(DMSO-d6);δ1.46(s,9H);1.68(d,J=13.6Hz,2H);2.42(m,2H);3.42(m,2H);3.89(m,2H);4.66(s,2H);4.71(s,2H);6.69(d,J=8.4Hz,2H);6.78(t,J=6.8Hz,1H);7.19(dd,J=7.2Hz和8.8Hz,2H);7.58(d,J=8.8Hz,2H);8.24(m,2H);C25H30N4O5的质谱为：m/z467(M+H)+。
实施例105化合物211
N-(3-(4-(4-氟代苯基)-4-氧丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3- 基)甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA00002800361901671
在维持在0℃的条件下，向3-(3-氨基苯基)-8-(4-(4-氟代苯基)-4-氧丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮（200mg,0.416mmol,1当量）的二氯甲烷溶液中加入吡啶（66.6μl,0.823mmol,2当量），随后加入甲磺酰氯（28.7μl,0.3704mmol,0.9当量）。反应物缓慢加热至室温并搅拌16小时。用二氯甲烷稀释反应物并用10%柠檬酸洗涤有机层随后用盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。使用制备型薄层色谱（7%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化残留物，得到白色粉末状标题化合物（40mg,17%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.77(bs,2H);1.85(bs,2H);2.32-2.33(m,4H);2.67-2.73(m,4H);3.02(s,3H);3.04(m,2H);5.12(s,2H);6.89(dd,1H,J=7.6和7.2Hz);7.02(bs,2H);7.06-708(m,1H);7.25-7.29(m,2H);7.32-7.41(m,4H);7.90-7.91(m,1H);8.04-8.07(m,2H);9.83(s,1H);C30H33FN4O4S的质谱为：m/z565.3(M+H)+。
实施例106化合物212
N-(3-((4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙基)-1-苯基 -1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA00002800361901681
向苄基3-(3-(甲基磺酰胺基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.82g,1.49mmol）的甲醇（15mL）溶液中加入10wt%钯-碳（0.15g）。在室温、大气压力、氢气条件下搅拌18小时后，过滤反应混合物，用甲醇洗涤，在真空中浓缩，得到N-(3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯基)甲磺酰胺（0.62g,99%）。
向N-(3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯基)甲磺酰胺（0.2g,0.48mmol），碘化钠（0.029g,0.19mmol）和碳酸钾（0.133g,0.96mmol）的2-丁酮（5mL）溶液中加入1’-(3-氯代丙基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮（0.114g,0.48mmol）。在78℃下搅拌18小时后，过滤反应混合物并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）进行分离，得到标题化合物（0.09g,31%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.51(t,2H,J=3.6Hz),1.58(t,2H,J=3.6Hz),1.64(d,2H,J=13.2Hz),1.80(br,2H),2.37(br,2H),2.51-2.57(m,2H),2.68-2.73(m,4H),2.96(s,3H),3.82(t,2H,J=6.8Hz),4.52(s,2H),4.58(s,2H),6.76(t,1H,J=7.6Hz),6.84(d,2H,J=8.4Hz),6.96-7.02(m,3H),7.09(s,1H),7.12(d,1H,J=8Hz),7.17-7.24(m,4H),7.32(t,1H,J=8Hz),9.81(s,1H);C34H39N5O4S的质谱为：m/z614.4(M+H)+。
制备苄基3-(3-(甲基磺酰胺基)苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷 -8-羧酸酯
Figure BDA00002800361901682
在45分钟内，向正在回流的苄基3-(3-硝基苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.77g,1.53mmol）和氯化铵（0.96g,18.0mmol）的乙醇/水的2:1混合物（18mL）的溶液中加入铁粉（0.3g，5.4mmol）。再回流一小时后，用二氯甲烷萃取反应混合物，用水和盐水洗涤有机萃取物。通过MgSO4干燥有机相并浓缩，得到苄基3-(3-氨基苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.80g,95%）。
向冷（0℃）的苄基3-(3-硝基苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.8g,1.7mmol）和吡啶（0.275mL,3.4mmol,d=0.978）的二氯甲烷（20mL）溶液中加入甲磺酰氯（0.12mL,1.53mmol,d=1.48）。在室温下搅拌18小时后，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤反应混合物。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析（10%-100%乙酸乙酯/己烷）进行分离，得到标题化合物（0.83g,89%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.73(d,2H,J=13.6Hz),2.35-2.43(m,2H),2.97(s,3H),3.57(br,2H),4.00-4.05(m,2H),4.55(s,2H),4.61(s,2H),5.13(br,2H),6.88(d,2H,J=8Hz),6.76(t,1H,J=7.6Hz),7.03(d,1H,J=7.6Hz),7.10-7.20(m,4H),7.31-7.39(m,6H),9.80(s,1H);C29H32N4O5S的质谱为：m/z549.3(M+H)+。
制备苄基3-(3-硝基苄基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361901691
向苄基4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（1g,2.74mmol）和碳酸钾（0.76g,5.48mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（25mL）溶液中加入3-硝基苄基溴（0.59g,2.74mmol）。在65℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（200mL）稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析（10%-100%乙酸乙酯/己烷）进行分离，得到标题化合物（0.9g,66%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.73(d,2H,J=14Hz),2.35-2.40(m,2H),3.57(br,2H),4.02(dd,2H,J=8和3.6Hz),4.65(s,2H),4.71(s,2H),5.12-5.15(m,2H),6.70(d,2H,J=8.4Hz),6.76(t,1H,J=7.2Hz),7.17(t,2H,J=8Hz),7.32-7.35(m,5H),7.66-7.70(m,1H),7.76(d,1H,J=8Hz),8.16-8.18(m,2H).C28H28N4O5的质谱为：m/z501.3(M+H)+。
实施例107化合物213
N-(3-((4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-3-基)甲基)苯基)甲磺酰胺
向N-(3-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯基)甲磺酰胺（0.22g,0.53mmol），碘化钠（0.032g,0.21mmol）和碳酸钾（0.146g,1.06mmol）的2-丁酮（5mL）溶液中加入1-(3-氯代丙基)二氢吲哚-2-酮（0.11g,0.53mmol）。在78℃下搅拌3小时后，过滤反应混合物并通过制备型TLC（10%甲醇/二氯甲烷）进行分离，得到标题化合物（0.041g,13%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.66(d,2H,J=13.6Hz),1.78(t,2H,J=6.8Hz),2.33-2.47(m,2H),2.50-2.56(m,2H),2.76(br,4H),2.96(s,3H),3.54(s,2H),3.73(t,2H,J=6.8Hz),4.52(s,2H),4.58(s,2H),6.77(t,1H,J=7.2Hz),6.85(d,2H,J=8.4Hz),6.97-7.02(m,2H),7.08-7.13(m,3H),7.20-7.26(m,4H),7.32(t,1H,J=8Hz),9.80(s,1H);C32H37N5O4S的质谱为：m/z588.3(M+H)+。
实施例108化合物214
N-(4-(8-(4-(4-氟代苯基)-4-氧丁基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷 -3-基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA00002800361901702
向叔丁基3-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.91g,1.82mmol）中加入4M HCl的二氧六环（10mL）溶液。在室温下搅拌18小时后，在真空中浓缩反应混合物，得到N-(4-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯基)甲磺酰胺的盐酸盐（0.7g）。
向N-(4-(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯基)甲磺酰胺（0.2g,0.46mmol）和碳酸钾（0.191g,1.38mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液中加入1-(4-氟代苯基)-4-碘代丁-1-酮（0.134g,0.46mmol）。在65℃下搅拌18小时后，用乙酸乙酯（25mL）稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过pTLC（10%甲醇/二氯甲烷）进行分离，得到产物（0.03g,12%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.70-1.90(m,4H),2.40-2.49(m,2H),2.66-2.84(m,6H),2.97(s,3H),3.05(br,2H),5.12(s,2H),6.88(t,1H,J=7.6Hz)6.99-7.03(m,2H),7.26(d,4H,J=9.2Hz),7.34(t,2H,J=8.4Hz),7.76(d,2H,J=8.8Hz),8.04-8.07(m,2H),9.73(s,1H);C30H33FN4O4S的质谱为：m/z565.3(M+H)+。
制备叔丁基3-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-8-羧酸酯
Figure BDA00002800361901711
在45分钟内，向正在回流的叔丁基3-(4-硝基苯基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（1.0g,2.2mmol）和氯化铵（1.18g,22.0mmol）的乙醇/水2:1混合物（21mL）的溶液中加入铁粉（0.37g,6.6mmol）。再回流1小时后，用二氯甲烷萃取反应混合物，用水和盐水洗涤有机萃取物。通过MgSO4干燥有机相并浓缩，得到叔丁基3-(4-氨基苯基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.9g,97%）。
向冷（0℃）的叔丁基3-(4-氨基苯基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（0.9g,1.99mmol）和吡啶（0.322mL,3.98mmol,d=0.978）的二氯甲烷（20mL）溶液中加入甲磺酰氯（0.138mL,1.79mmol,d=1.48）。在室温下搅拌18小时后，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤反应混合物。通过MgSO4干燥有机相，过滤并通过Biotage快速层析（10%-100%乙酸乙酯/己烷）进行分离，得到标题化合物（0.92g,92%）。1H NMR(DMSO-d6):δ1.45(s,9H),1.78(d,2H,J=14Hz),2.32(t,2H,J=12.4Hz),2.97(s,3H),3.44(br,2H),3.87(br,2H),5.15(s,2H),6.87-6.91(m,3H),7.24-7.28(m,4H),7.78(d,2H,J=8.8Hz),9.73(s,1H);C25H32N4O5S的质谱为：m/z501.3(M+H)+。
实施例109化合物215
N-(4-(4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-3-基)苯基)甲磺酰胺
在78℃下加热2-丁酮（10mL）中的N-(4-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基)甲基)苯基)甲磺酰胺的盐酸盐（0.30g,0.665mmol），1-(3-氯代丙基)二氢吲哚-2-酮（0.14g,0.665mmol），碘化钠（0.030g,0.2mmol）和碳酸钾（0.14g,0.998mmol）持续4小时。用10%甲醇/二氯甲烷稀释反应物，过滤并蒸干。通过PTLC（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物,得到白色固体产物（0.095g,25%）。在室温下进行HPLC持续11.99分钟。1H NMR(DMSO-d6);δ1.95(d,J=14.8hz,2H);2.03(m,2H);2.73(m,2H);2.97(s,3H);3.24(m,2H);3.53-3.62(m,4H);3.58(s,2H);3.77(t,J=6.8hz,2H);4.51(s,2H);4.61(s,2H);6.83(t,J=7.6hz,1H);6.91(d,J=8.4hz,2H);7.04(t,J=7.6hz,1H);7.11(d,J=8hz,1H);7.18-7.29(m,8H);9.78(s,1H);C31H35N5O4S的质谱为：m/z574(M+H)+。
实施例110化合物216
N-(4-(4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙基)-1-苯基-1,3,8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯基)甲磺酰胺
在78℃下加热2-丁酮（10mL）中的N-(4-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基)甲基)苯基)甲磺酰胺的盐酸盐（0.30g,0.665mmol），1’-(3-氯代丙基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮（0.16g,0.665mol），碘化钠（0.030g,0.2mmol），和碳酸钾（0.14g,0.998mmol）持续4小时。用10%甲醇/二氯甲烷稀释反应物，过滤并蒸干。通过PTLC（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到白色固体产物（0.32g,80%）。在室温下进行HPLC持续13.43分钟。1H NMR(DMSO-d6);δ1.54(m,2H);1.63(m,2H);1.95(d,J=14.8hz,2H);2.07(m,2H);2.74(m,2H);2.97(s,3H);3.25(m,2H);3.56-3.66(m,4H);3.85(t,J=6.8hz,2H);4.52(s,2H);4.61(s,2H);6.83(t,J=7.2hz,1H);6.91(d,J=8hz,2H);7.01-7.06(m,2H);7.18-7.29(m,8H);9.78(s,1H);C33H37N5O4S的质谱为：m/z600(M+H)+。
实施例111化合物217
N-(4-(8-(3-(3,3-二甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA00002800361901731
在78℃下加热2-丁酮（10mL）中的N-(4-((4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基)甲基)苯基)甲磺酰胺的盐酸盐（0.30g,0.665mmol），1-(3-氯代丙基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮（0.16g,0.665mmol），碘化钠（0.030g,0.2mmol）和碳酸钾（0.14g,0.998mmol）持续4小时。用10%甲醇/二氯甲烷稀释反应物，过滤并蒸干。通过PTLC（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到白色固体产物（0.31g,78%）。在室温下进行HPLC持续14.12分钟。1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(s,6H)。C33H39N5O4S的质谱为：m/z602(M+H)+。
实施例112化合物218
2-((1-环己基-4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲 基)苯甲酸的盐酸盐
Figure BDA00002800361901732
在室温下搅拌2-((1-环己基-4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.22g,0.383mmol）和甲酸（6mL）持续20小时。将反应物蒸发至干燥，并通过PTLC（10%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物。将产物溶于4M盐酸的1,4-二氧六环（5mL）溶液中，随后在真空下蒸干。将残留物溶于乙腈（5mL）和水（5mL）并进行冷冻干燥，得到白色固体产物（0.15g,70%）。1H NMR(DMSO-d6);δ1.08(t,J=14.4Hz,2H);1.20-1.30(m,2H);1.33-1.68(m,5H);1.74(d,J=12.4Hz,2H);2.07(m,3H);2.54(m,2H);3.11-3.16(m,3H);3.23(t,J=6.8Hz,2H);4.59(s,2H);4.84(s,2H);7.42(m,2H);7.52-7.59(m,3H);7.65(m,1H);7.92(d,J=7.2Hz,1H);7.99(dd,J=1.2和8Hz,2H);11.0(br s,1H);13.2(br s,1H);C31H39N3O4的质谱为：m/z518(M+H)+。
制备2-((1-环己基-4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基) 甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00002800361901741
在65℃下搅拌N,N-二甲基甲酰胺（8mL）中的2-((1-环己基-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸叔丁酯（0.30g,0.585mmol），4-碘代丁酰苯（0.17g,0.585mmol）和碳酸钾（0.12g,0.878mmol）持续2小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸干。通过PTLC（5%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到油状产物（0.22g,65%）。C35H47N3O4的质谱为：m/z574(M+H)+。

Claims (19)

1.一种通式I的化合物或其药学上可接受的盐或其异构体：
其中：
R1选自：
在3位置被环丙基任选地取代的(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(C2-C4烷基)或在6位置被氯任选地取代的(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(C2-C4烷基)，
(2-氧苯并[d]恶唑-3(2H)-基)(C2-C4烷基)，
(2-氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)(C2-C4烷基)，
在3位置被一个或两个选自甲基或氟的成分任选地取代的(2-氧二氢吲哚-1-基)(C2-C4烷基)，
(3-螺环丙烷-(2-氧二氢吲哚-1-基))(C2-C4烷基)，
(2-氧二氢吲哚-3-基)(C2-C4烷基)，
苯基(C1-C6烷基)，
1-羟基-1-苯基甲基(C2-C6烷基)，
1-乙酰氧基氧-1-苯基甲基(C2-C6烷基)，
双(4-氟苯基)甲基-(C1-C6烷基)，
(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)(C2-C4烷基)，
在苯环的4位置被卤素任选地取代的1-苯基-1-氧-(C2-C6烷基)，
2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烯-2-(C2-C4烷基)，
1-(噻吩-2-基)-1-氧-(C1-C6烷基)，
3-氧-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基-(C2-C4烷基)，
(2-(环烷基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(C2-C4烷基)，
((3-((C1-C6烷基)羰基氧(甲基))-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基))(C2-C4烷基)，
((3-(甲氧基羰基乙基)-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基))(C2-C4烷基)，
((2-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基))(C2-C4烷基)，
1H-吲唑-3-基(C2-C4烷基)，
(1-(二氢吲哚-1-基)-1-氧)(C2-C4烷基)，
((3-(C1-C6烷基)氧羰基(C1-C6烷基))-1H-吲哚-1-基)(C2-C4烷基)，或
(2-(C1-C6烷基)氧羰基-1H-吲哚-1-基)(C2-C4烷基)；
R2为被氯、氟或甲氧基任选地对位取代的苯基，直链或支链C2-C6烷基，被一个至六个卤素任选地取代的三个至七个碳原子的环烷基；
R3为
Figure FDA00002800361800021
Figure FDA00002800361800022
其中n为3-5,
Figure FDA00002800361800023
Figure FDA00002800361800024
以及R10为H或1至6个碳原子的烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1为：
在3位置被一个或两个选自甲基或氟的成分任选地取代的(2-氧二氢吲哚-1-基)(C2-C4烷基)，
(3-螺环丙烷-(2-氧二氢吲哚-1-基))(C2-C4烷基)，
(2-氧二氢吲哚-3-基)(C2-C4烷基)，或
在苯环的4位置被卤素任选地取代的1-苯基-1-氧-(C2-C6烷基)。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，R3为式A，C，D或F并且R10为H。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，R3为式A或D。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，R2为苯基或环己基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中，R2为环己基。
7.如权利要求5所述的化合物，其中，R2为苯基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中，R1为在3位置被一个或两个选自甲基或氟的成分任选地取代的(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基，(3-螺环丙烷-(2-氧二氢吲哚-1-基))丙基，(2-氧二氢吲哚-3-基)丙基，或在苯环的4位置被卤素任选地取代的1-苯基-1-氧-丙基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1为在3位置被一个或两个选自甲基或氟的成分任选地取代的(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基，(3-螺环丙烷-(2-氧二氢吲哚-1-基))丙基，(2-氧二氢吲哚-3-基)丙基，或在苯环的4位置被卤素任选地取代的1-苯基-1-氧-丙基，
R2为苯基或环己基，以及
R3为式A，C，D或F并且R10为H。
10.如权利要求9所述的化合物，其中，R1为(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基，并且，R2为环己基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中，R3为式A。
12.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自下列化合物：
3-((4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure FDA00002800361800031
(R)-2-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸
(S)-2-(4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸
Figure FDA00002800361800042
3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure FDA00002800361800043
3-((1-环己基-4-氧-8-(3-(2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸的甲酸盐
Figure FDA00002800361800044
3-((4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸的盐酸盐
Figure FDA00002800361800045
3-((4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸的盐酸盐
Figure FDA00002800361800051
3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure FDA00002800361800052
3-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure FDA00002800361800053
2-((4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure FDA00002800361800054
2-((4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure FDA00002800361800055
2-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
2-((4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure FDA00002800361800062
2-((1-(4-氟代苯基)-4-氧-8-(3-(2’-氧螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1’-基)丙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure FDA00002800361800063
2-((8-(3-(3-氟代-3-甲基-2-氧二氢吲哚-1-基)丙基)-1-(4-氟代苯基)-4-氧-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸
Figure FDA00002800361800064
(R)-2-(4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸
Figure FDA00002800361800065
(S)-2-(4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-苯基乙酸
Figure FDA00002800361800071
3-((1-环己基-4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸的盐酸盐
Figure FDA00002800361800072
3-(4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯甲酸
Figure FDA00002800361800073
2-((1-环己基-4-氧-8-(4-氧-4-苯基丁基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)苯甲酸的盐酸盐。
Figure FDA00002800361800074
13.一种组合物，所述组合物含有权利要求1所述的化合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
14.一种治疗患有响应D2或D3拮抗剂活性的病症的人类患者的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物给药于需要这种治疗的患者。
15.如权利要求14所述的方法，其中，联合给药胃肠促动力药。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述胃肠促动力药为普卢卡必利，naronapride，西沙比利，莫沙必利，维司曲格或替加色罗。
17.如权利要求14所述的方法，其中，所述病症选自：胃轻瘫，胃潴留，肠易激综合症，功能性消化不良，胃食管返流疾病，胃灼热，便秘，手术后肠闭塞，阿片类物质诱导的肠闭塞，内脏过敏症，餐后窘迫综合症，手术后恶心和呕吐，化疗诱导的恶心和呕吐，周期性呕吐综合症，胃炎，肠胃炎诱导的恶心和呕吐，妊娠剧吐，与偏头痛有关的恶心，特发性恶心和呕吐，慢性特发性恶心和呕吐，功能性胆囊疾病，功能性Oddi胆道***障碍，以及功能性Oddi胰腺***障碍，痢疾，胃节律紊乱，消化不良，上腹部饱胀（心下痞满），早饱，腹胀，餐后腹胀，腹痛，上腹部痛（综合症），药物依赖性，反胃和对胃肠道蠕动的高血糖抑制活动。
18.一种治疗疼痛的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物与阿片类镇痛药一同给药于需要这种治疗的患者。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述阿片类镇痛药选自：***，芬太奴，反胺苯环醇，舒芬太尼，阿芬他尼，雷米芬太尼，卡芬太尼和洛芬太尼。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107849044A (zh) * 2015-07-03 2018-03-27 豪夫迈·罗氏有限公司 作为ddr1抑制剂的三氮杂‑螺癸酮类化合物

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8686009B2 (en) 2009-06-25 2014-04-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
AU2016204605B2 (en) * 2009-06-25 2017-11-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
DK2582701T3 (en) 2010-06-18 2017-02-06 Altos Therapeutics Llc D2 ANTAGONISTS, SYNTHESIS PROCEDURES AND METHODS OF USE
WO2014105655A1 (en) 2012-12-24 2014-07-03 Neurogastrx, Inc. Methods for treating gi tract disorders
US9844554B2 (en) 2014-06-24 2017-12-19 Neurogastrx, Inc. Prodrugs of metopimazine
US10633336B2 (en) 2014-12-19 2020-04-28 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3414247B1 (en) 2016-02-08 2021-04-21 F. Hoffmann-La Roche AG Spiroindolinones as ddr1 inhibitors
JP2020519639A (ja) * 2017-05-12 2020-07-02 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． トリアザスピロ［４．５］デカノンによる胃不全麻痺の処置
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
US10836757B1 (en) 2020-04-02 2020-11-17 Neurogastrx, Inc. Polymorphic forms of metopimazine

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999059997A1 (en) * 1998-05-18 1999-11-25 Novo Nordisk A/S Novel 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes
CN101652351A (zh) * 2007-04-11 2010-02-17 吉瑞工厂 可用作d3/d2受体配体的嘧啶基-哌嗪类化合物
CN101815519A (zh) * 2007-08-03 2010-08-25 吉瑞工厂 包含多巴胺受体配体的药物组合物和使用多巴胺受体配体的治疗方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155670A (en) 1962-06-22 1964-11-03 Res Lab Dr C Janssen N V 1-oxo-2, 4, 8, triaza-spiro (4, 5) decanes
BE633914A (zh) * 1962-06-22
US3238216A (en) 1963-06-20 1966-03-01 Res Lab Dr C Janssen N V Substituted 1, 3, 8-triaza-spiro (4, 5) decanes
US5182397A (en) 1990-05-31 1993-01-26 American Cyanamid Company Aryloxyspiroalkylindolinone herbicides
US6277991B1 (en) * 1998-05-18 2001-08-21 Novo Nordisk A/S 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes
DK2582701T3 (en) 2010-06-18 2017-02-06 Altos Therapeutics Llc D2 ANTAGONISTS, SYNTHESIS PROCEDURES AND METHODS OF USE

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999059997A1 (en) * 1998-05-18 1999-11-25 Novo Nordisk A/S Novel 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes
CN101652351A (zh) * 2007-04-11 2010-02-17 吉瑞工厂 可用作d3/d2受体配体的嘧啶基-哌嗪类化合物
CN101815519A (zh) * 2007-08-03 2010-08-25 吉瑞工厂 包含多巴胺受体配体的药物组合物和使用多巴胺受体配体的治疗方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAMEL A. METWALLY 等: "Spiperone: Influence of Spiro Ring Substituents on 5-HT2A Serotonin Receptor Binding", 《J. MED. CHEM.》, vol. 41, no. 25, 3 December 1998 (1998-12-03), pages 5084 - 5093, XP002656220, DOI: doi:10.1021/JM980452A *
ROBERT H. MACH 等: "Effect of N-Alkylation on the Affinities of Analogues of Spiperone for Dopamine D2 and Serotonin 5-HT2 Receptors", 《J. MED. CHEM.》, vol. 35, no. 3, 7 February 1992 (1992-02-07), XP002656219 *
VENKATESALU BAKTHAVACHALAM 等: "Fluorescent Probes for Dopamine Receptors: Synthesis and Characterization of Fluorescein and 7-Nitrobenz-2-oxa-l,3-diazol-4C-yoln jugates of D-1 and D-2 Receptor Ligands", 《J. MED. CHEM.》, vol. 34, no. 11, 30 November 1991 (1991-11-30) *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107849044A (zh) * 2015-07-03 2018-03-27 豪夫迈·罗氏有限公司 作为ddr1抑制剂的三氮杂‑螺癸酮类化合物
CN107849044B (zh) * 2015-07-03 2021-06-25 豪夫迈·罗氏有限公司 作为ddr1抑制剂的三氮杂-螺癸酮类化合物

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