CN103025829A - 配制具有聚合物纳米微粒的中性有机化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

一种包含塌缩型聚合物纳米微粒以及与所述纳米微粒结合的至少一种有机中性化合物的组合物，其中所述纳米微粒具有小于100nm的直径，并且所述聚合物包含水溶性的聚合物电解质，具有至少约100,000道尔顿的分子量并且是交联的。所述有机中性化合物选自由染料、颜料、着色剂、油、UV光吸收分子、香精、调味分子、防腐剂、导电性化合物、热塑性化合物、助黏剂、穿透增强剂、防腐蚀剂以及它们的组合组成的组。

Description

配制具有聚合物纳米微粒的中性有机化合物的方法
相关申请的引用
本申请要求于2010年3月24日提交的美国临时专利申请序列号61/317,002的优先权，其全部内容结合于本文中作为参考。
背景技术
纳米微粒是纳米尺寸的物质，例如金属，半导体，聚合物，有机物等，由于其较小的尺寸它们通常可以具有独特的特性。由于减少配制剂（formulant）用量、提高可用性、提高溶解性/可分散性、改变转移特性、附着特性、或控制释放特性的潜力，生物活性和非生物活性的活性成分（AI）的聚合物纳米微粒是特别令人感兴趣的。具有中空内部的聚合物纳米微粒已经广泛用于许多应用中，例如药品药物、农用活性成分（AI），化妆品，个人护理用品、以及食品的控制释放。还发现它们保护生物活性种类避免降解，并且可以用于从环境中清除污染物。
发明内容
本发明涵盖了各种类型的活性成分能够与聚合物纳米微粒相结合用来改善所述活性成分的性能的发现。此外，本发明提供了用于生产和使用改善的活性成分的几种方法。
在多个方面中，本发明提供了包括聚合物纳米微粒以及与所述纳米微粒结合的至少一种活性化合物的组合物。在一些实施方式中，所述纳米微粒具有小于100nm的直径。在一些实施方式中，所述聚合物包括聚合物电解质。在一些实施方式中，所述活性化合物是有机化合物。
在多个方面中，本发明提供了包括聚合物纳米微粒的组合物，其中所述聚合物纳米微粒具有小于100nm的直径。所述聚合物纳米微粒能够具有相对极性的区域以及相对非极性的区域两者。所述极性区域可以由可离子化的或离子化的化学基团构成。
在一些实施方式中，所述活性化合物选自由农用活性化合物例如：杀螨剂、杀真菌剂、杀细菌剂、除草剂、抗生素、抗微生物剂、杀线虫剂、杀鼠剂、昆虫病原体、信息素、化学不育剂（chemosterilant）、病毒、引诱剂、植物生长调节剂、昆虫生长调节剂、驱避剂、植物营养物、诱食剂、杀菌剂、以及它们的组合组成的组。在一些实施方式中，所述活性成分选自由阿米西达（腈嘧菌酯，azoxystrobin）、埃玛菌素（甲氨基阿维菌素，emamectin）及其盐类、阿巴美丁（阿维菌素，abermectin）及其盐类、噻虫嗪、草甘膦、2,4-(二氯苯氧基)乙酸、莠去津、毒莠定、咪草烟、或甲基噻吩磺隆（Thifensulfuron-methyl）、以及它们的组合组成的组。在一些实施方式中，所述活性成分选自由莠去津、新烟碱类（neonicitinoid）、光合作用抑制剂、氨基酸合成抑制剂、生长调节剂、除虫菊酯、除虫菌素、以及嗜球果伞素（strobilurin）组成的组。
在一些实施方式中，所述纳米微粒具有小于50nm的粒径。在一些实施方式中，所述纳米微粒具有小于20nm的粒径。在一些实施方式中，所述聚合物包括多种聚合物分子。在一些实施方式中，所述聚合物纳米微粒是交联的。在一些实施方式中，所述交联步骤是通过下面中的一项完成的：电磁辐射引发的交联，化学引发的交联或热引发的交联。
在多个实施方式中，本发明提供了包括聚合物纳米微粒以及与所述纳米微粒结合的至少一种活性化合物的分散体，其中所述活性成分以高于缺少所述聚合物纳米微粒时它的溶解度的浓度进行分散。
在一些实施方式中，所述聚合物选自由聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，聚(苯乙烯磺酸盐/酯)，壳聚糖，聚(二甲基二烯丙基氯化铵)，聚(烯丙胺盐酸盐)，或它们的共聚物或接枝聚合物以及它们的组合组成的组。
在一些实施方式中，所述活性成分的至少一部分处于所述聚合物纳米微粒的内部。在一些实施方式中，所述活性成分的至少一部分处于所述聚合物纳米微粒的表面上。在一些实施方式中，所述活性成分在暴露于溶剂之后保持与所述聚合物纳米微粒相结合。
在多个实施方式中，本发明提供了施用之后的延长释放或持续释放。在一些实施方式中，释放的触发选自由pH改变，温度改变，大气压改变，渗透压改变，暴露于水，暴露于溶剂，剪切力改变，使用配制品，暴露于细菌，暴露于酶，暴露于电磁辐射以及暴露于自由基组成的组。在一些实施方式中，所述活性成分是通过触发释放而释放的。在一些实施方式中，所述聚合物纳米微粒具有空腔。在一些实施方式中，所述聚合物纳米微粒具有网络结构。在一些实施方式中，与所述聚合物纳米微粒结合的所述活性成分具有与当未与所述聚合物纳米微粒结合时它所具有的土壤迁移率不同的土壤迁移率。在一些实施方式中，聚合物具有亲水区以及疏水区。在一些实施方式中，所述聚合物纳米微粒能够以干燥形式回收并且再分散于适当的溶剂中。
在一些实施方式中，所述活性成分是阿米西达（腈嘧菌酯，azoxystrobin）、埃玛菌素（甲氨基阿维菌素，emamectin）及其盐类、阿巴美丁（阿维菌素，abermectin）及其盐类、噻虫嗪、草甘膦、2,4-二氯苯氧基）乙酸、莠去津、毒莠定、咪草烟、或甲基噻吩磺隆、以及它们的组合。在一些实施方式中，所述活性成分是莠去津、新烟碱类（neonicitinoid）、光合作用抑制剂、氨基酸合成抑制剂、生长调节剂、除虫菊酯、除虫菌素、以及嗜球果伞素。
在多个方面中，本发明提供了制造聚合物纳米微粒的方法，包括以下步骤：在使其带电荷的溶解条件下将聚合物电解质溶于水溶液中，在这些条件下添加带相反电荷的种类从而引起所述聚合物塌缩，并且交联所述聚合物。在一些实施方式中，所述交联步骤是通过下面中的一项完成的：电磁辐射引发的交联，化学引发的交联或热引发的交联。
在一些实施方式中，带相反电荷的种类是一种活性成分。
在一些实施方式中，将带相反电荷的种类从所述聚合物纳米微粒中去除。在一些实施方式中，通过pH调节、过滤、透析、或它们的组合将带相反电荷的种类从所述聚合物纳米微粒中去除。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括使活性成分与所述聚合物纳米微粒相结合的步骤。
在一些实施方式中，所述方法包括去除所述溶剂的步骤。在一些实施方式中，通过冷冻干燥、蒸馏、萃取、选择性去除溶剂、过滤、透析、或蒸发来去除所述溶剂。在一些实施方式中，所述方法包括将所述纳米微粒再分散于适当的溶剂中的步骤。
在一些实施方式中，所述方法包括选自由杀螨剂、杀真菌剂、杀细菌剂、除草剂、抗生素、抗微生物剂、杀线虫剂、杀鼠剂、昆虫病原体、信息素、化学不育剂（chemosterilant）、病毒、引诱剂、植物生长调节剂、昆虫生长调节剂、驱避剂、植物营养物、诱食剂、杀菌剂、以及它们的组合组成的组的农用活性化合物。
在一些实施方式中，所述组合物或方法包括可以具有或不具有生物活性的活性成分，例如，但不限于，由亲水性，疏水性，或中性有机染料或颜料、着色剂、油、吸收UV光和非UV光的有机分子、小有机分子、香精和调味分子、无机盐和复合物，中性或带电荷的有机复合物、溶剂、气体、防腐剂、导电性化合物、热塑性化合物、助黏剂、穿透（渗透）增强剂、防腐蚀剂、催化剂、以及它们的组合组成的组。
在一些实施方式中，所述聚合物纳米微粒用于产生包含具有生物活性或不具有生物活性的活性成分或它们的组合的分散体。这种分散体可以采取几种形式例如气溶胶，溶胶，乳液以及凝胶，其中当另外地所述活性成分不能溶解或不能有效分散时，通过所述纳米微粒可以使所述活性成分可溶于或分散于溶剂或相中。
在一些实施方式中，所述方法包括纳米微粒具有小于50nm粒径。在一些实施方式中，所述方法包括纳米微粒具有小于20nm粒径。在一些实施方式中，所述方法包括多种聚合物分子。在一些实施方式中，所述方法包括交联的聚合物纳米微粒。
在一些实施方式中，所述方法包括选自由聚（丙烯酸），聚（甲基丙烯酸），聚（苯乙烯磺酸盐/酯），壳聚糖，聚（二甲基二烯丙基氯化铵），聚（烯丙胺盐酸盐），或它们的共聚物或接枝聚合物以及它们的组合组成的组的聚合物。在一些实施方式中，所述方法包括所述活性成分的一部分处于所述聚合物纳米微粒的表面上。
在一些实施方式中，所述方法包括其自身包括将所述聚合物纳米微粒溶解或分散于适当的第一溶剂中，通过添加包含活性成分的第二溶剂来溶胀所述聚合物纳米微粒，以及去除所述第二溶剂的步骤的结合步骤。
在一些实施方式中，所述方法包括其自身包括将所述聚合物纳米微粒溶解或分散以及将所述活性成分溶解于适当的第一溶剂，添加第二溶剂，以及去除所述第一溶剂的步骤的结合步骤。
在一些实施方式中，所述方法包括其自身包括将所述聚合物纳米微粒溶解或分散以及将所述活性成分溶解于适当的溶剂中，以及去除所述溶剂的步骤的结合步骤。
在多个方面中，本发明提供了使活性成分与聚合物纳米微粒结合的方法，包括将所述聚合物纳米微粒溶解或分散于适当的第一溶剂，通过添加包含活性成分的第二溶剂来溶胀所述聚合物纳米微粒，以及去除所述第二溶剂的步骤。
在多个方面中，本发明提供了使活性成分与聚合物纳米微粒相结合的方法，包括将所述聚合物纳米微粒溶解或分散以及将所述活性成分溶解于适当的第一溶剂中，添加第二溶剂以及去除所述第一溶剂的步骤。
在多个方面中，本发明提供了使活性成分与聚合物纳米微粒相结合的方法，包括将所述聚合物纳米微粒溶解或分散并且将所述活性成分溶解于适当的溶剂中以及去除所述溶剂的步骤。
在所述方法的一些实施方式中，所述第一溶剂是水。在所述方法的一些实施方式中，所述第二溶剂不可混溶于所述第一溶剂中。在所述方法的一些实施方式中，所述第二溶剂可部分混溶于所述第一溶剂中。
在多个方面中，本发明提供了制造包括活性成分的聚合物纳米微粒的方法，包括将聚合物电解质溶解于适当的溶剂中，使活性成分与所述聚合物电解质相结合，以及塌缩所述聚合物电解质的步骤。
在一些实施方式中，所述活性成分与所述聚合物电解质的结合引起所述聚合物电解质的塌缩。在一些实施方式中，所述塌缩是由溶剂条件改变，温度改变，pH值改变引起的。
在一些实施方式中，包括活性成分的所述聚合物纳米微粒是交联的。在一些实施方式中，所述活性成分是化学改性的。
在多个方面中，本发明提供了通过将所述组合物施用到植物、种子、土壤或底物上来使用包括聚合物纳米微粒以及与所述纳米微粒结合（缔合）的至少一种活性化合物的组合物的方法。在一些实施方式中，所述组合物以气溶胶的形式喷雾于作物或表面上。在一些实施方式中，所述组合物是具有溶液中的其他成分的配制品的一部分。在一些实施方式中，所述处理方法除了聚合物纳米微粒之外基本上不添加表面活性剂以及其他分散剂。
附图说明
图1是包含活性成分的示例性聚合物纳米微粒的说明。活性成分可以与所述纳米微粒在内部，或在表面上相结合。
图2是聚合物电解质围绕所述活性成分直接塌缩的示例性说明。A：处于延伸构型的聚合物电解质。B：添加活性成分并且聚合物电解质围绕所述活性成分塌缩。C：交联。
图3说明由改性的聚合物电解质形成聚合物纳米微粒。A：处于延伸构型的具有疏水基团的聚合物电解质。B：改性的聚合物电解质的塌缩。C：交联。
图4说明由无机金属离子形成聚合物纳米微粒。A：处于延伸构型的聚合物电解质。B：用金属盐塌缩聚合物电解质。C：交联所述塌缩的聚合物电解质。D：去除金属离子。E：聚合物纳米微粒。
图5说明由金属氢氧化物纳米微粒形成聚合物纳米微粒。A：处于延伸构型的聚合物电解质。B：用金属氢氧化物前体离子塌缩聚合物电解质。C。交联塌缩的聚合物电解质。D：形成金属氢氧化物。E：去除金属氢氧化物。F：聚合物纳米微粒。
图6说明由金属氢氧化物纳米微粒形成聚合物纳米微粒。A：处于延伸构型的聚合物电解质。B：用金属氧化物前体离子塌缩聚合物电解质。C：交联塌缩的聚合物电解质。D：形成金属氧化物。E：去除金属氢氧化物。F：聚合物纳米微粒。
图7说明活性成分加载到中空的纳米微粒中的方法。A：在AI存在下使用适当的溶剂来溶胀纳米胶囊。B：使用可混溶的溶剂***来将AI分配到纳米胶囊中。C：在AI存在下使用不可混溶的溶剂来溶胀纳米胶囊。
图8：显示使用二氨基化合物作为塌缩剂和交联剂形成的聚合物纳米微粒的示例性表征。在回流24h之前（a）以及之后（b）PAA/1,8-二氨基辛烷混合物的TEM图。
图9：显示使用二氨基化合物作为塌缩剂和交联剂形成的聚合物纳米微粒的示例性表征。在（a）缺少和存在NaCl下以及（b）在存在添加的NaCl下在回流之后PAA/1,6-二氨基己烷的TEM图。比例尺条为100nm。
图10显示示例性控制释放测试装置以及测试结果。A。控制释放的实验装置。B。TMX的控制释放特征。
图11显示负载Hostasol Yellow的聚合物纳米微粒的示例性土壤迁移率。A：负载Hostasol Yellow的中空聚合物纳米微粒的洗脱液的UV-可见光谱。B：无Hostasol Yellow的中空聚合物纳米微粒的洗脱液的UV光谱。
图12显示水中芘（实线）以及在Na+-塌缩型P(MAA-co-EA)纳米微粒的存在下芘（虚线）的发射光谱。
图13：（A）包含氢氧化铝以及（B，C）在将氢氧化铝去除之后聚合物电解质颗粒的原子力显微镜（A，B）以及透射电镜（TEM）（C）图。
具体实施方式
在多个方面中，本发明说明了使用聚合物电解质来生产具有范围从1nm至800nm的平均粒径的聚合物颗粒以及聚合物凝胶颗粒的方法。这些颗粒通常是球形（例如，椭圆形，长椭圆形等），溶胀或未溶胀的，可以是中心中空的，或可以包含空腔。这些颗粒可以包括活性成分。
在进一步说明本发明之前，对本文中术语的用法提供一般性的讨论可能是有帮助的。
如在此使用的，术语“活性成分”是指杀虫剂配制品中的活性化合物或活性化合物的混合物，或是指活性药物成分或活性药物成分的混合物。它还可以包括典型地不被认为是活性成分的具有生物活性的物质，例如香精、调味剂化合物、激素、同型-、寡聚-（低聚-）或多-核苷酸或肽、等等。它还可以包括具有或不具有生物活性的物质，例如亲水性、疏水性、或中性有机染料或颜料、着色剂、油、吸收UV-光和非UV-光的有机分子、小有机分子、香精和调味分子、无机盐和复合物、中性或带电荷的有机复合物、溶剂、气体、防腐剂、导电性化合物、热塑性化合物、助黏剂、穿透增强剂、防腐蚀剂、催化剂以及它们的组合。在一些实施方式中，所述活性成分是有机化合物。在一些实施方式中，所述活性成分是有机中性化合物。在一些实施方式中所述活性成分在约4至约10，或在约5至约9，或在约6至约8的pH下是中性的。在一些实施方式中，活性成分在上述任何值范围内的pH下是中性的。在一些实施方式中，所述活性成分是非离子型化合物。在一些实施方式中，所述活性成分不是盐，或不是盐的组分。
本发明活性成分的示例性分类包括杀螨剂（acaricide），杀藻剂，杀鸟剂，杀细菌剂，杀真菌剂，除草剂，杀昆虫剂，杀螨剂（miticide），杀软体动物剂，杀线虫剂，杀鼠剂，杀病毒剂，杀藻剂，驱鸟剂，交配干扰剂，植物活化剂，拒食剂，昆虫引诱剂以及驱避剂。
除草剂的活性成分可以作为氨基酸合成抑制剂，细胞膜破坏剂（cellmembrane disrupter），脂合成抑制剂，色素抑制剂，幼苗生长抑制剂，生长调节剂，光合作用抑制剂来起作用。
作为氨基酸合成抑制剂的活性成分的实例包括，但不限于，咪草烟（2-[4,5-二氢-4-甲基-4-(1-甲基乙基)-5-氧-1H-咪唑-2-基]-5-乙基-3-吡啶羧酸）、噻吩磺隆（3-[[[[(4-甲氧基-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]羰基]氨基]磺酰基]-2-噻吩羧酸）、甲基噻吩磺隆（3-[[[[(4-甲氧基-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]羰基]氨基]磺酰基]-2-噻吩羧酸甲酯）、草甘膦（N-(膦酰基甲基)甘氨酸）。
作为细胞膜破坏剂的活性成分的实例包括，但不限于，敌草快（6,7-二氢二吡啶并[1，2-a:2',1'-c]吡嗪二鎓）、百草枯（1,1'-二甲基-4,4'-联吡啶鎓）。
作为脂合成抑制剂的活性成分的实例包括，但不限于，炔草酸（(2R)-2-[4-[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)氧基]苯氧基]丙酸2-丙炔基酯）、肟草酮（三甲苯草酮，tralkoxydim）（2-[1-(乙氧基亚胺基)丙基]-3-羟基-5-(2,4,6-三甲基苯基)-2-环己烯-1-酮）。
作为色素抑制剂的活性成分的实例包括，但不限于，甲基磺草酮（2-[4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯甲酰基]-1,3-环己二酮）、异噁草酮（2-[(2-氯苯基)甲基]-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮）。
作为幼苗生长抑制剂的活性成分的实例包括，但不限于，异丙甲草胺（2-氯-N-(2-乙基-6-甲基苯基)-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)乙酰胺）、氟乐灵（2,6-二硝基-N，N-二丙基-4-(三氟甲基)苯胺）、氟吡草腙（2-[1-[[[(3,5-二氟苯基)氨基]羰基]肼叉]乙基]-3-吡啶羧酸）。
作为生长调节剂的活性成分的实例包括，但不限于，2,4-D（2,4-二氯苯氧基)乙酸）、麦草畏（3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸）、MCPA（(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酸）、毒莠定（4-氨基-3,5,6-三氯-2-吡啶羧酸）、三氯吡氧乙酸（[(3,5,6-三氯-2-吡啶基)氧基]乙酸）。
作为光合作用抑制剂的活性成分的实例包括，但不限于，莠去津（6-氯-N-乙基-N′-(1-甲基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺）、嗪草酮（4-氨基-6-(1,1-二甲基乙基)-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮）、除草定（5-溴-6-甲基-3-(1-甲基丙基)-2,4(1H，3H)-嘧啶二酮）、丁噻隆（N-[5-(1,1-二甲基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N，N′-二甲基脲）、敌稗（N-(3,4-二氯苯基)丙酰胺）、灭草松（3-(1-甲基乙基)-1H-2,1,3-苯并噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物）、溴苯腈（3,5-二溴-4-羟基苄腈）、哒草特（O-(6-氯-3-苯基-4-哒嗪基)S-辛基硫代碳酸酯）。
杀昆虫剂的活性成分可以作为乙酰胆碱酯酶抑制剂、GABA门控性氯离子通道拮抗剂、钠通道调节剂、烟碱乙酰胆碱受体激动剂、氯离子通道活化剂、保幼激素模拟物、非特异性（多位点）抑制剂、选择性同翅目昆虫摄食阻断剂、螨生长抑制剂、线粒体ATP合酶抑制剂、通过破坏质子梯度进行氧化磷酸化的解偶联剂、烟碱乙酰胆碱受体通道阻断剂、几丁质生物合成抑制剂（0型和1型）、蜕皮干扰剂、蜕皮激素受体激动剂、章鱼胺受体激动剂、线粒体复合物I电子传递抑制剂、线粒体复合物III电子传递抑制剂、线粒体复合物IV电子传递抑制剂、电压依赖型钠通道阻断剂、乙酰CoA羧化酶抑制剂、兰尼碱（利阿诺定，ryanodine）受体调节剂来起作用。
作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的活性成分的实例包括，但不限于，氨基甲酸酯家族（例如，克百威（甲基氨基甲酸2,3-二氢-2,2-二甲基-7-苯并呋喃基酯）、丁硫克百威（甲基氨基甲酸2,3-二氢-2,2-二甲基-7-苯并呋喃[(二丁基氨基)硫基]酯)）以及有机磷酸酯化学制剂（例如甲基毒死蜱（O-(3,5,6-三氯-2-吡啶基)硫代磷酸O,O-二甲基酯)）。
作为GABA门控性氯离子通道拮抗剂的活性成分的实例包括，但不限于，氯丹（1,2,4,5,6,7,8,8-八氯-2,3,3a,4,7,7a-六氢-4,7-桥亚甲基-1H-茚）、硫丹（6,7,8,9,10,10-六氯-1,5,5a,6,9,9a-六氢-6,9-桥亚甲基-2,4,3-苯并二氧硫庚-3-氧化物）、乙虫腈（5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(乙基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈）、氟虫腈（5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[(三氟甲基)亚磺酰基]-1H-吡唑-3-腈）。
作为钠通道调节剂的活性成分的实例包括，但不限于，DDT（1,1'-(2,2,2-三氯亚乙基)二[4-氯苯]）、甲氧氯（甲氧滴滴涕，methoxychlor）（1,1'-(2,2,2-三氯亚乙基)二[4-甲氧基苯]）、除虫菊酯化合物（例如，联苯菊酯（(1R,3R)-rel-3-[(1Z)-2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸(2-甲基[1,1'-联苯基]-3-基)甲基酯）、高效氯氟氰菊酯（(1S,3S)-rel-3-[(1Z)-2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸(R)-氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯）、除虫菊酯（(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(2-甲基丙-1-烯基)环丙烷羧酸(RS)-3-烯丙基-2-甲基-4-氧环戊-2-烯基酯）、胺菊酯（2,2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)环丙烷羧酸(1,3,4,5,6,7-六氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)甲基酯)）。
作为烟碱乙酰胆碱受体激动剂的活性成分的实例包括，但不限于，烟碱以及新烟碱类（例如，啶虫脒、吡虫啉、以及噻虫嗪）。
作为氯离子通道活化剂的活性成分的实例包括，但不限于，弥拜菌素（例如，密灭汀（(6R,25R)-5-O-脱甲基-28-脱氧-6,28-环氧-25-乙基弥拜菌素B与(6R,25R)-5-O-脱甲基-28-脱氧-6,28-环氧-25-甲基弥拜菌素B的混合物）以及阿维菌素（例如阿巴美丁（阿维菌素，abermectin）（80%(2aE,4E,8E)-(5'S,6S,6'R,7S,11R,13S,15S,17aR,20R,20aR,20bS)-6'-[(S)-仲丁基]-5',6,6',7,10,11,14,15,17a,20,20a,20b-十二氢-20,20b-二羟基-5',6,8,19-四甲基-17-氧螺[11,15-桥亚甲基-2H,13H,17H-呋喃并[4,3,2-pq][2,6]苯并二氧环十八烯-13,2'-[2H]吡喃]-7-基2,6-双脱氧-4-O-(2,6-双脱氧-3-O-甲基-α-L-***糖基-己吡喃糖基)-3-O-甲基-α-L-***糖基-己吡喃糖苷以及20%(2aE,4E,8E)-(5'S,6S,6'R,7S,11R,13S,15S,17aR,20R,20aR,20bS)-5',6,6',7,10,11,14,15,17a,20,20a,20b-十二氢-20,20b-二羟基-6'-异丙基-5',6,8,19-四甲基-17-氧螺[11,15-桥亚甲基-2H,13H,17H-呋喃并[4,3,2-pq][2,6]苯并二氧环十八烯-13,2'-[2H]吡喃]-7-基2,6-双脱氧-4-O-(2,6-双脱氧-3-O-甲基-α-L-***糖基-己吡喃糖基)-3-O-甲基-α-L-***糖基-己吡喃糖苷的混合物，或阿维菌素B1）、埃玛菌素（甲氨基阿维菌素，emamectin）苯甲酸酯/盐（(4'R)-4'-脱氧-4'-(甲基氨基)阿维菌素B1苯甲酸酯（盐））。
作为线粒体ATP合酶抑制剂的活性成分的实例包括，但不限于，杀螨隆（丁醚脲，diafenthiuron）（N-[2,6-二(1-甲基乙基)-4-苯氧基苯基]-N′-(1,1-二甲基乙基)硫脲）、快螨特（2-丙炔基亚硫酸2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯氧基]环己基酯）、三氯杀螨砜（1,2,4-三氯-5-[(4-氯苯基)磺酰基]苯）。
作为几丁质生物合成抑制剂（0型）的活性成分的实例包括，但不限于，苯甲酰基脲（例如，双三氟虫脲（N-[[[2-氯-3,5-二(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]-2,6-二氟苯甲酰胺)、除虫脲（N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2,6-二氟苯甲酰胺）、氟苯脲（N-[[(3,5-二氯-2,4-二氟苯基)氨基]羰基]-2,6-二氟苯甲酰胺）。
作为乙酰CoA羧化酶抑制剂的活性成分的实例包括，但不限于，特窗酸以及四胺酸衍生物（例如，螺螨酯（2,2-二甲基丁酸3-(2,4-二氯苯基)-2-氧-1-氧螺[4.5]癸-3-烯-4-基酯））。
杀真菌剂的活性成分可以针对核酸合成、有丝***和细胞***、呼吸作用、蛋白质合成、信号传导、脂和膜的合成、膜中甾醇的生物合成、葡聚糖合成、寄主植物防御的引发、多位点接触活性、以及其他未知的作用方式。
针对核酸合成的活性成分的实例包括，但不限于，酰基丙氨酸类（例如精甲霜灵（N-(2,6-二甲基苯基)-N-(甲氧基乙酰基)-D-丙氨酸甲酯）），异噻唑啉酮（例如辛噻酮（2-辛基-3(2H)-异噻唑啉酮））。
针对有丝***和细胞***的活性成分的实例包括，但不限于，苯并咪唑类（例如噻苯哒唑（2-(4-噻唑基)-1H-苯并咪唑））、硫菌灵（例如，甲基硫菌灵（[1,2-亚苯基二(亚胺基硫代甲酰基（iminocarbonthioyl）)]二[氨基甲酸二甲基酯]））、甲苯酰胺类（例如，苯酰菌胺（3,5-二氯-N-(3-氯-1-乙基-1-甲基-2-氧丙基)-4-甲基苯甲酰胺））、吡啶基甲基苯甲酰胺类（例如氟吡菌胺（2,6-二氯-N-[[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯甲酰胺））。
针对呼吸作用的活性成分的实例包括，但不限于，甲酰胺化合物类（例如，氟酰胺（N-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺）、萎锈灵（5,6-二氢-2-甲基-N-苯基-1,4-氧硫杂环己二烯-3-甲酰胺））、嗜球果伞素化合物（例如，阿米西达（腈嘧菌酯，azoxystrobin）（(αE)-2-[[6-(2-氰基苯氧基)-4-嘧啶基]氧基]-α-(甲氧基亚甲基)苯乙酸甲酯）、吡唑醚菌酯（[2-[[[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基]甲基]苯基]甲氧基氨基甲酸甲酯）、肟菌酯（(αE)-α-(甲氧基亚胺基)-2-[[[[(1E)-1-[3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯）、以及氟嘧菌酯（(1E)-[2-[[6-(2-氯苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基]苯基](5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟））。针对多位点接触活性的活性成分的实例包括，但不限于，二硫代氨基甲酸酯化合物（例如，塞仑（福美双，thiram）（四甲基硫代过氧二甲酸二酰胺））、邻苯二甲酰亚胺化合物（例如，克菌丹（3a,4,7,7a-四氢-2-[(三氯甲基)硫代]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮））、氯腈化合物（例如，百菌清（2,4,5,6-四氯-1,3-苯二腈））。
不具有生物活性的活性成分的实例是疏水性染料（包括红色染料#2、以及Hostasol Yellow），小有机分子（包括芘、以及它的衍生物），以及溶剂（包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯以及甲苯）。
如在此使用的，术语“聚合物电解质”是指包含离子化或可离子化基团的聚合物。这些离子化或可离子化基团可以是阳离子型，阴离子型、或两性离子型。优选的阳离子基团是氨基或季铵基，而优选的阴离子基团是羧酸根，磺酸根以及磷酸根。聚合物电解质可以是均聚物、共聚物（无规、交替、接枝或嵌段）。它们可以是合成的或天然发生的，并且可以是直链的，分支的，超分支的，或树状的。对于阳离子型聚合物而言，实例包括，但不限于，聚(烯丙胺)、聚(乙烯亚胺）（PEI）、聚(二烯丙基二甲基氯化铵）（PDDA）、聚(赖氨酸)、壳聚糖或任何聚阳离子型聚合物的混合物。对于阴离子型聚合物而言，实例包括，但不限于，聚(丙烯酸）（PAA）、聚(甲基丙烯酸）（PMAA）、聚(苯乙烯磺酸）（PSS）、聚(谷氨酸)、海藻酸、羧甲基纤维素（CMC）、腐殖酸、或聚阴离子型聚合物的混合物。在一些实施方式中，所述聚合物是水溶性的。
如在此使用的，术语“介质”是指用于形成聚合物溶液的溶剂（或溶剂的混合物）。溶剂可以是均质或异质的，但并不限于，水、有机液体、全氟化的液体、离子型液体、或液态二氧化碳（CO2）、或溶剂的混合物等。在多个实施方式中，所述溶剂是水。
组合物
在一个方面，本发明提供了包含活性成分的聚合物纳米微粒。图1说明了示例性纳米微粒-活性成分的组合物。所述聚合物纳米微粒-活性成分复合物可以具有在单独的组分中未发现的改善的物理和化学特征。例如，所述聚合物纳米微粒能够改善所述活性成分的水溶解性，而不影响所述活性成分的功效。在一些实施方式中，与所述活性成分本身，或在典型的活性成分配制品中相比较，所述聚合物纳米微粒能够提高或降低所述活性成分的土壤迁移率。在一些实施方式中，可以使用所述聚合物纳米微粒来控制对于土壤目标区域的土壤迁移率。尽管对于其指示的用途总体上是有效的，由于较低的水溶性、叶片铺展性（或在叶面上的润湿性）、表皮渗透或总体上较差的转移通过植物，在使用时，几种活性成分出现效率低下。这需要在配制品中使用另外的化合物以及更高浓度的活性成分。活性成分配制品典型地使用表面活性剂（例如，胺乙氧基化物）以及有机溶剂来克服这些问题；然而，这些表面活性剂和有机溶剂可能具有毒理学的，环境的或其他负面结果。本发明中包含活性成分的聚合物纳米微粒可以减少或者甚至消除对于表面活性剂、有机溶剂的需要，并且降低活性成分的浓度要求，同时保持类似的功效水平。在一些实施方式中，可以使用所述聚合物纳米微粒来控制所述活性成分对于在正常情况下对于所述活性成分不具有任何亲和性的表面或涂层的亲和性。
所述聚合物纳米微粒可以包括聚合物电解质，并且可以根据本发明的方法进行制备。所述聚合物纳米微粒可以包括一种或多种聚合物分子，这些分子可以是相同类型的聚合物或不同的聚合物。所述聚合物纳米微粒中的所述一种或多种聚合物的分子量可以是约在100,000至250,000道尔顿之间，约大于250,000道尔顿，约大于300,000道尔顿，约大于350,,000道尔顿，约大于400,000道尔顿，约大于450,000道尔顿，约大于500,000道尔顿，约在5,000至100,000道尔顿之间，或约小于5,000道尔顿。所述纳米微粒中所述一种或多种聚合物的分子量可以在上面列出的任何分子量之间的范围内。如果使用多种聚合物，它们可以具有不同的分子量；举例而言，所述聚合物纳米微粒可以包括高分子量和低分子量的聚(丙烯酸)聚合物。
如果低分子量聚合物与高分子量聚合物具有互补的官能团，则分子量的差异可以是有效的；例如，参与下述“点击”化学的能力。在这种情况下，低分子量聚合物作为纳米微粒中高分子量聚合物的交联剂来起作用。
所述聚合物纳米微粒可以通过化学方式或用光或用粒子辐照（例如，γ-辐照）进行交联。可以改变交联密度用来控制将物质从聚合物纳米微粒的内部转移到纳米微粒的环境中。聚合物纳米微粒在其内部可以包含离散的空腔，或可以是多孔网络。在多个实施方式中，所述纳米微粒具有在下面各项之间一个或多个范围内的平均粒径：约1nm至约10nm；约10nm至约30nm；约15nm至约50nm；以及约50nm至约100nm；约100nm至约300nm。应当理解的是，术语“平均粒径”并不意味着暗含复合纳米微粒的任何类别的特定对称性（例如，球形，椭圆体等）。相反，这种纳米微粒可以是高度不规则的以及不对称的。
所述聚合物纳米微粒可以包括亲水区（离子化的，可离子化的，或极性不带电荷的）以及疏水区。在一些实施方式中，所述聚合物是两亲性的。在一些实施方式中，所述聚合物不是两亲性的。如果所述聚合物纳米微粒包含极性或亲水性溶剂中的聚合物电解质，则聚合物电解质可以自组织，使得其表面富集离子化的或可离子化的基团，而其内部富集疏水性基团。在一些实施方式中，所述聚合物电解质是两亲性的。在一些实施方式中，所述聚合物电解质不是两亲性的。这可以出现在相对亲水性溶剂或极性溶剂中。在疏水性溶剂中，可能出现相反的过程；即，这种聚合物电解质可以自组织，使得其表面富集疏水性基团，而其内部富集离子化的或可离子化的基团。可以通过适当地选择具有亲水区和疏水区的聚合物电解质来增强这种效应；还可以通过改性所述聚合物电解质，例如将疏水区添加到所述聚合物电解质中，来增强这种效应。这个过程可以使用荧光探针例如芘以及它的衍生物（它们具有极性敏感型发射光谱）进行探测。通常较高的极性与更加亲水的微环境相关联，而较低的极性与更加疏水的微环境相关联。当使用仍是高度水溶性或可分散性的芘进行探测时，预期具有低极性的聚合物纳米微粒会具有载有芘的疏水区，以及溶解或分散所述聚合物纳米微粒的亲水区。
可以通过各种方法（包括结合，共聚，接枝以及聚合，或通过暴露于自由基）来进行聚合物的改性。可以在制备聚合物纳米微粒之前，期间或之后，对改性进行设计。在制备聚合物纳米微粒期间聚合物改性的一个实例涉及聚(丙烯酸)。在适当条件下，暴露于UV的聚(丙烯酸)将使其酸基团中的一些脱羧基，由此增加了体系的疏水性。类似处理可以用于其他类型的聚合物。在合适的条件下可以使用滴定法、光谱法或核磁共振（NMR）来观察聚合物的改性。还可以采用尺寸排阻层析法或亲和层析法来观察聚合物改性。可以使用溶剂效应来观察聚合物纳米微粒的疏水区和亲水区。如果所述纳米微粒可分散于第一极性溶剂中（例如水），可以清楚的是它必须使暴露表面具有亲水性。这还可以使用表面电荷分析来确定，例如ζ电位测量。如果还有可能通过添加比第一极性溶剂更具疏水性的可混溶的，可部分混溶的，或不混溶的第二溶剂来溶胀所述聚合物，这表明在所述纳米微粒的内部存在疏水性。由于溶剂分配到纳米微粒中通过使用光散射观察的粒径改变或通过不混溶的第二溶剂相的消失，可以观察溶胀。可以使用具有第一疏水溶剂以及第二亲水溶剂的反向实验（inverseexperiment）来观察在所述纳米微粒表面上富集疏水性基团以及在所述纳米微粒内部富集亲水性基团。
本发明的聚合物纳米微粒包括活性成分。这些活性成分可以共价地结合到所述聚合物上或与所述聚合物物理地结合（缔合）。用于生产包含以化学方式结合到聚合物上的活性成分的聚合物纳米微粒的示例性方法已经在本说明书中其他地方进行了说明。这些活性成分还能够以非共价方式与所述聚合物纳米微粒的聚合物物理地或化学地结合（缔合）。如果所述聚合物纳米微粒包含多种聚合物，这些活性成分可以与所述聚合物纳米微粒中的一种或多种聚合物物理地或化学地结合。物理结合是由非共价相互作用定义的，例如电荷-电荷相互作用，疏水性相互作用，聚合物链缠结，亲和对相互作用，氢键，范德华力，或离子相互作用。
可替代地，在所述活性成分与所述聚合物纳米微粒之间可能存在很小的相互作用，但是由于物理地排除了（例如在空间上）所述活性成分从所述聚合物纳米微粒中逃逸，可以将所述活性成分捕获在所述聚合物纳米微粒的内部或与其结合。所述活性成分可以主要位于所述聚合物纳米微粒的内部，所述聚合物纳米微粒的表面上，或遍及整个聚合物纳米微粒。如果所述聚合物纳米微粒具有空腔，所述活性成分可以主要地在空腔内部。如果所述聚合物纳米微粒具有疏水区，所述活性成分可以与这些疏水区或非疏水区相结合，这取决于所述活性成分的化学特性。
本发明还提供了包含活性成分的聚合物纳米微粒的配制品。能够以多种方式来配制包含本发明活性成分的聚合物纳米微粒。在一些情况下，可以通过冷冻干燥、喷雾干燥、盘式干燥（tray drying）、空气干燥、真空干燥、或其他干燥方法将它们干燥成固体。一旦干燥，可以将它们存储一段时间，然后当需要使用它们时，将其再悬浮于适当的溶剂中。在某些实施方式中，可以将干燥的固体制粒，制成片剂，从而进行处理。
在一些实施方式中，可以将包含溶剂中活性成分的聚合物纳米微粒配制成凝胶。这可以通过去除溶剂直至发生胶凝作用来实现。在一些实施方式中，这种溶剂是水性的。一旦发生胶凝作用，所得到的凝胶可以被存储以及通过添加溶剂而直接地递送或再分散于溶剂中。在一些实施方式中，可以将包含活性成分的聚合物纳米微粒配制成悬浮液、分散体、或乳液。这可以使用本领域已知的标准配制技术来实现。
在一些实施方式中，所述聚合物纳米微粒可以为与其结合的活性成分提供增强的溶解性，可分散性，稳定性，或其他功能性。这种情况的一个实例是当包含活性成分的聚合物电解质基的聚合物纳米微粒分散于水性溶剂中时。如果所述活性成分具有比聚合物电解质更低的溶解性，它与聚合物电解质纳米微粒的结合可以提高它溶于或分散于所述溶剂中的能力。当配制品或用途需要增加的水溶性或可分散性时，这对于较差水溶性活性成分是特别有益的。在某些情况下，由于所述聚合物纳米微粒为所述活性成分提供了额外的溶解性，可分散性，稳定性、或其他功能性，有可能减少或消除某些配制品添加剂（例如配制剂（formulant）、表面活性剂、分散剂、或辅助剂）的用量。在多个实施方式中，所得到的***并不需要添加表面活性剂。所述活性成分与其结合的聚合物纳米微粒可以具有阴离子型表面活性剂组分以及非离子型表面活性剂组分两者。这意味着所述纳米微粒可以良好地渗透通过叶表皮，并且还可以意味着在水性或非水性分散体中增加的可分散性，这取决于纳米微粒中存在的非离子型或离子型组分的量。具有可调性聚（环氧乙烷）部分的表面活性剂可以降低显著地控制杂草所需要的草甘膦的量。这种增加的功效可能是通过由于增加的水化作用以及增加的移动（转移）通过植物导致的改善的表皮渗透作用引起的。
此外，在硬水应用中所施加的活性成分的量可能增加，特别是对于带电荷的活性成分，例如草甘膦。这是因为所述活性成分可以被硬水离子失活，从而需要使用更多的活性成分以便具有相同的功效。如果所述聚合物纳米微粒具有离子化或可离子化的基团，它将是天然的硬水离子清除剂。在多个实施方式中，在700ppm硬水的情况下，在典型的施加速率下它们可以清除基本上所有硬水离子。
在一些实施方式中，包含活性成分的聚合物纳米微粒增强了活性成分的物理和化学特性，包括例如土壤迁移率以及水溶解性。在某些实施方式中，包含活性成分的聚合物纳米微粒可以增加活性成分的土壤迁移率。活性成分较差的土壤迁移率可能是由活性成分结合到土壤表面或有机物质上，或由较差的水溶解性导致的所述活性成分较差的扩散引起的。通过提供包含活性成分的聚合物纳米微粒，可以增强土壤迁移率。如果包含活性成分的所述聚合物纳米微粒是水溶性的或可分散的，它可以提供通过土壤柱的增强的扩散。如果所述聚合物纳米微粒是稳定的并且不粘附于土壤中土壤颗粒或有机物质的表面上，这可以被增强。这种效应可以由几种现象引起，包括相对于无聚合物纳米微粒的活性成分增加的水溶性或可分散性，由于相对于土壤中的孔较小的粒径导致的增加的扩散通过土壤柱。
在某些实施方式中，还可以调整或改变所述聚合物纳米微粒的结合。这可以通过改变所述聚合物的表面化学性来实现。土壤包含不同的带电荷部分，这些部分可以包括负电性部分和正电性部分（取决于土壤）。所述聚合物纳米微粒与土壤表面的相互作用可以通过使用不同聚合物电解质或聚合物混合物来调节。通过改变所述聚合物纳米微粒的聚合物组成，可以改变其对土壤表面的亲合性，并且因此可以改变纳米微粒的迁移率。举例而言，如果所述聚合物包含对土壤表面具有高亲合性的基团，可以使用例如有助于降低其对土壤表面亲合性的非离子型表面活性剂类型的聚合物对它们进行改性。另外，如果所述聚合物不包含对土壤表面具有高亲合性的基团，但是希望将所述纳米微粒固定于土壤中，可以用对土壤表面具有高亲合性的基团对这种聚合物进行改性。这类基团可以包括，但不限于胺、酰胺、季铵、或在某些情况下羧基。这还可以通过提供包含已经具有对土壤表面具有高亲合性的化学基团的活性成分的聚合物纳米微粒来实现。
还可以控制具有活性成分的聚合物纳米微粒以便对所述活性成分进行触发释放，慢速释放，或受控释放（控制释放）。如果所述聚合物纳米微粒配制于适当溶剂中，能够以几种方式发生所述活性成分从所述聚合物纳米微粒中释放。首先，这种释放可以是扩散介导的。可以通过增加或降低所述聚合物纳米微粒交联的密度来改变扩散介导的释放速率。还可以根据所述聚合物纳米微粒中活性成分的位置来改变这种速率；即，是否它主要在聚合物纳米微粒的内部，主要在聚合物纳米微粒的表面上，或分散遍及整个聚合物纳米微粒。
在某些实施方式中，如果在聚合物纳米微粒表面上以及在聚合物纳米微粒的内部存在活性成分，则释放可以具有两个阶段；与聚合物纳米微粒表面上活性成分释放相关联的“爆发式”释放，紧接着从纳米微粒内部更缓慢的扩散介导地释放活性成分。释放速率还可以取决于所述活性成分是否对于包含聚合物纳米微粒的一种或多种聚合物具有化学亲合性或结合性。活性成分与聚合物纳米微粒之间更强的化学亲合性或结合性表明从聚合物纳米微粒中更慢递释放活性成分，或反之亦然。因此，可以通过化学改性来调节具有不同疏水性的聚合物纳米微粒，以满足基于“相似相溶”原理负载具有不同疏水性的活性成分的要求。
在一些情况下，可以触发纳米微粒的释放。触发机制可以包括，但不限于，pH值改变、溶剂条件、添加或去除盐、温度改变、渗透压或大气压改变、存在光、或添加聚合物降解剂例如酶、细菌、以及自由基。举例而言，如果所述聚合物纳米微粒包含多元酸，并且所述纳米微粒的环境pH值发生改变，则多元酸可以从其质子化状态变成其非质子化状态，或反之亦然。这可以改变与所述聚合物纳米微粒相结合的活性成分与所述聚合物的亲合性。如果亲合性降低，这可能导致所述活性成分的释放触发。周围的盐或离子浓度改变以及周围温度和压力的改变可以引起包含纳米微粒的聚合物重组。所述聚合物重组可以向纳米微粒外部转移结合的活性成分。纳米微粒暴露于光（例如，UV辐射）或其他聚合物降解剂，例如酶和自由基，可以通过聚合物降解引发活性成分的释放。可以通过测量与所述纳米微粒相结合的活性成分的量并且将它与在所述纳米微粒环境中“游离”的活性成分的量进行比较来观察活性成分从所述纳米微粒中释放。这可以通过对所述纳米微粒以及它们的环境分别采样来实现，即通过借助于例如膜过滤将纳米微粒分离并且然后通过HPLC或UV光谱法测量每个部分中的活性成分。完成这项工作的一种方法包括使用如实施例中所述的切向流过滤胶囊。在一些情况下，需要通过加入溶剂来萃取与所述纳米微粒相结合的活性成分。
在一些实施方式中，活性成分例如芘以及它的一些衍生物可以用作环境敏感型荧光探针用来表征所述聚合物纳米微粒微环境的相对疏水性。在芘单体发射光谱中第一和第三振动带的强度比（I1/I3）是对单体的微环境非常敏感的，并且可以用作量度来测量使用本专利中所述的方法产生的不同聚合物纳米微粒的疏水性质。使用本专利所述方法制造的纳米微粒的疏水特性依赖于溶液的pH值以及用于制造所述聚合物纳米微粒的聚合物。在pH 3-6下，可以通过由聚（甲基丙烯酸）（PMAA）或（甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯）共聚物（P(MAA-co-EA））制造聚合物纳米微粒来实现类似于邻二氯苯的聚合物纳米微粒的微环境（Photochem.Photobiol.1982,35，17），同时可以由Zn2+-塌缩型聚丙烯酸纳米微粒来实现类似于二噁烷的较少疏水性的微环境。可以通过制造Na+-塌缩型聚丙烯酸纳米微粒来实现类似于甘油的微环境。类似地，在pH范围6-10下，根据用于制造纳米微粒的聚合物可以实现不同的微环境。可以由PMMA或P(MAA-co-EA)纳米微粒来实现类似于二氯甲烷的微环境，同时可以由Na+塌缩型聚丙烯酸纳米微粒来实现类似于甘油的较少疏水性的微环境。
在一些实施方式中，所述聚合物纳米微粒可以提高疏水分子，例如中性有机染料（例如，Hostasol Yellow以及红色染料＃2）以及其他分子在水溶液中的可分散性。这些中性有机染料或分子可以具有比水溶液中聚合物纳米微粒的溶解度低得多的溶解度，但是它与聚合物纳米微粒疏水区的结合可以提高它溶解或分散在所述溶剂中的能力。在某些情况下，因为所述聚合物纳米微粒为活性成分提供了额外的溶解性，可分散性，稳定性、或其他功能性，对于给予这些活性成分可溶性的额外的分散剂的需要是不必要的。
聚合物塌缩
聚合物在溶液中的构象是由溶液的各种条件限定的，包括它与溶剂的相互作用、它的浓度、以及可能存在的其他种类的浓度。聚合物可能经历构象改变，这取决于pH值、离子强度、交联剂、温度以及浓度。对于聚合物电解质而言，在高电荷密度下，例如，当聚合物的“单体”单元完全带电荷时，由于带类似电荷的单体单元之间的静电排斥作用，将采取延伸构象。降低聚合物的电荷密度（通过添加盐或改变pH值），可以导致延伸的聚合物链转变成更紧密包裹的球形，即塌缩构象。塌缩转变是由超过在足够小的电荷密度下静电排斥力的聚合物区段之间相互吸引作用驱动的。可以通过改变聚合物的溶剂环境来引起类似的转变。这种塌缩型聚合物自身具有纳米级尺寸，并且本身就是纳米微粒。对于不带电荷的聚合物而言，可以使用溶液条件的改变来驱动类似的塌缩转化，例如，对于具有较低临界溶解温度的聚合物，例如聚（正-异丙基丙烯酰胺）（“NIPAM”）。另外，在适当条件下可以通过添加非溶剂来引起不带电荷的聚合物塌缩。在本说明书和权利要求书中，术语“塌缩型聚合物”是指具有纳米尺寸的近似球形形式，一般地椭球形，而且还可以是长形或多个突出部分（multi-lobed）构象的塌缩型聚合物。可以通过颗粒内交联使这种塌缩构象长时间保持。交联化学包括氢键形成、用于形成新键的化学反应、或与多价离子配位。在所述聚合物塌缩之前或之后可以加入交联剂。
结合
聚合物（例如聚合物电解质）官能团的一部分可以用于结合或可以转化成其他官能团。这些官能团可以用于，例如交联、附着位点、聚合、颗粒内和颗粒间稳定等用途。例如，可以通过形成酯键使双官能分子，含有醇基和潜在的甲基丙烯酸酯基团的甲基丙烯酸2-羟基乙酯（HEMA）与聚（丙烯酸）（PAA）的羧酸基团进行反应，从而将羧酸基团转化成甲基丙烯酸酯基团。当暴露于UV辐照或升高的温度时，这种甲基丙烯酸酯基团可以被交联。其结果是，可以设计沿着PAA链附着的许多甲基丙烯酸酯基团，并且因此可以控制交联程度。另一个例子，可以通过形成酰胺键使含有酰基氯和潜在的甲基丙烯酸酯基团的甲基丙烯酰氯与壳聚糖的胺基进行反应，从而将胺基转化成甲基丙烯酸酯基团。当暴露于UV辐照或升高的温度时，甲基丙烯酸酯基团可以是交联剂。其结果是，可以设计沿着壳聚糖主链附着的许多甲基丙烯酸酯基团，并且因此可以控制交联程度。
作为另一个实例，可以使含有末端醇基的甲氧基-封端的聚（乙二醇）（mPEG）与聚（丙烯酸）的羧酸基团进行反应以形成酯键，从而将mPEG附连到PAA聚合物上。其结果是，可以设计和控制沿着聚合物链附着的许多mPEG基团。mPEG改性的聚合物（例如PAA）具有许多特征。
可以通过来自羧基基团的静电相互作用或来自PEG基团的空间排斥作用，或二者的组合来稳定由mPEG改性的聚合物形成的纳米微粒。作为另一个实例，可以将烯丙基、乙烯基、苯乙烯基、丙烯酸酯以及甲基丙烯酸酯基团结合到聚合物电解质上以便用作可聚合的部分。能够与阴离子型聚合物中羧酸部分反应并且可以留下用于交联的可聚合基团的双官能分子的实例包括，但不限于，甲基丙烯酸2-羟基乙酯(“HEMA”)、丙烯酸2-羟基乙酯(“HEA”)、N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺、N-(2-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐、N-(2-氨基乙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐、甲基丙烯酸2-氨基乙酯盐酸盐、烯丙基胺、烯丙醇、1,1,1-三羟甲基丙烷单烯丙基醚。还可以将药物分子、活性成分化合物、或生物分子结合到用于靶向递送的聚合物电解质上。还可以将荧光分子结合到聚合物电解质上以便用作荧光探针。可以将简单的疏水基团（例如短烷基链）附连到聚合物电解质上用来提高聚合物的pH敏感性或用于其他原因。还可以将互补性反应基团结合到相同的聚合物链上或不同的聚合物分子上用来改善交联作用。还可以将这些分子的组合结合到相同的聚合物链上或不同的聚合物分子上，其中各个分子用于不同的目的。例如，可以将可聚合的基团，HEMA，以及活性成分分子改性以便附连到相同聚合物链上，而HEMA基团用于交联并且活性成分用于增强活性成分的负载或用于提供活性。
在制备聚合物纳米微粒之前或之后可以进行结合。
交联
在某些实施方式中，希望交联本发明的聚合物颗粒。交联可以由光、温度、化学计量的试剂、或存在盐或催化剂引发的。交联可以发生在表面层上或塌缩纳米微粒内的特定位置上，或横过整个颗粒。在空气中或在惰性环境下，使用或不使用光引发剂，可以通过各种波长的UV和可见光来触发光引发的交联。在UV波长区域内活化的光引发剂的实例包括，但不限于，苯基二(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-膦氧化物（IRGACURE 819，CibaCorporation）、苯乙酮、以及苯并苯基酮，例如2-羟基-2-甲基苯丙酮。在可见光波长区域内活化的光引发剂的实例包括，但不限于，偶苯酰和苯偶姻化合物、以及樟脑醌。还可以在存在或不存在催化剂下通过加入外部交联剂来引发交联反应。用于交联PAA的外部交联剂的实例，例如包括，但不限于，双官能或多官能醇（例如，乙二醇、乙二氧基-二(乙胺)、甘油、聚乙二醇）、双官能或多官能胺（例如，乙二胺、1,6-二氨基己烷、1,8-二氨基辛烷、
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聚醚胺（Huntsman）、聚(乙烯亚胺））。由于其碱性性质，这些多官能胺可以用作坍塌剂，并且可以有助于赋予聚合物额外的功能性，包括如使用芘作为荧光探针表征的改进的疏水性或极性。该反应通常需要催化剂。这类催化剂包括，但不限于，碳二酰亚胺化合物，例如，N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二酰亚胺盐酸盐（“EDC”）。化学交联剂的其他实例包括，但不限于，双官能或多官能的氮丙啶类（例如，XAMA-7，Bayer MaterialScience LLC）、双官能或多官能的环氧化物、或二价或多价离子。
为了增强由光或热引发的交联反应，可以沿着聚合物电解质链共价地附连可聚合的基团。将可聚合基团附连到聚合物电解质链上的方法是熟知的。这类反应的实例包括，但不限于，例如酯化反应、酰胺化反应、加成反应、或缩合反应。可聚合基团的实例包括，烯丙基、乙烯基、苯乙烯基、丙烯酸酯以及甲基丙烯酸酯部分。能够与阴离子型聚合物中羧酸部分进行反应并且可以留下用于交联的可聚合基团的分子的实例包括，但不限于，甲基丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸2-羟基乙酯、N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺、N-(2-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐、N-(2-氨基乙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐、甲基丙烯酸2-氨基乙酯盐酸盐、烯丙胺、烯丙醇、1,1,1-三羟甲基丙烷单烯丙醚。
在一些实施方式中，使用与互补性反应对结合的聚合物电解质。在特定条件下可以活化以及控制这些反应基团。在形成聚合物颗粒之后，这些反应基团直至加入催化剂才进行反应。叠氮化物与炔基之间典型的反应称为“点击反应”，并且该反应常用的催化剂***是Cu(SO4)/抗坏血酸钠。在某些实施方式中，这种类型的反应可以用于化学交联。
在某些实施方式中，可以使用适当的二胺或二羧基官能***联剂以及活化剂通过碳二酰亚胺化学来交联包含羧酸酯（盐）或胺的聚合物电解质。针对酰胺形成用于活化羧基的典型试剂包括，但不限于，N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐、二环己基碳二酰亚胺、N，N′-二异丙基碳二酰亚胺。二胺官能***联剂包括，但不限于，乙二胺、O,O′-二(2-氨基乙基)十八乙二醇、PEG-二胺、1,3-二氨基丙烷、2,2'-(乙二氧基)二(乙胺)、
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聚醚胺类（Huntsman）、聚(乙烯亚胺)）。
由聚合物塌缩形成聚合物颗粒
在多个方面，本发明说明了生产包含活性成分的聚合物纳米微粒的方法。在一个实施方式中，所述聚合物包括聚合物电解质，并且所述纳米微粒称为聚合物电解质纳米微粒。能够以多种方法生产包含活性成分的聚合物电解质纳米微粒。举例而言，可以使用例如胶束、凝聚作用、或其他类似配制技术来将这些聚合物电解质吸附到活性成分上用来生产包含活性成分的聚合物电解质纳米微粒。
在多个实施方式中，还可以使用围绕活性成分塌缩聚合物电解质来生产聚合物电解质纳米微粒。这在图2中进行显示。对于聚合物电解质而言，在高电荷密度下，例如，当聚合物的“单体”单元完全带电荷时，由于带类似电荷的单体单元之间静电排斥作用，将采取延伸构象。通过加入盐来降低聚合物的电荷密度，可以导致延伸的聚合物链转化成更紧密包裹的球形，即塌缩构象。塌缩转变是由超过在足够小的电荷密度下静电排斥力的聚合物区段之间吸引相互作用驱动的。如果需要的话，在一些实施方式中，可以通过交联所述聚合物使塌缩构象保持较长时间。在一个实施方式中，可以使用包括以下步骤的方法来生产包含活性成分的聚合物纳米微粒：（a）在使其带电荷的溶液条件下将聚合物电解质溶解于水溶液中，以及（b）加入在这些条件下带相反电荷的活性成分。如果需要的话，可以引发与活性成分结合（缔合）的所得到的聚合物纳米微粒来形成颗粒内交联，从而稳定与所述纳米微粒结合（缔合）的所述活性成分。可以使用交联程度来控制活性成分释放到所述纳米微粒的环境中。在一些实施方式中，可以将水部分地去除以提供浓缩的分散体，或完全去除以产生干燥固体。在一些实施方式中，可以将第二溶剂加入到所得到的分散体中用来沉淀含有活性成分的纳米微粒。在一些情况下，所述第二溶剂对于所述纳米微粒是非溶剂性的。
还可能以其他方式由聚合物电解质生产聚合物颗粒。在一些实施方式中，这包括以下步骤：（a）将聚合物溶解于水溶液中，（b）使活性成分与所述聚合物结合（缔合），以及（c）引起所述聚合物塌缩。如果需要的话，可以使用金属离子或其他种类代替活性成分。举例而言，如果在塌缩之前加入对所述聚合物具有亲合性的活性成分，则得到的物质将是包含活性成分的聚合物纳米微粒。在其他实施方式中，可以将水部分地去除以提供浓缩的分散体，或完全地去除以产生干燥固体。在其他实施方式中，可以将第二溶剂加入到得到的分散体中用来沉淀包含活性成分的纳米微粒。在一些实施方式中，所述第二溶剂对于所述纳米微粒是非溶剂性的。
所述聚合物和与所述聚合物结合（缔合）的种类之间的潜在亲合性可能包括发现彼此具有亲合性的任何化学基团。这些可以包括特异性或非特异性相互作用。非特异性相互作用包括静电相互作用、氢键、范德华相互作用、疏水-疏水结合（缔合）、π-π叠加。特异性相互作用可以包括核苷酸-核苷酸、抗体-抗原、生物素-链亲和素、或糖-糖相互作用，其中所述聚合物具有亲合对一半的功能性，而与所述聚合物结合（缔合）的种类（例如活性成分）具有另一半功能性。
引起聚合物围绕与聚合物（例如活性成分）结合（缔合）或有待结合（缔合）的活性成分塌缩的潜在方法可以包括降低所述聚合物在所述溶剂中的溶解度。在一些实施方式中，这可以通过加入所述聚合物的非溶剂来实现。举例而言，如果所述聚合物是聚丙烯酸并且所述溶剂是水，则可以加入高盐乙醇溶液来使聚合物收缩成塌缩构象并且从溶液中沉淀出来。得到的产物可以回收，并且再悬浮于水中。使聚合物塌缩的其他方法包括通过改变溶液温度来改变溶解度，例如对于具有低临界溶解温度的体系，例如聚-(正-异丙基丙烯酰胺)（“NIPAM”）。如果所述聚合物是聚合物电解质，还可以通过加入盐或在活性成分与聚合物之间发生结合（缔合）之后改变pH值，来引发所述聚合物塌缩。
在多个实施方式中，类似方法可以用于疏水性活性成分，该成分在升高的温度下可以有限程度低溶于水中，而在室温下是相对不溶性的。在一个实施方式中，所述方法包括以下步骤：（a）在聚合物和盐存在下在升高的温度下在水中饱和活性成分，（b）将该混合物冷却。在将混合物冷却之后，所述活性成分将沉淀并且由于活性成分与聚合物之间特异性或非特异性相互作用，所述聚合物将围绕活性成分塌缩。例如，可以在NaCl存在下在升高的温度下在溶液中将聚(磺酸钠)以及饱和的百菌清（一种杀真菌剂）混合。当将混合物冷却至较低温度时，这两个种类发生沉淀，但是聚(磺酸钠)可以围绕百菌清沉淀。如果需要的话，可以引发得到的聚合物封装的活性成分纳米微粒形成颗粒内交联用来稳定纳米微粒内的活性成分。可以使用交联程度来控制活性成分释放到纳米微粒环境中。
在一些实施方式中，用于由改性的聚合物电解质生产聚合物颗粒的方法包括以下步骤：（a）沿着聚合物电解质链结合疏水基团，（b）在使其带电荷的溶液条件下，将所述疏水地改性的聚合物电解质溶解于水溶液中，从而引起疏水基团分子内结合（缔合），以及（c）交联所述聚合物。当用疏水基团来改性聚合物电解质时，在缺少盐的情况下通过疏水相互作用来驱动塌缩转变，如图3所示。
在一些实施方式中，用于由聚合物电解质来生产聚合物颗粒的方法包括以下步骤：（a）用交联剂塌缩聚合物电解质，（b）加入盐，以及（c）通过温度或在催化剂存在下引发交联反应。例如，由于酸碱相互作用，可以通过用1,6-二氨基己烷进行处理来塌缩聚(丙烯酸)。可以通过将混合物回流来触发形成酰胺键的交联反应。
可以使用，例如粘度计来监测塌缩。典型地，聚合物溶液显示比它们溶解在其中的溶剂的粘度更高的粘度。具体地对于聚合物电解质而言，预塌缩型聚合物溶液可以具有非常高的粘度，具有糖浆状粘稠度。在使用塌缩形成活性成分的聚合物封装的纳米微粒之后，纳米微粒的良好分散的样品可以显示低得多的粘度。可以在适当条件下使用振动粘度计或例如Ostwald粘度计或本领域中其他已知方法来测量塌缩之后以及甚至塌缩期间降低的粘度。
可以使用动态光散射（DLS）、原子力显微镜（AFM）或透射电镜（TEM）来证实纳米微粒的形成。在DLS中，通过相对于相同浓度的活性成分溶液的粒径或相同浓度聚合物密封剂溶液的粒径平均粒径的降低来证实纳米微粒形成。在TEM或AFM中，可以直接看到纳米微粒。
如果需要的话，如上所述，可以引发聚合物纳米微粒形成颗粒内或颗粒间交联。在某些实施方式中，可以进行这种交联用来稳定活性成分或与所述聚合物纳米微粒结合（缔合）的带相反电荷的种类。可以使用交联程度来控制活性成分或带相反电荷的种类释放到纳米微粒的环境中。
在某些条件下，能够以高于活性成分溶解度的浓度再分散根据本发明制备的可再分散的固体。可以通过聚合物密封剂的溶解度来确定聚合物封装的纳米微粒的可再分散性。举例而言，如果所述聚合物密封剂是高度水溶性的，则通过该聚合物封装的活性成分的纳米微粒将能够以高浓度分散于水中，即使所述活性成分本身并不是高度水溶性的。这能够通过当再分散超过其溶解限度时活性成分不出现沉淀来观察。这种在较高浓度下再分散的能力可以应用在多种配制品中。
由无机金属盐形成聚合物颗粒
在一些实施方式中，不使用结合（缔合）的活性成分形成聚合物纳米微粒。在所述纳米微粒完全形成之后所述活性成分与所述纳米微粒结合（缔合）。结合（缔合）步骤能够以几种不同方法完成，每种方法涉及几个不同的步骤。
在一个实施方式中，生产聚合物纳米微粒的方法包括以下步骤：（a）在使其带电荷的溶解条件下将聚合物电解质溶解在水溶液中，（b）加入在那些条件下带相反电荷的种类，使聚合物塌缩，（c）交联，以及（d）去除所述带相反电荷的种类。在图4中显示了说明该方法的一个实施方式的示意图。得到的聚合物纳米微粒可以具有中空结构、空腔，或可以是多孔网络结构。聚合物纳米微粒能够载有活性成分。在某些实施方式中，带相反电荷的种类是金属离子，例如来自金属盐。得到的聚合物纳米微粒可以通过上述任何方法交联。
无机金属盐的实例包括，但不限于，碱金属和碱土金属盐，例如NaCl、KCl、KI、NaF、LiCl、LiBr、LiI、CsCl、CsI、MgCl2、MgBr、CaCl2。在某些实施方式中，金属盐可以是过渡金属系列的硝酸盐，或盐酸盐。过渡金属盐的实例是，但不限于，Zn(NO3)2、ZnCl2、FeCl2、FeCl3、Cu(NO3)2。还可以使用其他金属盐，例如硝酸铝、硝酸铋、硝酸铈、硝酸铅。在其他实施方式中，这些盐可以是铵的硝酸盐、氯化物盐、碘化物盐、溴化物盐、或氟化物盐。
可以通过调节pH值来实现带相反电荷种类的去除。例如，如果聚合物电解质使用羧酸作为其可离子化的基团，可以通过加入无机或有机酸通过对***进行酸化来去除带相反电荷的种类。这将置换出带相反电荷的种类并且使羧酸质子化。类似方法可以用于可离子化的种类，这些种类是强或弱酸或强或弱碱。
可以使用透析或类似的膜分离方法来用不同带电荷种类置换带电荷的种类，这些不同带电荷种类可能更适合交换或负载活性成分。置换程度将取决于带相反电荷种类和可离子化基团之间的亲合性，并且还将取决于可离子化基团离子化的容易性（例如酸或碱的强或弱）。
置换程度还将取决于该溶液被调节至的pH值。例如，如果聚合物是高分子量的聚（丙烯酸），当pH值是约0.1至约3.5时（在某些实施方式中，为约1.5至约2.0），可以大量地去除水中带相反电荷的种类，并且还可以通过对类似pH值的水透析来去除。在某些实施方式中，带相反电荷的种类可以被去除并且用不会妨碍加载带有活性成分的聚合物颗粒的更良性带电荷的种类进行替代。举例而言，如果Fe（III）用作塌缩剂，针对Na+的透析可以置换Fe（III）并且用Na+替换它。
在一些实施方式中，用于生产聚合物纳米微粒的方法包括以下步骤：（a）在使其带电荷的溶解条件下将聚合物电解质溶解在水溶液中，（b）加入在那些条件下带相反电荷的种类，使所述聚合物塌缩，（c）改变溶解条件以便由带相反电荷的种类形成不溶性的纳米微粒，（d）交联，以及（e）改变溶解条件以便去除纳米微粒。在某些实施方式中，所述纳米微粒是氢氧化物、氧化物、碳酸盐、或羟氧化物（oxyhydroxide）。
在某些实施方式中，带相反电荷的种类是，例如来自金属盐的金属离子，而所述氢氧化物是金属氢氧化物，在这种情况下，步骤（c）可以通过调节pH值来实现。如果带相反电荷的种类是金属离子，可以通过调节pH值将它转化成氢氧化物。这种分散体的pH值在将金属离子转化成金属氢氧化物中起着关键作用。典型地通过使溶液变成碱性，使pH值处于约7至约14（例如，约7.5至约8.5，约8.5至约10，约10至约14）的范围内，将金属离子转化成金属氢氧化物。将金属氢氧化物转化成金属氧化物能够以多种方式实现，包括例如加热以便使氢氧化物脱水，从而形成氧化物。如果脱水是部分脱水，可以产生称为羟氧化物（oxyhydroxide）的混合的氧化物/氢氧化物。如果在溶液中进行加热，温度可以处于25-100℃，50-100℃，或70-90℃的范围内。在一些实施方式中，可以通过从包含聚合物颗粒和氢氧化物的溶液中回收干燥固体，并且加热从而由氢氧化物形成氧化物。加热温度应该足够高以使氢氧化物转化成氧化物，而不对聚合物产生不良影响（例如，将所述聚合物分解）。温度范围将取决于金属和聚合物，以及想要的结果。在一些实施方式中，可以通过将复合物分解来形成金属氢氧化物，氧化物，或羟氧化物（oxyhydroxide）。举例而言，可以将二（乳酸铵）二氢氧化钛（Ⅳ）（TALH）用作在水溶液中形成TiO2的前体。在酸性（pH 3）或碱性（pH 10）下TALH的分解导致TiO2形成。由金属氧化物纳米微粒形成聚合物纳米微粒的实例说明示于图6中。如果不溶性纳米微粒是碳酸盐，它可以通过在步骤（c）中加入碳酸盐来形成，并且可以使用类似技术去除。
步骤（e），可以通过将pH值调节至使纳米微粒溶解在溶液中的条件来实现所述纳米微粒的去除。分散体的pH值在去除纳米微粒方面也起着重要作用。典型地金属氢氧化物溶解于酸性pH值的水中，这种酸性pH值可以包括约0.1至约2.5，约1.5至约2.0，约1至约6，约2至约5，或约2至约4范围内的pH值。还可以通过对处于类似pH值下的水进行透析来溶解所述金属氢氧化物。能够以类似方式去除氧化物，羟氧化物（oxyhydroxide）、或碳酸盐。
使用改性聚合物电解质形成聚合物颗粒
改性的聚合物电解质可以包含沿着相同聚合物主链的多于一种类型的官能团，例如，可聚合基团（HEMA）和活性成分分子，或反应对的两个官能团（用于点击反应的炔烃和叠氮化物）（如上面所述）。此外，各自包含反应对的一种反应基团的两种聚合物电解质的混合物，还可以生成聚合物颗粒，例如炔烃改性的PAA以及叠氮化物改性的PAA。在一个实施方式中，改性的聚合物电解质可以生成聚合物颗粒。图3说明了用于生产这些颗粒的步骤。这些步骤涉及（a）根据前面说明的步骤，使用例如，HEMA来改性PAA，生成pH敏感型聚合物，（b）在pH值>6下将所述HEMA改性的PAA溶解于水中，（c）降低该溶液的pH值（<6），以及（d）交联。由这种方法生产的聚合物颗粒的平均粒径范围为50至1000nm，在一些实施方式中，可以通过pH值来控制粒径。当pH值范围为约5至约6时，出现较大粒径，而当pH值范围为约3至约5时，出现较小粒径。
负载活性成分
本发明中所述的聚合物颗粒可以用于携带活性成分。用于负载具有活性成分的聚合物颗粒的一些方法涉及将所述颗粒溶解于适当溶剂中。除了如果它们溶解的话（例如，在溶剂中发现离散的单独颗粒），有可能负载这些聚合物纳米微粒之外，如果这些聚合物颗粒聚集或处于分散形式的话，还有可能负载这些聚合物纳米微粒。在一个实施方式中，用于使活性成分与聚合物颗粒结合（缔合）的方法包括以下步骤：（a）将所述活性成分溶解并且将聚合物电解质颗粒溶解或分散于适当溶剂中；（b）去除所述溶剂。可以通过包括以下步骤的方法对得到的具有结合（缔合）的活性成分的聚合物颗粒进行进一步处理：（c）在适当条件下将颗粒再悬浮于希望的溶剂中，以及可选地（d）从所述溶剂中回收包含活性成分的干燥颗粒。在一些实施方式中，可以加入能够促进活性成分与纳米微粒之间结合（缔合）的试剂。这种试剂可以是交联剂，配位剂，或对活性成分或纳米微粒化学官能度进行改性的试剂，包括改变活性成分或纳米微粒的电荷或质子化状态的pH值改变。
在某些实施方式中，步骤（a）的适当溶剂是两种聚合物电解质颗粒可以溶解或分散并且所述活性成分可以溶解于其中有机溶剂。适当溶剂的实例包括甲醇，乙醇，以及其他极性亲水性溶剂。在某些应用中，当希望将所述活性成分悬浮于水中时，步骤（c）中的溶剂是水性溶剂或助溶剂。步骤（c）的适当条件可以包括调节温度，pH值，离子强度，或其他溶液条件以使具有结合（缔合）的活性成分的聚合物颗粒再悬浮。
对于包含活性成分的基于羧基的聚合物颗粒，可以在约5至约11之间调节pH值，在某些情况下，在约7至约8之间。对于其他聚合物电解质，用于将它们再悬浮于水性溶剂中的适当条件通常包括调节pH值使得聚合物上足够多的可离子化基团被离子化从而使它们再悬浮于溶剂中。如果需要以干燥颗粒形式回收得到的颗粒，可选地使用步骤（d），这可以使用冷冻或喷雾干燥，空气干燥，真空干燥，或其他方法来实现。
聚合物颗粒可以由未改性或改性的聚合物电解质得到，并且由所述步骤来制备。它们可以包含金属离子，金属氢氧化物或金属氧化物。它们的粒径范围为约5至约300nm。它们可以只包括具有中空内部的聚合物颗粒，或可以包括可以是动态的空腔。它们还可以是多孔的，但是并不具有离散的空腔。可替代地，它们可以是相对致密填充的，但是可以被溶胀或另外地吸收活性成分。
在一些实施方式中，使用不同的方法来使聚合物纳米微粒与活性成分结合（缔合），包括以下步骤：（a）将聚合物纳米微粒溶解或分散于适当的第一溶剂中，（b）通过加入包含活性成分的第二溶剂来溶胀聚合物纳米微粒，（c）去除所述第二溶剂。一种替代方法包括以下步骤：（a）将聚合物纳米微粒溶解或分散于适当的第一溶剂中，（b）通过加入第二溶剂来溶胀聚合物纳米微粒，（c）加入活性成分，或可替代地加入包含活性成分的另外的第二溶剂，以及（d）去除第二溶剂。在某些实施方式中，所述第一溶剂可以是亲水性的，而所述第二溶剂可以是比第一溶剂更加疏水的。在某些实施方式中，可以对第一溶剂的特性(温度，pH，等)进行改性从而使聚合物纳米微粒更多或更少地亲水，或处于更加延伸或塌缩的构象。在某些实施方式中，第一溶剂可以是水性的。在某些实施方式中，可以调节水性溶剂的pH值使得具有可离子化基团的聚合物纳米微粒被离子化。在某些实施方式中，可以调节水性溶剂的pH值使得具有可离子化基团的聚合物纳米微粒不被离子化。作为这种情况的一个实例，在使羧基处于酸形式的pH条件下具有羧基的聚合物纳米微粒可能更易于溶胀。在某些实施方式中，聚合物纳米微粒可以分散于第一溶剂中或仅部分地可溶。在某些实施方式中，可以使用蒸发，蒸馏，萃取，选择性去除溶剂，或透析来去除第二溶剂。在某些实施方式中，第二溶剂具有高于第一溶剂的蒸气压。所述聚合物的溶胀量可能取决于聚合物纳米微粒的类型。例如，亲水性聚合物纳米微粒的溶胀倾向可能取决于第二溶剂的特性。在某些实施方式中，亲水性聚合物纳米微粒更加可以由极性第二溶剂溶胀。在某些实施方式中，疏水性聚合物纳米微粒更加可以由疏水性溶剂溶胀。还可能通过包括溶剂中的化学基团以及彼此具有亲合性的聚合物纳米微粒（例如羧基和胺，酸和碱等）来增强溶胀作用。如通过光散射，色谱法，低温透射电镜，溶液基原子力显微镜测量的可以通过粒径的改变来观察聚合物纳米微粒的溶胀。可替代地，由于溶剂分配到聚合物纳米微粒中可以通过可观察的第二溶剂相的消失来观察由不混溶的第二溶剂溶胀聚合物纳米微粒。还可以通过粘度的改变来观察溶胀。还可以通过光谱法来观察溶胀。作为一个示例性实施方式，如果带有活性成分的溶剂为活性成分提供了光谱信号，并且当与聚合物纳米微粒结合时这种光谱信号发生改变，这可以证明活性成分的溶胀和结合。显示这些特性的分子有芘，基于其微环境的疏水性或亲水性，芘改变了它的发射特性。
适当的第二有机溶剂的实例包括，但不限于，甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、甲氧基丙醇、丁醇、DMSO、二噁烷、DMF、NMP、THF、丙酮、二氯甲烷、甲苯、或这些溶剂两种或更多种的混合物。可以通过蒸发去除这些溶剂中的一些。在一些实施方式中，第一溶剂可混溶于第二溶剂中。在一些实施方式中，第一溶剂和第二溶剂可部分地混溶。在一些实施方式中，第一溶剂和第二溶剂不可混溶。
在一些实施方式中，使用不同方法来使聚合物纳米微粒与活性成分结合（缔合），包括以下步骤：（a）将聚合物纳米微粒溶解或分散以及将活性成分溶解在适当的第一溶剂中，（b）加入第二溶剂，（c）去除第一溶剂。
适当的第一溶剂的实例包括，但不限于，甲醇、乙醇、异丙醇、甲氧基丙醇、丁醇、DMSO、二噁烷、DMF、NMP、THF、丙酮、或这些溶剂两种或更多种的混合物。可以通过蒸发去除这些溶剂。在这些实施方式中，第二溶剂可混溶于第一溶剂中，但是对于活性成分是较差的溶剂。第二溶剂可以是水性的。
可以将与所述聚合物纳米微粒结合（缔合）的活性成分分散遍及整个聚合物纳米微粒。它们还可以富集于聚合物纳米微粒的多个区域中，或者主要处于聚合物纳米微粒的表面上，或者主要包含在聚合物纳米微粒中。如果聚合物纳米微粒具有一个或多个离散的空腔，活性成分可以包含在这些空腔中。说明用于负载活性成分的不同方法的图示于图7中。
活性成分表面活性剂的形成
在多个方面，本发明还提供了生产活性成分表面活性剂（例如，表面活性的活性成分）的方法。能够以多种方式来生产这些表面活性的活性成分。在一个实施方式中，这可以包括以下步骤：（a）将包含官能团的不溶于水的活性成分与包含互补反应基团的水溶性试剂混合，（b）在室温或升高的温度下在去除副产物的情况下（如果必要的话），允许反应进行直至完成，以及可选地（c）去除有机溶剂（如果使用的话）。如果希望的话，可以使用针对该反应的催化剂。在某些条件下，活性成分的表面活性剂具有所生产的活性性质。在其他条件下，只有在可以使活性成分从所述活性成分的表面活性剂中释放的溶液条件，像例如pH改变时，活性成分的表面活性剂才会被活化。
活性成分的表面活性剂可以提供许多功能。它们可以有助于增加能够加载到给定配制品中的活性成分的量。由于其表面活性剂特性，它们还能够为给定的配制品增加稳定性。它们还可以用作用于生产载有活性成分的聚合物颗粒的前体或单体。它们还可以用于将多种活性成分加载到配制品中，其中这些活性成分的一种或两种提供成为表面活性的活性成分。
在多个方面中，本发明提供了生产活性成分的表面活性剂的方法。能够以多种方式来生产这些表面活性的活性成分，包括在水溶性试剂与不溶于水的活性成分之间的化学反应。在多个实施方式中，可以使用不溶于水的活性成分的官能团与水溶性试剂的互补基团之间的化学反应。在多个实施方式中，该化学反应可以是，但不限于，酯化反应。
酯化反应使醇基团与羧酸基团相连接，从而形成酯键。酯化反应条件可以是在室温或升高的温度下，存在或缺少有机溶剂，存在或缺少催化剂。在一个实施方式中，可以在包含羧酸部分的不溶于水的活性成分与包含醇部分的水溶性试剂之间发生酯化反应。相反地，还可以在包含羧酸部分的水溶性的活性成分与包含醇部分的不溶于水的试剂之间发生酯化反应。
包含羧酸基团的适当的活性成分包括，但不限于除草剂酸基团，包括苯甲酸、芳氧基苯氧基丙酸、苯氧基乙酸、苯氧基丙酸、苯氧基丁酸、吡啶甲酸、以及喹诺酮药物，并且还包括但不限于，西诺沙星、萘啶酸、吡哌酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、托氟沙星、克林沙星、吉米沙星、莫西沙星、加替沙星。
适当的水溶性试剂包括但不限于，适当封端的聚(乙二醇)或聚(丙二醇)。在一个实施方式中，在2,4-二氯苯氧基乙酸(“2,4-D”)的羧酸与甲氧基封端的聚(乙二醇)的末端醇基团之间发生酯化反应，通过形成酯键使疏水性的2,4-D分子与亲水性的聚(乙二醇)相连接，从而产生2,4-D的表面活性剂。在一个实施方式中，在浓H2SO4存在下在回流温度下在甲苯中进行酯化反应。在一个实施方式中，在缺少有机溶剂的情况下在150℃下在硅胶催化剂下进行酯化反应。
活性成分的表面活性剂与包含活性成分的聚合物纳米微粒结合
在多个方面中，表面活性的活性成分和包含活性成分的聚合物纳米微粒可以一起使用用于产生具有增加的活性成分负载并且作为分散体更加稳定的纳米微粒。可以将表面活性的活性成分吸附到纳米微粒上。在多个实施方式中，这可以包括以下步骤：（a）合成表面活性的活性成分，（b）根据本发明制备包含活性成分的聚合物纳米微粒，（c）将表面活性成分与包含活性成分的聚合物纳米微粒的分散体混合。能够以多种方式执行步骤（c）。可以将表面活性成分直接加入到纳米微粒分散体中。在多个实施方式中，首先将表面活性成分溶解在具有类似于纳米微粒分散体的pH的水中，然后加入到纳米微粒分散体中。在一些实施方式中，可以颠倒添加顺序。在一些实施方式中，该分散体和活性成分溶液的pH值可以在5至9之间。添加的表面活性成分的量可以低于形成未结合到纳米微粒上的表面活性成分分离的胶束所必需的浓度。在多个实施方式中，可以单纯地将表面活性成分加入到纳米微粒分散体中。在一些实施方式中，可以在制备包含活性成分的聚合物纳米微粒期间加入表面活性成分。
由活性成分形成聚合物
在多个方面中，本发明提供了生产包含含有活性成分的纳米结构的聚合物水溶液的方法。能够以多种方式来生产包含含有活性成分的纳米结构的聚合物水溶液。实施例包括但不限于，将活性成分接枝到现有的水溶性单体上，并且使包含活性成分的单体与包含水溶性部分的单体无规地或受控地共聚。在一个实施方式中，将活性成分接枝到现有的聚合物上可以包括以下步骤：（a）将活性成分接枝到现有的水溶性聚合物上，以及（b）将接枝的聚合物溶解于溶剂中。在一些实施方式中，这可以包括以下步骤：（a）将活性成分官能化，（b）将活性成分接枝到现有的水溶性聚合物上，以及（c）将所述接枝的聚合物溶解于溶剂中。在某些实施方式中，所述聚合物是可以或不可以塌缩的聚合物电解质。
可以通过下面的一项或多项来产生形成纳米结构背后的驱动力：水分子之间的氢键被接枝的活性成分打断；和/或活性成分基团之间的结合（缔合）相互作用。在低聚合物浓度下，接枝在相同的聚合物链上的活性成分基团之间分子内的相互作用可能引起所述聚合物塌缩，从而形成纳米微粒。随着聚合物浓度增加，从一个塌缩的聚合物至相邻的塌缩聚合物的活性成分基团的分子间相互作用可能开始起作用，在两个塌缩的聚合物之间进行桥接。随着聚合物浓度进一步增加，聚合物链可以移动彼此更加接近，并且因此从一个聚合物链至邻近的聚合物链的活性成分的分子间相互作用可以起主要作用。
在一些实施方式中，可以通过使用前面说明的技术使聚合物塌缩来形成纳米微粒。在一些实施方式中，聚合物可以包括能够塌缩的不带电荷的聚合物，例如聚（正-异丙基丙烯酸胺）（NIPAM）。活性成分基团之间的结合（缔合）相互作用可以是分子内或分子间的或二者的组合（取决于聚合物的浓度）。
在一些实施方式中，将活性成分接枝到现有的聚合物上可以包括以下步骤：（a）将活性成分功能化，即用乙二醇将2,4-D单酯化，将2,4-D分子附连到二醇分子的一端上，（b）通过酯化反应将包含醇基团的合成的活性成分接枝到包含羧基的聚合物上，以及（c）将所述AI-接枝聚合物溶解于水中，从而形成包含活性成分的纳米结构。
在多个实施方式中，可以通过使包含活性成分的单体与包含水溶性部分的单体共聚来生成包含含有活性成分的纳米结构的聚合物水溶液。包含水溶性部分的单体的实施例包括但不限于，N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）、丙烯酸酯封端的PEG、丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、苯乙烯磺酸酯/盐、乙烯基吡啶、烯丙基胺、丙烯酸N,N-二甲基氨基乙基酯、甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙基酯。
在一些实施方式中，可以使用包括以下步骤的方法来生产包含活性成分的无规共聚物的水溶液：（a）合成包含活性成分的单体，（b）使合成的单体与包含水溶性部分的单体或单体混合物共聚，以及（c）将所述共聚物溶解于水中。步骤（b）中的共聚条件可以是在引发剂存在下在升高的温度下在有机溶剂中。在一些实施方式中，可以使用包括以下步骤的方法来生产包含活性成分的无规共聚物的水溶液：（a）合成包含活性成分的单体，（b）在高于聚(NIPAM)的低临界溶解温度的温度下使包含活性成分的单体与NIPAM进行乳液共聚，从而形成包含活性成分的共聚物颗粒，（c）将反应温度冷却至室温。在冷却之后，微米尺寸的聚合物活性成分颗粒分解，共聚物溶解于水中，并且在相同或邻近的聚合物上的活性成分相结合（缔合）从而形成纳米结构。
在一些实施方式中，可以使用包括以下步骤的方法来生产包含活性成分的无规共聚物的水溶液：（a）合成包含活性成分的单体，（b）在低pH下使包含活性成分的单体与甲基丙烯酸或丙烯酸进行乳液共聚，从而形成包含活性成分的共聚物颗粒，以及（c）将羧酸基团离子化。可替代地或另外地步骤（c）可以包括将体系冷却。冷却或离子化步骤使微米尺寸的聚合物活性成分颗粒分解，使共聚物溶于水中，并且使相同或邻近聚合物链上的活性成分结合（缔合）从而形成纳米结构。
在一些实施方式中，可以使用包括以下步骤的方法来生产包含活性成分的嵌段共聚物的水溶液：（a）合成包含活性成分的单体，（b）加入水溶性的大分子引发剂，（c）使用该水溶性大分子引发剂使合成的单体聚合，从而形成包含一个亲水性嵌段和一个疏水性嵌段的嵌段共聚物。在水溶液中，各个共聚物的疏水性嵌段可以结合（缔合），从而形成包含活性成分的纳米结构。
活性成分的表面活性剂在生产聚合物颗粒中的应用
在多个方面中，活性成分的表面活性剂可以用于增加在包含活性成分的纳米结构的聚合物溶液中活性成分的负载。可替代地，在制备聚合物颗粒期间活性成分的表面活性剂可以用于减小聚合物平均粒径。最后，活性成分的表面活性剂可以用于降低聚合物溶液的粘度。
在一个实施方式中，这可以包括以下步骤：（a）合成包含活性成分的单体，（b）合成活性成分的表面活性剂，（b）使包含活性成分的单体与包含离子基团的单体进行共聚。该共聚反应可以是乳液共聚反应。在某些实施方式中，该共聚反应可以是在低pH值下在水中的乳液聚合反应。然后可以将得到的聚合物颗粒离子化并且分散于水中，从而产生具有包括包含结合（缔合）在相同或邻近的聚合物上的活性成分的纳米结构的聚合物颗粒的聚合物水溶液。
实施例
使用动态光散射（DLS）来测量粒径和粒径分布。由至少25次测量的平均值来报告粒径，并且以体积百分比形式示出。
在21℃下使用Oswald粘度计来测量粘度。以溶液或分散体在粘度计上两个刻度之间通过所花费的时间方式报告各个溶液或分散体的粘度。
UV灯在254nm下。
注意，术语MxNy/PAA是指与聚(丙烯酸)结合的MxNy纳米微粒。MxNy还可以是离子，例如Zn2+/PAA，在这种情况下它是指包含Zn2+的聚(丙烯酸)纳米微粒。
A.使用食盐(NaCl）和UV处理的组合来形成聚合物纳米微粒：
实施例1：通过用NaCl处理聚(丙烯酸）（PAA）溶液来生产聚合物纳米 微粒：
在装备有磁力搅拌棒的250mL烧杯中，称量固体PAA（0.100g，Mw=450,000道尔顿）以及去离子水（100g）。对溶液进行磁力搅拌直至PAA完全溶解，然后使用1N NaOH水溶液将pH调节到9.63。
向装备有磁力搅拌棒的单独烧杯中转入50g PAA水溶液（0.1重量％）。在搅拌的同时，逐滴加入5mL 3M NaCl。溶液保持透明。
向各自装备有磁力棒的两个单独烧杯中转入25g PAA水溶液以及25g具有NaCl的PAA水溶液。在搅拌的同时，将溶液暴露于UV灯持续5min。
表1：在使用和不使用UV处理，存在和缺少NaCl的情况下，PAA溶液的粘度和DLS测量的汇总结果。
Figure GDA00002238725600371
实施例2：通过用NaCl处理HEMA-改性的PAA溶液来生产聚合物纳米 微粒
HEMA-改性的PAA的合成（低HEMA接枝程度）：向250mL圆底烧瓶中转入固体PAA（3.0g，Mw=450,000道尔顿）以及液体DMSO（100g）。对烧瓶进行磁力搅拌直至PAA完全溶解。将固体4-(二甲氨基)吡啶（DMAP，0.34g）以及液体甲基丙烯酸2-羟基乙酯（HEMA，10.8g）转入反应烧瓶中。将反应混合物搅拌直至所有DMAP完全溶解，然后转入固体N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC，0.53g）。在室温下将反应混合物搅拌16小时。在16小时之后，将混合物逐滴加入到1L包含700mL 2-丙醇的烧杯中，产生沉淀。弃去上清液，并且用2-丙醇将所述沉淀洗涤2次（每次100mL）。在真空下去除残余的2-丙醇过夜产生固体HEMA-改性的PAA。
HEMA-改性的PAA水溶液（0.83wt%）的制备：在装备有磁力搅拌棒的100mL烧杯中，称量固体HEMA-改性的PAA（0.332g，Mw=450,000道尔顿）以及去离子水（40g）。在将混合物搅拌的同时，通过加入1N NaOH溶液，将溶液的pH值保持恒定在8.0附近。碱性pH可以更快速地溶解固体HEMA-改性的PAA。在固体聚合物完全溶解之后，溶液是透明的并且溶液的pH值测量为7.9。
将PAA粉末（16.6mg，Mw=1800D）以及133mL DI水加入到上述HEMA-改性的PAA溶液中并且搅拌直至溶液透明。PH值为7.3。缓慢地加入NaCl溶液（12.4mL，3M），同时通过磁力搅拌棒进行搅拌。然后加入2-羟基-2-甲基-苯丙酮（1.8mg，97%）并且搅拌3h。对溶液进行UV辐照持续1小时。在UV辐照之前和之后，通过表2中所示的粘度以及粒径对这些溶液进行表征。
然后，将上述溶液的pH调节至2，聚合物颗粒从溶液中沉淀出来。通过pH 2的DI水来冲洗沉淀并且离心以去除上清液。将该操作重复3次，并且最后将沉淀溶于水中并且将pH值调节至6.5。
表2：在使用和不使用UV处理，存在和缺少NaCl的情况下，HEMA-改性的PAA溶液的粘度和DLS测量的汇总结果。
Figure GDA00002238725600381
B.由聚(丙烯酸)和交联剂的混合物并且将该混合物回流来形成聚合物纳米微粒：
实施例3：在缺少外部盐的情况下由聚(丙烯酸)和交联剂的混合物来 生产聚合物纳米微粒：在2升的烧杯中制备2mg/mL的聚(丙烯酸）（Mw=450,000D）水溶液（500mL）。使用NaOH水溶液（10N）将混合物的pH值调节至6.8。在另一个烧杯（1L）中，加入固体1,8-二氨基己烷（0.4031g）以及反渗透（RO）水（500mL）。二氨基己烷未完全溶解。使用HCl水溶液（2N）将混合物的pH值降低至3.70（通过pH计进行监测），并且允许在室温下搅拌30分钟。溶液仍含有少量沉淀，通过过滤通过双层kimwipe将沉淀去除。过滤后的二氨基己烷混合物呈现透明并且将其倾倒入包含聚(丙烯酸)溶液的烧杯中，同时将该溶液剧烈地搅拌。将得到的混合物继续搅拌1h，并且pH值测量为5.80。然后将该混合物（300mL）转入到连接到冷凝器上的500mL单颈反应烧瓶中。然后将反应混合物回流24h，以允许交联反应发生。在24h之后，将反应烧瓶冷却至室温并且pH值测量为5.96。图8：回流24h之前以及之后PAA/1,8-二氨基辛烷混合物的TEM图。
实施例4：在存在外部盐的情况下由聚(丙烯酸)和交联剂的混合物来 生产聚合物纳米微粒：在2L的烧杯中制备聚(丙烯酸)（Mw=450,000D，500mL，2mg/mL，pH 3.45）水溶液。在另一个烧杯（1L）中，加入固体1,6-二氨基己烷（0.3310g）以及反渗透（RO）水（500mL）。在几分钟内二氨基己烷完全溶解并且混合物的pH值测量为11.12。在剧烈搅拌约1h下，将二氨基己烷水溶液加入到聚（丙烯酸）溶液中。混合物的pH值测量为5.65，然后通过加入2N NaOH（约1mL）的水溶液将它升高至6.47。将该混合物的一部分（300mL）转移到500mL单颈反应烧瓶中并且回流24h。将该混合物的另一部分（300mL）转移到另一个500mL单颈反应烧瓶中并且在剧烈搅拌下逐滴加入NaCl（2.5g 3M NaCl+17.5g RO水）水溶液。混合物的pH值测量为6.03，并且使之回流24h。图9：在缺少和存在NaCl的情况下回流之后PAA/1,6-二氨基己烷的TEM图。
C.使用无机金属盐并且交联紧接着蚀刻所得到的金属氧化物/氢氧化物来形成具有中空结构和空腔的聚合栅纳米微粒：
实施例5：通过用Al(NO 3 ) 3 处理聚(丙烯酸)溶液来生产具有中空结构和空 腔的聚合物纳米微粒（图1）
氢氧化铝-封装的PAA纳米微粒的制备：将Al(NO3)3水溶液（25mM，300mL）加载到装备有磁力搅拌器的1L烧杯（A）中，通过进料泵将NaOH水溶液（100mM，145mL）缓慢地加入到该烧杯中。另一个1L烧杯（B）充入聚丙烯酸水溶液（Mw=450KD，pH 7，4mg/mL，300mL）并且通过磁力搅拌器进行搅拌。在3小时内通过进料泵将来***杯（A）的溶液缓慢地加入到烧杯（B）中，同时通过连续地加入NaOH水溶液（100mM）将烧杯（B）中溶液的pH值维持在7。在搅拌条件下在UV灯（252nm）下对得到的溶液进行UV辐照持续2小时。使用VirSonic超声波仪（在50%功率下）对溶液进行超声持续10min，然后通过加入NaOH水溶液（100mM）调节至pH 8.5。通过旋转蒸发仪（“rotovap”）将上述溶液浓缩10倍。通过加入NaCl/乙醇溶液将形成的PAA-封装的Al(OH)3颗粒沉淀出来。将沉淀离心并且用70%乙醇冲洗3次。将沉淀再悬浮于DI水中并且冷冻干燥从而获得干粉。通过DLS对这种PAA-封装的Al(OH)3颗粒进行表征并且平均粒径确定为20nm。
通过EDC的交联反应：将PAA/Al(OH)3水溶液（5mg/mL，500mL）加载到装备有磁力搅拌器的2L烧杯中。以0.5mL/min进料速率将2,2’-(乙二氧基)二(乙胺)（2.5mmol，0.3705g，在50mL DI水中）的溶液缓慢地加入到上述搅拌溶液中。该溶液允许在室温下再搅拌2小时。然后在12小时内向该混合物中缓慢地加入1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐（0.985g，在500mL DI水中）的溶液。反应混合物允许搅拌过夜。通过加入NaCl/乙醇溶液将交联的聚合物/无机颗粒沉淀出来。将沉淀离心出来并且用70%乙醇冲洗3次。将沉淀再悬浮于DI水中。
氢氧化铝颗粒的去除：向交联的聚合物/无机颗粒（15mg/mL）的搅拌水溶液中加入HCl溶液（2N）直至pH值达到1.5。将得到的透明溶液转入透析管中（Spectra/Por透析膜，MWCO 12-14,000），并且对pH 1.5的DI水透析3天，每天换3次水。通过加入NaOH（0.5N）将透析后的溶液调节至pH 8.5，然后对DI水透析1天，换3次水。将得到的溶液冷冻干燥从而得到聚合物胶囊的干粉。通过DLS来表征所述聚合物胶囊，并且平均粒径确定为20nm。
图10显示了（A）包含氢氧化铝纳米微粒的PAA聚合物颗粒，以及（B）在将氢氧化铝去除之后（A）的聚合物颗粒的AFM图。与将氢氧化铝颗粒去除之后的情况相比较，包含氢氧化铝颗粒的PAA看起来更大并且更硬。图10C还显示了去除氢氧化铝颗粒之后PAA颗粒的TEM图。
D.通过酸化以及UV/可见光处理的组合来形成聚合物颗粒：
实施例6：通过用酸处理HEMA-改性的聚（丙烯酸）来生产聚合物颗粒 HEMA-改性的PAA（高度HEMA接枝）的合成：向250mL圆底烧瓶中加入固体PAA（2.0g，Mw=450,000道尔顿）以及液体DMSO（100g）。对烧瓶进行磁力搅拌直至PAA完全溶解。将固体4-(二甲基氨基)吡啶（DMAP，0.34g）以及液体甲基丙烯酸2-羟基乙酯（HEMA，21.7g）加入到反应烧瓶中。对反应混合物进行搅拌直至所有DMAP完全溶解，然后加入固体N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二酰亚胺盐酸盐（EDC，2.67g）。在室温下将反应混合物搅拌16小时。在16小时之后，将混合物逐滴加入到包含900mL去离子水的1L烧杯中，产生沉淀。弃去上清液，并且用去离子水将沉淀洗涤2次（每次500mL）。通过标准的0.100N NaOH（118mL）将沉淀再溶解于去离子水中（400mL），得到固体含量0.73wt%以及pH 9.75的透明溶液。由这些结果计算出HEMA接枝程度，并且得到27mol%的值。
HEMA-改性的PAA水溶液（0.2wt%）的制备：在装备有磁力搅拌棒的250mL烧杯中，称量27.4g HEMA-改性的PAA溶液（0.73wt%）以及去离子水（72.6g）。得到的混合物呈现透明并且具有pH 8.90。在将混合物搅拌的同时，逐滴加入HCl（0.1N）水溶液。在pH约6.5下透明的溶液变成半透明的，然后在pH 6.03下变得不透明。不透明性质表明大尺寸的聚合物颗粒正在形成。通过DLS来表征所述聚合物颗粒，并且平均粒径确定为211nm（100%体积强度）。
通过UV和可见光来交联HEMA-改性的PAA颗粒：将不透明混合物的一部分（5mL）转入4个小瓶中。向一个小瓶中加入微量UV光引发剂（2-羟基-2-甲基苯丙酮，HMPP，0.00088g）。将可见光引发剂、偶苯酰（0.00137g）以及樟脑醌（0.0021g）加入到第二和第三小瓶中。第四小瓶不包含任何光引发剂。将所有4个小瓶加盖，包裹在铝箔中，并且在室温下搅拌超过16小时。将不具有光引发剂的小瓶以及包含UV光引发剂的小瓶开盖并且暴露于UV灯下持续5分钟。另外两个小瓶用氮气吹扫5分钟并且暴露于日光灯下持续10分钟。
表3：在暴露于辐射之后聚合物颗粒DLS测量的汇总结果
Figure GDA00002238725600411
实施例7：通过用酸处理叠氮化物-改性的PAA和炔烃-改性的PAA的混合 物来生产聚合物颗粒
3-叠氮基丙醇的合成：在100mL圆底烧瓶中，在100℃下在DMF中使液体3-氯丙醇（10.0g，1.0当量）、固体叠氮化钠（17.19g，2.5当量）反应40小时。将反应混合物冷却至室温，倾倒入分液漏斗中，并且用二***（300mL）以及盐水溶液（500mL）来萃取。将有机层分离并且在MgSO4上干燥。在室温下旋转蒸发去除二***溶剂并且产生粗品3-叠氮基丙醇（12.5g）。1H-NMR(δ，ppm)CDCl3：3.76-3.73(t，2H，HOCH 2CH2CH2N3)，3.46-3.43(t，2H，HOCH2CH2CH 2N3)，2.09(br-s，1H，OH)，1.86-1.80(m，2H，HOCH2CH 2CH2N3)。IR neat(cm-1)：2100(N=N=N)。
N 3 -改性的PAA的合成：向250mL圆底烧瓶中加入固体PAA（2.0g，Mw=450,000道尔顿）以及液体DMSO（100g）。对烧瓶进行磁力搅拌直至PAA完全溶解。将固体4-(二甲基氨基)吡啶（DMAP，0.34g）以及粗品液体3-叠氮基丙醇（12.5g）加入到反应烧瓶中。对反应混合物进行搅拌直至所有DMAP完全溶解，然后加入固体N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二酰亚胺盐酸盐（EDC，2.67g）。在室温下将反应混合物搅拌16小时。在16小时之后，将混合物逐滴加入到包含900mL去离子水的1L烧杯中，产生沉淀。弃去上清液，并且用去离子水将沉淀洗涤2次（每次500mL）。通过0.1N NaOH将沉淀再溶解于去离子水中（400mL），并且产生具有固体含量0.78wt%以及pH 9.70的透明溶液。
炔烃-改性的PAA的合成：向250mL圆底烧瓶中加入固体PAA（2.0g，Mw=450,000道尔顿）以及液体DMSO（100g）。对烧瓶进行磁力搅拌直至PAA完全溶解。将固体4-(二甲基氨基)吡啶（DMAP，0.34g）以及液体炔丙醇（9.34g）加入到反应烧瓶中。对反应混合物进行搅拌直至所有DMAP完全溶解，然后加入固体N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二酰亚胺盐酸盐（EDC，2.67g）。在室温下将反应混合物搅拌16小时。在16小时之后，将混合物逐滴加入到包含900mL去离子水的1L烧杯中，产生沉淀。弃去上清液，并且用去离子水将沉淀洗涤2次（每次500mL）。通过0.1N NaOH将沉淀再溶解于去离子水中（600mL），并且产生具有固含量0.50wt%以及pH 9.75的透明溶液。
由N 3 -改性的PAA/炔烃-改性的PAA的混合物以及使用CuSO 4 /抗坏 血酸钠作为催化剂的交联反应来制备聚合物颗粒：
向装备有搅拌棒的250mL烧杯中，称量N3-改性的PAA水溶液（12.85g，0.78wt%）、炔烃-改性的PAA水溶液（20.04g，0.50wt%）以及去离子水（167.11g）。得到的混合物含有0.1wt%的具有pH值8.03以及粘度359秒的聚合物。将50mL混合物转入装备有搅拌棒的100mL烧杯中。在搅拌以及通过pH计监测pH值的同时，将HCl（1N）水溶液逐滴加入到烧杯中。在约pH 6.2下透明的溶液变成半透明的，然后在约pH5.7下变成不透明的。停止酸化；测量分散体的粘度以及粒径。DLS测量确定平均粒径为128nm（100%体积强度），并且在22℃下粘度为68秒。
将不透明的混合物（25g）连同搅拌棒一起转入50mL烧杯中。将新制备的CuSO4(0.050g，0.063M)、以及抗坏血酸钠（0.050g，0.16M）加入到混合物中。在室温下将反应混合物搅拌16小时。反应混合物的DLS测量显示平均粒径为142nm（100%体积强度）。将分散体的pH值升高至10，不透明混合物保持不透明，而平均粒径增大至222nm（100%体积强度）。与未用CuSO4/抗坏血酸钠处理的样品不同，当分散体的pH值升高超过6.5时，这种不透明的混合物变得透明。这些结果表明CuSO4/抗坏血酸钠试剂的存在催化了叠氮化物与炔烃基团之间的交联反应，并且因此锁定在聚合物颗粒结构中。
E.与活性成分相结合的聚合物纳米微粒的配制：
实施例8：使用聚合物颗粒负载毒莠定
在10mL玻璃小瓶中，将2.5mL甲醇、根据实施例3制备的8.9mg聚合物颗粒、以及20.64mg毒莠定（4-氨基-3,5,6-三氯-2-吡啶羧酸）混合。通过加入2N HCl溶液将溶液pH值维持在2。将上述溶液涡旋直至它变得透明。通过蒸发将甲醇去除。将2mL DI水加入到干燥的混合物中，并且通过加入0.5N NaOH溶液将溶液的pH值维持在8。将溶液涡旋直至它透明。将该溶液冷冻干燥从而得到载有毒莠定的聚合物颗粒的干粉。使用UV-Vis光谱法来测量每个步骤中保留的毒莠定的量。
实施例9：使用聚合物颗粒负载咪草烟
在5mL玻璃小瓶中，将1mL甲醇、根据实施例3制备的6.8mg聚合物颗粒、以及10mg咪草烟（2-[4,5-二氢-4-甲基-4-(1-甲基乙基)-5-氧-1H-咪唑-2-基]-5-乙基-3-吡啶羧酸）混合。通过加入2N HCl溶液将溶液的pH值维持在2。将上述溶液涡旋直至它变得透明。通过蒸发将甲醇去除。将1mL DI水加入到干燥的混合物中，并且通过加入0.5N NaOH溶液将溶液的pH值维持在8。将溶液涡旋直至它变得透明。将该溶液冷冻干燥从而得到载有咪草烟的聚合物颗粒干粉。使用UV-Vis光谱法来测量每个步骤中保留的咪草烟的量。
实施例10：采用聚合物颗粒负载甲基噻吩磺隆
在10mL玻璃小瓶中将8mL甲醇、根据实施例3制备的2.1mg聚合物颗粒、以及18.2mg甲基噻吩磺隆（3-[[[[(4-甲氧基-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]羰基]氨基]磺酰基]-2-噻吩羧酸甲酯）混合。通过加入2N HCl溶液将溶液的pH值维持在2。将上述溶液涡旋直至它变得透明。通过蒸发将甲醇去除。将1mL DI水加入到干燥的混合物中，并且通过加入0.5NNaOH溶液将溶液的pH值维持在8。将溶液涡旋直至它变得透明。将该溶液冷冻干燥从而得到载有甲基噻吩磺隆的聚合物颗粒干粉。使用UV-Vis光谱法来测量每个步骤中保留的甲基噻吩磺隆的量。
实施例11：使用聚合物颗粒负载噻虫嗪
在10mL玻璃小瓶中，将4mL甲醇、根据实施例3制备的3.1mg聚合物颗粒、以及28.5mg噻虫嗪混合。通过加入2N HCl溶液将溶液pH值维持在2。将上述溶液涡旋直至它变得透明。通过蒸发将甲醇去除。将1mLDI水加入到干燥的混合物中，并且通过加入0.5N NaOH溶液将溶液的pH值维持在8。将溶液涡旋直至它变得透明。将该溶液冷冻干燥从而得到载有噻虫嗪的聚合物颗粒干粉。使用UV-Vis光谱法来测量每个步骤中保留的噻虫嗪的量。
实施例12：使用聚合物颗粒负载噻虫嗪
在10mL玻璃小瓶中，将4mL甲醇、根据实施例1制备的3.1mg聚合物颗粒、以及28.5mg噻虫嗪（3-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]四氢-5-甲基-N-硝基-4H-1,3,5-噁二嗪-4-亚胺）混合。通过加入2N HCl溶液将溶液的pH值维持在2。将上述溶液涡旋直至它变得透明。通过蒸发将甲醇去除。将1mL DI水加入到干燥的混合物中，并且通过加入0.5N NaOH溶液将溶液的pH值维持在8。将溶液涡旋直至它变得透明。将该溶液冷冻干燥从而得到载有噻虫嗪的聚合物颗粒干粉。使用UV-Vis光谱法来测量每个步骤中保留的噻虫嗪的量。
实施例13：使用HEMA-改性的PAA（NaCl以及UV处理）负载噻虫嗪
在10mL玻璃小瓶中，将4mL甲醇、根据实施例4制备的3.2mgHEMA-改性的PAA、以及28.4mg噻虫嗪（3-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]四氢-5-甲基-N-硝基-4H-1,3,5-噁二嗪-4-亚胺）混合。在NaCl存在下用UV辐照来处理HEMA-改性的PAA。通过加入2N HCl溶液将溶液的pH值维持在2。将上述溶液涡旋直至它变得透明。通过蒸发将甲醇去除。将2mL DI水加入到干燥的混合物中，并且通过加入0.5N NaOH溶液将溶液的pH值维持在8。将溶液涡旋直至它变得透明。将该溶液冷冻干燥从而得到载有噻虫嗪的HEMA-改性的PAA干粉。使用UV-Vis光谱法来测量每个步骤中保留的噻虫嗪的量。
实施例14：从聚合物纳米微粒中缓慢地释放噻虫嗪（“TMX”）
将由实施例9制备的10mg固体纳米胶囊配制品、以及20mL DI水加入到50mL玻璃小瓶（具有密封盖）中。当加入DI水室，对缓慢释放测试进行计时。然后将上述溶液连续地泵送通过Minimate切向流过滤胶囊（Minimate Tangential Flow Filtration capsule）（TFF，3K，Omega membrane，PALL）。在下面图10A中显示了测试装置。以需要的时间间隔以0.2mL从渗透物中收集来自释放介质的样品，渗透物的其余部分立即返回到玻璃小瓶中。
通过DI水将采集的所有样品稀释至适当浓度的TMX，然后通过UV-Vis进行分析从而由水中TMX的校准曲线对其TMX浓度进行定量。基于测试期间采集的样品中TMX的定量计算出在特定测试时间的缓慢释放速率，这通过以相应时间点的函数形式对%释放率作图来说明。典型的缓慢释放特征示于图10B中。
实施例15：使用HEMA-改性的PAA颗粒负载莠去津
在5mL玻璃小瓶中，将50μL乙酸乙酯、根据实施例2制备的1.2mg聚合物颗粒、以及1mL DI水混合。溶液的pH值测量为3。对上述溶液进行搅拌直至油相消失。然后加入120μL莠去津的乙酸乙酯溶液（6-氯-N-乙基-N′-(1-甲基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，溶液中莠去津浓度：22mg/mL)并且搅拌直至油相消失。通过蒸发将乙酸乙酯去除从而形成悬浮液。将该溶液冷冻干燥从而得到载有莠去津的聚合物颗粒干粉。使用UV-Vis光谱法来测量每个步骤中保留的莠去津的量。
实施例16：使用HEMA-改性的PAA颗粒负载噻虫嗪
在5mL玻璃小瓶中，将100μL乙酸乙酯、根据实施例2制备的1.2mg聚合物颗粒、以及1mL DI水混合。溶液的pH值测量为3。对上述溶液进行搅拌直至油相消失。然后加入6.5mg噻虫嗪（TMX，95%）并且搅拌直至TMX消失。通过蒸发将乙酸乙酯去除从而形成悬浮液。将该溶液冷冻干燥从而得到载有TMX的聚合物颗粒干粉。使用UV-Vis光谱法来测量每个步骤中保留的TMX的量。
实施例17：使用HEMA-改性的PAA颗粒负载阿米西达（腈嘧菌酯， azoxystrobin）
在10mL玻璃小瓶中，将根据实施例2制备的11.32mg聚合物颗粒、5.9mg阿米西达（腈嘧菌酯，azoxystrobin）（(αE)-2-[[6-(2-氰基苯氧基)-4-嘧啶基]氧基]-α-(甲氧基亚甲基)苯乙酸甲酯）以及4mL甲醇混合。溶液的pH值为3。在搅拌的条件下缓慢地加入8.15g水（0.119mL/min）。通过蒸发将甲醇去除从而形成悬浮液。将该溶液冷冻干燥从而得到载有阿米西达（腈嘧菌酯，azoxystrobin）的聚合物颗粒干粉。使用UV-Vis光谱法来测量每个步骤中保留的阿米西达（腈嘧菌酯，azoxystrobin）的量。
实施例18：使用PAA颗粒负载阿米西达（腈嘧菌酯，azoxystrobin）
在10mL玻璃小瓶中，将3mL甲醇、根据实施例3制备的11.0mg聚合物颗粒、以及5.3mg阿米西达（腈嘧菌酯，azoxystrobin）混合。将上述溶液涡旋直至它变得透明。通过蒸发将甲醇去除。将5mL DI水加入到干燥的混合物中，并且通过加入0.5N NaOH溶液将溶液的pH值调节至7。对溶液进行搅拌从而形成悬浮液。将该溶液冷冻干燥从而得到载有阿米西达（腈嘧菌酯，azoxystrobin）的聚合物颗粒干粉。使用UV-Vis光谱法来测量每个步骤中保留的阿米西达（腈嘧菌酯，azoxystrobin）的量。
实施例19：使用PAA颗粒负载阿米西达（腈嘧菌酯，azoxystrobin）
在10mL玻璃小瓶中，将根据实施例3制备的12.8mg聚合物颗粒、6.0mg阿米西达（腈嘧菌酯，azoxystrobin）以及4mL甲醇混合。溶液的pH值测量为3。在搅拌的条件下缓慢地加入6.0g水（0.119mL/min）。通过蒸发将甲醇去除从而形成悬浮液。将该溶液冷冻干燥从而得到载有阿米西达（腈嘧菌酯，azoxystrobin）的聚合物颗粒干粉。使用UV-Vis光谱法来测量每个步骤中保留的阿米西达（腈嘧菌酯，azoxystrobin）的量。
F.用活性成分塌缩的聚合物电解质：
实施例20：涂覆有阳离子型聚（烯丙基胺）的2,4-二氯苯氧基乙酸（2,4-D） 的纳米微粒的生产
将固体2,4-二氯苯氧基乙酸（2,4-D）（0.158g，0.72mmol）以及新鲜的去离子水（50mL），连同搅拌棒一起加入到100mL玻璃烧杯中。将介质连接到pH计上，并且读数为2.76。向搅拌的分散体中，逐滴加入NaOH（10N）水溶液。随着pH值升高，更多的固体2,4-D溶解，这种分散体变得更加透明。最后，所有固体2,4-D完全溶解，并且溶液呈现透明。在25.4℃下溶液的pH值和粘度测量为10.76以及0.93cP。对于参照而言，使用相同仪器测量了纯水的粘度，并且在26.4℃下显示0.92cP的值。
在装备有磁力搅拌棒的不同烧杯（250mL）中，加入固体聚（烯丙基胺）（PAH，Mw=70,000）（0.5g，5.5mmol）以及50mL去离子水，产生1wt%的PAH水溶液。在26.0℃下具有pH值3.47以及粘度3.00cP的溶液显示澄清。然后通过进料泵将2,4-D水溶液进料到搅拌的PAH溶液中，生成涂覆有PAH的活性成分的纳米微粒。完成添加耗时约15分钟。纳米微粒分散体呈现淡黄色透明。对分散体的pH值以及粘度进行测量，并且显示在25.1℃下具有4.79以及1.69cP的值。注意，纳米微粒分散体中PAH的最终浓度是初始溶液的一半。为了比较，制备、测量并且得到这个浓度下PAH的粘度，在24.6℃下为2.25cP的值，该值高于塌缩型纳米微粒的值（在25.1℃下为1.69cP）。粘度测量的结果表明，当加入带电荷的2,4-D时PAH聚合物从延伸构象塌缩。此外，通过体积强度分布分析的动态光散射（DLS）显示塌缩颗粒的平均粒径为约7nm。
实施例21：涂覆有阳离子型聚（二烯丙基二甲基氯化铵）（PDDA）的2,4- 二氯苯氧基乙酸（2,4-D）的纳米微粒的生产
在转入2L玻璃烧杯中之前，将固体2,4-二氯苯氧基乙酸（2,4-D）（16.0g，72.4mmol）磨成细粉。通过1L量筒量取新鲜的去离子水（1L），并且连同搅拌棒一起转入烧杯中。将介质连接到pH计上并且读数为2.60。向搅拌的分散体中，逐滴加入10N NaOH水溶液。随着pH值升高，更多的固体2,4-D溶解，该分散体变得更加透明。最后，所有固体2,4-D完全溶解（添加约7mL 10N NaOH），并且溶液呈现透明。溶液的pH值为7.44。
在装备有机械搅拌器的不同烧杯中（4L），转入阳离子型聚（二烯丙基二甲基氯化铵）（PDDA）（146.3g 20wt% PDDA，29.26g固体PDDA，181.0mmol）以及854mL去离子水。溶液呈现透明。PH值测量为4.74。通过进料泵将2,4-D水溶液进料到搅拌的PDDA溶液中。完成添加耗时约3.5h。混合物呈现透明并且包含8.0g/L活性成分（2,4-D）。在26.0℃下pH值测量为6.35而粘度为6.75cP。注意，纳米微粒分散体中PDDA的最终浓度是初始溶液的一半。为了比较，制备、测量并且得到该浓度PDDA的粘度，在25.3℃下为9.32cP的值，该值高于塌缩型纳米微粒的值（在26.0℃下为6.75cP）。粘度测量的结果表明，当加入带电荷的2,4-D时PDDA聚合物从延伸构象塌缩。此外，通过体积强度分布分析的动态光散射（DLS）显示塌缩颗粒的平均粒径为约7nm。
实施例22：涂覆有阳离子型低分子量壳聚糖聚合物的2，4-二氯苯氧基乙酸 （2,4-D）的纳米微粒的生产
在转入2L玻璃烧杯中之前，将固体2,4-二氯苯氧基乙酸（2,4-D）（18.0g，81.4mmol）磨成细粉。用1L量筒量取新鲜的去离子水（1062mL）并且连同搅拌棒一起转入到烧杯中。将介质连接到pH计上并且pH值为2.56。向搅拌的分散体中，逐滴加入10N NaOH水溶液。随着pH值升高，更多的固体2,4-D溶解，该分散体变得更透明。最后，所有固体2,4-D完全溶解（添加约8mL 10N NaOH），并且溶液呈现透明。溶液的pH值测量为7.60。
在装备有机械搅拌器的不同烧杯（4L）中，转入固体壳聚糖（低分子量，32.9g，204mmol）以及1062mL去离子水。溶液呈现淡黄色，具有较低粘度（由于不完全溶解的壳聚糖）。将液体乙酸（11.0g，183mmol）逐滴加入到壳聚糖分散体中。随着乙酸加入，该分散体的粘度显著地增加。将分散体继续搅拌约1小时直至所有固体壳聚糖完全溶解。然后，通过进料泵将2,4-D水溶液进料到搅拌的壳聚糖溶液中。在添加期间，溶液开始产生泡沫。在约3.5小时内完成2,4-D溶液的添加。混合物呈现淡黄色透明。在室温下将溶液保持过夜从而允许泡沫迁移至表面。第二天，将泡沫去除。在23.4℃下pH值和粘度分别为5.16以及17.4cP。为了比较，在该浓度下单独的低分子量壳聚糖的粘度为在24.0℃下23.3cP，该值高于塌缩型纳米微粒的值（在23.4℃下为17.4cP）。粘度测量的结果表明，当加入2,4-D时，壳聚糖聚合物从它们的延伸构型塌缩。通过体积强度分布分析的动态光散射（DLS）显示塌缩颗粒的平均粒径为约4nm。
实施例23：使用与聚合物纳米微粒相结合的活性成分进行植物处理
将实施例20中制备的包含2,4-D的聚合物纳米微粒水溶液直接用于植物处理。该配制品中2,4-D浓度为8g/L。使用两种活性浓度（8g/L以及4g/L）在植物上进行测试。在处理之前使植物在浅盘（tray）中生长2周，并且在处理期间以随机区组设计的方式（randomized block design）进行组织。一个浅盘由6种植物构成（大麦，稗（barnyard grass），藜（lambsquarter），红根藜（red-root pigweed），低鼠麴草（low cudweed）以及薄荷），这代表不同的作物以及杂草种类。这种处理通过用喷雾瓶对植物喷雾来实施，通过以相当于每公顷200L的比率施用该喷雾溶液来进行校准。在处理之后在4、8、12以及15天进行目测植物毒性（%植物损害）的评分。将评分输入统计软件程序中并且在这些数据上运行方差分析。当方差分析表明这些处理之间存在显著差异时进行平均值分离（Meanseparation）。
不使用壳聚糖聚合物制备的包含相同量的2,4-D（8g/L以及4g/L）的两种水溶液用作对照以进行比较。
结果表明，与对照相比较，包含通过2,4-D塌缩的壳聚糖的纳米微粒的配制品提供稍微增加的植物损害水平。
实施例24：涂覆有阳离子型高分子量壳聚糖聚合物的2,4-二氯苯氧基乙酸 （2,4-D）的纳米微粒的生产
在将其转入2L玻璃烧杯中之前，将固体2,4-二氯苯氧基乙酸（2,4-D）（8.0g，36.2mmol）磨成细粉。通过1L量筒量取新鲜的去离子水（1L）并且连同搅拌棒一起转入到烧杯中。将介质连接到pH计上并且读数为2.76。向搅拌的分散体中，逐滴加入10N NaOH水溶液。随着pH值升高，更多的固体2,4-D溶解，并且该分散体变得更加透明。最后，所有固体2,4-D完全溶解，并且溶液呈现透明。溶液的pH值为8.50。
在装备有机械搅拌器的不同烧杯（4L）中，加入固体壳聚糖（高分子量，14.6g，90.5mmol）以及1L去离子水。溶液呈现淡黄色，具有较低粘度（由于不完全溶解的壳聚糖）。将液体乙酸（4.89g，81.4mmol）逐滴加入到壳聚糖分散体中。随着乙酸加入，该分散体的粘度显著地增加。将该分散体继续搅拌约2小时直至所有固体壳聚糖完全溶解。然后，通过进料泵将2,4-D水溶液进料到搅拌的壳聚糖溶液中。在添加期间，溶液开始产生泡沫。在约3.5小时内完成2,4-D溶液的添加。混合物呈现淡黄色透明。在室温下将溶液保持过夜从而允许泡沫迁移至表面。第二天，将泡沫去除。在23.3℃下pH值和粘度分别为5.16以及46.3cP。为了比较，在该浓度下单独的高分子量壳聚糖的粘度为在23.4℃下64.3cP，该值高于塌缩型纳米微粒的值（在23.3℃下为46.3cP）。粘度测量表明，当加入带电荷的2,4-D时壳聚糖聚合物从它们的延伸构型塌缩。此外，通过体积强度分布分析的动态光散射（DLS）显示塌缩颗粒的平均粒径为约4nm。
实施例25：涂覆有阳离子型PDDA的草甘膦的纳米微粒的生产
将固体草甘膦（N-(膦酰基甲基)甘氨酸）（8.0g，94.6mmol）、以及新鲜的去离子水（1L）连同搅拌棒一起加入到2L烧杯中。将介质连接到pH计上，并且读数为2.20。向搅拌的分散体中，逐滴加入NaOH (50wt%)水溶液。当pH值升高到3时，所有的固体草甘膦完全溶解，并且分散体变得澄清。加入NaOH（50wt%）水溶液直至介质的pH值达到7.2。
在装备有机械搅拌器的不同烧杯（4L）中，转入阳离子型聚（二烯丙基二甲基氯化铵）（PDDA）（191g 20wt%处于水中的PDDA，237mmol）以及819mL去离子水。溶液呈现透明。pH值为4.74。通过进料泵将草甘膦水溶液进料到搅拌的PDDA溶液中。在约3.5小时内完成2,4-D溶液的添加。混合物呈现透明并且包含4.0g/L的活性成分（草甘膦），在24.0℃下pH值为6.75并且粘度为7.42cP。此外，通过体积强度分析的动态光散射（DLS）显示具有2nm（67%）以及8nm（33%）塌缩颗粒平均粒径的2种分布。
G.活性成分的表面活性剂的合成，它们的配制品，及其它们在增加将活性成分加载到通过活性成分塌缩的纳米微粒中的用途：
实施例26：使用甲苯作为溶剂，浓H 2 SO 4 作为催化剂用Carbowax MPEG  350（由Dow提供，甲氧基-封端的聚(乙二醇)，Mn=350）来酯化2,4-D
将固体2,4-D（3.0g，13.6mmol）、液体Carbowax MPEG 350（5.0g，14.3mmol)、甲苯（150mL）连同搅拌棒一起加入到250mL圆底烧瓶中。将反应烧瓶连接到迪安-斯脱克分水器以及冷凝器上。将反应混合物回流24小时，然后冷却至室温。使用薄层层析法（使用乙酸乙酯和甲苯的混合物（50/50，v/v）作为流动溶剂）来检查反应完成。通过旋转蒸发仪将甲苯去除，产生2,4-D活性成分的表面活性剂的淡黄色液体。通过真空泵进一步去除残留的甲苯。1H-NMR(300MHz,D2O):δ3.38(s,3H,CH 3 -(OCH2CH2)n-OCH2CH2-O(O)C-),3.36-3.73(m,PEG，-(CH3-(OCH 2 CH 2 )n-OCH 2 CH2-O(O)C-),4.36(t,2H,CH3-(OCH2CH2)n-OCH2CH 2 -O(O)C-),6.81(d,1H,芳香族-H)，7.18(dd，1H，芳香族-H)，7.38(d，1H，芳香族-H)。
实施例27：在150℃下在缺少有机溶剂下使用硅胶作为催化剂用Carbowax MPEG 750（由Dow提供，甲氧基-封端的聚(乙二醇)，实际Mn=756）来 酯化2,4-D
将固体2,4-D（20.0g，90.5mmol）、液体Carbowax MPEG 750（68.4g，90.5mmol）、硅胶（200-400目）（1.0g）连同搅拌棒一起加入到250mL圆底烧瓶中。将反应烧瓶连接到迪安-斯脱克分水器以及冷凝器上。在氮气的柔和气流下将反应混合物加热至150℃。在反应期间，将酯化反应的副产物、水冷凝并且收集在迪安-斯脱克分水器中。使用薄层层析法来监测反应完成。在3小时内完成反应。将粗产物过滤以去除硅胶，并且产生2,4-D活性成分的表面活性剂的淡黄色液体。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ3.38(s，3H，CH 3-(OCH2CH2)n-OCH2CH2-O(O)C-)，3.36-3.73(m，PEG，-(CH3-(OCH 2CH 2)n-OCH 2CH2-O(O)C-)，4.36(t，2H，CH3-(OCH2CH2)n-OCH2CH 2-O(O)C-)，6.81(d，1H，芳香族-H)，7.18(dd，1H，芳香族-H)，7.38(d，1H，芳香族-H)。
实施例28：2,4-D的表面活性剂的配制
将根据实施例24生产的液体2,4-D表面活性剂（34.72g，相当于4.0g 2,4-D本身）以及2L去离子水连同搅拌棒一起转入3L塑料烧杯中。2,4-D表面活性剂完全溶解，并且溶液呈现微黄色但是透明，具有pH值2.76。将几滴NaOH（10N）水溶液加入到该溶液中从而将pH值升高至6.65。在该pH值下，在24.0℃下溶液粘度为1.08cP，并且通过体积分布分析得到的动态光散射结果显示单一分布，平均粒径为252nm。
H.活性成分的表面活性剂以及活性成分的聚合物-封装的纳米微粒的组合
实施例29：包含增加负载的2,4-D的纳米微粒的生产
在转入2L玻璃烧杯中之前，将固体2,4-二氯苯氧基乙酸（2,4-D）（4.0g，18.1mmol）磨成细粉。通过1L量筒量取新鲜的去离子水（1L）并且连同搅拌棒一起转入烧杯中。将介质连接到pH计上。向搅拌的分散体中，逐滴加入NaOH（10N）水溶液。随着pH值升高，更多的固体2,4-D溶解，该分散体变得更加透明。最后，所有的固体2,4-D完全溶解，并且溶液呈现透明。溶液的pH值测量为9.20。
在装备有机械搅拌器的不同烧杯中（4L），转入阳离子型聚（二烯丙基二甲基氯化铵）（PDDA）（36.57g 20wt%处于水中的PDDA，45.2mmol）以及900mL去离子水。溶液呈现透明。通过进料泵将2,4-D水溶液进料到搅拌的PDDA溶液中。在约3.5小时内完成2,4-D溶液的添加。混合物呈现透明并且包含2.0g/L活性成分（2,4-D）。在24.1℃下纳米微粒分散体的pH和粘度分别为7.06以及3.18cP。通过体积强度分布分析的动态光散射（DLS）显示塌缩颗粒的平均粒径为约3nm。在装备有搅拌棒的250mL烧杯中，转入活性成分的表面活性剂液体（根据实施例24制备的）（17.35g）以及去离子水（64mL）。对混合物进行搅拌直至活性成分的表面活性剂完全溶解。对活性成分的表面活性剂的pH进行测量，并且显示2.64的值。使用NaOH（10N）水溶液来将活性成分的表面活性剂的pH提高至5.98。然后，将活性成分溶液的表面活性剂逐滴加入到由PDDA封装的活性成分纳米微粒的分散体中。得到的混合物呈现透明，具有淡黄色，并且在23.1℃下具有pH值6.23以及粘度2.51cP。该聚合物溶液的DLS结果显示单一分布，平均粒径为4nm。
I.土壤迁移率
本实施例证明了PAA胶囊可以载有活性成分并且移动通过Ottawa沙。使用疏水性荧光染料（改进的Hostasol Yellow）作为模型活性成分。
实施例30：
使用之前用去离子水将标准的Ottawa沙（VWR，CAS#14808-60-7）洗涤2次，并且在空气中干燥。将干燥的砂子用作柱子中的固定相并且用来在使用以及不使用PAA胶囊的情况下将染料加载到柱子上。
使用和不使用PAA胶囊制备样品：在20mL小瓶中，称量改进的Hostasol Yellow染料（0.0035g）、干燥的Ottawa沙（2.0g）以及甲醇（10g）。对混合物进行搅拌直至所有染料完全溶解。通过旋转蒸发器将甲醇完全去除。这个过程允许将染料吸附到沙子颗粒上。
在不同的20mL小瓶中，称量改进的HostasolYellow染料（0.0035g）、根据实施例1制备的PAA胶囊（0.010g）以及甲醇（10g）。对混合物进行搅拌直至所有染料完全溶解。通过旋转蒸发器将甲醇部分地去除。将干燥的沙子（2.0g）加入到溶液中，然后将甲醇完全去除。
制备柱子：使用两根玻璃吸液管作为柱子。将干燥的沙子（1.8g）加载到每根柱子中至2英寸高度。每根柱子用10mL去离子水冲洗。收集洗脱的水进行UV分析。将两个干燥样品（每个0.5g）加载到这些柱子上并且用去离子水（10g）进行洗脱。来自包含PAA胶囊的样品的洗脱液呈现黄色，而来自无胶囊的样品的洗脱液呈现澄清。此外，用PAA胶囊分散体水溶液（10g去离子水，0.010g PAA胶囊）来洗脱包含无PAA胶囊的样品的柱子。该实验的洗脱液呈现澄清。该结果表明，改进的HostasolYellow并未从柱子转移到胶囊中。
图11：以下各项的UV光谱：A)由包含载有PAA胶囊的样品的柱子收集的洗脱液。改进的Hostasol Yellow在480nm处显示最大吸收峰，9B）由包含未载有PAA胶囊的样品的柱子收集的洗脱液。注意，在该柱子中，在洗脱测试之后用包含空PAA胶囊的分散体水溶液对它进行冲洗。
J.配制无生物活性的活性成分
实施例31：使用芘作为微环境敏感型荧光探针
针对以下纳米微粒探测不同聚合物纳米微粒的芘微环境：Na+-塌缩型聚丙烯酸（Na-PAA）、ZnO/聚丙烯酸纳米微粒（ZnO-PAA）、Zn2+-塌缩型纳米微粒（Zn-PAA）、Na+-塌缩型PMAA纳米微粒（Na-PMAA）、Na+-塌缩型P（MAA-co-EA）纳米微粒（Na-P(MAA-EA）)、聚(乙烯基吡咯烷酮)-塌缩型聚丙烯酸纳米微粒（PVP/PAA）。如下制备芘-纳米微粒水溶液。将1.0mg芘（嵌二萘，pyrene）溶解于10mL二氯甲烷中并且用作芘原液（0.1mg/mL）。为了制备芘-纳米微粒水溶液，将10μL芘原液加入到20mL闪烁管中并且允许在通风橱中空气干燥1小时。然后将80mg固体纳米微粒或聚合物、10g去离子水以及磁力搅拌棒加入到小瓶中。然后将小瓶盖紧，包裹在铝箔中，并且在室温下将溶液搅拌2天。对于所有不同的纳米微粒和聚合物使用相同的步骤。使用HCl（0.1N以及1N）以及NaOH（0.1N以及1N）水溶液来调节溶液的pH值。在使用340nm激发波长，具有2.5nm的激发和发射两者狭缝宽度的Perkin Elmer LS 55 LuminescenceSpectrometer上测量发射光谱。图10显示处于水中芘的发射光谱以及处于低pH值下Na-P(MAA-co-EA)纳米微粒中芘的发射光谱。记录第一（I1,约373nm）以及第三（I3,约384nm）振动带的发射强度，并且针对不同聚合物纳米微粒***计算出比率（I1/I3）。针对不同聚合物纳米微粒的这些比率提供在表4中。
表4
I1/I3比率
  pH 3-6   pH 6-8   pH 8-10
 芘-对照（在水中）   --   1.68   1.70
  PAA450   1.58   --   1.58
  Na-PAA   1.60   --   1.61
  ZnO-PAA   1.52   --   --
  Zn-PAA   1.48   --   1.52
  PMAA聚合物   1.00   1.40   --
  Na-PMAA   1.02   1.42   1.43
  Na-P(MAA-co-EA)*   1.00   1.25   1.33
  PVP/PAA   1.62    --   --
表4.针对不同聚合物纳米微粒的I1/I3比率制表。基于来自Dong andWinnik（Photochem.Photobiol.1982,35,17）的（I1/I3）比率的等效溶剂微环境：邻二氯苯，1.02；二氯甲烷，1.35；二噁烷，1.5；甘油，1.6；水，1.8。
*Na-P(MAA-co-EA)是通过用NaCl处理来塌缩（甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯）共聚物（P(MAA-co-EA））而制备的。在低pH值下在单体不足的条件下使用过硫酸钾作为引发剂通过乳液聚合来制备P(MAA-co-EA)共聚物。MAA:EA的重量比为90:10。全部单体相对于水的重量为5wt%。
实施例32：红色染料#2的增溶作用
针对红色染料#2在几种纳米微粒配制品中的溶解度相对于它在单独的水中的溶解度对红色染料#2的溶解度进行比较。将100mg纳米微粒（Na+-塌缩型聚丙烯酸纳米微粒（Na-PAA）、ZnO/聚丙烯酸纳米微粒（ZnO-PAA）、Zn2+-塌缩型纳米微粒（Zn-PAA）、Na+-塌缩型PMAA纳米微粒（Na-PMAA）、Na+-塌缩型P(MAA-co-EA）纳米微粒（Na-P(MAA-EA）)、Zn2+-塌缩型纳米微粒（Zn-PAA））与0.5mg红色染料#2以及30mL去离子水混合。在剧烈地混合1小时之后，以3500rpm将红色染料#2以及纳米微粒的不同溶液离心10min以便分离任何未分散的染料。来自包含聚合物纳米微粒的溶液的上清液具有亮红色，而来自仅具有水的溶液的上清液是无色的。来自包含聚合物纳米微粒的溶液的上清液的红色表明通过使它们与聚合物纳米微粒一起配制增加了染料的溶解性。
实施例33：通过PAA纳米微粒封装香精/调味剂、香兰素
将100mg香兰素以及100mg PAA颗粒置于2打兰玻璃小瓶中。将5mL甲醇加入到玻璃小瓶中。在磁力搅拌平板上用搅拌棒将溶液搅拌30分钟。将50mL RO水放入单独的250mL玻璃烧杯中并且用磁力搅拌棒进行搅拌。将甲醇混合物滴入搅拌的水中（1mL/min）。将上述溶液搅拌2小时。得到的溶液是半透明的。使用旋转蒸发器从溶液中去除甲醇。将得到的溶液冷冻干燥从而得到干粉。将冷冻干燥的固体以200ppm香兰素溶液的形式再分散于RO水中。
等效物
前面已经说明了本发明某些非限制性实施方式。本领域技术人员仅仅使用常规实验就可以理解，或能够确定在此说明的本发明具体实施方式的许多等效物。本领域普通技术人员应当理解的是，可以对本说明书作出各种改变和变更，而不偏离在下面权利要求书中定义的本发明的精神或范围。
在权利要求书中，冠词例如“一个”、“一种”以及“该”，除非指出相矛盾或另外地从上下文中是显而易见的，可以指一个或多于一个。除非指出相矛盾或另外地从上下文中是显而易见的，否则如果一个、多于一个、或该组所有成员都存在于，应用于，或另外地相关于给出的产品或方法，则在一个组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或说明被认为是符合的。本发明包括其中确切地该组的一个成员存在于、应用于、或另外地相关于给出的产品或方法的实施方式。本发明还包括其中多于一个、或所有该组成员都存在于、应用于、或另外地相关于给出的产品或方法的实施方式。此外，应当理解的是，本发明涵盖了其中将来自一个或多个权利要求或来自说明书相关部分的一个或多个限制、元素、条款、说明性术语等引入到另一个权利要求中的所有变化、组合、以及排列。例如，可以修改依赖于另一个权利要求的任何权利要求以便包括在依赖于相同基础权利要求的任何其他权利要求中发现的一个或多个限制。另外，当权利要求列举组合物时，应当理解的是，包括出于在此公开的任何目的使用所述组合物的方法，以及包括根据在此公开的任何制造方法或本领域已知的其他方法制造所述组合物的方法，除非另有说明或除非对于本领域普通技术人员显而易见地将出现矛盾或不一致。此外，本发明涵盖了根据在此公开的用于制备组合物的任何方法制造的组合物。
当以列表的形式提出元素时（例如，以马库什（Markush）组的格式），应当理解的是，还公开了这些元素的每个亚组，并且任何一个或多个元素可以从该组中去除。还应当指出的是，术语“包括”旨在是开放性的，并且允许包括额外的元素或步骤。应当理解的是，总体上，当本发明，或本发明的方面，称为包括具体的元素、特征、步骤等时，本发明的某些实施方式或本发明的方面由，或基本上由这类元素、特征、步骤等组成。为了简化的目的，这些实施方式并未在此以文字形式明确地提出。因此，对于包括一个或多个元素、特征、步骤等的本发明的每个实施方式而言，本发明还提供了由，或基本上由这些元素、特征、步骤等组成的实施方式。
当给出范围时，端点包括在内。此外，应当理解的是，除非另外指出，或另外地从上下文和/或本领域普通技术人员的理解中是显而易见的，否则以范围形式表示的值可以采用在本发明不同实施方式中所述范围内的任何具体值，至该范围下限单位的十分之一，除非上下文清楚地另外指出。还应当理解的是，除非另有说明或另外地从上下文和/或本领域普通技术人员的理解中是显而易见的，否则以范围形式表示的值可以采用给出范围内的任何子范围，其中所述子范围的端点表示与该范围下限单位的十分之一相同精确度。
此外，应当理解的是，本发明任何具体实施方式都可以明确地从任何一个或多个权利要求中排除。本发明的组合物和/或方法的任何实施方式、元素、特征、应用、或方面都可以从任何一个或多个权利要求中排除。为了简洁的目的，其中一个或多个元素、特征、目的、或方面被排除在外的所有实施方式都未在此明确地提出。
通过引用结合
出于所有的目的，在本申请书中引用的所有出版物和专利文件都通过引用以其全部内容结合在此，其程度如同每个单独的出版物或专利文件的内容结合在此。

Claims (58)

1.一种包含塌缩型聚合物纳米微粒以及与所述纳米微粒结合的至少一种有机中性化合物的组合物，其中所述纳米微粒具有小于100nm的直径，并且所述聚合物包含水溶性的聚合物电解质，具有至少约100,000道尔顿的分子量并且是交联的，
其中所述有机中性化合物选自由染料、颜料、着色剂、油、UV光吸收分子、香精、调味分子、防腐剂、导电性化合物、热塑性化合物、助黏剂、穿透增强剂、防腐蚀剂、以及它们的组合组成的组。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述纳米微粒具有小于100nm的粒径。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述纳米微粒具有小于50nm的粒径。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述纳米微粒具有小于20nm的粒径。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合物包含多种聚合物分子。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述有机中性化合物是疏水性的。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述交联步骤是通过下面中的一项完成的：电磁辐射引发的交联，化学引发的交联或热引发的交联。
8.一种包含根据权利要求1所述的组合物的分散体，其中所述有机中性化合物以高于缺少所述聚合物纳米微粒时它的溶解度的浓度进行分散。
9.根据权利要求1所述的纳米微粒，其中所述聚合物选自由聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，聚(苯乙烯磺酸盐/酯)，壳聚糖，聚(二甲基二烯丙基氯化铵)，聚(烯丙胺盐酸盐)，或它们的共聚物或接枝聚合物以及它们的组合组成的组。
10.根据权利要求1所述的纳米微粒，其中所述有机中性化合物的至少一部分处于所述聚合物纳米微粒的内部。
11.根据权利要求1所述的纳米微粒，其中所述有机中性化合物的至少一部分处于所述聚合物纳米微粒的表面上。
12.根据权利要求1所述的纳米微粒，其中所述有机中性化合物在暴露于溶剂之后保持与所述聚合物纳米微粒结合。
13.根据权利要求1所述的组合物，在施用之后所述组合物提供了延长释放或持续释放。
14.根据权利要求1所述的纳米微粒，其中所述有机中性化合物是通过触发释放而释放的。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述有机中性化合物处于约5至约9之间pH的中性。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述有机中性化合物处于约6至约8之间pH的中性。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合物具有至少约250,000道尔顿的分子量。
18.根据权利要求1所述的组合物，其中所述有机中性化合物是非离子型的。
19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述有机中性化合物不是盐，或来自盐的离子。
20.根据权利要求1所述的纳米微粒，其中所述聚合物纳米微粒具有空腔。
21.根据权利要求1所述的纳米微粒，其中所述聚合物纳米微粒具有网络结构。
22.根据权利要求1所述的纳米微粒，其中所述聚合物纳米微粒能够以干燥形式回收并且再分散于适当溶剂中。
23.一种用于使有机中性化合物与聚合物纳米微粒结合的方法，包括以下步骤：
（a）将所述聚合物纳米微粒溶于适当的第一溶剂中，
（b）通过添加包含所述有机中性化合物的第二溶剂来溶胀所述聚合物纳米微粒；以及
（c）去除所述第二溶剂，
其中所述有机中性化合物选自由染料、颜料、着色剂、油、UV光吸收分子、香精、调味分子、防腐剂、导电性化合物、热塑性化合物、助黏剂、穿透增强剂、防腐蚀剂、以及它们的组合组成的组，
其中所述聚合物纳米微粒包含水溶性的聚合物电解质，具有至少约100,000道尔顿的分子量并且是交联的。
24.一种用于使有机中性化合物与聚合物纳米微粒结合的方法，包括以下步骤：
（a）将所述聚合物纳米微粒和所述有机中性化合物溶于适当的第一溶剂中，
（b）添加第二溶剂；以及
（c）去除所述第一溶剂，
其中所述有机中性化合物选自由染料、颜料、着色剂、油、UV光吸收分子、香精、调味分子、防腐剂、导电性化合物、热塑性化合物、助黏剂、穿透增强剂、防腐蚀剂、以及它们的组合组成的组，
其中所述聚合物纳米微粒包含水溶性的聚合物电解质，具有至少约100,000道尔顿的分子量并且是交联的。
25.一种用于使有机中性化合物与聚合物纳米微粒结合的方法，包括以下步骤：
（a）将所述聚合物纳米微粒和所述有机中性化合物溶于适当的溶剂中；以及
（b）去除所述溶剂，
其中所述有机中性化合物选自由染料、颜料、着色剂、油、UV光吸收分子、香精、调味分子、防腐剂、导电性化合物、热塑性化合物、助黏剂、穿透增强剂、防腐蚀剂、以及它们的组合组成的组，
其中所述聚合物纳米微粒包含水溶性的聚合物电解质，具有至少约100,000道尔顿的分子量并且是交联的。
26.根据权利要求23，24或25所述的方法，其中所述纳米微粒具有小于100nm的粒径。
27.根据权利要求23，24或25所述的方法，其中一种溶剂是水。
28.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述第二溶剂不混溶于所述第一溶剂中。
29.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述第二溶剂部分地混溶于所述第一溶剂中。
30.根据权利要求23，24或25所述的方法，进一步包括去除剩余溶剂的步骤。
31.根据权利要求23，24或25所述的方法，其中通过冷冻干燥，蒸馏，萃取，选择性去除溶剂，过滤，透析，或蒸发来去除所述溶剂。
32.根据权利要求31所述的方法，进一步包括将所述纳米微粒再分散于适当的溶剂中的步骤。
33.根据权利要求23，24或25所述的方法，其中所述纳米微粒具有小于50nm的粒径。
34.根据权利要求23，24或25所述的方法，其中所述纳米微粒具有小于20nm的粒径。
35.根据权利要求23，24或25所述的方法，其中所述聚合物包含多种聚合物分子。
36.根据权利要求23，24，或25所述的方法，其中所述聚合物选自由聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，聚(苯乙烯磺酸盐/酯)，壳聚糖，聚(二甲基二烯丙基氯化铵)，聚(烯丙胺盐酸盐)，或它们的共聚物或接枝聚合物以及它们的组合组成的组。
37.根据权利要求0，0，或0所述的方法，其中所述有机中性化合物的至少一部分处于所述聚合物纳米微粒的表面上。
38.一种用作制造包含有机中性化合物的聚合物纳米微粒的方法，包括以下步骤：
（a）将聚合物电解质溶于适当的溶剂中，
（b）使所述有机中性化合物与所述聚合物电解质结合，以及
（c）使所述聚合物电解质塌缩，
其中所述有机中性化合物选自由染料、颜料、着色剂、油、UV光吸收分子、香精、调味分子、防腐剂、导电性化合物、热塑性化合物、助黏剂、穿透增强剂、防腐蚀剂、以及它们的组合组成的组，
其中所述聚合物电解质是水溶性的，并且具有至少约100,000道尔顿的分子量。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述有机中性化合物与所述聚合物电解质的结合引起所述聚合物电解质塌缩。
40.根据权利要求38所述的方法，进一步包括交联所述聚合物电解质。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述交联步骤是通过下面中的一项完成的：电磁辐射引发的交联，化学引发的交联或热引发的交联。
42.根据权利要求38所述的方法，其中所述塌缩是由溶剂条件改变引起的。
43.根据权利要求38所述的方法，其中所述塌缩是由温度改变引起的。
44.根据权利要求38所述的方法，其中所述塌缩是由pH值改变引起的。
45.根据权利要求38所述的方法，其中所述有机中性化合物被化学改性。
46.根据权利要求38所述的方法，其中所述纳米微粒具有小于100nm的粒径。
47.根据权利要求38所述的方法，其中所述纳米微粒具有小于50nm的粒径。
48.根据权利要求38所述的方法，其中所述纳米微粒具有小于20nm的粒径。
49.根据权利要求38所述的方法，其中所述聚合物包含多种聚合物分子。
50.根据权利要求38所述的方法，其中所述聚合物选自由聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，聚(苯乙烯磺酸盐/酯)，壳聚糖，聚(二甲基二烯丙基氯化铵)，聚(烯丙胺盐酸盐)，或它们的共聚物或接枝聚合物以及它们的组合组成的组。
51.根据权利要求38所述的方法，其中所述有机中性化合物的至少一部分处于所述聚合物纳米微粒的表面上。
52.根据权利要求38所述的方法，包括去除所述溶剂的步骤。
53.根据权利要求38所述的方法，其中通过冷冻干燥或蒸发来去除所述溶剂。
54.根据权利要求53所述的方法，进一步包括将所述纳米微粒再分散于适当的溶剂中的步骤。
55.一种通过将根据权利要求1所述的组合物施用于植物、种子或土壤来使用所述组合物的方法。
56.根据权利要求55所述的方法，其中通过将所述组合物作为气溶胶进行喷雾来使用所述组合物。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述组合物是具有溶液中的其他化合物的配制品的一部分。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述配制品基本上不含有表面活性剂。
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