CN103012472A - 一种磷酸肌酸钠的结晶制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备高纯度磷酸肌酸钠的结晶方法，在20～30℃下，将磷酸肌酸钠粗品溶于水，制成浓度为0.5～1.1g/ml磷酸肌酸钠水溶液，加入活性碳，连续搅拌30～60分钟进行脱色；过滤后滤液移入到结晶器中，控制体系温度至5～45℃，加入醇类或酮类有机溶剂进行溶析结晶；结晶后进行过滤分离、溶剂洗涤、干燥，得到磷酸肌酸钠产品。本发明提供的磷酸肌酸钠晶体，其结晶度高，产品晶习完整，粒度分布均匀，主粒度为67.1～70.2μm。产品纯度达到99.5%以上，结晶过程的单程摩尔收率在98.0%以上，本方法工艺简单，成本低，适合工业化生产。

Description

一种磷酸肌酸钠的结晶制备方法
技术领域
本发明属于结晶技术领域，特别涉及一种磷酸肌酸钠的结晶制备方法，通过本发明的方法可以得到高纯度的磷酸肌酸钠。 
背景技术
磷酸肌酸钠（Phosphatee creatine sodium）为磷酸肌酸的二钠盐，化学名为N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠盐，分子式为C4H8N3O5Na2P，分子量为255.08，其化学结构式如下所示。 
Figure BDA00002554279700011
磷酸肌酸钠是人体补充高能化合物磷酸肌酸的一种有效的临床药物，磷酸肌酸比等量的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）储有更多的能量，于1927年由美国科学家Eggleton自哺乳动物肌肉中分离得到。磷酸肌酸在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用，它是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成，ATP的水解为肌动球蛋白收缩过程提供能量。磷酸肌酸水平不足在心肌收缩力和功能恢复能力的损伤中具有重要的临床意义。药学专家对磷酸肌酸进行了化学合成，并将其制成磷酸肌酸钠盐应用于临床。磷酸肌酸钠在临床上的应用主要为在心脏手术时加入心脏停搏液中保护心肌以及缺血状态下的心肌代谢异常。作为心肌保护和能量补充剂的磷酸肌酸钠是二磷酸果糖的替代产品，其药效约为二磷酸果糖的3.16倍，临床疗效确切，安全性高。 
目前磷酸肌酸钠的生产主要有化学合成法、酶催化法和生物提取法。用这些方法生产磷酸肌酸钠的方法存在产品分离纯化的问题，CN101033237A中报道的磷酸肌酸钠的纯化方法需要引入阴离子交换树脂，而树脂的成本和再生成本相对较高，而且维护相当耗时，不利于工业化生产；CN101812088A中报道的磷酸肌酸钠的精制方法中需要利用色谱柱进行分离纯化，设备及后期维护成本较高，不利于大规模生产使用。CN102558227A中报道的磷酸肌酸钠结晶提纯方法工艺相对繁琐，需要引入大量氢氧化钠和冰乙酸，生产成本相对较高，磷酸肌酸钠结晶纯化后含量达99.5%，但单程收率低于93%。CN102633833A中用结晶方法纯化磷酸肌酸钠粗品，但不适合高浓度磷酸肌酸钠水溶液，虽然产品纯度在99.7%以上，但是结晶过程收率较低只有89％，也没有对晶体产品的晶习、粒度进行研究。CN102533880A采用生物工程方法获得的磷酸肌酸钠产品收率在70%以上，收率相对较低，生产成本相对较高。 
国内磷酸肌酸钠产品存在粒度小、晶习差等问题，主粒度35μm左右，生产过程中存在 严重板结现象，操作十分困难。 
发明内容
针对以上问题，本发明以磷酸肌酸钠粗品为原料，提供了一种制备纯度99.5%以上的磷酸肌酸钠的结晶方法，不仅可以获得高纯产品，而且晶体产品粒度大，晶习完整。 
本发明的磷酸肌酸钠的结晶制备方法如下： 
在20～30℃下，将磷酸肌酸钠粗品溶于水，制成浓度为0.5～1.1g/ml磷酸肌酸钠水溶液，加入活性碳，连续搅拌30～60分钟进行脱色；过滤后滤液移入到结晶器中，控制体系温度至5～45℃，加入醇类或酮类有机溶剂进行溶析结晶，醇类或酮类有机溶剂体积用量为水体积的2～5倍；结晶后进行过滤分离、溶剂洗涤、干燥，得到磷酸肌酸钠产品。 
所述的活性碳用量为磷酸肌酸钠质量1~3%。 
所述的醇类或酮类有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或丙酮的一种，有机溶剂加入时间2～6小时。 
所述的洗涤溶剂为丙酮或乙醇。 
所述的干燥条件：温度40～60℃，绝对压力0.008～0.1MPa，干燥时间2～6小时。 
本发明提供的磷酸肌酸钠晶体，其结晶度高，产品晶习完整，粒度分布均匀，主粒度为67.1～70.2μm。产品高压液相色谱HPLC纯度达到99.5%以上，结晶过程的单程摩尔收率在98.0%以上，本方法工艺简单，成本低，适合工业化生产。 
附图说明
图1：磷酸肌酸钠的扫描电镜照片（放大1000倍）； 
图2：磷酸肌酸钠的扫描电镜照片（放大150倍）。 
具体实施方式
实施例1 
在20℃下，将磷酸肌酸钠粗品溶于水，制成浓度为0.8g/ml磷酸肌酸钠水溶液，加入质量为磷酸肌酸钠质量的2%的活性碳，连续搅拌60分钟进行脱色；过滤后滤液移入结晶器中，控制体系温度至5℃，加入丙酮进行溶析结晶，控制滴加时间为2h，丙酮体积用量为水的2倍；然后进行过滤分离，用丙酮洗涤滤饼，将得到的湿晶体在40℃下，绝对压力为0.008MPa时干燥4小时。最终晶体HPLC纯度为99.61%，主粒度为69.28μm，结晶过程单程摩尔收率98.0%。 
所得产品的扫描电镜图片如图1、图2所示。 
实施例2 
在25℃下，将磷酸肌酸钠粗品溶于水，制成浓度为1.1g/ml磷酸肌酸钠水溶液，加入质量为磷酸肌酸钠质量的1%的活性碳，连续搅拌30分钟进行脱色；过滤后滤液移入结晶器中，控制体系温度至10℃，加入甲醇进行溶析结晶，控制滴加时间为5h，甲醇体积用量为水的5倍；然后进行过滤分离，用乙醇洗涤滤饼，将得到的湿晶体在60℃下，绝对压力为0.1MPa 时干燥6小时。最终晶体HPLC纯度为99.50%，主粒度为68.05μm，结晶过程单程摩尔收率99.1%。 
实施例3 
在30℃下，将磷酸肌酸钠粗品溶于水，制成浓度为0.5g/ml磷酸肌酸钠水溶液，加入质量为磷酸肌酸钠质量的3%的活性碳，连续搅拌40分钟进行脱色；过滤后滤液移入结晶器中，控制体系温度至25℃，加入乙醇进行溶析结晶，控制滴加时间为3h，乙醇体积用量为水的2.5倍；然后进行过滤分离，用乙醇洗涤滤饼，将得到的湿晶体在40℃下，绝对压力为0.02MPa时干燥2小时。最终晶体HPLC纯度为99.58%，主粒度为68.35μm，结晶过程单程摩尔收率99.3%。 
实施例4 
在25℃下，将磷酸肌酸钠粗品溶于水，制成浓度为1.0g/ml磷酸肌酸钠水溶液，加入质量为磷酸肌酸钠质量的2%的活性碳，连续搅拌50分钟进行脱色；过滤后滤液移入结晶器中，控制体系温度至45℃，加入异丙醇进行溶析结晶，控制滴加时间为3h，异丙醇体积用量为水的3.5倍；然后进行过滤分离，用丙酮洗涤滤饼，将得到的湿晶体在50℃下，绝对压力为0.04MPa时干燥4小时。最终晶体HPLC纯度为99.53%，主粒度为67.05μm，结晶过程单程摩尔收率99.4%。 
实施例5 
在25℃下，将磷酸肌酸钠粗品溶于水，制成浓度为0.6g/ml磷酸肌酸钠水溶液，加入质量为磷酸肌酸钠质量的3%的活性碳，连续搅拌30分钟进行脱色；过滤后滤液移入结晶器中，控制体系温度至15℃，加入异丙醇进行溶析结晶，控制滴加时间为4h，异丙醇体积用量为水的3倍；然后进行过滤分离，用丙酮洗涤滤饼，将得到的湿晶体在55℃下，绝对压力为0.06MPa时干燥3小时。最终晶体HPLC纯度为99.67%，主粒度为70.16μm，结晶过程单程摩尔收率98.6%。 
实施例6 
在28℃下，将磷酸肌酸钠粗品溶于水，制成浓度为0.75g/ml磷酸肌酸钠水溶液，加入质量为磷酸肌酸钠质量的1%的活性碳，连续搅拌40分钟进行脱色；过滤后滤液移入结晶器中，控制体系温度至30℃，加入正丁醇进行溶析结晶，控制滴加时间为6h，正丁醇体积用量为水的4倍；然后进行过滤分离，用乙醇洗涤滤饼，将得到的湿晶体在45℃下，绝对压力为0.08MPa时干燥5小时。最终晶体HPLC纯度为99.72%，主粒度为69.26μm，结晶过程单程摩尔收率98.9%。 
本发明公开和提出的磷酸肌酸钠的结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。 

Claims (6)

1.一种磷酸肌酸钠的结晶制备方法，其特征步骤如下：
在20～30℃下，将磷酸肌酸钠粗品溶于水，制成浓度为0.5～1.1g/ml磷酸肌酸钠水溶液，加入活性碳，连续搅拌30～60分钟进行脱色；过滤后滤液移入到结晶器中，控制体系温度至5～45℃，加入醇类或酮类有机溶剂进行溶析结晶，醇类或酮类有机溶剂体积用量为水体积的2～5倍；结晶后进行过滤分离、溶剂洗涤、干燥，得到磷酸肌酸钠产品。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的活性碳用量为磷酸肌酸钠质量1~3%。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的醇类或酮类有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或丙酮的一种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是醇类或酮类有机溶剂的加入时间2~6小时。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的洗涤溶剂为丙酮或乙醇。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的干燥条件为温度40～60℃，绝对压力0.008～0.1MPa，干燥时间2～6小时。
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