CN103006706B - 一种用于眼表重建的羊膜脂质体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于眼表重建的羊膜脂质体及其制备方法和应用。该方法包括:无菌分离羊膜,经过匀浆、超声萃取、离心、取上清等步骤制备羊膜活性液;加入磷脂和胆固醇,用***溶解,在旋转蒸发仪上减压蒸发除去***,使在内壁上形成一薄膜,加入羊膜活性液及玻璃珠数枚,振摇搅拌,使贴壁脂质膜完全溶脱,超声处理,过滤,灌封。本发明属于生物医药领域中的生物粘附滴眼剂,可以应用于多种眼部疾病眼表重建的治疗。其工艺合理,制备简便,疗效显著;脂质体结构类似细胞膜,与眼表组织具有较强亲和力,跨膜转运效率高;具有很好的生物相容性,可以保护羊膜活性物质免受代谢酶的破坏;刺激性小毒性低,不影响眼睛的正常生理功能,适于临床推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物粘附滴眼剂,具体涉及一种用于眼表重建的羊膜脂质体及其制备方法和应用。属于生物医药领域。
背景技术
羊膜是胎膜的最内层,由无血管和***的基质、基底膜及单层立方上皮细胞组成。羊膜内含有大量生物活性成分,主要包括各种胶原及层粘连蛋白。此外,还在羊膜中发现多种生长因子及大量的酶类,如表皮生长因子,碱性成纤维生长因子,神经营养因子,基质金属蛋白酶及其他生物活性酶。因此,羊膜具有促进角膜上皮化,抑制炎症和新生血管,减轻纤维化,减少瘢痕形成的作用。羊膜移植术在临床中被广泛应用于急性化学伤和热烧伤,角膜溃疡,翼状胬肉,结膜缺损及瘢痕形成等疾病的眼表重建的治疗中。
羊膜移植手术需要用9~10-0缝线将羊膜紧密缝合贴附于眼表,该手术是一种有创操作,由于缝针的破坏作用及缝线的刺激作用,存在一定的手术风险及并发症:手术可造成健康部位的组织创伤,缝线刺激引起瘢痕形成,羊膜溶解生化作用效果无法持久,重症化学伤植床受限无法进行移植手术,手术后感染,半透膜遮盖视区影响视力,外观发乌不美观,缝线刺激引起流泪,无法睁眼等。而且商品化羊膜费用昂贵,患者的手术依从性较差。因此,羊膜治疗需要寻找一种无创长效的治疗手段。
刘祖国等发明了一种羊膜提取液(200410027760.8):取剖腹产胎盘,清洗后分离羊膜,液氮研磨后,按重量体积比1:5-10加入医用生理盐水,匀浆,得匀浆液;匀浆液在0-4℃放置1-7天,在100-120℃加热30-60分钟,过滤,取滤液;调节滤液pH值到3,静置,过滤,取滤液;调节滤液pH值至7.2,无菌条件下0.20-0.22um滤膜过滤,取滤液,即为羊膜提取液,0-4℃保存。于永斌等发明了一种治疗角膜碱烧伤的羊膜滴眼液(200910178422.7):处方为每100ml注射用水中,包括海藻糖1-2g,玻璃酸或其盐0.5-1.5g,肝素或其盐4000-6000单位,氯化钠0.3-0.9g,苯扎溴铵0.001-0.003g,维生素E0.05-0.15g,羊膜匀浆上清液1-3ul。
这些眼用制剂在一定程度上避免了羊膜移植的弊端,但这些药物剂型有些不足:1.较低的眼部生物利用度。2.局部给药后一过性药物峰浓度,药效维持时间短。3.由于眼球运动和鼻泪管***的体循环吸收作用,可引起全身不良反应而且使大量的药物损失。4局部眼组织药物传递效率较低。5羊膜活性成分被结膜囊内酶降解。给药后起始阶段泪液中药物浓度较高而后便迅速下降的现象不但容易造成潜在的毒性风险,还必须频繁给药。为了克服上述不足,开发新型羊膜眼部药物传递***显得非常必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于眼表重建的羊膜脂质体及其制备方法和应用,本发明的制备方法简便合理,且制备得到的羊膜脂质体疗效显著,缓释长效,眼部刺激性小适于临床推广应用。
为了达到以上目的,本发明所采用的技术方案为:
首先,本发明提出了一种用于眼表重建的羊膜脂质体的制备方法,其特征在于是由磷脂,胆固醇,***以及羊膜活性液按照以下步骤制备得到:
将磷脂和胆固醇的混合物置于圆底烧瓶中,用***溶解,在旋转蒸发仪上减压蒸发除去***,使在内壁上形成一薄膜,加入羊膜活性液,加玻璃珠数枚,振摇搅拌,使贴壁脂质膜完全溶脱,超声处理后,过滤灌封,即得。
在本发明中,优选的,所述的羊膜活性液按照以下步骤制备得到:
取病原学检测无病毒性肝炎,艾滋病,梅毒等传染性疾病的剖宫产的新鲜胎盘,在整流罩无菌条件下,用含有25-75μg/ml青霉素钠、25-75μg/ml硫酸链霉素、50-150μg/ml硫酸新霉素和1.5-4.0μg/ml二性霉素B的生理盐水溶液冲洗胎盘数次,直至除去血迹,将胎盘浸于上述溶液中用医用钳从绒毛膜中钝性分离出羊膜;分离之后,用医用刀片将羊膜切成碎片,按重量体积比1:5-10加入PBS液(浓度0.01mol/L,PH7.4),无菌条件下,研磨羊膜,匀浆机匀浆处理,用超声仪萃取多余的蛋白质;离心,取上清,加入维生素C及羟苯乙酯,混合即得。
其中,优选的,所述的生理盐水溶液中含有50μg/ml青霉素钠、50μg/ml硫酸链霉素、100μg/ml硫酸新霉素和2.5μg/ml二性霉素B。
其中,优选的,按重量体积比1:10加入PBS液.
其中,优选的,所述的匀浆是以8000r/min匀浆2分钟;所述的超声萃取是强度10w,超声10分钟;所述的离心是以6500r/min离心10分钟。
其中,优选的,加入维生素C及羟苯乙酯使其终浓度分别为0.5-2g/L及0.15-0.3g/L。
在本发明中,优选的,所述的磷脂是含磷脂酰胆碱不低于45%的蛋黄卵磷脂或大豆磷脂,胆固醇与磷脂的重量比为1:2-2.5,每100mg的胆固醇与磷脂的混合物用2-3ml***溶解,羊膜活性液的用量为***体积的3-5倍。
在本发明的一个具体实施例中脂质体配方为:大豆磷脂70mg;胆固醇30mg;***2.5ml;羊膜活性液10ml。其制备方法为:分别称取处方量的大豆磷脂70mg和胆固醇30mg,置圆底烧瓶中,用2.5ml***溶解,在旋转蒸发仪上30℃减压蒸发除去***,使在内壁上形成一薄膜,加入10ml羊膜活性液,加直径3mm玻璃珠数枚,振摇搅拌5分钟,使贴壁脂质膜完全溶脱,超声(100w)5分钟。无菌条件下0.2μm聚碳酸酯微孔滤膜挤压过滤2次。取滤液灌封,0-4℃保存。
在本发明中,优选的,所述的超声是强度100w,超声5分钟;所述的过滤是无菌条件下0.2μm聚碳酸酯微孔滤膜挤压过滤2次。
其次,本发明还提出了由以上任一项所述的方法制备得到的一种用于眼表重建的羊膜脂质体。
最后,本发明还提出了所述的羊膜脂质体在制备用于眼表重建的药物中的应用。
本发明所述羊膜脂质体可以应用于眼表重建的治疗中,具体包括:角结膜化学伤、热烧伤的修复,翼状胬肉切除后巩膜创面修复,结膜大面积肿物切除后创面的修复,睑球粘连分离后睑球结膜创面修复,角膜非感染因素引起的溃疡,结膜缺损,干眼症,病毒性角膜炎等。
本发明所述的羊膜脂质体与以往技术相比,具有如下优点:
与羊膜移植手术相比,羊膜脂质体有效的避免了手术带来的并发症,如缝线刺激等;由于脂质体粘度低,可以用滴眼剂形式给药,并作为药物贮库延缓释药,有效解决羊膜移植手术后羊膜溶解移位脱落引起的作用短暂问题。
与滴眼液及匀浆液相比脂质体作为一种新型眼用药物载体,具有多种优点。脂质体是由一层或多层类脂双分子层所组成的封闭小囊,在其双分子层中或层间可包含药物,其结构类似细胞膜。脂质体粒径为0.02-5μm之间时滴入眼部无异物感,不影响眼睛的正常生理功能。脂质体与眼表组织,结膜角膜和巩膜具有较强的亲和力,生物利用度高。滴眼后迅速分散,增强药物对眼表组织的穿透性。且易与生物膜融合,促进药物对生物膜的透过性,故羊膜脂质体中羊膜活性成分的跨角膜转运效率较高。脂质体具有很好的生物相容性,可以保护羊膜活性物质免受泪液及角膜上皮中代谢酶的破坏。羊膜脂质体可以缓慢释放药物,从而减少眼部药物浓度的波动,药效维持时间长。此外,构成脂质体的磷脂成分无毒,无免疫原性,安全可靠,可以减少药物不良反应。羊膜脂质体具有缓释性、靶向性、细胞亲和性和组织相容性,以及对所包封的羊膜有效成分的保护作用。工艺合理,制备简便,疗效显著,眼部刺激性小,适于临床推广应用。
附图说明
图1为对照组和实验组的角膜新生血管面积统计结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明,本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的,并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是,在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换,但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1一种用于眼表重建的羊膜脂质体的制备
1、羊膜活性液的制备:
取病原学检测无病毒性肝炎,艾滋病,梅毒等传染性疾病的剖宫产的新鲜胎盘,在整流罩无菌条件下,用含有50μg/ml青霉素钠、50μg/ml硫酸链霉素、100μg/ml硫酸新霉素和2.5μg/ml二性霉素B的生理盐水(0.9%)溶液冲洗胎盘数次,直至除去血迹。将胎盘浸于上述溶液中用医用钳从绒毛膜中钝性分离出羊膜。分离之后,用医用刀片将羊膜切成碎片,称重(10g),按重量体积比1:10加入PBS液(100ml)。无菌条件下,研磨羊膜,匀浆机8000r/min匀浆2分钟,用超声仪(10w)萃取多余的蛋白质10分钟。离心机6500r/min离心10分钟,取上清,加入Vc以及羟苯乙酯使其终浓度分别达到0.5g/L Vc和0.15g/L羟苯乙酯,混合制备成羊膜活性液。
2、脂质体配方:大豆磷脂70mg;胆固醇30mg;***2.5ml;羊膜活性液10ml。
制备方法:分别称取处方量的大豆磷脂70mg和胆固醇30mg,置圆底烧瓶中,用2.5ml***溶解,在旋转蒸发仪上30℃减压蒸发除去***,使在内壁上形成一薄膜,加入10ml羊膜活性液,加直径3mm玻璃珠数枚,振摇搅拌5分钟,使贴壁脂质膜完全溶脱,超声(100w)5分钟。无菌条件下0.2μm聚碳酸酯微孔滤膜挤压过滤2次。取滤液灌封,0-4℃保存。
实施例2一种用于眼表重建的羊膜脂质体的制备
1、羊膜活性液的制备
取病原学检测无病毒性肝炎,艾滋病,梅毒等传染性疾病的剖宫产的新鲜胎盘,在整流罩无菌条件下,用含有25μg/ml青霉素钠、75μg/ml硫酸链霉素、75μg/ml硫酸新霉素和4μg/ml二性霉素B的生理盐水(0.9%)溶液冲洗胎盘数次,直至除去血迹。将胎盘浸于上述溶液中用医用钳从绒毛膜中钝性分离出羊膜。分离之后,用医用刀片将羊膜切成碎片,称重(10g),按重量体积比1:5加入PBS液(50ml)。无菌条件下,研磨羊膜,匀浆机5000r/min匀浆5分钟,用超声仪(10w)萃取多余的蛋白质10分钟。离心机7000r/min离心10分钟,取上清,加入Vc以及羟苯乙酯使其终浓度分别达到2.0g/L Vc和0.3g/L羟苯乙酯,混合制备成羊膜活性液。
2、脂质体配方:蛋黄卵磷脂100mg;胆固醇40mg;***4.2ml;羊膜活性液15ml.
制备方法:分别称取处方量的蛋黄卵磷脂100mg和胆固醇40mg,置圆底烧瓶中,用4.2ml***溶解,在旋转蒸发仪上30℃减压蒸发除去***,使在内壁上形成一薄膜,加入15ml羊膜活性液,加直径3mm玻璃珠数枚,振摇搅拌5分钟,使贴壁脂质膜完全溶脱,超声(100w)5分钟。无菌条件下0.2μm聚碳酸酯微孔滤膜挤压过滤2次。取滤液灌封,0-4℃保存。
实施例3一种用于眼表重建的羊膜脂质体的制备
1、羊膜活性液的制备:
取病原学检测无病毒性肝炎,艾滋病,梅毒等传染性疾病的剖宫产的新鲜胎盘,在整流罩无菌条件下,用含有50μg/ml青霉素钠、50μg/ml硫酸链霉素、100μg/ml硫酸新霉素和2.5μg/ml二性霉素B的生理盐水溶液(0.9%)冲洗胎盘数次,直至除去血迹。将胎盘浸于上述溶液中用医用钳从绒毛膜中钝性分离出羊膜。分离之后,用医用刀片将羊膜切成碎片,称重(10g),按重量体积比1:10加入PBS液(100ml)。无菌条件下,研磨羊膜,匀浆机8000r/min匀浆2分钟,用超声仪(10w)萃取多余的蛋白质10分钟。离心机6500r/min离心10分钟,取上清,加入Vc使其终浓度为1.0g/L,羟苯乙酯使其终浓度为0.2g/L,制备成羊膜活性液。
2、脂质体配方:蛋黄卵磷脂60mg;胆固醇30mg;***1.8ml;羊膜活性液9ml.
制备方法:分别称取处方量的蛋黄卵磷脂60mg和胆固醇30mg,置圆底烧瓶中,用1.8ml***溶解,在旋转蒸发仪上30℃减压蒸发除去***,使在内壁上形成一薄膜,加入9ml羊膜活性液,加直径3mm玻璃珠数枚,振摇搅拌5分钟,使贴壁脂质膜完全溶脱,超声(100w)5分钟。无菌条件下0.2μm聚碳酸酯微孔滤膜挤压过滤2次。取滤液灌封,0-4℃保存。
试验例1本发明的羊膜脂质体在眼表重建中的应用
将羊膜脂质体(实施例1)应用于大鼠角膜碱烧伤的动物模型治疗中,发现该脂质体滴眼剂具有促进眼表重建,加速角膜上皮愈合,抑制新生血管增生的疗效及作用。而且,该羊膜脂质体滴眼剂眼部刺激性小。具体实验过程如下:
实验一
1动物及分组
取标准化清洁级健康成年SD大鼠20只,雌雄不限,体重200-250g,裂隙灯显微镜检查无眼病,以右眼为研究对象,随机分为2组:对照组及实验组。
2大鼠角膜碱烧伤模型的建立
以水合氯醛0.3ml/100g腹腔注射麻醉SD大鼠,倍诺喜滴眼液点右眼行表面麻醉。将直径3mm的圆形滤纸片浸泡于浓度1mol/L的氢氧化钠溶液中20s后,置于干燥滤纸上1s蘸去多余的碱液,均匀贴在右眼角膜中央表面,保持40s后,迅速用10ml生理盐水冲洗。
3方法
对照组大鼠(n=10)使用1mol/L的氢氧化钠诱导碱烧伤,然后接受局部磷酸缓冲液(PBS)点眼,每天4次,持续7d。实验组大鼠(n=10)使用1mol/L的氢氧化钠诱导碱烧伤后接受局部羊膜脂质体点眼,每天4次,持续7d。
4形态学观察
使用裂隙灯显微镜评估受损的角膜,观察碱烧伤后7天实验组及对照组大鼠眼表情况及角膜新生血管(CNV)生长情况。记录CNV长度(以连续且弯曲度小并与角膜缘切线垂直的新生血管长度为准)并计算面积。
CNV面积计算公式:A=C/12×3.1416[r2-(r-l)2]
其中,C为CNV累及角膜的圆周钟点数,l为角膜缘伸入角膜的长度,r为角膜半径3mm。
5应用SPSS13.0进行统计分析,P<0.05具有统计学意义。
实验二
Draize试验:眼部刺激性通过略微修改的Draize试验来考查。8只白兔分为2组,在右眼结膜囊内分别滴羊膜脂质体或磷酸缓冲液0.05mL,轻合眼睑3秒,使药物在角膜表面均匀分布。在给药后1,2,4,12,24,48和72小时用裂隙灯显微镜对眼部进行检查,确定角膜、结膜和前房是否有毒性反应。在24h及72h用2%荧光素钠染色检查上皮损伤。每次观察依据角膜、结膜和虹膜的混浊充血水肿等情况记录眼部刺激积分,判断受试物的刺激程度。0-3.9无刺激性,4-8.9轻度刺激性,9-12.9中度刺激性,13-16重度刺激性。眼刺激反应评分标准见表1。
表1Draize眼部刺激性试验评分表
结果
实验一
1眼表观察:裂隙灯显微镜下可见对照组眼部睫状充血,角膜缘血管明显扩张充血,角膜混浊水肿,上皮局限性缺损,碱烧伤区域明显,角膜缘处新生血管生长旺盛长入透明角膜,形态均匀致密,部分侵入烧伤区域,顶端分叉。实验组角膜上皮无明显缺损,角膜混浊程度较对照组轻,角膜缘新生血管相对静止,增生不明显,无侵入角膜中央趋势。
2角膜新生血管面积如图1所示,实验组角膜新生血管面积小于对照组(P<0.05)
实验二
采用羊膜脂质体或磷酸盐缓冲液滴眼的白兔,Draize试验积分分别为0.75±0.50,0。羊膜脂质体组的积分略高于磷酸盐缓冲液组(p>0.05),两组积分均小于4分。因此,羊膜脂质体对眼部无刺激性。
2%荧光素钠染色未观察到角膜上皮缺损。裂隙灯显微镜检查表明眼部没有毒性或者炎症反应的迹象。角膜透明,结膜没有水肿,眼睑没有溃疡。
结论
研究表明,在体内羊膜脂质体在角膜炎症性创伤愈合中能维持有利的生物效应,有利于眼表重建,能促进碱烧伤后角膜上皮愈合,减少角膜混浊和新生血管,对眼表组织刺激性小。
Claims (9)
1.一种用于眼表重建的羊膜脂质体的制备方法,其特征在于是由磷脂,胆固醇,***以及羊膜活性液按照以下步骤制备得到:
将磷脂和胆固醇的混合物置于圆底烧瓶中,用***溶解,在旋转蒸发仪上减压蒸发除去***,使在内壁上形成一薄膜,加入羊膜活性液,加玻璃珠数枚,振摇搅拌,使贴壁脂质膜完全溶脱,超声处理后,过滤灌封,即得;
其中,所述的羊膜活性液按照以下步骤制备得到:
取病原学检测无病毒性肝炎,艾滋病,梅毒等传染性疾病的剖宫产的新鲜胎盘,在整流罩无菌条件下,用含有25-75μg/ml青霉素钠、25-75μg/ml硫酸链霉素、50-150μg/ml硫酸新霉素和1.5-4.0μg/ml二性霉素B的生理盐水溶液冲洗胎盘数次,直至除去血迹,将胎盘浸于上述溶液中用医用钳从绒毛膜中钝性分离出羊膜;分离之后,用医用刀片将羊膜切成碎片,按重量体积比1:5-10加入浓度0.01mol/L,PH7.4PBS液,无菌条件下,研磨羊膜,匀浆机匀浆处理,用超声仪萃取多余的蛋白质;离心,取上清,加入维生素C及羟苯乙酯,混合即得。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的生理盐水溶液中含有50μg/ml青霉素钠、50μg/ml硫酸链霉素、100μg/ml硫酸新霉素和2.5μg/ml二性霉素B。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于按重量体积比1:10加入PBS液。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的匀浆是以8000r/min匀浆2分钟;所述的超声萃取是强度10w,超声10分钟;所述的离心是以6500r/min离心10分钟。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,加入维生素C及羟苯乙酯使其终浓度分别为0.5-2g/L及0.15-0.3g/L。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的磷脂是含磷脂酰胆碱不低于45%的蛋黄卵磷脂或大豆磷脂,胆固醇与磷脂的重量比为1:2-2.5,每100mg的胆固醇与磷脂的混合物用2-3ml***溶解,羊膜活性液的用量为***体积的3-5倍。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的超声是强度100w,超声5分钟;所述的过滤是无菌条件下0.2μm聚碳酸酯微孔滤膜挤压过滤2次。
8.由权利要求1-7任一项所述的方法制备得到的一种用于眼表重建的羊膜脂质体。
9.权利要求8所述的羊膜脂质体在制备用于眼表重建的药物中的应用。
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