CN103006680B - 当药醇苷在制备防治心律失常药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式（1）所示的当药醇苷（化学名为1，5，8-三羟基-3-甲氧基山酮-8-氧葡萄糖苷，swertianolin）及其提取物在制备预防、治疗心律失常药物中的应用。本发明同时也公开了包含作为活性成分当药醇苷或其药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物。药理实验研究结果表明：当药醇苷化合物及其提取物具有抗心律失常的作用，能够显著降低乌头碱引起的房室传导阻滞和室性心动过速的发生，并降低心律失常时血清心肌酶活性；与阳性对照利多卡因组相比具有相似的药理性质。本发明的研究结果为尖叶假龙胆中药材的合理利用提供了有力的科学依据。
Description
技术领域
本发明涉及尖叶假龙胆中单体化合物当药醇苷（swertianolin）的新用途，更具体的说是当药醇苷（swertianolin）及其提取物在制备防治心律失常药物中的应用。
背景技术
根据中国传统医药相关文献记载，假龙胆属药用植物经常替代獐牙菜属和肋柱花属的一些药用植物用于治疗肝炎和胆绞痛。从植物亲缘学角度分析，假龙胆属与獐牙菜属、肋柱花属亲缘较近；从化学成分角度分析，本属植物化学成分与獐牙菜属和肋柱花属植物化学活性成分具有相似性，相互替代用药有一定的科学道理。假龙胆属植物在我国民族（藏、蒙等）药物中得到应用，所以为了更深入挖掘中国传统药物资源，也为了扩大龙胆科药用植物资源，应该对其进行深入的药理学研究。此外，还应该加强和提高有效单体成分的高效分离与综合利用。
尖叶假龙胆（Gentianella acuta），又名苦龙胆，蒙药名为阿古特-其其格，是龙胆科假龙胆属一年生草本植物，广泛分布于我国的河北、东北、内蒙古、山西等地区。全草入蒙药，味苦、性凉，具有清热、利湿的功效，与同科植物肋柱花（Lomatogonium carinthiacum）等同入药，是蒙医用于治疗黄疸性肝炎、头痛、发烧的主药。资源调查结果显示，大兴安岭地区鄂仑春族猎民长期用其治疗心绞痛等疾病，疗效极为显著。该植物主要含有山酮类、裂环烯醚萜类、萜类以及甾醇类化合物。据报道，萜类化合物如齐墩果酸具有抗炎、镇静等作用，对治疗急性黄疸性肝炎有一定疗效；裂环环烯醚萜类化合物具有保肝利胆和抗炎等作用；山酮类化合物则具有抗氧化、抗炎、抗血栓、保护心血管等作用。
我们从尖叶假龙胆中分离得到了如下5种山酮类化合物：去甲当药醇苷（norswertianolin）、芒果苷（mangiferin）、当药醇苷（swertianolin）、雏菊叶龙胆酮（bellidifolin）及去甲基雏菊叶龙胆酮（demethylbellidifolin）。
对当药醇苷（swertianolin）的体外药理学研究表明，其具有抑制胆碱酯酶活性的作用，提示其在增强记忆力方面可能有作用；同时当药醇苷能够清除自由基，发挥抗氧化、抗辐射、保肝等作用；另外，当药醇苷对于结核杆菌等致病菌也有抑制作用。目前，对当药醇苷单体的在体药理研究报道较少，对其抗心律失常作用的研究更是未见报道。
心律失常（cardiacarrhythmia）是临床的常见病、多发病。多年的临床研究发现很多药用植物有较好的抗心律失常作用，目前研究较多的有苦参、黄连、炙甘草、青蒿、黄芪、常山、甘松、人参、麻黄等。用中药治疗心律失常，疗效肯定，不但有效避免了西医治疗的不良反应，而且达到了标本兼治的效果，很大程度上为患者减轻了痛苦。我们通过传统药物学调查发现民间药用植物尖叶假龙胆有治疗心脏病的作用，并且对从该植物中分离得到的单体化合物进行了防治心律失常活性方面的研究。我们的药理学研究结果表明，雏菊叶龙胆酮（bellidifolin）、当药醇苷（swertianolin）及去甲基雏菊叶龙胆酮（demethylbellidifolin）具有抗心律失常活性，其中雏菊叶龙胆酮（bellidifolin）和当药醇苷（swertianolin）的活性强于去甲基雏菊叶龙胆酮（demethylbellidifolin）。到目前为止，关于当药醇苷（swertianolin）防治心律失常的作用尚未见文献报道。因此，本研究对于药用植物尖叶假龙胆及其单体成分的开发与综合利用具有重要意义。
发明内容
本发明的一个目的是公开了当药醇苷及其提取物在制备预防、治疗心律失常药物中的应用。
本发明的另一个目的是公开了当药醇苷及其提取物的制备方法。
本发明的再一个目的是公开了含有治疗有效量的当药醇苷及其提取物和药学上可接受的药用载体组成的口服制剂或胃肠外给药制剂。
为实现上述目的本发明公开了如下的技术内容：
当药醇苷及其提取物在制备预防、治疗心律失常药物中的应用。所述的预防、治疗心律失常指的是使房室传导阻滞和室性心动过速的严重程度减轻，并降低心律失常发生时伴随的血清心肌酶活性增高。
本发明所述的当药醇苷提取物含当药醇苷的含量为80-99%。
本发明进一步公开了当药醇苷及其提取物的制备方法，其特征在于，按如下的步骤进行：
（1）粉碎干燥尖叶假龙胆地上部分，用70%乙醇回流提取3次，合并提取液浓缩至浸膏。将所得浸膏溶解于水中，分别用石油醚（60～90℃）、乙酸乙酯、正丁醇萃取。取其中的正丁醇萃取液，减压回收溶剂，得到正丁醇部分浸膏。
（2）取正丁醇部分浸膏，用20倍量甲醇溶解过滤后，用葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）装柱（柱规格8cm×80cm），用70%甲醇作为流动相洗脱。合并含有当药醇苷的馏分，减压回收溶剂，得到含当药醇苷大于80%的提取物。
（3）将当药醇苷提取物用葡聚糖凝胶柱（Sephadex LH-20）（柱规格3cm×100cm）纯化，80%甲醇洗脱，收集馏分并减压回收溶剂，即得当药醇苷，含量大于95%。
本发明所述的药物为含有治疗有效量的当药醇苷及其提取物以及药学上可接受组分和/或载体组成的口服制剂或胃肠外给药制剂。所述的药物为含有0.06-60mg（一般以成人体重为60公斤计算，相当于0.001mg/kg-1mg/kg）的当药醇苷及其提取物。
本发明所述的当药醇苷化合物及其提取物通常是以药物组合物的形式服用的，可口服或非口服给药，或者以和药学上可接受的载体、赋形剂及其它添加剂形成的化合物（如片剂、缓释制剂、胶囊剂、注射剂、溶液剂）安全的口服或非口服给药。当口服给药时，组合物可配制成片剂、糖衣剂或胶囊。为制备口服药物组合物可采用乳糖或淀粉做载体，明胶，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等是合适的结合剂或成颗剂。作为崩解剂可选用淀粉或微晶纤维素，常以滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为合适的抗粘合剂和润滑剂。例如，可通过压制湿颗粒来制备片剂。活性成分与载体以及选择性的与一份崩解添加剂组成混合物，该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒随后加入其它的崩解剂，润滑剂和抗粘剂将此混合物压片。本发明的系列化合物可以注射剂形式给药，虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变。当非肠道给药时，本发明的组合物被制成注射制剂。
本发明的当药醇苷化合物及其提取物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量可在每公斤体重大约0.001mg-1mg的范围内。在成人的治疗中，剂量范围最好是在0.001mg/kg-0.8mg/kg或0.001mg/kg-0.4mg/kg，一次或几次服用。实际服用的化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，选择的给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等，因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。
附图说明
图1为当药醇苷（1，5，8-三羟基-3-甲氧基山酮-8-氧葡萄糖苷）结构式。
具体实施方式
下面结合实施例说明本发明，这里所述实施例的方案，不限制本发明，本领域的专业人员按照本发明的精神可以对其进行改进和变化，所述的这些改进和变化都应视为在本发明的范围内，本发明的范围和实质由权利要求来限定。所用活性成分当药醇苷及其提取物有市售，也可采用本发明的方法提取制备得到。
实施例1
尖叶假龙胆中单体化合物当药醇苷（swertianolin）药理作用研究
1 材料与方法
1.1 动物 雄性KM小鼠，体重18~22g，由内蒙古大学实验动物中心提供。
1.2 药物 当药醇苷（自制，经HPLC检测纯度大于98%）；利多卡因注射液5mg/支（批号1006182，河北天成药业有限公司）；乌头碱（批号110819，四川省维克奇生物科技有限公司）；乌拉坦（武汉金诺化工有限公司）。
1.3 仪器 BL-420F生物机能实验***，中国成都泰盟科技有限公司。
1.4 方法
健康雄性KM小鼠80只，随机分为 5 组（分别为空白对照组、利多卡因对照组、受试药高、中、低剂量组），每组 16 只。空白对照组灌胃给与蒸馏水（0.1mL/10g）；利多卡因组腹腔注射利多卡因0.1mL/10g（0.1mg/mL）；受试药物组分别灌胃给予当药醇苷水溶液0.1mL/10g（浓度分别为0.12μg/mL、1.2μg/mL、12μg/mL）。各组动物给药30min后腹腔注射 25% 乌拉坦（0.04mL/10g）待动物麻醉后，仰卧固定，右前肢、左后肢及右后肢安插针状电极，用BL-410生物机能实验***记录 
I导心电图，记录心电图5min后，待心电图稳定，尾静脉快速注射乌头碱（10μg/mL，0.3mL/只）记录30min心电图。观察各组心电图改变，记录以下实验指标：早搏、传导阻滞、心动过速、室颤的次数和时间，并按照以下方法计分：
1、正常心电 0分；2、窦性心律失常，且未出现明显室上性及室性心律失常 0.5分；3、出现早搏 2分，连续出现3次以上早搏 3分；4、传导阻滞 3分；5、小于30秒的室速3分，一阵或累计大于30秒的室速 4分；6、出现室颤 6分，持续30秒以上的室颤或在观察期间死亡 7分。
实验动物心电图测定完毕后解除束缚，待给药后第4小时眼眶采血，测定血清CK-MB的活性。
1.5 资料处理
试验结果使用SPSS16.0统计软件进行分析。实验数据以Mean ± S.E.M.表示。样本均数之间比较用单因素方差分析（one-way ANOVA）判断总体显著性，P < 0.05认为有显著性差异。
2 结果
与对照组相比，当药醇苷三个剂量组均显著缓解了小鼠由乌头碱引起的传导阻滞和心动过速等症状，使小鼠心律失常总评分显著降低。详情见表1。同时，在由乌头碱制备的小鼠心律失常模型中，小鼠血清CK-MB的活性显著增强，当药醇苷在给药浓度为1.2μg/mL和12μg/mL时能够显著降低CK-MB活性，表现出与阳性对照药物利多卡因相似的药理活性，详情见表2。
综上，得出结论：当药醇苷对乌头碱所致小鼠心律失常具有防治作用，并且具有与阳性对照药物利多卡因相似的药理性质。
表1 当药醇苷对乌头碱致心律失常的防治作用
注：给药各剂量组与空白对照组比较★ p＜0.05，★★ p＜0.01。
表2 当药醇苷对小鼠血清CK-MB的影响
| 组别 | N | CK-MB |
| 空白对照 | 16 | 232.75±12.79 |
| 模型对照 | 16 | 4737.29±637.50★ |
| 利多卡因 | 16 | 1796.71±663.99★# |
| C低剂量（0.0012mg/kg） | 16 | 5513.14±945.75★ |
| C中剂量（0.012mg/kg） | 16 | 3323.67±359.93★# |
| C高剂量（0.12mg/kg） | 16 | 2228.33±633.25★# |
注：给药各剂量组与空白对照组比较★p＜0.05， 与模型对照组相比#p＜0.05。
乌头碱可使心肌细胞钠通道开放，加速Na+内流，促使细胞膜去极化，提高心房传导组织和房室束—浦肯野纤维等快反应细胞的自律性，形成一源性或多源性异位节律，缩短不应期，而导致心律失常。本研究结果表明，当药醇苷可显著降低传导阻滞和心动过速的发生，具有抗乌头碱诱发小鼠心律失常的作用。其作用原理可能是通过稳定心肌细胞膜，减弱Na+内流，从而抑制易位起搏点的自律性，发挥预防心律失常的作用。
由于乌头碱的主要毒性靶器官是心脏，它能抑制心肌三羧酸循环和呼吸链的氧化磷酸化作用，使心肌有氧代谢障碍，心肌供能不足，导致心肌细胞凋亡和坏死。天门冬氨酸转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）以及肌酸激酶的同功酶MB（CK-MB）等主要存在于心肌中，一般称为心肌酶类。在心肌细胞膜受到损伤后，心肌细胞内的这些酶类就会漏出。因此，测定这些酶类的的活力可反映细胞膜受损的情况。本研究对造模后小鼠心肌酶CK-MB的活性进行了测定，试验结果提示，与模型组相比，当药醇苷可降低小鼠血清中CK-MB的活性，进一步说明受试药物对心肌细胞膜有一定的稳定作用，并可能通过这种作用来保护心肌细胞，从而起到预防心律失常的作用。
实施例2
当药醇苷化合物及其提取物的制备方法
1 材料与方法
1.1 材料 尖叶假龙胆于2008年7月采自内蒙古自治区根河市，样品经包头医学院药用植物教研室王振旺老师鉴定为龙胆科植物尖叶假龙胆；薄层硅胶G购自青岛海洋化工厂；葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）购自美国GE公司；所用试剂（石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、乙醇、甲醇）均为分析纯。
1.2 当药醇苷的提取
称量已粉碎干燥的尖叶假龙胆地上部分1kg，用70%乙醇回流提取3次，每次2h，合并提取液浓缩至浸膏，得浸膏230g。将所得浸膏溶解于1000mL水中，分别用石油醚（60～90℃）、乙酸乙酯、正丁醇萃取，合并相同萃取液。减压回收溶剂，分别得到石油醚部分（36g）、乙酸乙酯部分（45g）、正丁醇部分（65g）和水部分（84g）。将各部分与当药醇苷对照品点于同一硅胶薄层G板，以乙酸乙酯：乙醇：水（40：2：1）为展开剂，展开，取出晾干，用碘显色。发现正丁醇部分与对照品Rf值相同的斑点十分明显，表明当药醇苷主要集中在正丁醇部分。
1.3 当药醇苷的分离、纯化
（1）称取正丁醇部分浸膏50g，用20倍量甲醇溶解过滤后，用葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）装柱（柱规格8cm×80cm），用3000-4000mL 70%甲醇作为流动相洗脱。每馏分30mL，将各馏分与当药醇苷对照品点于同一硅胶薄层G板，以乙酸乙酯：乙醇：水（40：2：1）为展开剂，展开，取出晾干，用碘蒸汽显色。合并含有当药醇苷的馏分，减压回收溶剂，得到含当药醇苷的提取物。
（2）将当药醇苷提取物（3.9g）用葡聚糖凝胶柱（Sephadex LH-20）（柱规格3cm×100cm）纯化，80%甲醇洗脱，收集馏分并减压回收溶剂，即得黄色粉末3.1g。将黄色粉末与对照品经薄层板检测，Rf值一致，表明为当药醇苷。
2 结果
所得当药醇苷经高效液相色谱仪检测，纯度达到98.2%。
实施例3
（1）粉碎干燥尖叶假龙胆地上部分，用70%乙醇回流提取3次，合并提取液浓缩至浸膏。将所得浸膏溶解于水中，分别用石油醚（60～90℃）、乙酸乙酯、正丁醇萃取。取其中的正丁醇萃取液，减压回收溶剂，得到正丁醇部分浸膏。
（2）取正丁醇部分浸膏，用20倍量甲醇溶解过滤后，用葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）装柱（柱规格8cm×80cm），用70%甲醇作为流动相洗脱。合并含有当药醇苷的馏分，减压回收溶剂，得到含当药醇苷为82.5%的提取物。
（3）将当药醇苷提取物用葡聚糖凝胶柱（Sephadex LH-20）（柱规格3cm×100cm）纯化，80%甲醇洗脱，收集馏分并减压回收溶剂，即得当药醇苷，含量为97.6%。
实施例4
每片含10mg活性成分的片剂制备如下：
用量/片 重量浓度（%）
当药醇苷（含量98.2%） 10 mg 10.0
微晶纤维素 35 mg 35.0
淀粉 45 mg 45.0
聚乙烯吡咯烷酮 4 mg 4.0
羧甲基淀粉钠盐 4.5 mg 4.5
硬脂酸镁 0.5 mg 0.5
滑石粉 1 mg 1.0
总计 100 100.0
将活性成分，淀粉和纤维素过筛，并充分混合，将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述粉末混合，过筛，制得湿颗粒于50℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例5
注射剂的制备：
当药醇苷（含量98.2%） 200 mg
甘露醇 700 mg
PEG3000 10 mg
蒸馏水 100 mL
使pH值为7.0-7.5过滤滤液浓度为3mg/mL，按每安瓶2毫升分装，冷冻干燥后即得注射剂。
实施例6
每囊含100mg活性成分的胶囊的制备如下：
用量/囊 重量浓度( %)
当药醇苷提取物（含量大于80%） 100 mg 30.0
聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯 0.05 mg 0.02
淀粉 250 mg 69.98
总计 350.05 mg 100.00
实施例7
取当药醇苷5g，加入到已溶解10g三羟甲基氨基甲烷的注射用水440mL中，加入2g EDTA-2Na搅拌溶解，加入碳酸氢钠调节PH为7.5-9.0，补加水至500mL，加入5g活性炭，室温搅拌吸附30分钟，除炭，精滤，以每支2mL灌封、灭菌，即得当药醇苷注射液。
Claims (8)
1.当药醇苷及包含它的提取物在制备预防、治疗心律失常药物中的应用；所述的当药醇苷结构式如下：
。
2.当药醇苷及包含它的提取物在制备预防、治疗房室传导阻滞、室性心动过速及心律失常发生时伴随血清心肌酶活性增高药物中的应用。
3.权利要求1或2所述的应用，其中所述提取物中含当药醇苷的含量为80-99%。
4.权利要求1或2所述的应用，其中所述的当药醇苷及包含它的提取物的制备方法为：
（1）粉碎干燥尖叶假龙胆地上部分，用70%乙醇回流提取3次，合并提取液浓缩至浸膏；将所得浸膏溶解于水中，分别用60～90℃石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取；取其中的正丁醇萃取液，减压回收溶剂，得到正丁醇部分浸膏；
（2）取正丁醇部分浸膏，用20倍量甲醇溶解过滤后，用Sephadex LH-20葡聚糖凝胶装柱，柱规格8cm×80cm，用70%甲醇作为流动相洗脱；合并含有当药醇苷的馏分，减压回收溶剂，得到含当药醇苷大于80%的提取物；
（3）将当药醇苷提取物用Sephadex LH-20葡聚糖凝胶柱纯化，柱规格3cm×100cm，80%甲醇洗脱，收集馏分并减压回收溶剂，即得当药醇苷，含量大于95%。
5.权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述的预防、治疗心律失常指的是使房室传导阻滞和室性心动过速的严重程度减轻，并降低心律失常发生时伴随的血清心肌酶活性增高。
6.权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述的药物为含有治疗有效量的当药醇苷及包含它的提取物以及药学上可接受的组分和/或载体。
7.权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述的药物为含有治疗有效量的当药醇苷及包含它的提取物和药学上可接受的载体组成的口服制剂或胃肠外给药制剂。
8.权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述的药物为含有0.06-60mg的当药醇苷及包含它的提取物和药学上可接受的组分和/或载体。
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