CN103002898A - 作为C-MET抑制剂的6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基硫代)-[l,2,4]***并[4,3-B]哒嗪 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗由c-Met受体活性介导的癌症的c-Met抑制剂(本文公开的)或其药物可接受的盐。

Description

作为C-MET抑制剂的6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基硫代)-[l,2,4]***并[4,3-B]哒嗪
本发明属于药物化学领域。本发明涉及癌症的治疗。更具体地，本发明涉及用于治疗癌症的c-Met受体信号通路的抑制剂。
c-Met表达在内皮细胞、上皮细胞和***中发生。HGF/c-Met信号通路的调节异常与肿瘤形成和进展有关。肿瘤细胞c-Met受体的调节异常增强了肿瘤细胞增殖、侵袭/转移和对细胞凋亡的抵抗。(Porter等人，Small molecule c-Met kinase inhibitors: a review of recent patents，Expert Opinion on Therapeutic Patents，20(2)，159-177)。
已经报道了多种c-Met受体抑制剂 (c-Met抑制剂)。例如，专利合作条约 (PCT) 国际公开 WO 2008051808 A2、WO 2008/051805 A3和WO 2009/106577 A1公开了用于治疗癌症的化合物。
尽管已经报道了包括c-Met抑制剂的用于治疗多种癌症的化合物，但这些化合物中的一些不够有效。一些化合物缺乏持续的功效，一些具有不令人满意的药物动力学/药效学 (PK/PD)，并且一些具有不令人满意的代谢性质。(Xiangdong等人，Trends in Molecular Medicine (2010) 16(1)，41-42；还参见：Diamond S等人，Species-specific metabolism of SGX523 by aldehyde oxidase and the toxicological implications，Drug Metab Dispos. 2010，38(8)：1277-85)。
因此，亟需对癌症的治疗强有力和有效的新化合物。特别地，亟需强有力的化合物。此外，亟需具有持续功效的化合物。此外，亟需具有用于治疗癌症的可接受的PK/PD性质的化合物。本发明提供了表现出高效能、持续的临床前疗效和用于治疗c-Met 介导的癌症的可接受的PK/PD性质的新化合物。
本发明的化合物为下式的化合物或其药物可接受的盐
Figure 242443DEST_PATH_IMAGE001
。
本发明提供了包含治疗有效量的本发明的化合物或其药物可接受的盐以及一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明提供了包含本发明的化合物以及一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及任选一种或多种其它治疗剂的药物组合物。
本发明提供了治疗癌症的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
本发明提供了治疗选自结直肠癌、乳腺癌、头颈癌、***癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、肺癌、白血病、黑素瘤、恶性胶质瘤和肉瘤的癌症的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
本发明涉及治疗选自胃癌、恶性胶质瘤和胰腺癌的癌症的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
本发明提供了治疗乳腺癌或结直肠癌的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
本发明提供了用于治疗的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
本发明提供了用于治疗癌症的本发明的化合物。
本发明提供了用于治疗胃癌、胰腺癌、恶性胶质瘤、乳腺癌或结直肠癌的本发明的化合物。
本发明涉及本发明的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明涉及本发明的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗选自胃癌、胰腺癌和恶性胶质瘤的癌症的药物中的用途。
如本文使用的“Met”、“c-Met”、“cMet”或“c-Met受体”是指肝细胞生长因子 (HGF)受体及其形式。
短语“HGF/c-Met信号通路的调节异常”是指通过HGF/c-Met信号通路传导信号的升高或不合适水平。
本发明的化合物的“治疗有效量”是能够以一个或多个剂量实现抑制c-Met受体活性从而实现治疗癌症的所述化合物的量。有效量能够由主治医生或诊断医生例如本领域技术人员通过考虑本领域技术人员已知的多种因素容易地确定，所述多种因素例如，患者的体型、年龄、一般健康状况，受治疗的具体癌症或共同存在的疾病，严重程度、给药模式、剂量方案、伴随药物的使用等。
本文使用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指肿瘤生长控制、抑制肿瘤生长、预防肿瘤生长的发生或复发和/或降低癌症的严重程度或影响。
本文使用的短语“持续的功效”是指持续水平的药效学作用，例如抑制肿瘤生长，或本发明化合物的血浆浓度大于四(4)小时。持续功效的益处包括给药的低频率和/或量。
本文使用的短语“可接受的PK/PD性质”是指药物动力学(PK)和药效学(PD)性质的特性，其允许每日给予一次 (QD)或每日给予两次 (BID)化合物用于意图目的，即，作为治疗癌症。预期的PK/PD性质包括参数如生物利用度、清除率和代谢稳定性。
本发明的化合物还可以酸加成盐的形式存在。药物可接受的盐和用于制备它们的通用方法对于本领域技术人员而言是已知的。参见例如，P. Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selections and Use (VCHA/Wiley-VCH，200)；S. M. Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol. 66，No. 1，1977年1月。本发明化合物优选的盐包括盐酸盐、甲磺酸盐和硫酸氢盐。本领域的技术人员知道制备酸盐特别是本发明的优选酸盐的步骤。
优选地，本发明提供了用于治疗乳腺癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈癌、***癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、肺癌、黑素瘤、肉瘤、白血病或晚期转移性癌的方法。更优选地，本发明提供了治疗选自乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌和晚期转移性癌的癌症的方法。还优选的是包括给予治疗有效量的本发明的化合物用于治疗乳腺癌或结直肠癌的本发明的实施方案。在最优选的实施方案中，本发明提供了治疗胃癌或胰腺癌的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
在优选的实施方案中，本发明还提供了包含本发明的化合物以及一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在特殊的实施方案中，组合物还包含一种或多种其它治疗剂。
可基本上按照下列实施例中的描述制备本发明的化合物。
缩写
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
THF 四氢呋喃
DMSO 二甲亚砜
RT 室温
ACN 乙腈
IPA 异丙醇。
制备 1
3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪
Figure 159584DEST_PATH_IMAGE002
向包含1-甲基-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 (76 g, 365.3 mmol)、3,6-二氯哒嗪 (68 g, 456.4 mmol)的1,4-二噁烷 (1200 mL)溶液的3000 mL圆底烧瓶添加K2CO3 (127 g, 919 mmol)的水溶液 (480 mL)。在添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯 (II) (7.5 g, 9.2 mmol)后，使用N2将混合物吹扫20分钟并在80℃下搅拌16 h。将反应混合物倾入水 (300 mL)和二氯甲烷 (2000 mL)中，并使用DCM (3 × 800 mL)萃取水层。在无水Na2SO4上干燥合并的有机层并在真空下浓缩。使用DCM/甲醇 (40:1)洗脱的硅胶柱纯化粗产物以产生淡黄色固体形式的标题化合物 (56 g, 63.1%)。MS (m/z)：195.1 (M+H)。
制备 2
3-肼基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪
在4℃下，向包含肼一水合物 (280 mL, 4.89 mol)的乙醇 (300 mL)溶液的1000 mL圆底烧瓶添加3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪 (60 g, 308.3 mmol)。将产生的透明溶液加热至回流时间为18 h，然后冷却至10℃。通过过滤收集沉淀的产物并在真空下干燥以产生白色固体形式的标题化合物 (53 g, 90.4 %)并按照现在的样子使用。
制备 3
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-硫醇
Figure 272213DEST_PATH_IMAGE004
向3-肼基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪 (53 g, 278.6 mmol)的乙醇 (550 ml)溶液添加KOH (17.2 g, 306.6 mmol)的水 (130 mL)的水溶液，随后添加CS2 (36 mL, 596.7 mmol)。在N2环境下将混合物在60-67℃下搅拌3 h并冷却至室温。在真空下去除溶剂并将剩余物溶于1N NaOH水溶液 (350 mL)。将不溶物滤出并使用1N HCl水溶液将滤液酸化至pH 2~3。将沉淀物收集，用水洗涤并在真空下干燥以提供标题化合物 (50 g, 77.3 %)。MS (m/z)：233.0 (M+H)。
制备 4
1H-吲唑-5-胺
向装备有H2入口、温度计和机械搅拌器的5000 mL高压釜添加5-硝基-1H-吲唑 (500 g, 3.06 mol)的四氢呋喃 (THF, 3500 mL)溶液，随后添加钯/碳 (10%, 50 g, 141 mmol)。在H2环境 (5 kg压力)下将产生的混合物在25℃下搅拌过夜。在使用N2将其吹扫后，将混合物过滤并在真空下浓缩滤液以产生褐色固体形式的标题化合物 (420 g, 100%)。MS (m/z)：134.1 (M+H)。
制备 5
5-碘-1H-吲唑
在0-5℃下，向浓HCl (1.3 L, 15.8 mol)的水 (3.5 L)溶液添加1H-吲唑-5-胺 (500 g, 3.8 mol)，随后按份添加NaNO2 (285 g, 4.1 mol)的水溶液 (1 L)。在50℃下，将产生的红色悬浮液缓慢添加至KI (3.1 kg, 18.7 mol)的水溶液 (3 L)以保持气体产生在控制之中。将产生的混合物在50℃下搅拌1.5 h，冷却至10℃并使用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH 8。通过过滤收集固体并再溶于ETOAc (20 L)。使用饱和Na2SO3水溶液(3 × 5 L)洗涤溶液，在无水Na2SO4上干燥并通过短硅胶柱过滤。将滤液在真空下浓缩以提供标题化合物 (680 g, 74.2%)。MS (m/z)：244.9 (M+H)。
制备 6
5-碘-2-甲基-2H-吲唑
向5-碘-1H-吲唑 (500 g, 2.05 mol)的EtOAc (4 L)溶液添加三甲基氧鎓四氟硼酸 (450 g, 3.04 mol)。在将产生的白色悬浮液在室温下搅拌2 h后，将其在真空下浓缩。将冰水 (1 L)添加至剩余物，并使用10% NaOH水溶液将其碱化至pH 12。通过过滤收集固体并再溶于DCM (5 L)。将不溶物滤出并使用10%NaOH水溶液 (2 × 100 mL)洗涤滤液。在无水Na2SO4上干燥有机层，通过短硅胶柱过滤并浓缩。将甲基叔丁基醚添加至剩余物以产生浆液并通过过滤收集产物以产生标题化合物 (360 g, 68.0%)。MS (m/z)：259.0 (M+H)。
实施例 1
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪
Figure 86585DEST_PATH_IMAGE005
向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-硫醇 (2.3 g, 10.0 mmol)的DMF (20 mL)溶液添加5-碘-2-甲基-2H-吲唑 (2.6 g, 10.0 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (460 mg; 502.7 μmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽 (580 mg, 1.0 mmol)、二异丙基乙胺 (4 mL, 22.9 mmol)。使用N2吹扫混合物并在100℃下搅拌18 h。在真空下去除DMF，并通过使用DCM/甲醇 (20:1)洗脱的快速柱色谱(Combi-Flash, 硅胶)纯化剩余物以产生粗产物。将粗产物悬浮在20 mL的DCM中以产生浆液，并通过过滤收集纯的产物以产生黄色固体形式的标题化合物 (1.9 g, 52.5%)。MS (m/z)：363.1 (M+H)。
实施例 1a
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪
向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-硫醇 (50 g, 268 mmol)的DMF (750 mL)溶液添加5-碘-2-甲基-2H-吲唑 (55.5 g, 215.1 mmol)、2-吡啶羧酸 (5.5 g, 44.7 mmoles)、碘化亚铜(I) (4 g, 21.0 mmoles)和碳酸铯 (212.5 g, 652.2 moles)。混合物在N2下并在100℃下搅拌10小时。然后将反应混合物冷却至室温并倾入水 (2000 mL)中。在室温下搅拌30分钟后，使用混合溶剂 (2 L × 2, CHCl3/IPA = 3/1)萃取混合物。然后使用混合溶液 (25% NH4OH(aq)/盐水 = ¼；800 mL)、饱和LiCl (aq) (1L)、饱和盐水 (1.5L × 2)将合并的有机层洗涤四次，并在Na2SO4上干燥。将有机溶液在减压下浓缩以产生褐色粗固体产物。在室温下使用乙酸乙酯 (800 mL)将粗产物研磨3小时并通过过滤收集纯产物以产生白色固体形式的标题化合物 (68 g, 87.2%)。MS (m/z)：363.0 (M+H)。
观察到本发明的化合物具有高效能，对c-Met受体具有高选择性，表现出可接受的PK/PD性质，并且观察到且证明了持续的功效。
基本上按照本文的描述进行的下列试验证实本发明的化合物有效地抑制细胞中的c-Met磷酸化，有效地抑制体内c-Met，并且在某些异种移植模型中证明剂量依赖性抗肿瘤活性。
cMet 均相时间分辨荧光 (HTRF) 体外试验
该试验基于HTRF技术并且其用于通过cMet酶检测生物素标记的酪氨酸肽的磷酸化。在反应完成后，XL665标记的链霉亲和素用于识别生物素单位并且铕 (Eu3+)标记的抗磷酸酪氨酸抗体用于识别磷酸化酪氨酸。检测过程依赖激发的Eu3+和XL665标记的链霉亲和素之间的能量转移。该方案的目的是计算测试化合物抑制该反应产物磷酸化的能力并计算它们的相对IC50值。
若需要，可以1 mM 原液/100% DMSO的形式制备参照化合物并以10 mM原液/100% DMSO形式制备测试化合物。在96-孔稀释板中将1 mM参照化合物和10 mM测试化合物预稀释至8 μM和80 μM的10% DMSO溶液。使用Tecan Freedom EVO 200将化合物连续稀释 (1:3)并对各个测试化合物生成10-点稀释曲线。使用Temo (Tecan)将10 μL连续稀释的化合物转移至96-孔试验板。各个试验板包含酶最大活性和酶最小活性对照。最大活性对照孔包含10 μL的10% DMSO并且最小活性对照孔包含溶于10% DMSO的10 μL 500 mM 乙二胺四乙酸 (EDTA)。使用Multidrop (Thermo)将20 μL的底物溶液 [在酶稀释缓冲液 (EDB) (三(羟甲基)氨基甲烷，Trizma®碱性缓冲液，pH 7.5，50 mM；DL-二硫苏糖醇 (DTT)，2 mM；0.0005% TX-100；MgCl2，10 mM；和EDTA，250 μM)中制备的Bio-PolyGT (CisBio) (0.576 μM)和ATP (65.14 uM)]添加至试验板。使用Multidrop (Thermo)将10 μL的酶混合物[在EDB中制备的cMET (12 nM)]添加至试验板以引发反应。将试验板摇动30秒然后在室温下孵育90分钟。在90分钟孵育后，使用Multidrop (Thermo)将40 μL的检测缓冲液添加至试验板 [在2.6*KF/EDTA 4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸；N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸 (HEPES)缓冲液，pH 7.0，50 mM；BSA，0.2%；EDTA，20 mM；KF，800 mM)中制备的链霉亲和素-XL665 (SA-XL665) (Cisbio) (144 nM)和Eu3+ 标记的抗磷酸酪氨酸抗体 (EuK) (CisBio) (6nM)]。在Victor3仪器 (PerkinElmer Corporation)中的620 nm发射和665 nm激发下读取荧光信号之前，将试验板在室温下孵育60分钟。对各个板将665/620比值归一化并对化合物浓度绘制抑制值百分比以计算相对IC50值。实施例1化合物的IC50值为0.010 µM具有0.00071的标准偏差并且样本大小为2。实施例1的甲磺酸盐形式的IC50值为0.025 µM具有0.0082的标准偏差并且样本大小为2。这些数据证实本发明的化合物是有效的c-Met抑制剂。
基于 HGF 刺激的 Met (pY1349) NCI-H460 细胞的 ELISA
在补充有10%胎牛血清 (FBS)的RPMI 1640培养基 (Invitrogen)中培养NCI-H460细胞 (购自ATCC)并以80 μL体积中20,000细胞每孔的密度将其接种在96-孔平底板中(在变为70%融汇之前)。然后，在细胞培养孵育器 (5% CO2，95%相对湿度 (RH)和37℃)中将细胞孵育过夜并使其与板连接。第二天早上，使用2体积的减血清培养基 (RSM, 补充有0.5% FBS的RPMI 1640培养基)洗涤细胞。在移除最后的洗液后，将80 μL的RSM添加至细胞板的各个孔。在细胞培养孵育器中将细胞板孵育2.5 h，然后使用化合物给药。首先以10 mM的100% DMSO溶解化合物抑制剂，然后使用2% DMSO RSM稀释至100 μM。随后，制备100 μM至0.005 μM的化合物连续稀释液 (1:3)。通过添加20 μL的化合物原液对细胞给药以产生最终DMSO浓度为0.4%并且最终化合物浓度剂量范围为20-0.001 μM。在使用化合物给药后，将细胞板轻轻搅动以混合，然后使其在细胞培养孵育器中孵育30分钟。在给药完成后，通过添加20 μL每孔的在RSM中的最终浓度为100 ng/mL 的肝细胞生长因子(HGF)来刺激细胞(除了MIN孔之外刺激所有孔，用20 μL RSM给药MIN孔)。在细胞培养孵育器中孵育10分钟后，从细胞板孔中去除液体，并通过添加50 μL补充有磷酸酶I和II以及蛋白酶抑制剂 (Sigma, St. Louis, MO)的冰冷Meso Scale Discovery® (MSD, Gaithersburg, Maryland) 1× 裂解缓冲液 (150 mM NaCl, 20 mM Tris, pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM 乙二醇四乙酸和1% TRITON® X-100)将细胞裂解。在室温下裂解30分钟后，将裂解物转移至BSA-封闭的 (以30 mg/mL封闭剂(Block) A/1× Tris洗涤缓冲液)MSD® 多点式(Multi-spot) 96-孔4-点(spot) PhosphoMet板并在所述板上捕获，然后使用Tris洗涤缓冲液洗涤一次。在2小时捕获(室温下)后，从MSD®板中去除裂解物并使用1× Tris洗涤缓冲液洗涤板。在印迹后，将25 μL的5 nM Sulfo-Tag抗-总Met抗体 (检测抗体，MSD®，其在补充有10 mg/mL BSA和0.1% 封闭剂D-R (MSD®)的1× Tris洗涤缓冲液中制备)添加至MSD®板的孔。在捕获1小时(室温下)后，使用1× Tris洗涤缓冲液洗涤MSD®板孔，然后添加150 μL的1×读数缓冲液(Read Buffer)T (包含表面活性剂，MSD®)。在添加读数缓冲液后立即使用SECTOR 6000 MSD® 成像器读板仪(Imager plate reader)分析板。相对于板上“MIN”和“MAX”对照，通过计算抑制百分比而使用MSD活性单位确定相对IC50值，然后拟合抑制百分比值和十点剂量反应数据为四参数对数方程。实施例1的化合物显示0.036 μM的相对IC50值，n=1 (0.038 μM, 对于甲磺酸盐形式n=1)表明实施例I的化合物有效地抑制体外细胞中的c-Met磷酸化。
c-Met 体内靶标抑制 (IVTI) 试验
在补充有10%胎牛血清的生长培养基 (Dulbecco改良Eagle培养基)中培养S114细胞 (过度表达人HGF和人c-Met二者)并使其膨胀。将细胞收获并使用磷酸盐缓冲盐水洗涤两次并将2×106细胞与等体积的BD MatrigelTM基质 (BD Bioscience, Franklin, NJ)混合，并皮下注射至裸小鼠 (无胸腺裸小鼠，来自Harlan, Indianapolis, IN)的侧腹。在移植后第8天，通过口服填喂法以50 mg/kg将化合物 (在10%***胶或1%羧甲基纤维素/0.5%十二烷基硫酸钠/0.05%防沫剂中以悬浮液形式配制的)给予动物。在给药后2小时杀死动物，并收获肿瘤并冷冻储存直至需要。
使用研杵将冷冻的肿瘤捣碎。将捣碎的组织转移至包含裂解基质D珠 (MP Biomedicals, Solon, OH)和600 μL裂解缓冲液 (RIPA缓冲液，包含50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5%脱氧胆酸钠, 0.1% SDS,来自Boston Bioproducts, 磷酸酶抑制剂I和II以及蛋白酶抑制剂 (Sigma, St. Lousi, MO))的管。将FastPrep®细胞粉碎机(Cell Disrupter) (MP Biomedicals, Inc.)用于破坏组织并裂解细胞。使裂解物通过20号针(20 gauge needle)并转移至干净的管。通过本领域技术人员已知的Bradford方法测定蛋白质浓度。
将肿瘤裂解物装载在MSD®磷-Met ELISA板上并使用与基于H460细胞的ELISA相同的方法测定磷-c-Met水平。实施例1化合物的S114体内抑制ED50 值为0.32 mg/kg，具有由0.23 mg/kg和0.41 mg/kg界定的95%的置信区间。实施例1的TEC50为0.18 μM，具有由0.13 μM和0.23 μM界定的95%的置信区间。这些结果表明实施例1是有效的体内c-Met抑制剂。
异种移植肿瘤模型
将人恶性胶质瘤细胞U87MG、人胃癌细胞MKN45或人胰腺KP4细胞培养并皮下植入在从供应商收到后已经在动物设施中适应环境1周的雌性CD-1 nu/nu系小鼠的后肋。将小鼠随机分组为10只小鼠每组。在合适的溶媒中制备测试化合物并在肿瘤发生时(在移植后7-21天，或当平均肿瘤体积达到约100 mm3时)通过口服填喂法给予测试化合物。在治疗过程中，通过每周进行两次的肿瘤体积测量测定肿瘤反应。还监测体重的波动作为毒性的一般测量。在28天内每日两次口服给予实施例1的化合物。
对于统计学分析，将单独的个体肿瘤体积转换为log体积并使用SAS软件 (版本8.2)中的MIXED程序使用时间和治疗的双向重复测量方差分析进行分析。重复测量的相关性模型为空间功率(spatial power)。在最终时间点将治疗组与对照组比较。还对各个治疗组单独使用MIXED程序以计算各个时间点下的校正平均误差和标准误差。两种分析都说明每个个体内的自相关。
表1：在U87MG恶性胶质瘤异种移植中实施例1的抗肿瘤功效
治疗组 平均肿瘤体积 ± 标准误差(mm3) 第37天的p-值
溶媒 479 ± 175 -----
2 mg/kg的实施例1 271 ± 61 不显著
4 mg/kg的实施例1 137 ± 29 < 0.001
8 mg/kg的实施例1 108 ± 16 < 0.001
16 mg/kg的实施例1 116 ± 19 < 0.001
32 mg/kg的实施例1 46 ± 4 < 0.001
表2：在MKN45胃异种移植中实施例1的抗肿瘤功效
治疗组 平均肿瘤体积 ± 标准误差(mm3) 第37天的p-值
溶媒 736 ± 115 -----
4 mg/kg的实施例1 329 ± 54 < 0.001
8 mg/kg的实施例1 296 ± 29 < 0.001
16 mg/kg的实施例1 166 ± 10 < 0.001
32 mg/kg的实施例1 161 ± 14 < 0.001
表3：KP4胰腺异种移植中实施例1的抗肿瘤功效
治疗组 平均肿瘤体积 ± 标准误差 (mm3) 第37天的p-值
溶媒 1123 ± 125 -----
2 mg/kg的实施例1 1229 ± 83 不显着
4 mg/kg的实施例1 1085 ± 256 不显着
8 mg/kg的实施例1 627 ± 74 < 0.01
16 mg/kg的实施例1 554 ± 47 < 0.001
32 mg/kg的实施例1 273 ± 42 < 0.001
这些数据表明本发明的化合物抑制体内肿瘤生长。
发现本发明的化合物相对于结构相关的化合物如WO 2008051808 A2的实施例25下文“参照化合物”表现出优异的体内性质。参照化合物和本发明的化合物具有相似分子量和可比较的体外效能，其在最小显著比(MSR)内，因此并非统计上不同 (与参照化合物的0.015 μM 相比，实施例1的化合物c-Met IC50为0.010 μM)。H460试验显示与参照化合物的0.065 μM相比，实施例1的化合物的IC50为0.036 μM。对于H460试验，效能值在MSR内并且并非彼此统计上不同。
相似地，针对c-Met受体，实施例1的化合物和参照化合物二者都是高度选择性的。在使用表达多样性激酶图(Express Diversity Kinase Profile)™的99种激酶的Cerep筛选中，两种化合物都仅抑制c-Met。表达多样性激酶图™是由Cerep SA (Paris, France)开发的筛选服务。试验条件和/或联系方式的细节能在它们的网站http://www.cerep.fr/cerep/users/pages/catalog/profiles/catalog.asp)上获悉。
然而，如下表4显示的，实施例I的化合物与参照化合物的面对面比较显示在8小时后，在体内肿瘤抑制研究中，与参照化合物相比，式I化合物在S114肿瘤中在血浆暴露和磷cMET抑制方面表现出显著优势。
表4
试验 实施例1的化合物 参照化合物 p-值
在8 h后，血浆浓度(ng/mL) 8 mg/Kg 141 14 < 0.0001
在8 h后，血浆浓度 (ng/mL) 20 mg/Kg 318 17 < 0.0001
在8 h后，8 mg/kg下的磷-Met抑制% 75 -5.45 < 0.0001
在8 h后，20 mg/kg下的磷-Met抑制% 93 0.57 < 0.0001
在2 h后，单一剂量IVTI%抑制 ** 98*** 84****
** 在与面对面研究分开的实验中进行的
*** 给予的16 mg/Kg剂量
**** 给予的20 mg/Kg剂量。
上述结果表明与参照化合物相比实施例1的化合物产生更持续的药效学影响 (超过8小时)。上述数据表明可低频率地 (例如，BID或每日方案)给予实施例1的化合物而参照化合物可能需要更频繁地给药方案，其可能产生护理者或患者的依从性问题。磷-Met抑制%数据的分析显示实施例1的化合物的两种剂量 (8 mg/kg和20 mg/kg)的血浆浓度与参照化合物的相应剂量相比在统计学上不同，具有<0.0001的p-值。此外，实施例1的化合物的两种剂量与溶媒组在统计学上不同，p < 0.0001，并且彼此也在统计学上不同p = 0.0058。使用单向方差分析来分析这些数据。使用用于多重试验的Tukey方法将所有成对比较的实验错误率(experimentwise error rate)严格控制在5%。
在IVTI研究中，口服给予各个化合物并在10% w/v***胶中配制。使用心脏穿刺技术在给药后使用阻凝剂 (EDTA-紫顶Vacutainer管)收集小鼠血液样本。将管倒转3-5次并放置在冰上直至在4℃下以3000 RPM (1800 × g)离心10分钟以获得血浆。用移液管吸取血浆的等分试样并储存在干净的96孔板中。将血浆样本立即储存在-80℃下。将装载的血浆样本包装在干冰中并将样本在-80℃下冷冻直至分析。
制备各个药物的0.1-mg/mL原液并连续稀释为合并小鼠血浆以制备1-5000 ng/mL的标准品。通过蛋白质沉淀处理96孔板中的血浆标准品或样本(0.025 mL)并添加包含内标的0.1-0.2 ml的甲醇:乙腈 (1/1, v/v)。在4℃下将混合物在4000 rpm下离心10分钟并将产生的上清液部分的等分试样(0.05 mL)转移至不同的96-孔板。使用与Shimadzu HPLC*** (LC-IOAD, Shimadzu Corporation)和Gilson 215自动进样器连接的Sciex API 4000三重四极杆质谱仪(Sciex, Division of MDS Inc.，Toronto，Canada)分析样本和标准品。将样本 (0.01 mL)注射进入5-μm Betasil C18 20 × 2.1 mm Javelin (Thermo Electron Corp. Cat#70105-022106)的HPLC柱并梯度洗脱。色谱条件包括流动相A为水/1M NH4HCO3 (2000:10, v/v)和以1.5 mL/min的流速运行超过2.5分钟梯度的流动相B为MeOH/1M N NH4HCO3 (2000:10, v/v)。将具有涡轮喷雾(turbo spray)和740℃的离子源温度的阳离子模式用于质谱检测。以下列转换使用多反应监测(MRM)进行定量：实施例1 (m/z 363.05至m/z 163.10)和参照化合物 (m/z 363.05至m/z 163.10)。使用1/x2二次方程式导出化合物与内标峰面积比对药物浓度的线性回归图。
本发明的化合物还比参照化合物显著更可溶。
实施例1和参照化合物(‘808公开的实施例25)的溶解度通过在环境条件下在玻璃瓶中放置少量的各个化合物，加盖并旋转小瓶过夜(18 h)测量。培养基包括模拟胃液(SGF)，其包含0.01N HCl、0.05%十二烷基硫酸钠和0.2% NaCl；禁食状态模拟肠液 (SIF-禁食的)，其包含29 mM NaH2PO4、3 mM 牛磺胆酸钠、0.75 mM卵磷脂、103 mM NaCl和NaOH达到pH 6.5；进食状态模拟肠液(SIF-进食的)，其包含144 mM 乙酸、15 mM牛磺胆酸Na、3.75 mM 卵磷脂、204 mM NaCl和NaOH达到pH 5.0；以及为28-56 mM磷酸盐缓冲液的pH 4.5、6、7.5的缓冲液。使用具有UV检测器的Agilent 1200 HPLC (LC5)测定化合物浓度。在1 mL/min的流速下和10分钟的运行时间下流动相使用为含0.1% TFA的水的A (85%)和为ACN的B (15%)。在研究中使用Zorbax, Bonus-RP (3.5 μm, 4.6 × 75 mm；SN：USTM002428)的柱。
下列数据显示当与参照化合物比较时，实施例1的化合物在禁食状态和进食状态下的模拟肠液(SIF)中分别为约13倍和14倍更可溶。
表5：动态溶解度 mg/mL
试验 实施例1的化合物 参照化合物
SGF 0.052 0.057
SIF禁食的 0.013 0.001
SIF进食的 0.070 0.005
0.1N HCl 0.033 1.894
0.01N HCl 0.011 0.332
水 0.009 0.001
pH > 4 缓冲液 ~0.010 ~0.002
溶解度 2 ：动力学溶解度筛选
试验用于测定其中已经以10 mM预先溶解在DMSO中的化合物将从溶液中沉淀出来的浓度范围。在96-孔板上以筛选模式进行试验并在水性磷酸盐缓冲液(50 mM；pH 7.4)中从沉淀化合物检测浊度法(光散射)。该方法包括在缓冲液中以10 µM、20 µM、40 µM、60 µM、80 µM和100 µM的浓度 (其中将DMSO%保持恒定)孵育化合物2-小时RT (室温)。通过浊度计预读板以测定是否存在刮擦或灰尘颗粒并将其用于背景消减。报道值为达到最后可溶和第一不溶的浓度。不优化这些试验以评价平衡溶解度或测定“真正的”动力学溶解度。
下列筛选数据显示当与参照化合物比较时，在pH 7.4 缓冲液中实施例1的化合物至少3倍更可溶。
表6
测试化合物 第一不溶，pH 7.4 最后可溶，pH 7.4
实施例1 (μM) 没有检测 > 100
参照(μM) 49 29
在大鼠生物利用度研究中，与参照化合物相比，本发明的化合物显示显著不同的药物动力学参数。在以溶液制剂形式以1 mg/kg静脉内给药后本发明的化合物提供了低18倍的血浆清除率和长4倍的末端消除半衰期。在以10%***胶悬浮液制剂形式以10 mg/kg口服给药后，本发明的化合物提供了分别通过峰值血浆浓度或血浆曲线下面积(AUC)测量的高57倍和93倍的暴露。与参照化合物的14.6%相比，本发明化合物的口服生物利用度为65.8%，增加4.5倍。
在大鼠生物利用度研究中，静脉内(IV)或口服(PO)给予各个化合物。在溶液制剂中配制静脉内给药并在10% w/v***胶中配制口服给药。使用阻凝剂(EDTA)收集管收集大鼠血液样本并进行离心分离以获得血浆样本。用移液管吸取血浆等分试样并立即在<-20℃下储存。如果需要将装载的血浆样本包装在干冰中并在<-20℃下冷冻样本直至分析。
制备各个药物的原液并稀释为合并大鼠血浆以制备标准品。通过蛋白质沉淀或液-液萃取，使用包含内标的有机溶剂处理血浆标准品或样本。将混合物离心并将产生的上清液部分的等分试样转移。在蛋白质沉淀的情况下，将上清液稀释并使用与HPLC***和自动进样器连接的质谱仪分析。在液-液萃取的情况下，在40℃下在N2下干燥上清液，重新组成并使用与HPLC***和自动进样器连接的质谱仪分析。使用多反应监测 (MRM)和化合物与内标峰面积比对药物浓度的线性回归图进行定量。
表7
测试大鼠生物利用度 实施例1的化合物 * 参照化合物 p-值
IV剂量 (mg/kg) 1 1
T1/2 (hrs) 2.3 0.6 p = 0.0027 (log T1/2)
Cl (ml/min/kg) 1.7 31 p = 0.0003
Vdss (L/kg) 0.3 0.8 p = 0.0001
PO剂量 (mg/kg) 10 10
Cmax (ng/ml) 9401 164 p = 0.0006 (log Cmax)
Tmax (hrs) 3.33 0.917 p = 0.0486
AUC (ng*hr/ml) 73753 794 p = 0.0002 (log AUC)
F% 65.8 14.6 p = 0.0002
*使用实施例1化合物的甲磺酸盐进行的大鼠生物利用度。
上述数据显示与参照化合物相比，实施例1化合物的甲磺酸盐是更生物可利用的。此外，为了口服给药目的，可利用的数据表明实施例1的化合物的碱和盐形式的相似暴露水平。
还可在与合适的抗癌剂或其它辅助疗法的组合方案中配制和/或给予实施例1的化合物。这种组合还可为混合物(cocktail)的形式，其中一起、相继或在合适的间隔后给予不同疗法的单独剂量。
优选地，将本发明的化合物配制为通过多种途径给予的药物组合物的形式，所述途径包括但不限于口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内。优选地，口服或静脉内给予本发明的化合物。优选地，在给药前配制化合物，选择使用哪种途径将由主治医生或有资格的护理人员进行。最优选地，配制本发明化合物的组合物用于口服给药。本发明化合物特别优选的剂型为片剂、囊片剂或胶囊剂。还优选的是快速释放固体制剂，可依据患者的年龄或偏爱将其适当地包衣或调味以增强治疗依从性的容易度。在其它优选的实施方案中，本发明的药物组合物还包含一种或多种另外的治疗剂。
药物组合物和用于制备它们的方法是本领域熟知的。参见例如，REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro等人eds.，第19版，Mack Publishing Co.，1995)。因此，技术人员能够以固体、液体、静脉内、皮下储库(depot)、透皮贴剂或其它剂型的形式配制本发明的化合物而不需过度实验。
本发明的化合物通常在广泛的剂量范围内有效。例如，每日剂量可落入约1 mg至约1000 mg总每日剂量的范围内，优选为10 mg至500 mg总每日剂量。更优选地，该剂量为约50-200 mg每天。最优选地，该剂量为约50-80 mg每日两次 (b.i.d)。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量可为足够有余的，而在其它情况下可能使用仍然更大的剂量。上述剂量范围不意图以任何方式限制本发明的范围。应当理解，实际上给予的本发明化合物的量将由医生鉴于相关情况而确定，所述相关情况包括受治疗的疾病状态，选择的给药途径，在混合物或固定剂量联合治疗的情况下给予的化合物，单独患者的年龄、体重、反应以及患者症状的严重程度等其它因素。
c-Met 相关模型和异种移植模型
c-Met过度表达是许多人肿瘤的常见特征，包括肺、乳腺、结直肠、胃、肾、胰腺、头颈(1,2)。激酶结构域中c-Met激活的突变与多种肿瘤的诱因有关，例如遗传性***状肾细胞癌(hereditary papillary renal cell carcinoma)、儿童肝细胞癌(childhood hepatocellular carcinoma)和胃癌(3-7)。来自Pfizer的c-Met抑制剂在许多人异种移植肿瘤中表现出抗肿瘤功效，所述人异种移植肿瘤包括U87MG、GTL16、H441、Caki-1和PC3 (8)。
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4. Lee, JH.，Han, SU，Cho, H.等人Oncogene 19：4947-4953，2000.
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8. Zou, HY.，Li, Qiuhua.，Lee, JH.等人 Cancer Res 67：4408-4417，2007.

Claims (7)

1.下式的化合物或其药物可接受的盐
Figure 2011800371928100001DEST_PATH_IMAGE001
。
2.如权利要求1所述的盐，其中所述盐为盐酸盐、硫酸氢盐或甲磺酸盐。
3.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐以及一种或多种药物可接受的载体或稀释剂。
4.治疗选自胃癌、恶性胶质瘤和胰腺癌的癌症的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物或盐。
5.用于治疗的权利要求1或2所述的化合物或盐。
6.用于治疗胃癌、胰腺癌、恶性胶质瘤、乳腺癌或结直肠癌的权利要求1或2所述的化合物或盐。
7.权利要求1或2所述的化合物或盐在制备用于治疗选自胃癌、胰腺癌和恶性胶质瘤的癌症的药物中的用途。
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