CN102993197B - 托品酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物的制备领域，具体提供了托品酮衍生物及其制备方法和应用。托品酮衍生物及其药学上可接受的盐的结构式如通式I所示，其中，R2选自1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-20个碳的杂环，氨基基团；X选自1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-20个碳的杂环，甲磺酰基，对甲苯磺酰基或者，其中R1选自1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-20个碳的杂环。所述托品酮衍生物可以用于制备治疗II型糖尿病的药物。
Description
技术领域
本发明新化合物的制备领域，涉及托品酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
世界卫生组织2011年的统计表明，全球的糖尿病患者已经达到3.66亿人，其中绝大多数属II型糖尿病，每年约460万人死于该病及其并发症。目前用来治疗糖尿病的主要药物有磺脲类，噻唑烷二酮类和甲福明二甲双胍。但是，对于许多病人来说，这些药物难以维持血糖在一个正常的水平。因此，发明一种新型药物来治疗糖尿病具有非常重要的意义。
生物碱（Alkaloids）主要为植物中的一类生源于氨基酸、含氮的、且氮原子在环状结构内、具有显著生物活性的次生代谢产物。莨菪烷生物碱(Tropanealkaloids)是一类含有特殊的莨菪烷骨架化学结构的生物碱。绝大多数莨菪烷生物碱具有很强的生物和药理活性。例如，阿片中的***成分可以镇痛、***可以止咳、颠茄中的阿托品可以解痉。托品酮（Tropinone）也是一个莨菪烷类生物 碱，常被用作一个中间体来合成各种种类的莨菪烷生物碱，如阿托品硫酸盐。
通过对已知良好活性的分子进行结构修饰和改造，是合成更好活性分子的一种非常重要的手段，也是新药研究的一条有效途径，其研究难度相对比较低、风险小、成功率高。目前关于托品酮衍生物相关报道不多，有一篇文献(YaoxueXuebao(1994)，29(3)，185-94.)报导将如结构式II和III所示所示托品酮衍生物作为苯甲酰胺类化合物应用于精神安定药的研究。而现有技术中没有将托品酮衍生物应用于抗糖尿病药物的相关研究。
R：3，4，5-三甲氧基苯基；3，4-亚甲基二氧苯基；3，4-二甲氧基苯基；2-甲氧基-4-氯苯基
A：乙酰基；苯甲酰基
B：3，4，5-三甲氧基苯基；3，4-亚甲基二氧苯基；3，4-二甲氧基苯基；2，3-二甲氧基苯基
发明内容
本发明旨在从易得的托品酮出发，通过对其结构进行修饰，合成一系列托品酮衍生物，该托品酮衍生物对二肽基肽酶IV具有抑制作用，可以用于制备治疗II型糖尿病的药物。
为实现上述目的，本发明的技术方案是：
托品酮衍生物及其药学上可接受的盐，结构如通式Ⅰ所示：
其中，R2选自1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-20个碳的杂环或者氨基基团；X选自1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-20个碳的杂环，甲磺酰基，对甲苯磺酰基或者其中R1选自1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-6个碳的杂环；所述烷基包括具有取代基的烷基和烷基环，所述芳香基包括具有取代基的芳香基，其中，取代基选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、氨基基团、1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-6个碳的烷氧基和1-6个碳的酯基中的一种或几种；
所述杂环包括含有杂原子的烷基环和芳香环，其中杂原子为N、O或S。
优选的技术方案是：R2选自具有取代基的苯基基团，其中，取代基选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、氨基基团、1-6个碳的烷基、1-6个碳的烷氧基和1-6个碳的酯基中的一种或几种；X为其中R1选自1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基。
更优选的技术方案是：R2选自具有取代基的苯基基团；X为其中R1选自1-6个碳的烷基，苯基或者具有取代基的苯基基团；其中，取代基均选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、氨基基团、甲基和甲氧基中的一种或几种。
进一步优选为：R2选自具有取代基的苯基基团，其中，取代基选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、氨基基团、甲基和甲氧基中的一种或几种；X为其中R1选自1-6个碳的烷基或苯基。
再进一步优选包括以下具体化合物，以下命名将设为托品烷：
3-（2，3-二氯苯甲酰）氨基-6-苯甲酰氧基托品烷；
3-（4-硝基苯甲酰）氨基-6-苯甲酰氧基托品烷；
3-（3-三氟甲基苯甲酰）氨基-6-苯甲酰氧基托品烷；
3-（3-（3-氯苯基)脲基）-6-苯甲酰氧基托品烷；
3-（3-（4-甲苯基)脲基）-6-苯甲酰氧基托品烷；
3-奈基-6-苯甲酰氧基托品烷；
3-（3-溴苯甲酰）氨基-6-苯甲酰氧基托品烷；
3-（4-氯苯甲酰）氨基-6-乙酰氧基托品烷；
3-（2,4,6-三甲基苯甲酰）氨基-6-乙酰氧基托品烷；
3-（3-(4-氯苯基)脲基）-6-乙酰氧基托品烷；
3-（4-硝基苯甲酰）氨基-6-乙酰氧基托品烷。
本申请所述托品酮衍生物的合成路线如图1所示。
所述托品酮衍生物在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的优势在于：首次将托品酮衍生物应用于抗糖尿病生物活性测试，且经过对二肽基肽酶IV（DPP-IV）的抑制实验发现：某些化合物对DPPIV显示抑制作用，且有两个化合物抑制率超过30%，该托品酮衍生物可以用于制备治疗II型糖尿病的药物。
附图说明
图1是本申请所述托品酮衍生物的合成路线图；
具体实施方式
下面通过附图和实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1京尼平衍生物的合成
1.1仪器与试剂
核磁共振谱采用Brucker400MHz ADVANCE DMX500型核磁共振仪测定(TMS为内标，CDC13为溶剂)；ESI质谱采用Esquire600(德国Brucker)质谱仪测定。
柱层析硅胶为200-300目（青岛海洋化工厂），化学试剂均为国产的分析纯试剂，使用前未经进一步纯化。
1.2托品酮物的制备
化合物1（见附图1）的制备：在250mL三口瓶中依次加入5.00g6-羟基托品酮，50mL二氯甲烷，3mL三乙胺，氮气保护下，冰浴条件下滴加苯甲酰氯5mL，反应室温搅拌过夜。减压旋转蒸发去溶剂，残留物柱层，析得黄色固体7.68g，收率92%。
化合物2（见附图1）的制备：250mL三口瓶中依次加入4g6-羟基托品酮，100mL二氯甲烷，3mL三乙胺和40mg DMAP，完全溶解后搅拌下滴入3mL Ac2O,室温下反应过夜。TLC确认反应结束，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发去溶剂，残留物柱层析，得黄色油状液体4.1g，产率80%。
化合物3或4（见附图1）的制备：100mL三口瓶中加入1.5g化合物1或2溶有氨气的无水乙醇溶液50mL中，氮气保护反应过夜，TLC确认原料反应完全，加入600mg硼氢化钠，3h后反应结束，氨水猝灭反应，减压旋转蒸发去溶剂，残留物柱层析，得1g产物3或4，产率分别为60%和65%。
目标化合物5或6（见附图1）的制备方法:在10mL单口瓶中加入中间体3或者4（1mmol），二氯甲烷（5mL），搅拌下滴加三乙胺（1.1mmol），酰氯（1.1mmol），室温下反应1h，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠猝灭，用二氯甲烷（10mL）萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发去溶剂，残留物柱层析后得最终产物。所有目标化合物都经过1H NMR及ESI-MS的结构表征见表1。
表1目标化合物的1H NMR及ESI-MS数据
其中，化合物5a为：3-（2，3-二氯苯甲酰）氨基-6-苯甲酰氧基托品烷；
化合物5b为：3-（4-硝基苯甲酰）氨基-6-苯甲酰氧基托品烷；
化合物5c为：3-（3-三氟甲基苯甲酰）氨基-6-苯甲酰氧基托品烷；
化合物5d为：3-（3-（3-氯苯基)脲基）-6-苯甲酰氧基托品烷；
化合物5e为：3-（3-（4-甲苯基)脲基）-6-苯甲酰氧基托品烷；
化合物5f为：3-奈基-6-苯甲酰氧基托品烷；
化合物5g为：3-（3-溴苯甲酰）氨基-6-苯甲酰氧基托品烷；
化合物6a为：3-（4-氯苯甲酰）氨基-6-乙酰氧基托品烷；
化合物6b为：3-（2,4,6-三甲基苯甲酰）氨基-6-乙酰氧基托品烷；
化合物6c为：3-（3-(4-氯苯基)脲基）-6-乙酰氧基托品烷；
化合物6d为：3-（4-硝基苯甲酰）氨基-6-乙酰氧基托品烷。
实施例2托品酮衍生物抗糖尿病生物活性检测
二肽基肽酶IV抑制剂是目前深受关注的新型降糖药。研究表明，二肽基肽酶IV抑制剂能促进β细胞释放胰岛素，增加β细胞内胰岛素的合成，同时抑制胰高血糖素的分泌，且不会发生低血糖事件，副作用更小，在治疗II型糖尿病方面具有非常好的前景。
2.1实验试剂
罗格列酮(Sigma,R2408)
TransIT-293转染试剂(Mirus,MIR2706)
二甲亚砜(Sigma,Cat.No.154938-1L,Lot.No.52396AK)
384-well plate（384－磁性分离器）(Greiner,781080)
二肽基肽酶IV(Sigma,Cat#D4943,Lot#080M1723)
二肽基肽酶IV–球蛋白TM蛋白酶(Promega,Cat#G8351，Lot#320119)
384孔板(PerkinElmer,OptiPlate-384,White Opaque384-well)
实验前，将待测化合物用100％二甲亚砜溶解成10mM。
2.2二肽基肽酶IV抑制实验
2.2.1实验设计及过程：
（1）在使用之前，将二肽基肽酶IV-球蛋白TM试剂盒中的缓冲液溶化并平衡至室温，将低压冻干的荧光素检测试剂平衡至室温；
（2）用110μL超纯水重悬底物，配制成浓度为10mM的底物储存液；
（3）用二肽基肽酶IV-球蛋白TM试剂盒中的缓冲液50mL重悬荧光素检测试剂；
（4）制备二肽基肽酶IV-球蛋白TM试剂：将100μL二肽基肽酶IV-球蛋白TM试剂盒中的底物加入步骤3中重悬的50mL荧光素检测试剂，涡旋混匀，该体系中底物的浓度为20μM；
（5）用之前，将二肽基肽酶IV-球蛋白TM检测试剂置于室温30-60分钟；
（6）备用溶液的制备：10mM的pH为8.0的三羟甲基氨基甲烷缓冲液(添加0.1％牛血清白蛋白)；3μM西他列丁的溶液配置（10mM的储备液溶于100%二甲亚砜）；配置二肽基肽酶IV2ng/mL的缓冲溶液；配置3μM的化合物溶液（10mM的储备液溶于100%二甲亚砜）
（7）测试样品的制备：阳性对照物样品（10μL二肽基肽酶IV+1μL西他列丁）；最大值测定样品（10μL二肽基肽酶IV+1μL空白）；待测化合物样品（10μL二肽基肽酶IV+1μL化合物）；
（8）1000rpm离心10秒，振荡30秒，然后室温平衡15分钟；
（9）再离心10秒，振荡30秒，混匀；
（10）反应5分钟后，用Envision多标记检测仪读板。
2.2.2实验数据
实验标准合格，Z-factor>0.7,Max/min>60，阳性化合物西他列汀(Sitagliptin)抑制率达到100%。实验数据见表2：
2.2.3实验结果
表2实验数据
分析表2中的实验数据表明对二肽基肽酶IV，表2中化合物都显示出一定的抑制作用，且有两个化合物的抑制率超过30%，即具有一定的药物活性。
2.3抗糖尿病活性测试结论
所合成化合物对PPARγ均没有显著的激活作用，说明该类型化合物的作用机理不是针对此受体。但是该化合物中的大部分对DPPIV显示抑制作用，其中的两个被测化合物的抑制率超过30%。临床研究表明，DPP-IV抑制剂能够有效地改善胰岛功能的障碍并改善II型糖尿病患者对血糖控制。对那些没有有效控制饮食和运动不足的患者，DPP-IV抑制剂显示出很好的单一疗法的疗效。如果结合二甲双胍，噻唑，胰岛素等抗糖尿病药进行添加治疗，效果也很明显。
Claims (3)
1.托品酮衍生物在制备二肽基肽酶IV抑制剂中的应用，所述托品酮衍生物结构如通式Ⅰ所示：
其中，R2选自具有取代基的苯基基团，其中，取代基选自NO2、CF3中的一种或几种；X为其中R1选自1-6个碳的烷基或苯基。
2.根据权利要求1所述应用，其特征是，所述托品酮衍生物选自以下具体化合物，以下命名将设为托品烷：
3-(4-硝基苯甲酰)氨基-6-苯甲酰氧基托品烷；
3-(3-三氟甲基苯甲酰)氨基-6-苯甲酰氧基托品烷；
3-(4-硝基苯甲酰)氨基-6-乙酰氧基托品烷。
3.托品酮衍生物在制备二肽基肽酶IV抑制剂中的应用，所述托品酮衍生物选自以下具体化合物，以下命名将设为托品烷：
3-(3-(3-氯苯基)脲基)-6-苯甲酰氧基托品烷；
3-萘基-6-苯甲酰氧基托品烷；
3-(3-(4-氯苯基)脲基)-6-乙酰氧基托品烷。
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