CN102993122A - ***美他嗪的合成新路线 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种***美他嗪的合成新路线：将1.2.3-羟基苯（Ⅱ）与Boc哌嗪反应得到化合物III，化合物III与硫酸二甲酯反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ在酸性条件下脱保护并成盐得到***美他嗪；该工艺简单，收率高，成本低，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗心绞痛药物***美他嗪的合成方法。
背景技术
***美他嗪，化学名为1-[(2,3,4-三甲氧苯基)甲基]-哌嗪盐酸盐，化学结构如下：
***美他嗪是1961年有文献报道（Fr M805；1961.10.16），到1991年才有法国施维雅（souvie）公司研发成功的一种冠状动脉血管扩张剂（EP453365；US 5142053）它可促进心肌代谢及心肌能量的产生，同时降低心肌耗氧量，从而改善心肌氧的供需平衡，也能增加对强心苷的耐受性，并能平衡心率，减少心绞痛的发作频率。
已经报道的合成***美他嗪的方法如下：
1.以2,3,4-三甲氧基苄基氯与2-哌嗪酮反应生成4-（2,3,4-三甲氧基苄基）-2-哌嗪酮，然后用四氢铝锂还原为2,3,4-三甲氧基苄基哌嗪（即曲美哌嗪）（FR 2493316）。
2.通过2,3,4-三甲氧基苄基氯与N-甲酰基哌嗪缩合制备（US 3262852，GB 929252）。
3. 以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，以四氢铝锂或硼氢化钠经过胺化还原制备（CN 1715275）,也有以钯碳，镍催化氢化还原制备（US 5142053;RU2234501;EP453365）。
前面两种方法，第一种方法的产率较低只有44%，第二种方法中2-哌嗪酮较难制备；第三种方案使用危险性较大的四氢铝锂或硼氢化钠还原，不利于工业化生产；用贵金属钯碳催化氢化，成本较高；用镍催化氢化，镍的活化和后处理较麻烦。本申请的主要目的是发明一种成本较低，利于工业化生产，收率较高的***美他嗪生产方法。
发明内容
本发明目的是寻找替代现有路线的一条操作简便，收率较高，成本较低，适宜于工业化的合成路线。
本发明涉及一种***美他嗪的合成新路线，该工艺简单，收率高，成本低，易于工业化生产。
本发明的***美他嗪的合成路线如下：
本发明***美他嗪的合成包括以下步骤：
（a）1.2.3-羟基苯（Ⅱ）与Boc哌嗪（N-叔丁氧羰基哌嗪）反应得到化合物（III）；
（b）化合物III与硫酸二甲酯在碱性条件下反应得到化合物（Ⅳ）；
（c）化合物Ⅳ在酸性条件下脱保护并成盐得到***美他嗪（Ⅰ）。
其中步骤（a）中，1.2.3-羟基苯（Ⅱ）、Boc哌嗪、甲醛摩尔比为1～6:1:1，反应温度为0～120℃，反应时间为0.5h～12h，反应溶剂为二氯甲烷，甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮等，常用醛类为甲醛溶液，多聚甲醛等。
其中步骤（b）中化合物III与硫酸二甲酯在碱性条件下得到化合物Ⅳ，化合物III、硫酸二甲酯、碱的摩尔比为1:3～7：3～7，反应温度为0～100℃，反应时间为0.5h～10h，反应碱为液碱、碳酸钠、氨水、碳酸钾。
其中步骤（c）中脱去叔丁氧羰基的条件为酸性，所用酸性溶剂可以是酸性乙醇，酸性异丙醇等含有氯化氢的有机溶剂，也可以是甲酸，乙酸，三氟乙酸。甲磺酸，氯乙酸等有机酸和无机酸，反应温度为0～80℃，反应时间为0.5h～10h。
本发明有如下优点：
（1）本路线每步收率较高，后处理简单，每步反应条件温和，易于工业化。
（2）本发明没有采用传统的胺化催化还原法，因此没有使用成本较高的贵金属钯，也没有采用活化和后处理比较繁琐的镍，避开了氢化铝锂，硼氢化钠的使用，本发明使用的主要原料为1.2.3-羟基苯、Boc哌嗪、硫酸二甲酯原料易得，成本低。
具体实施方式
下述实施实例用于进一步解释本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1：化合物III的制备方法1
在100ml单口瓶中加入12.6g（0.1mol）1.2.3-羟基苯（化合物Ⅱ），再加入50ml乙醇冰水浴下冷却至10℃搅拌溶解。溶解后0～5℃下先加入2.2g（0.05mol）多聚甲醛，再将9.4g（0.05mol）Boc哌嗪的20ml乙醇溶液滴加入反应体系中，升温至室温反应1.5～2h。反应完将反应液倒入300ml纯化水中，有白色固体析出，抽滤烘干得化合物III固体12.8g，收率80%。
实施例2: 化合物III的制备方法2
在100ml单口瓶中加入12.6g（0.1mol）1.2.3-羟基苯（化合物Ⅱ），再加入50ml甲醇冰水浴下冷却至10℃搅拌溶解。溶解后0～5℃下先滴入6.0g甲醛（0.05mol）饱和溶液，再将9.4g（0.05mol）Boc哌嗪的20ml甲醇醇溶液滴加入反应体系中，升温至室温反应1.5～2h。反应完将反应液倒入300ml纯化水中，有白色固体析出，抽滤烘干得化合物III固体12.5g，收率77%。
实施例3：化合物Ⅳ的制备
在250ml三口瓶中加入16.2g（0.05mol）化合物III、37.8g（0.3mol）硫酸二甲酯、控制温度在20～30℃缓慢滴入氢氧化钠水溶液（12g（0.3mol）氢氧化钠，70g水），滴加完毕，升温至60～70℃搅拌2～6小时反应完后，将反应液倒入300ml水中，抽滤，烘干得化合物Ⅳ固体16g，收率87%
实施例4：化合物Ⅰ的制备方法1
在100ml三口瓶中加入18.3g（0.5 mol）化合物Ⅳ，再向其中缓慢滴加入50g20%的酸性乙醇溶液，直到pH为1左右即可，若pH未到继续补加酸性乙醇，室温下搅拌反应2～3h，反应完抽滤，固体用无水乙醇洗涤，取出烘干，得产物化合物4固体15.3g，收率90%。
实施例5: 化合物Ⅰ的制备方法2
在100ml三口瓶中加入18.3（0.5 mol）g化合物Ⅳ，再向其中缓慢滴加入60g20%的酸性异丙醇溶液，直到pH为1左右即可，若pH未到继续补加酸性异丙醇，室温下搅拌反应2～3h，反应完抽滤，固体用无水乙醇洗涤，取出烘干，得产物化合物4固体15.3g，收率90%。
Claims (9)
1.一种结构如Ⅰ的***美他嗪，其合成方法包括：
（a）1.2.3-羟基苯（Ⅱ）与Boc哌嗪（N-叔丁氧羰基哌嗪）反应得到化合物III；
（b）化合物III与硫酸二甲酯在碱性条件下反应得到化合物Ⅳ；
（c）化合物Ⅳ在酸性条件下脱保护并成盐得到***美他嗪（Ⅰ）。
2.根据权利要求1所述***美他嗪的合成方法，其特征在于步骤（a）中1.2.3-羟基苯（Ⅱ）、Boc哌嗪、甲醛摩尔比为1～6:1:1。
3.根据权利要求1、2所述***美他嗪的合成方法，其特征在于步骤（a）中1.2.3-羟基苯（Ⅱ）与Boc哌嗪反应的温度为0～120℃，反应时间为0.5h～12h。
4.根据权利要求1至3任一项所述***美他嗪的合成方法，其特征在于步骤（a）中1.2.3-羟基苯（Ⅱ）与Boc哌嗪反应的溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、醛类，甲醛溶液，多聚甲醛。
5.根据权利要求1所述***美他嗪的合成方法，其特征在于步骤（b）中化合物III与硫酸二甲酯在碱性条件下得到化合物Ⅳ，化合物III、硫酸二甲酯、碱的摩尔比为1:3～7：3～7。
6.根据权利要求1、5所述***美他嗪的合成方法，其特征在于步骤（b）中化合物III与硫酸二甲酯在碱性条件下得到化合物Ⅳ，其反应温度为0～100℃，反应时间为0.5h～10h。
7.根据权利要求1、5、6任一项所述***美他嗪的合成方法，其特征在于步骤（b）中化合物III与硫酸二甲酯在碱性条件下得到化合物Ⅳ，其反应中碱为液碱，碳酸钠，氨水，碳酸钾。
8.根据权利要求1所述***美他嗪的合成方法，其特征在于步骤（c）中脱去叔丁氧羰基的条件为酸性，所用酸性溶剂可以是酸性乙醇、酸性异丙醇等含有氯化氢的有机溶剂，也可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、氯乙酸等有机酸和无机酸。
9.根据权利要求1、8所述***美他嗪的合成方法，其特征在于步骤（c）反应温度为0～80℃，反应时间为0.5h～10h。
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