CN102977177B - 一种从甘青铁线莲中提取的三萜皂苷类抗心肌缺血化合物 - Google Patents
一种从甘青铁线莲中提取的三萜皂苷类抗心肌缺血化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种从甘青铁线莲中提取的三萜皂苷类抗心肌缺血化合物,分子式为C58H94O26,采用高分辨质谱和二维核磁共振谱等光谱技术,以及化学方法,确定该化合物的化学结构为3-O-β-D-吡喃木糖-(1→2)-α-L-吡喃***糖常春藤苷28-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖-(1→6)–β-D-吡喃葡萄糖(3-O-β-D-xylopyranosyl-(1→2)-α-L-arabinopyranosyl hederagenin 28-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→4)-β-D–glucopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside)。体外抗心肌缺血试验结果表明,该化合物对缺氧/复氧模型诱导的心肌细胞损伤有治疗作用。本发明可为研制新的心血管药物提供先导化合物,可望成为治疗心血管疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,是从藏药甘青铁线莲中提取分离的一种新的三萜皂苷类化合物,具体地说是一种从甘青铁线莲中提取的三萜皂苷类抗心肌缺血化合物。
背景技术
缺血性心脏病是人类最主要的致病死因,其高发病率和死亡率严重影响患者的生存质量,危及生命。目前临床治疗心血管疾病的药物主要有硝酸酯类,钙拮抗剂及β受阻滞剂等。这些药物虽然在临床上取得一定的疗效,但是都存在不同程度的毒副作用和耐药性。因此开发新型高效安全的治疗心血管疾病的药物迫在眉睫。
毛茛科铁线莲属植物甘青铁线莲(Clematis tangutica),别名唐古特铁线莲,藏药名又称叶芒那布、叶濛。主要分布于青藏高原地区,根据《晶珠本草》和《藏药志》等典籍记载,其性辛、甘、温,祛寒,增生胃火,活血通瘀,破痞瘤积聚。此外,甘青铁线莲作为复方制剂益心康泰胶囊的主药在治疗心脑血管疾病方面疗效显著。虽已有文献报道了甘青铁线莲中的三萜皂苷类成分(详见:Zhong HM,Chen CX.et al,Triterpenoid Saponins from Clematistangitica.Planta Med,2001,67(5),484;Du ZZ,Zhu N.et al,Two new antifungal saponins fromthe Tibetan herbal medicine Clematis tangutica.Planta Med.2003,69:547-551),但甘青铁线莲的有效成分仍不明确。我们对甘青铁线莲总皂苷进行了***分离,获得一种新的三萜皂苷类化合物,其化学结构和抗心肌缺血活性尚未见有过文献和专利报道。
对I类创新药物(单体化合物药物)研制的大量实践和报道证实:化学结构决定药理作用,新的化学结构预示着更强的生物活性、更低的毒副作用或更适于在临床使用。虽然已报道了4种三萜皂苷的结构和提取分离,但与已从铁线莲属其他植物分离获得大量的三萜皂苷化学成分相比,对甘青铁线莲的三萜皂苷类成分的研究尚不充分,而且也未发现这4种三萜皂苷成分具有抗心肌缺血的报道。因此迫切需要对甘青铁线莲的化学成分进行更深入研究,从中获得更多新化合物特别是具有较强抗心肌缺血作用的新化合物。
发明内容
本发明目的旨在提供一种提取分离自甘青铁线莲中、具有抗心肌缺血作用的从甘青铁线莲中提取的三萜皂苷类抗心肌缺血化合物。
本发明的目的是这样实现的,设计一种从甘青铁线莲中提取的三萜皂苷类抗心肌缺血化合物,其特征在于化学结构式如下:
式Ι
上述结构其化学名称为3-O-β-D-吡喃木糖-(1→2)-α-L-吡喃***糖常春藤苷28-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖-(1→6)–β-D-吡喃葡萄糖(3-O-β-D-xylopyranosyl-(1→2)-α-L-arabinopyranosyl hederagenin 28-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→4)-β-D–glucopyr-anosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside),是从甘青铁线莲中分离的新的三萜皂苷类化合物,以下简称为MASG。
所述的式I化合物MASG的制备方法,具体步骤如下:以甘青铁线莲为原料,原料经粉碎后,按重量体积比加入3~6倍原料重的甲醇或乙醇回流提取,共提取3次,每次1~3小时;合并提取液,回收溶剂,得甲醇或乙醇提取物,提取物分散于按重量体积比2~6倍的水中,分别用和水等体积的石油醚萃取2次,萃取后的水相再分别用与水等体积的正丁醇萃取4次,合并正丁醇萃取液,蒸干得总苷提取物;总苷提取物采用硅胶柱层析,以体积比为10:1:1~6.5:3.5:1的氯仿-甲醇-水混合溶剂梯度洗脱,薄层层析检测,收集含式I化合物MASG的流份,再经高效液相色谱仪分离纯化,体积比为66:34~64:36的甲醇-水混合溶剂为流动相洗脱,得到MASG的纯品。
所述的式I化合物MASG的制备方法除应用常规的溶剂提取、溶剂萃取和各种色谱分离技术外,在应用硅胶柱层析方法从总苷提取物制备总皂苷时,对包含有MASG的总皂苷的确定是采用如下手段来检查的:以硅胶薄层层析检测,采用体积比为12:3:5的正丁醇-乙酸-水混合溶剂或体积比为70:15:2的氯仿-甲醇-水混合溶剂展开,收集Rf值在0.2~0.3处显示***斑点的流份,即为总皂苷。
所述的一种从甘青铁线莲中提取的三萜皂苷类化合物在制备心血管药物中的应用。
所述一种从甘青铁线莲中提取的三萜皂苷类化合物在制备心血管药物中的应用,具体为一种所述的式I化合物MASG能在制备抗心肌缺血药物中单独使用或与其他辅料混合,制备成在临床上使用的注射剂、或胶囊剂、或片剂、或丸剂、或颗粒剂、或膜剂、或气雾剂、或膏剂。
所述的式I化合物MASG在50μmol/L~100μmol/L的浓度能降低细胞血清中肌酸激酶和乳酸脱氢酶的水平,从而抑制缺氧/复氧模型诱导的心肌细胞损伤,并且存在一定的剂量依赖性。
本发明的特点是:采用高分辨质谱和二维核磁共振谱等光谱技术,以及化学方法,确定了该化合物的化学结构。该式I化合物MASG是一种从甘青铁线莲提取的三萜皂苷类化合物,未见从天然界分离得到或通过合成手段得到过,其结构特点是常春藤苷元3位所连接的***糖2位直接与木糖相连,这种结构在铁线莲属植物中极为少见。本发明化合物对缺氧/复氧模型诱导的心肌细胞损伤有明显的抑制作用也表明其可以进一步作为新的心血管药物进行研究开发。可望缓解目前临床常用心血管药存在不同程度的不良反应和耐药性等问题。
本发明从甘青铁线莲中通过提取、分离纯化得到式I化合物MASG,该化合物可用于制备治疗缺血性心脏病药物,为研制新的心血管药物提供了先导化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例来说明本发明的实质。应理解,这些实施例仅用于证实本发明而不用于限制本发明的范围。下述实施例中未注明具体条件的试验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1:化合物的提取和分离
采集青海省黄南自治州的甘青铁线莲全草作为原料,原料经粉碎成粗粉后,取1.5公斤,加入9升浓度为70%的乙醇进行回流提取,共提取3次,每次2小时。合并提取液,减压回收溶剂,得乙醇提取物278克。提取物分散于0.6升水中,用石油醚萃取2次,每次0.6升。萃取后的水相再用正丁醇萃取4次,每次0.6升,合并正丁醇萃取液,减压回收溶剂后得到总皂苷提取物60克。将总皂苷进行硅胶柱层析,以体积比为10:1:1~6.5:3.5:1(均取下层作为洗脱液)的氯仿-甲醇-水混合溶剂梯度洗脱,按150mL为一个流份接收,并用硅胶薄层层析检测(薄层展开溶剂采用体积比为12:3:5的正丁醇-乙酸-水混合溶剂,显色剂为体积比为1:4的硫酸-甲醇溶液,喷显色剂后于105°C加热显色),收集Rf值在0.2~0.3处显示***斑点的流份。即为含化合物MASG的总皂苷混合物,减压蒸干溶剂后得1.4克样品。样品经高效液相色谱仪(戴安公司)分离纯化(HPLC条件为:YMC-Pack R&D ODS-A色谱柱20×250mm,66%甲醇为流动相,流速8mL/min,25°C,206nm紫外检测),得到如下式I化合物MASG的纯品18.9毫克。
式I化合物的化学结构式如下:
式I
上述结构其化学名称为3-O-β-D-吡喃木糖-(1→2)-α-L-吡喃***糖常春藤苷28-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖-(1→6)–β-D-吡喃葡萄糖(3-O-β-D-xylopyranosyl-(1→2)-α-L-arabinopyranosyl hederagenin 28-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→4)-β-D-glucopyr-anosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside),是从甘青铁线莲中分离的新的三萜皂苷类化合物,简称为MASG。
实施例2:
采集青海省黄南自治州的甘青铁线莲全草作为原料,原料经粉碎成粗粉后,取3公斤,加入12升浓度为70%的乙醇进行回流提取,共提取3次,每次3小时。合并提取液,减压回收溶剂,得乙醇提取物305克。提取物分散于1.8升水中,用石油醚萃取2次,每次1.8升。萃取后的水相再用正丁醇萃取4次,每次1.8升,合并正丁醇萃取液,减压回收溶剂后得到总皂苷提取物80克。将总皂苷进行硅胶柱层析,以体积比为10:1:1~6.5:3.5:1(均取下层作为洗脱液)的氯仿-甲醇-水混合溶剂梯度洗脱,按150mL为一个流份接收,并用硅胶薄层层析检测(薄层展开溶剂采用体积比为70:15:2的氯仿-甲醇-水混合溶剂,显色剂为体积比为1:4的硫酸-甲醇溶液,喷显色剂后于105°C加热显色),收集Rf值在0.2~0.3处显示***斑点的流份。即为含化合物MASG的总皂苷混合物,减压蒸干溶剂后得1.9克样品。样品经高效液相色谱仪(戴安公司)分离纯化(HPLC条件为:YMC-Pack R&D ODS-A色谱柱20×250mm,65%甲醇为流动相,流速8mL/min,25°C,206nm紫外检测),得到与实施例1相同的式I化合物MASG的纯品25.6毫克。
实施例3:
采集青海省黄南自治州的甘青铁线莲全草作为原料,原料经粉碎成粗粉后,取1公斤,加入3升甲醇进行回流提取,共提取3次,每次1小时。合并提取液,减压回收溶剂,得甲醇提取物95克。提取物分散于0.5升水中,用石油醚萃取2次,每次0.5升。萃取后的水相再用正丁醇萃取4次,每次0.5升,合并正丁醇萃取液,减压回收溶剂后得到总皂苷提取物25克。将总皂苷进行硅胶柱层析,以体积比为10:1:1~6.5:3.5:1(均取下层作为洗脱液)的氯仿-甲醇-水混合溶剂梯度洗脱,按150mL为一个流份接收,并用硅胶薄层层析检测(薄层展开溶剂采用体积比为12:3:5的正丁醇-乙酸-水混合溶剂,显色剂为体积比为1:4的硫酸-甲醇溶液,喷显色剂后于105°C加热显色),收集Rf值在0.2~0.3处显示***斑点的流份。即为含化合物MASG的总皂苷混合物,减压蒸干溶剂后得0.7克样品。样品经高效液相色谱仪(戴安公司)分离纯化(HPLC条件为:YMC-Pack R&D ODS-A色谱柱20×250mm,64%甲醇为流动相,流速8mL/min,25°C,206nm紫外检测),得到与实施例1相同的式I化合物MASG的纯品11.2毫克。
化合物的结构鉴定
实施例1的化合物MASG为白色不定形粉末,,Liebermann-Burchard反应和Molish反应均为阳性。ESI-MS给出准分子离子峰m/z 1229[M+Na]+(正离子模式)和m/z 1205[M-H]-(负离子模式);HR-ESI-MS(正离子模式)给出准分子离子峰m/z 1229.5925[M+Na]+(计算值C58H94O26Na 1229.5931),结合1H NMR和13CNMR波谱数据(表1),确定其分子式为C58H94O26。1H NMR的高场区给出六个特征的角甲基单峰信号δH0.83,0.85,0.96,1.01,1.04,1.14(均为s,3H),一个三取代烯氢信号δH5.37br s和一组羟甲基信号δH3.66,4.32;结合13C NMR中给出的两个烯碳信号δC122.9,144.0可判断化合物MASG的苷元为常见的常春藤苷元。C-3位信号δC81.3和C-28位信号δC176.5表明该化合物为3和28位均连糖的双糖苷。通过分析NOESY谱可知H-3δH4.23分别与H-5和H-23a有相关,可判断3位羟基为β构型。
表1化合物MASG的1H和13C核磁共振数据(测试溶剂:氘代吡啶)
对化合物MASG采用三氟乙酸进行水解并常法制备水解产物(糖部分)的三甲基硅醚化衍生物,以L-Chirasil-Val气相色谱柱(25m×0.32mm.)进行GC分析,经与标准糖制备的相应衍生物作对照。结果显示化合物MASG中存在L-***糖、L-鼠李糖、D-木糖、D-葡萄糖,组成比例为1:1:1:2。1HNMR给出六个糖的端基氢信号分别为δH6.21(d,J=8.2Hz,GlcIH-1),5.83(br s,Rha H-1),5.07(d,J=7.0Hz,Ara H-1),4.59(d,J=7.6Hz,Glc II H-1)和5.04(d,J=7.6Hz,Xyl H-1),通过HSQC谱进一步确认了糖的端基碳信号95.6,102.7,104.4,104.8和106.7。结合1H-1H COSY,TOCSY,HSQC,NOESY及HMBC谱对归属了所有糖单元上的碳、氢信号。HMBC谱中显示Ara H-1/C-3,Xyl H-1/Ara C-2,Glc I H-1/C-28,Glc II H-1/Glc I C-6及Rha H-1/Glc II C-4,存在远程相关确认了糖与苷元的连接位点及糖链的连接顺序。这一结论在NOESY谱中得到了证实。
综上所述,化合物MASG的结构鉴定为3-O-β-D-吡喃木糖-(1→2)-α-L-吡喃***糖常春藤苷28-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖-(1→6)–β-D-吡喃葡萄糖,其分子式为C58H94O26。
化合物体外抗心肌缺血作用的研究
对实施例1式I化合物MASG进行了体外抗心肌缺血试验,试验所采用的细胞为新生大鼠心肌细胞,其分离和培养方法依据文献(Akao M,Ohler A,et al.MitochondrialATP-sensitive potassium channels inhibit apoptosis induced by oxidative stress in cardiac cells.Circ Res,2001,88(12):1267-1275)的方法进行。心肌保护效果采用MTT测定法、乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK-MB)含量测定法。
(1)MTT法测定细胞存活率
根据细胞生长速率,将处于对数生长期的细胞以1×104个细胞/孔接种于96孔培养板,贴壁生长48小时后,弃去原培养液,加入用DMEM培养液配制好的含不同浓度(50μmol/L~100μmol/L)本发明化合物的溶液200μL,每个浓度设6个复孔,并设盐酸地尔琉卓阳性对照、生理盐水对照和无细胞调零孔,置37°C培养箱(5%CO2)中培养24小时。随后细胞置于缺氧箱(95%N2+5%CO2,37°C)中培养3小时,复氧培养(95%O2+5%CO2,37°C)1小时。加入PBS溶解的浓度为10mg/mL的MTT(Sigma公司)20μL,在正常条件下孵育4小时。最后,每孔加入200μL的二甲基亚砜,混匀。将96孔板置酶标仪上测定各孔在490nm处的吸光度(OD)值。按下式计算被测物对细胞存活率:
细胞存活率=治疗组OD值/对照组OD值×100%`
假设对照组的细胞存活率为1。
统计学分析:
所有数据均采用SPSS13.0统计学软件进行分析,数据以均数±标准差表示,组间比较采用单因素方差分析,P<0.01认为有统计学差异。
实验结果见表2:
表2不同浓度MASG对缺氧/复氧损伤大鼠心肌细胞存活率的影响(n=6)
与模型组相比*P<0.01
与模型组比,50μmol/L,75μmol/L,100μmol/L组均能提高缺氧/复氧损伤后心肌细胞的存活率,有一定的剂量依赖性。表明化合物MASG对缺氧缺血后的细胞有保护作用。
(2)乳酸脱氢酶和肌酸激酶含量测定法
根据细胞生长速率,将处于对数生长期的细胞以5×104个细胞/孔接种于96孔培养板,贴壁生长48小时后,弃去原培养液,加入用DMEM培养液配制好的含不同浓度(50μmol/L~100μmol/L)本发明化合物的溶液200μL,每个浓度设6个复孔,并设盐酸地尔琉卓阳性对照、生理盐水对照和无细胞调零孔,细胞在37°C、5%CO2-95%O2条件下培养24小时后,置于缺氧箱(5%CO2-95%N2,37°C)中培养3小时,再复氧培养(5%CO2-95%O2,37°C)1小时。细胞损伤指标乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK-MB)含量采用试剂盒(南京建成生物工程有限公司)测定,具体实验方法依据生产商提供的方法进行,分别于660nm和340nm处采用酶标仪测定LDH和CK-MB的含量。
统计学分析:
所有数据均采用SPSS13.0统计学软件进行分析,数据以均数±标准差表示,组间比较采用单因素方差分析,P<0.05认为有统计学差异。
实验结果见表3:
表3不同浓度MASG对大鼠心肌细胞缺氧/复氧损伤后血清中LDH和CK-MB的影响(n=6)
与模型组相比**P<0.01,*P<0.05;模型组与对照组比△△P<0.01
结果显示,与模型组比,化合物MASG 50μmol/L,75μmol/L,100μmol/L组均能显著降低细胞血清中乳酸脱氢酶和肌酸激酶的含量,且呈一定的剂量依赖性。提示MASG对大鼠心肌细胞缺氧缺血性损伤有治疗作用,可用于制备治疗心血管疾病的药物。
药物的制备
注射剂配方:2mg MASG,50mmol/L磷酸缓冲液,pH 7.0,总体积1mL。制法:取实施例1式I化合物MASG 10mg,加50mmol/L磷酸缓冲液(pH 7.0)5mL,在无菌条件下完全溶解,分别经过G3和G6玻砂过滤器过滤,灌封于1mL安瓿中,100℃灭菌30分钟,得5支。
口服制剂配方:5mg MASG,25mg甘露醇,50mg微晶纤维素,100mg可溶性淀粉。制法:取实施例1式I化合物MASG 5mg,加25mg甘露醇,50mg微晶纤维素和100mg可溶性淀粉,充分混匀后制粒,所制颗粒包装即得颗粒剂;所制颗粒装于空胶囊壳中,即得胶囊剂;所制颗粒直接压片,包薄膜衣,即得片剂;此外,还可以与聚乙二醇6000为囊材,进行包囊,制成丸剂。
外用制剂配方:5mg MASG,硬脂酸100g,蓖麻油100mg,液体石蜡100mg,三乙醇胺8mg,甘油40mg。制法:取实施例1式I化合物MASG 5mg,加入硬脂酸100g,蓖麻油100mg,液体石蜡100mg,三乙醇胺8mg,甘油40mg,搅拌,充分乳化,可以制成膏剂;还可以通过加入其他辅料如苯甲酸和乙醇等制成膜剂;此外,还可以加入乙醇和三氯一氟甲烷等,再装与特殊容器内制成气雾剂。
本实施例没有详细叙述的部分和英文缩写属本行业的公知常识,在网上可以搜索到,这里不一一叙述。
Claims (2)
1.一种从甘青铁线莲中提取的三萜皂苷类抗心肌缺血化合物,其特征在于化学结构式如下:
该化合物简称为MASG。
2.权利要求1所述的一种从甘青铁线莲中提取的三萜皂苷类化合物在制备心血管药物中的应用。
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