一种(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体
技术领域本发明涉及一种(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体及制备方法。
背景技术中国专利申请200710038209.7公开了一种有治疗痴呆作用的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯化合物及其盐。动物试验发现(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐活性理想,是可能的候选药物,但试验发现无定形的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐稳定性不理想,不适合做药物制剂。现有技术迫切的需要一种稳定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐用于制备药物制剂。
发明内容
本发明的发明目的是:提供一种稳定状态的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐。
经过大量的试验研究,本发明人发现了一种稳定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体。
本发明的技术方案是:一种(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体,其特征是X射线粉末衍射图显示的特征峰2θ角的位置分别是:10.1、11.9、13.4、14.9、15.4、17.5、17.9、18.7、19.6、20.5、21.7、22.1、22.6、23.3、24.4、25.4、26.9、27.2、27.6、29.0、29.8、30.0和30.3°,所对应的相对强度分别为:42、14、26、43、66、28、14、20、33、100、25、31、51、14、15、10、10、12、16、10、12、11、10。
本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体,其红外光谱显示的特征吸收用cm-1表示为:3462.2、3423.6、3327.2、2848.9、1714.7、1253.7、1082.1、871.8、808.2、613.4。
本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体,其熔点是:101.6~103.8℃。
本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体,其特征是差示扫描量热法差示热分析图的吸收峰在约92~105℃,峰值在约100℃。
本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体,其制备方法是:将无定型(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐溶解在低级醇和二氧六环混合溶剂中,搅拌析晶,过滤,其中所述低级醇为甲醇或乙醇。
本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体优选的制备方法是:用体积比为1∶(1~10)的低级醇和二氧六环的混合溶剂溶解(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐无定形粉末,并搅拌析晶,析晶溶液浓度是10%~40%(质量体积比)。
本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体优选的制备方法是:用体积比为1∶(1~5)的低级醇和二氧六环的混合溶剂溶解(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐无定形粉末,并搅拌析晶,析晶溶液浓度是20%~30%(质量体积比)。
本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体优选的制备方法是:用体积比为1∶5的低级醇和二氧六环的混合溶剂溶解(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐无定形粉末,并搅拌析晶,析晶溶液浓度是30%(质量体积比)。
本发明的有益效果是:得到了一种稳定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体。
附图说明:
图1:(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体X射线粉末衍射图谱。
图2:(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体差示扫描量热法差示热分析图。
图3:(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体红外图谱。
实施例1在100ml的单口瓶中,将5g(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐无定形粉末与5ml无水甲醇和25ml二氧六环混合,加热回流下搅拌至完全溶解,15℃搅拌析晶,72小时后,过滤,滤饼于50℃干燥,得白色晶体3.5g,其红外用cm-1表示为3462.2、3423.6、3327.2、2848.9、1714.7、1253.7、1082.1、871.8、808.2、613.4。X射线粉末衍射图显示的特征峰位置是:10.1、11.9、13.4、14.9、15.4、17.5、17.9、18.7、19.6、20.5、21.7、22.1、22.6、23.3、24.4、25.4、26.9、27.2、27.6、29.0、29.8、30.0和30.3°2θ,所对应的相对强度分别为:42、14、26、43、66、28、14、20、33、100、25、31、51、14、15、10、10、12、16、10、12、11、10。熔点是:101.6~102.3℃,差示扫描量热法差示热分析图的吸收峰在约92~105℃,峰值在约100℃。收率70%。
实施例2在25ml的单口瓶中,磁力搅拌下,将3g无定型(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐无定形粉末与5ml无水乙醇和5ml二氧六环混合,加热回流下搅拌至完全溶解,15℃保持搅拌析晶,72小时后,过滤,滤饼于50℃干燥,得白色晶体1.8克,其红外用cm-1表示为3462.2、3423.6、3327.2、2848.9、1714.7、1253.7、1082.1、871.8、808.2、613.4。X射线粉末衍射图显示的特征峰位置是:10.1、11.9、13.4、14.9、15.4、17.5、17.9、18.7、19.6、20.5、21.7、22.1、22.6、23.3、24.4、25.4、26.9、27.2、27.6、29.0、29.8、30.0和30.3°2θ,所对应的相对强度分别为:42、14、26、43、66、28、14、20、33、100、25、31、51、14、15、10、10、12、16、10、12、11、10。熔点是:102.6~103.8℃,差示扫描量热法差示热分析图的吸收峰在约92~105℃,峰值在约100℃。收率60%。
实施例3在100ml的单口瓶中,将5.5g(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐无定形粉末与5ml无水乙醇和50ml二氧六环混合,加热回流下搅拌至完全溶解,搅拌析晶,72小时后,过滤,滤饼于50℃干燥,得白色晶体3.8g,其红外用cm-1表示为3462.2、3423.6、3327.2、2848.9、1714.7、1253.7、1082.1、871.8、808.2、613.4。X射线粉末衍射图显示的特征峰位置是:10.1、11.9、13.4、14.9、15.4、17.5、17.9、18.7、19.6、20.5、21.7、22.1、22.6、23.3、24.4、25.4、26.9、27.2、27.6、29.0、29.8、30.0和30.3°2θ,所对应的相对强度分别为:42、14、26、43、66、28、14、20、33、100、25、31、51、14、15、10、10、12、16、10、12、11、10。熔点是:101.9~102.8℃.
实施例4在100ml的单口瓶中,将16g(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐无定形粉末与5ml无水甲醇和35ml二氧六环混合,加热回流下搅拌至完全溶解,搅拌析晶,70小时后,过滤,滤饼于50℃干燥,得白色晶体13g,其红外用cm-1表示为3462.2、3423.6、3327.2、2848.9、1714.7、1253.7、1082.1、871.8、808.2、613.4。X射线粉末衍射图显示的特征峰位置是:10.1、11.9、13.4、14.9、15.4、17.5、17.9、18.7、19.6、20.5、21.7、22.1、22.6、23.3、24.4、25.4、26.9、27.2、27.6、29.0、29.8、30.0和30.3°2θ,所对应的相对强度分别为:42、14、26、43、66、28、14、20、33、100、25、31、51、14、15、10、10、12、16、10、12、11、10。熔点是:102.6~103.8℃
试验例1:
根据中国专利申请200710038209.7提供的胆碱酯酶抑制活性测试方法测量(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体(实施例1样品)对大鼠脑均浆中AChE和大鼠血清BChE的抑制活性记录在表1中。
表1
实验数据表明,(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体对大鼠脑均浆中AChE和大鼠血清BChE有一定的抑制活性。
试验例2:稳定性考察
将置于敞口容器中的实施例1~实施例4样品及(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐的无定形粉末,置于恒温恒湿箱中,在温度为40℃,相对湿度65%条件下,考察稳定性。分别于0天,5天,10天取样检测含量,检测数据记录于表2中。
表2
实验数据表明:(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐I型晶体的稳定性比(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐的无定形粉末的稳定性要好的多,对制剂的制备有着积极的意义。