CN102977018A - 一类茚并异喹啉类***受体β调节剂的抗乳腺癌用途 - Google Patents
一类茚并异喹啉类***受体β调节剂的抗乳腺癌用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)的***受体调节剂或其药学上可接受的盐。此类化合物可以与***受体β结合，有效地产生抗乳腺癌等作用，并同时在卵巢等部位产生调节作用。此类化合物具有很强的体外结合***受体β的作用，可以有效的拮抗***与***受体β的结合，从而治疗***过多引起的乳腺癌，并同时在卵巢等部位产生调节作用。
Description
技术领域
本发明涉及一类茚并异喹啉类的***受体β调节剂及其抗乳腺癌作用，并同时在卵巢等部位产生调节作用。
背景技术
近年来，乳腺癌已在女性中成为排名第一的常见恶性肿瘤，抗乳腺癌药物研究具有重要的学术和现实意义。
研究发现，乳腺癌的发生发展与***受体(estrogen receptor，ER)有关。ER是一种核受体，包括ERα和ERβ两种亚型。ERα和ERβ的氨基酸序列在DNA结合域(DNA binding domain，DBD)和配体结合域(ligand binding domain，LBD)的同源性分别为96％和53％。在经典的***作用的靶组织如子宫、乳腺等部位有大量ERα分布，非经典的***作用的靶组织如***、睾丸、卵巢等部位中ERα低表达或不表达，而ERβ高表达。此外，ERα和ERβ的转录活性及其与协同因子的相互作用也往往不同。
ERβ同ERα一样，也可与***结合后通过结合靶基因上的***应答元件(estrogenresponse element，ERE)调节基因表达或与其他核蛋白相互作用以改变基因的转录活性。但当通过AP1位点进行信号传导时，ERβ介导的***效应与ERα完全相反。
许多证据表明ERβ是一个很有吸引力的抗乳腺癌治疗靶标。ERβ是ER一个新的亚型，在正常***和乳腺癌组织均有分布，以前者较多。它与ERα生物学特性在不同条件下表现为既相似又相对、既协同又拮抗的关系，共同参与和调节乳腺癌的发生与发展，并影响其激素治疗的敏感性和预后，其变异体的存在使乳腺癌生物学特性复杂多变。他莫昔芬(Tamoxifen)是首个癌症靶向治疗药物，用于治疗乳腺癌，1977年作为选择性***受体调节剂获得FDA的批准用于绝经后晚期乳腺癌的治疗。但是它对子宫细胞有刺激作用，长期使用易导致子宫内膜增生或子宫内膜癌，另外还能导致血管舒张、静脉血栓等副作用。1997年礼来公司的雷洛昔芬获得FDA批准用于治疗骨质疏松，2007年FDA批准了其新适应证，用于降低绝经后骨质疏松女性患者的乳腺癌风险。但雷洛昔芬被警告可增加卒中相关死亡风险。雷洛昔芬是第二代选择性***受体调节剂，可以预防乳腺癌而不增加患子宫内膜癌风险。托瑞米芬是他莫昔芬的结构类似物，目前已经在美国等国家被批准用于治疗浸润性乳腺癌，较他莫昔芬有更小的潜在具遗传毒性作用，引起继发性子宫内膜癌的风险要小于他莫昔芬。而目前针对ERβ调节剂的研究较少，Trilostane(Modrenal)是一种亚型选择性的***受体调节剂，在乳腺癌细胞MCF-7细胞中，Trilostane能够增加***与ERβ结合的最大量，但是却不增加***与ERα结合的最大量，并且在MCF-7和鼠子宫细胞中，它可以增加ERβ的表达。在英国，Trilostane已经被批准用来治疗内分泌疗法后复发的早期绝经后乳腺癌，目前也正研究将它用于***癌和绝经前的乳腺癌的治疗。TAS-108(SR16234)是另一种与乳腺癌相关的亚型选择性***受体调节剂，它是ERα的拮抗剂同时是ERβ的激动剂。体外报告基因实验显示，无论有没有***存在的情况下，TAS-108都是ERα的完全拮抗剂；它对ERβ表现为部分激动剂的活性。TAS-108可以抑制他莫昔芬抗性的乳腺癌细胞、鼠体中DMBA诱导的人乳腺肿瘤和***刺激的MCF-7移植瘤的生长，有很小的亲子宫活性。一期临床显示TAS-108有抗肿瘤活性，耐受性良好，并且对子宫内膜厚度无影响。二期临床得出了类似的结论，表明TAS-108可治疗绝经后妇女的早期乳腺癌。三期临床正在计划中。TAS-108不会增加骨质流失，这可能与它是ERβ的部分激动剂有关。TAS-108是一个被寄以厚望的抗乳腺癌药物。ERβ调节剂的优势日趋增长，研究ERβ调节剂越来越成为研究选择性***受体调节剂和拓展抗乳腺癌药物的重要基础。
发明内容
本发明的目的在于开发一类***受体β调节剂在乳腺癌治疗中的应用。本发明筛选的化合物为一批定向合成的可结合ERβ靶点的化合物，利用荧光偏振方法建立的高通量筛选模型对该批化合物进行体外筛选，通过功能性验证寻找先导化合物和候选药物，同时对筛选所得活性化合物进行初步药效学和机制研究，找到一类茚并异喹啉类结构的ERα调节剂，为抗乳腺癌治疗提供候选药物，，并同时在卵巢等部位产生调节作用。该类化合物由中国药科大学药物化学实验室合成，其中待测化合物001672和001626合成方法可从专利向华，王天麟，肖红，尤启冬，姚瑶，李骁博，廖清江.茚并异喹啉酮衍生物、其制备方法及其医药用途.ZL 20091 0233991.7和Hua Xiang，Tianlin Wang，Hong Xiao，Qidong You，Yao Yao，Xiaobo Li，QingjiangLiao.Indenoisoquinolinone derivatives，manufacturing method and medical use thereof.WO2011047515A1.中获得。
本发明的技术方案为：建立ERβ受体靶向调节剂筛选模型，初筛，复筛，构效关系分析，得到一类具有抗乳腺癌作用的候选药物。具体步骤如下：
步骤一：建立ERβ调节剂高通量筛选模型。
步骤二：通过阳性药验证模型。
步骤三：使用ERβ调节剂高通量筛选模型对待测化合物进行初筛、复筛，绘制待测化合物拮抗***与ERβ结合曲线并测定IC50值。
本发明提供上述化合物或其药学上可接受盐及其药用组合物的医疗用途，尤其是在预防、延缓或治疗ERβ参与介导的疾病，特别是抗乳腺癌药物中的用途，并同时在卵巢等部位产生调节作用。以上提及的定向合成的化合物在乳腺癌治疗中的作用属于本发明的保护范围。
附图说明：
图1：阳性药4-OH-Tamoxifen拮抗***与ERβ结合的抑制曲线图。
图2：待测化合物001672拮抗***与ERβ结合的抑制曲线图。
图3：待测化合物001626拮抗***与ERβ结合的抑制曲线图。
图4：待测化合物000356拮抗***与ERβ结合的抑制曲线图。
具体实施方式
以下结合附图说明本发明的具体实施方式：
1.待测化合物拮抗***与ERβ结合活性测试
1)实验材料
Estrogen Receptor-alpha(ERβ)Human Recombinant(Invitrogen，USA)、FluormoneTMES2(Invitrogen，USA)、ES2Screening Buffer(Invitrogen，USA)、Estradiol为本室保存标准品，国产分析纯、Tamoxifen为中国药科大学药物化学实验室提供的标准品、384孔黑色微孔板(Corning，USA)、枪头(Axygen，USA)。
2)实验步骤
●待测化合物每种精确称量，加入DMSO溶剂成母液，然后使用ES2Screening Buffer配制待测化合物溶液至所需浓度，初筛浓度约为1×10-3mol/L。
●溶液配制2X FluormoneTM ES2/ERβComplex：使用ES2Screening Buffer配制2XFluormoneTM ES2与ERβ混合液使最终FluormoneTM ES2浓度为9nM，ERβ浓度为30nM。
●进行竞争性结合实验：先在384孔黑色微孔板每孔加入50μl化合物，再每孔加入50ul 2XFluormoneTM ES2与ERβ混合溶液。同时加入50μl***溶液(1nM)，50μl 2X FluormoneTMES2与ERβ混合溶液作为100％竞争结合对照、加入50μl Buffer，50μl 2X FluormoneTM ES2与ERβ混合溶液作为0％竞争结合对照以及加入100μl Buffer作为空白对照。避光操作。室温(20-25℃)孵育90min。
●酶标仪读取每孔偏振值。
2.数据处理
1)根据公式计算阳性药和待测化合物拮抗***与ERβ结合的抑制率
2)绘制阳性药4-OH-Tamoxifen拮抗***与ERβ结合曲线并测定IC50值，见图1。
3)使用毫偏值和对数浓度值作图，绘制待测化合物拮抗***与ERβ结合曲线并测定IC50值，见图2-4。
复筛实验结果
体外***受体β调节剂筛选模型测得阳性药4-OH-Tamoxifen的IC50为0.024nM，筛选得到的化合物可以根据母核的结构总结为一类，结构式与体外***受体β活性筛选IC50如下：
I：6-芳基-5H-茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮
Claims (3)
1.下式化合物或其药学上可以接受的盐：
其中：
R1、R2各自独立的表示H、-OH、C1-C4烷氧基或C1-C6烷氧羰基；
R3、R4各自独立的表示CO(CH2)2CH3、CO(CH2)3CH3或C1-C6烷基；或R3和R4及与其相连的氮原子结合成哌啶基、2-甲基哌啶基、高哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、3，3-二甲基吡咯烷基、3，4-二甲基吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苯基哌嗪基或N-苄基哌嗪基；
X表示O、S、NH、CH2或-CO-；
m＝0或1；
n＝2或3。
2.权利要求1要求保护的式(I)的化合物或其药学上可以接受的盐用于制备***受体β调节剂的用途，并同时在卵巢等部位产生调节作用。
3.按照权利要求2的用途，作为***受体β调节剂，用于治疗乳腺癌，并同时在卵巢等部位产生调节作用。
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