CN102973519A - 阿莫西林颗粒及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿莫西林颗粒及其制备工艺，该颗粒采用聚维酮的纯水溶液作为黏合剂溶液进行制粒，所述聚维酮与阿莫西林的用量按重量比计算为1：25～1：10。本发明提高生产安全性，极大的提高了阿莫西林颗粒的溶解度以及稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及阿莫西林颗粒制剂及其制备工艺。
背景技术
阿莫西林(Amoxicillin) 又名羟氨苄青霉素，为半合成的广谱青霉素，对于溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、青霉素G 敏感金黄色葡萄菌、***、流感嗜血杆菌、肠球菌、沙门氏菌、伤寒杆菌及变形杆菌等均有抗菌作用。因耐酸性强、抗菌谱广、疗效确切而广泛用于临床。
由于青霉素类抗生素分子中β-内酰胺结构的不稳定性，阿莫西林极易发生分子间的聚合反应，形成具有致敏性的高分子杂质，使得其制剂的过敏反应成为临床上一个不容忽视的问题。对于口服阿莫西林，制剂中高分子杂质（高聚物）小于0.2％时，一般不会产生青霉素过敏反应。因此控制阿莫西林制剂中的高分子杂质含量，是减少此类抗生素过敏反应的根本途径。
阿莫西林的高分子聚合反应极易在高温高热状态下发生，尤其在制粒干燥过程中产生。专利CN102000033B中采用90%以上乙醇和糖浆进行制粒，干燥温度控制在55-65℃之间，但是由于溶剂量较大，高浓度乙醇安全风险极大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种阿莫西林颗粒，可提高生产安全性、降低了分子杂质，提高颗粒溶解度以及稳定性。
所述阿莫西林颗粒采用聚维酮的纯水溶液作为黏合剂溶液进行制粒，所述聚维酮与阿莫西林的用量按重量比计算为1：25～1：10，优选为1：20～1：12。
所述阿莫西林颗粒，其中聚维酮在纯水溶液中的质量浓度为5％～15％，优选为6～10%，所述的聚维酮为优选为聚维酮K30
所述的阿莫西林颗粒，最好制粒后使用沸腾干燥机进行干燥，其沸腾干燥的温度为40～70℃，优选为45～65℃，干燥时间≤40min，优选≤30min。
所述的阿莫西林颗粒，还含有填充剂、崩解剂，进一步还可含有矫味剂、矫色剂与防腐剂。
所述的填充剂最好为乳糖、甘露醇、蔗糖，崩解剂最好为羧甲基纤维素钠，矫味剂可选自甜菊甙、甜橙香精，矫色剂可选自柠檬黄，防腐剂可选自尼泊金乙酯。
所述的颗粒中，所述的乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠与阿莫西林的投料按重量比为170～130：80～120：1700～1400：3～8：125，优选为170：80：1700：3：125、150：100：1500：5：125、130：120：1400：8：125。
所述的颗粒中，所述乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠、甜菊甙、甜橙香精、尼泊金乙酯、柠檬黄与阿莫西林的投料按重量比为170～130：80～120：1700～1400：3～8：4～6：0.8～1.2：0.1～0.3：0.1～0.3：125，优选为170：80：1700：3：4：0.8：0.1：0.13：125、150：100：1500：5：5：1：0.1：0.12：125、130：120：1400：8：6：1.2：0.12：0.30：125。
本发明同时提供一种上述阿莫西林颗粒的制备方法，其步骤如下：将各辅料粉碎过筛后，先制备黏合剂溶液，然后将阿莫西林和除黏合剂溶液外的其他辅料混合，再加入黏合剂溶液制软材，制湿颗粒，将湿颗粒沸腾干燥后整粒，干燥的温度为40～70℃，优选为45～65℃，干燥时间≤40min，优选干燥时间≤20min。
本发明提供的阿莫西林颗粒及其制备方法，避免使用有机溶剂作为粘合溶液，可提高生产安全性；所制备的得到的颗粒不仅降低了高分子杂质，同时提高了溶解度。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容，但对发明保护范围不构成限制。
参考例1
专利CN102000033B中实施例1。
制备工艺：
(1) 称取阿莫西林。
(2) 将枸橼酸、枸橼酸钠、柠檬黄和蔗糖混合粉碎过80 目筛。
(3) 制备黏合剂溶液，按比例配制成1.0wt ％的羧甲基纤维素钠的95 ％乙醇溶液和66.52wt％的糖浆。
(4) 将阿莫西林和辅料混合，加入黏合剂溶液，置于高效湿法制粒机料斗内，封闭料箱，开启转桨和切刀低速搅切混合5 分钟，停止搅切，加入95 ％乙醇适量，开启转桨搅拌和切刀，慢速搅切120 秒，停止搅切，加入1 ％羧甲基纤维素钠浆，高速搅切至60 秒时，从观察口中加入糖浆，高速搅切至180 秒～240 秒，用经清洗消毒的物料桶接收湿颗粒，再用YK-160 型摇摆式颗粒机过14 目筛网制粒。
(5) 颗粒干燥：先在沸腾干燥机的干燥锅中加入一薄层已干燥好的颗粒，将制粒后的湿颗粒置沸腾干燥机中，将进风温度设定为55℃，进风温度显示在55±5℃( 若进风温度显示在30 秒内超出温度范围，视为在可接受范围内)，将每锅约2/3 量湿颗粒倒入锅内开启搅拌55℃预烘3 分钟，颗粒稍成型后倒入每锅剩余量湿颗粒，开始计时，开启搅拌，烘干27 分钟( 开始、10min、20min、结束时各记录进风出风温度一次)。干燥结束取出颗粒。
(6) 经55℃干燥后整粒，加香精总混。
(7) 装袋。
参考例2
制备工艺
(1) 称取阿莫西林，乳糖、甘露醇、甜菊甙、蔗糖、羧甲基纤维素钠备用；
(2) 黏合剂溶液的配置：
将聚维酮K30、尼泊金乙酯、柠檬黄、甜橙香精，置于80g的纯化水中搅拌溶解，配制粘合剂溶液。
(3) 将阿莫西林、乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠、甜菊甙投入湿法制粒机中，开启搅拌浆电机，搅拌混合时间10分钟；打开机盖，加入粘合剂溶液，制粒时间约3分钟。
(4) 制粒完成后，打开出料活塞，点动搅拌浆将湿颗粒排出。湿颗粒用湿法造粒机制粒（筛网目数为16目）。
(5) 开动鼓风机将物料吸入沸腾干燥机内。进风温度设定在60℃±5℃，出风温度设定在50℃±5℃，物料温度≤55℃，干燥时间约25分钟。
(6) 将M-1000型振荡筛装上16目和40目筛网，投料过筛。将大于16目的颗粒投入粉碎整粒机中。将整粒过的颗粒再次投入到振荡筛中，所收集的16目到40目颗粒。
(7) 总混，袋装。
实施例1
制备工艺
(1) 称取阿莫西林，乳糖、甘露醇、甜菊甙、蔗糖、羧甲基纤维素钠备用；
(2) 黏合剂溶液的配置：
将聚维酮K30、尼泊金乙酯、柠檬黄、甜橙香精，置于80g的纯化水中搅拌溶解，配制粘合剂溶液。
(3) 将阿莫西林、乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠、甜菊甙投入湿法制粒机中，开启搅拌浆电机，搅拌混合时间10分钟；打开机盖，加入粘合剂溶液，制粒时间约3分钟。
(4) 制粒完成后，打开出料活塞，点动搅拌浆将湿颗粒排出。湿颗粒用湿法造粒机制粒（筛网目数为16目）。
(5) 开动鼓风机将物料吸入沸腾干燥机内。进风温度设定在60℃±5℃，出风温度设定在50℃±5℃，物料温度≤55℃，干燥时间约25分钟。
(6) 将M-1000型振荡筛装上16目和40目筛网，投料过筛。将大于16目的颗粒投入粉碎整粒机中。将整粒过的颗粒再次投入到振荡筛中，所收集的16目到40目颗粒。
(7) 总混，袋装。
实施例2
制备工艺
(1) 称取阿莫西林，乳糖、甘露醇、甜菊甙、蔗糖、羧甲基纤维素钠备用；
(2) 黏合剂溶液的配置：
将聚维酮K30、尼泊金乙酯、柠檬黄、甜橙香精，置于90g的纯化水中搅拌溶解，配制粘合剂溶液。
(3) 将阿莫西林、乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠、甜菊甙投入湿法制粒机中，开启搅拌浆电机，搅拌混合时间13分钟；打开机盖，加入粘合剂溶液，制粒时间约4分钟。
(4) 制粒完成后，打开出料活塞，点动搅拌浆将湿颗粒排出。湿颗粒用湿法造粒机制粒（筛网目数为16目）。
(5) 开动鼓风机将物料吸入沸腾干燥机内。进风温度设定在60℃±5℃，出风温度设定在50℃±5℃，物料温度≤55℃，干燥时间约20分钟。
(6) 将M-1000型振荡筛装上16目和40目筛网，投料过筛。将大于16目的颗粒投入粉碎整粒机中。将整粒过的颗粒再次投入到振荡筛中，所收集的16目到40目颗粒。
(7) 总混，袋装。
实施例3
制备工艺
(1) 称取阿莫西林，乳糖、甘露醇、甜菊甙、蔗糖、羧甲基纤维素钠备用；
(2) 黏合剂溶液的配置：
将聚维酮K30、尼泊金乙酯、柠檬黄、甜橙香精，置于120g的纯化水中搅拌溶解，配制粘合剂溶液。
(3) 将阿莫西林、乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠、甜菊甙投入湿法制粒机中，开启搅拌浆电机，搅拌混合时间13分钟；打开机盖，加入粘合剂溶液，制粒时间约4分钟。
(4) 制粒完成后，打开出料活塞，点动搅拌浆将湿颗粒排出。湿颗粒用湿法造粒机制粒（筛网目数为16目）。
(5) 开动鼓风机将物料吸入沸腾干燥机内。进风温度设定在60℃±5℃，出风温度设定在50℃±5℃，物料温度≤55℃，干燥时间约20分钟。
(6) 将M-1000型振荡筛装上16目和40目筛网，投料过筛。将大于16目的颗粒投入粉碎整粒机中。将整粒过的颗粒再次投入到振荡筛中，所收集的16目到40目颗粒。
(7) 总混，袋装。
实施例4 稳定性测定
将参考例1、参考例2以及实施例1、实施例2的样品于40℃，75%条件下，放置6个月进行加速稳定性考察，于0、1、2、3、6取样测定高聚物。
阿莫西林中高聚物测定，参照中国药典2010版阿莫西林标准，按照分子排阻色谱法（附录Ⅴ H）测定。
色谱条件与***适用性试验：用葡聚糖凝胶G-10（40～120μm）为填充剂，玻璃柱内径1.0～1.6cm，柱高度30～40cm。以pH8.0的0.05mol/L磷酸盐缓冲液[0.05mol/L磷酸氢二钠溶液-0.05 mol/L磷酸二氢钠溶液（95：5）]为流动相A，以水为流动相B，流速为每分钟1.5ml，检测波长为254nm。分别以流动相A、B为流动相，取0.1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液200μl注入液相色谱仪，理论板数按蓝色葡聚糖2000峰计算均不低于500。拖尾因子均应小于2.0。在两种流动相***中蓝色葡聚糖2000峰保留时间的比值应在0.93～1.07之间，对照溶液主峰和供试品溶液中聚合物峰与相应色谱***中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值均应在0.93～1.07之间。称取阿莫西林约0.2g置10ml量瓶中，加2%无水碳酸钠溶液4ml使溶解后，用0.3mg/ml的蓝色葡聚糖2000溶液稀释至刻度，摇匀。量取200μl注入液相色谱仪，用流动相A进行测定，记录色谱图。高聚体的峰高与单体与高聚体之间的谷高比应大于2.0。另以流动相B为流动相，精密量取对照溶液200μl，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0%。
对照溶液的制备：取青霉素对照品适量，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液。
测定法：取本品约 0.2g，精密称定，置10ml量瓶中，加2%无水碳酸钠溶液4ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，立即精密量取200μl注入色谱仪，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图。另精密量取对照溶液200μl注入色谱仪，以流动相B为流动相，同法测定。
结果如下表：
上述结果表明，本发明制备得到的阿莫西林颗粒所含有的高分子杂质含量小于参考例中的杂质含量，也即，本发明的阿莫西林颗粒具有更高的质量，更好的稳定性，且在制备过程中避免了使用有机溶剂，更适合工业化生产。
Claims (10)
1.一种阿莫西林颗粒，其特征在于该颗粒采用含聚维酮的纯水溶液作为黏合剂溶液进行制粒，所述聚维酮与阿莫西林的用量按重量比计算为1：25～1：10。
2.根据权利要求1所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述聚维酮与纯水溶液中的质量浓度为5％～15％，优选为6～10%。
3.根据权利要求1所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述聚维酮与阿莫西林的用量按重量比计算为1：20～1：12。
4.根据权利要求1所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述聚维酮为聚维酮K30。
5.据权利要求1所述的阿莫西林颗粒，其特征在于制粒后使用沸腾干燥机进行干燥。
6.根据权利要求5所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述沸腾干燥的温度为40～70℃，优选为45～65℃，干燥时间≤40min，优选≤30min。
7.根据权利要求1 所述的阿莫西林颗粒，其特征在于该颗粒还含有填充剂、崩解剂，进一步还含有矫味剂、矫色剂与防腐剂。
8.根据权利要求7所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述的填充剂为乳糖、甘露醇、蔗糖，崩解剂为羧甲基纤维素钠，矫味剂选自甜菊甙、甜橙香精，矫色剂选自柠檬黄，防腐剂选自尼泊金乙酯。
9.根据权利要求8所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述的乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠与阿莫西林的投料按重量比为170～130：80～120：1700～1400：3～8：125，优选为170：80：1700：3：125、150：100：1500：5：125、130：120：1400：8：125。
10.权利要求1-9 所述的阿莫西林颗粒的制备工艺，其特征在于将各辅料粉碎过筛后，先制备黏合剂溶液，然后将阿莫西林和除黏合剂溶液外的其他辅料混合，再加入黏合剂溶液制软材，制湿颗粒，将湿颗粒沸腾干燥后整粒。
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