CN102947299B - 生物碱氨基酯衍生物及其药物组合物 - Google Patents

生物碱氨基酯衍生物及其药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及充当蕈毒碱受体拮抗剂的生物碱氨基酯衍生物，其制备方法，包含它们的组合物及其治疗用途。

Description

生物碱氨基酯衍生物及其药物组合物
发明领域
本发明涉及充当蕈毒碱受体拮抗剂的生物碱氨基酯衍生物，其制备方法，含有它们的组合物及其治疗用途。
发明背景
充当蕈毒碱(M)受体拮抗剂药物的季铵盐目前用于诱导支气管扩张用以治疗呼吸疾病。众所周知的M受体拮抗剂的实例例如以异丙托溴铵和噻托溴铵为代表。
开发了充当选择性M3受体拮抗剂药物的数种化学药品组，用以治疗炎性或阻塞性气道疾病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
奎宁环氨基甲酸酯衍生物及其作为M3拮抗剂的用途例如公开于WO 02/051841，WO 03/053966和WO 2008/012290中。
所述M和M3受体拮抗剂目前通过吸入途径施用，以便在作用位点处直接传递药物，从而限制全身暴露和因全身吸收导致的任何非所需的副作用。然而，即使可通过吸入途径减少全身暴露，但现有技术的化合物可能仍然，至少潜在地显示出因全身吸收导致的非所需的副作用。
因此，高度期望提供能局部起作用，同时具有高的潜力和长的作用持续时间的M3受体拮抗剂。所述药物一旦被吸收，则降解成无活性的化合物，所述无活性的化合物没有蕈毒碱拮抗剂典型的任何全身副作用。
共同待审申请WO 2010/072338公开了充当蕈毒碱受体拮抗剂的氮阳离子-双环[2.2.2]辛烷化合物，该化合物进一步拥有上述治疗所需的特性。
令人惊奇地，现已发现，根据以下的细节，在氮阳离子-双环[2.2.2] 辛烷或吡咯烷鎓环上存在杂芳基甚至进一步改进这些最近的化合物的作用持续时间。
本发明的化合物的行为因此像软性药物(soft-drug)，因为它们能在肺内产生更加持久的支气管扩张功效，但在进入到人体血浆内之后，更加一致地且快速地转化成无活性的代谢物。
这一行为就安全性来说产生大的优势。
发明概述
本发明因此涉及充当蕈毒碱受体拮抗剂的通式(I)的生物碱氨基酯衍生物，其制备方法，包括它们的组合物，治疗用途，和与具有其他药物活性成分，尤其例如目前在治疗呼吸紊乱中使用的那些，例如β2-激动剂，皮质甾类，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂的结合物。
发明详述
特别地，本发明涉及通式(I)的生物碱氨基酯衍生物及其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自(C1-C6)烷基，芳基，(C3-C8)环烷基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基，所述基团任选地被选自如下的一个或更多个取代基取代：卤素原子，OH，氧代(oxo)，SH，NH2，NO2，CN，CONHR5，CON(R5)2，NHCOR5，COR5，CO2R5，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
R2是H或(C1-C6)烷基，所述基团任选地被选自如下的一个或更多个取代基取代：卤素原子，OH，氧代，SH，NH2，NO2，CN，CONHR5，CON(R5)2，NHCOR5，COR5，CO2R5，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
R3是H或选自(C1-C6)烷基，芳基，(C3-C8)环烷基和杂芳基，所述基团任选地被选自如下的一个或更多个取代基取代：卤素原子，OH，氧代，SH，NH2，NO2，CN，CONHR5，CON(R5)2，CO2R5，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
R6代表(i)或(ii)或(iii)或(iv)的基团
其中
m＝1，2或3；
n＝1，2或3；
A-是生理学上可接受的阴离子；
R4是式(Y)的基团：
---(CH2)p---P---(CH2)q---W
(Y)
其中
p是0或1-4的整数；
q是0或1-4的整数；
P是杂芳基，所述基团任选地被选自如下的一个或更多个取代基取代：卤素原子，OH，氧代，SH，NO2，CN，CON(R5)2，NH2，NHCOR5，CO2R5，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
W选自芳基，(C3-C8)环烷基和杂芳基，所述基团任选地被选自如下的一个或更多个取代基取代：卤素原子，OH，氧代，SH，NH2，NO2，CN，CONHR5，CON(R5)2，NHCOR5，COR5，CO2R5，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
R5是H或选自(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)链烯基，(C3-C8)环烷基，杂芳基和芳基，所述基团任选地被选自如下的一个或更多个取代基取代：卤素原子，OH，氧代，SH，NH2，NO2，CN，CONH2，COOH，(C1-C10)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘原子。
措辞“(C1-C6)烷基”是指直链或支链烷基，其中碳原子数为1-6。所述基团的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基和类似基团。
措辞“(C2-C6)链烯基”是指具有一个或更多个双键的直链或支链碳链。所述基团的实例因此可包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基和类似基团。
措辞“(C1-C6)烷氧基”是指烷基-氧基(例如烷氧基)。所述基团的实例因此可包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基和类似基团。
同样，措辞“(C1-C6)烷氧基羰基”是指进一步带有羰基的上述(C1-C6)烷氧基，尤其例如乙酰氧基(例如乙酰氧基羰基)，叔丁氧基羰基和类似基团。
措辞“(C1-C6)卤代烷基”和“(C1-C6)卤代烷氧基”是指上述“(C1-C6)烷基”和“(C1-C6)烷氧基”，其中一个或更多个氢原子被可以相同或不同的一个或更多个卤素原子取代。
所述(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)卤代烷氧基的实例因此可包括卤化，多卤化，和全卤化的烷基和烷氧基，其中所有氢原子被卤素原子取代，例如，三氟甲基，三氟甲氧基。
同样，衍生的措辞“(C1-C6)烷基硫烷基”，“(C1-C6)烷基亚磺酰基”或“(C1-C6)烷基磺酰基”分别是指烷基-S-，烷基-SO-或烷基-SO2-。
措辞“(C3-C8)环烷基”是指具有3-8个碳原子的环状非芳族烃基。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和类似基团。
措辞“芳基”是指具有6-20个环原子，优选6-15个环原子的单-，或二-或三环的环体系，其中至少一个环是芳环。
措辞“芳基(C1-C6)烷基”，和“杂芳基(C1-C6)烷基”是指进一步被芳基或杂芳基环取代的(C1-C6)烷基。
措辞“杂芳基”是指具有5-20个环原子，优选5-15个环原子的单-，二-或三环的环体系，和其中至少一个环是芳环和其中至少一个环原子是杂原子或杂芳族基团(例如，N，NH，S或O)。
合适的芳基或杂芳基单环体系的实例包括例如苯基，***，噻吩，苯，吡咯，吡唑，咪唑，异噁唑，噁唑，噁二唑，异噻唑，噻唑，吡啶，咪唑烷，呋喃基团和类似基团。
合适的芳基或杂芳基双环体系的实例包括萘，亚联苯基，嘌呤，蝶啶，苯并***，喹啉，异喹啉，吲哚，异吲哚，苯并噻吩，二氢苯并二噁英，二氢苯并呋喃基，苯并苯硫基，苯并咪唑基，二氢苯并dioxepin和苯并噁嗪基和类似基团。
合适的芳基或杂芳基三环体系的实例包括芴基以及前述杂芳基双环体系的苯并缩合衍生物。
关于R5，本领域技术人员清楚的是，在任何可能的情况下，它可代表H或以上提及的基团之一。
因此，作为实例，当R1是被CON(R5)2基进一步取代的芳基时， 取代基还包括CONH2，CONHR5和CON(R5)(R5)，其中R5如上所列。
有利地，生理上可接受的阴离子A-包括选自下述中的那些：氯化物，溴化物，碘化物，三氟乙酸盐，甲酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，和对甲苯磺酸盐，优选氯化物，溴化物和三氟乙酸盐。
除了存在A-阴离子以外，在式(I)的化合物内存在进一步的碱性氨基的任何时候，可存在额外的生理学上可接受的阴离子，尤其前面所述的那些。同样，在酸性基团，例如COOH基存在下，也可存在相应的生理学上可接受的阳离子盐，其中包括例如碱金属或碱土金属离子。
通式(I)的第一组优选的化合物是其中R1是芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基，所述基团任选地被选自如下的一个或更多个取代基取代：卤素原子，(C1-C6)烷基，CONHR5和CO2R5；R2是H或(C1-C6)烷基；以及R3，R5，R6和A-具有以上报道的含义。
在这一组内，另一组优选的通式(I)的化合物是其中R1是苯基，苄基或噻吩基(thiophenyl)，所述基团任选地被以上定义的一个或更多个取代基取代；R2是H或(C1-C6)烷基；和R3，R5，R6和A-具有以上报道的含义。
甚至更优选的一组通式(I)的化合物是其中R3选自芳基和杂芳基，所述基团任选地被选自如下的一个或更多个取代基取代：卤素原子和(C1-C6)烷氧基；和R1，R2，R6和A-具有以上报道的含义。
在这一组内，另一组优选的通式(I)的化合物是其中R3选自苯基，苯硫基，苯并苯硫基，和吡啶基，所述基团任选地如上所述被取代；和R1，R2，R6和A-具有以上报道的含义。
另一组甚至更优选的通式(I)的化合物是其中R6是式(i)或(ii)的基团；和R1，R2，R3和A-具有以上报道的含义。
在这一组内，更优选的一组通式(I)的化合物是其中R6是式(i)的基团，其中R4是式(Y)的基团，其中p为1和q为0，P是杂芳基， 和W选自芳基，(C3-C8)环烷基和杂芳基，它们任选地被选自卤素原子，CN，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基中的一个或更多个基团取代；和R1，R2，R3和A-具有以上报道的含义。
在这一组内，仍更优选的是通式(I)的化合物，其中R6是式(i)的基团，其中R4是式(Y)的基团，其中p为1和q为0，P选自噁二唑基，噁唑基，***基，苯并咪唑基，噻唑基和异噁唑基，和W选自苯基，吡唑基，环己基，二氢苯并呋喃基，苯并苯硫基，吡啶基，噻唑基，噁二唑基和苯硫基，这些基团任选地被选自卤素原子，CN，甲基和甲氧基中的一个或更多个基团取代；和R1，R2，R3和A-具有以上报道的含义。
另一组优选的通式(I)的化合物是其中R6是式(ii)的基团，其中n和m为1，R4是式(Y)的基团，其中p为1和q为0，P是杂芳基，和W选自芳基和杂芳基；和R1，R2，R3和A-具有以上报道的含义。
根据具体的实施方案，本发明提供下述化合物：
通式(I)的化合物显示出以下列出的用具有星号的碳原子表示的 至少一个手性中心：
此外，取决于R1，R2，R3和R6的含义，显然额外的不对称中心可存在于通式(I)的化合物中。因此，本发明还包括任何比例的任何光学立体异构体，非对映异构体及其混合物。
在优选实施方案之一中，在用式(i)表示的R6部分的奎宁环上的手性中心显示出R结构。
在本发明中，由于没有定义非对映异构体的绝对结构，因此在实施例中，它们表示为非对映异构体1,2或其混合物。
本发明还提供单独的或与一种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂结合或混合的通式(I)的化合物的药物组合物。
本发明还提供适合于通过吸入施用的药物组合物，例如可吸入粉剂，含推进剂的计量气溶胶或不含推进剂的可吸入的配制剂。
本发明还提供用作药物的通式(I)的化合物。
本发明还提供在治疗支气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)中使用的通式(I)的化合物。
在进一步的方面中，本发明提供化学式(I)的化合物用于制备预防和/或治疗慢性阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)的药物的用途。
本发明还提供预防和/或治疗之气道阻塞性或炎性疾病，优选哮喘 或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，该方法包括给对此有需求的患者施用治疗有效量的通式(I)的化合物。
本发明还提供适合于通过吸入施用的药物组合物，例如可吸入粉剂，含推进剂的计量气溶胶或不含推进剂的可吸入的配制剂。
本发明还涉及一种装置，它可以是含有式(I)化合物的单剂量或多剂量的干粉吸入器，压力定量气雾剂和软雾喷雾器(soft mist nebulizer)。
本发明还涉及试剂盒，其具有包含上述药物组合物的合适小瓶或容器，和装置，所述装置可以是适合于容纳上述小瓶或容器的单-或多剂量的干粉吸入器，压力定量气雾剂和软雾喷雾器。
可根据已知的方法制备式(I)的化合物。
本发明还涉及以下报道的适合于制备式(IV)的化合物的各种众所周知的方法。
路径A–该方法包括用式(II)的化合物，其中LG是合适的离去基，和K是或者未受保护或者为任选地保护的形式的羧基
烷化式(III)的胺化合物：
路径B–该方法包括偶联式(III)的胺和式(VII)的酮：
路径C–该方法包括使硼酸(VIII)与乙醛酸(IX)和胺(III)的等摩尔混合物反应：
路径D–该方法包括使式(X)的化合物
与式(XI)的试剂之间反应
其中z是羰基或离去基，例如卤化物或磺酸酯。
本发明还涉及以下所述的适合于制备式(VI)的化合物的两种众所周知的方法。
其描述如下：
路径F–该方法包括偶联醇(V)
与式(IV)的化合物
路径G–该方法包括偶联式(XII)的化合物
与醇(V)，得到化合物(XIII)，
然后进一步用式(III)的化合物烷化。
本发明还涉及制备式(I)的化合物的方法，该方法包括：
(a)通过式(XIV)的烷化剂，其中A是选自卤化物和磺酸酯中的合适的离去基，
A-R4
(XIV)
烷化通式(VI)的化合物
其中R7代表式(i’)或(ii’)或(iii’)或(iv’)的基团：
以便获得式(I)的化合物；和任选地
(b)将式(I)的化合物转化成式(I)的另一化合物和/或转化成其药学上可接受的盐。
以下更加详细地描述了可在本发明的方法中使用的操作条件且在下述流程图1中进一步报道。
制备式(I)的化合物的起始材料，也就是说，式(II)的化合物，以及该方法中的任何反应物是已知的或根据已知的工序可容易地制备。
制备式(I)的化合物的工序
根据本发明特别的实施方案，可例如根据流程图1中所述的下述合成路径，制备通式(I)的化合物。
可以根据四种不同的路径：A，B，C和D，制备通式(IV)的化合物。
根据该方法的路径A，可通过用通式(II)的化合物烷化通式(III)的胺，制备通式(IV)的化合物，其中在通式(III)中，R1和R2如上所述，其中在通式(II)中，LG是合适的离去基(例如，卤化物，例如溴)，和K是任选地保护形式的羧基。
典型地，LG是卤化物原子，更优选，溴原子。K可以是或者未受保护或者任选地保护形式的羧基，典型地包括羧烷基酯基(例如，K＝COO(C1-C6)烷基)，优选羧甲基(例如，COOMe)。
可通过存在碱，例如选自三乙胺，吡啶和4-二甲基氨基吡啶中的胺，或者纯粹地或者在合适的溶剂(例如，乙腈)中，促进烷化反应。通常在范围为约0℃-约130℃的温度下，在约1小时-约74小时的时间段内，进行这一反应。可在常规的加热(使用油浴)下，或者在微波加热下进行反应。可在敞开的容器内或者在密封的管道内进行反应。
根据路径B，可遵照在文献(例如，Suwa T.,Synthesis,2000,6,789or Fache,F.Tetrahedron,1996,52/29,9777或Quiang,K.,Adv.Synth.Catal.2007,349,1657)中报道的不同工序之一，使用还原胺化反应，进行通式(III)的胺和通式(VII)的酮的偶联。
或者，可使用已知的条件，将通式(VII)的化合物转化成通式(II)的化合物(路径E)。在典型的工序中，在合适的溶剂(例如，乙醇和甲醇)中，用还原剂，例如硼氢化钠和类似物处理式(VII)的酮，平稳地提供相应的醇中间体。随后在离去基(LG)中醇部分的转化提供通式(II)的化合物。可根据文献中广泛报道的标准工序之一(Carey,F.A.and Sundeberg,R.J.Advanced Organic Chemistry,第3版(1990),Plenum Press,New York and London，第121页给出了合适的反应的综述)，进行这一活化。例如，可在碱，例如三乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡 啶和类似物存在下，或者纯粹地或者在对质子惰性的溶剂(例如，二氯甲烷)内，用甲磺酰氯(LG＝Ms)处理醇中间体。通常在范围为约0℃-约130℃的温度下，在约1小时-约74小时的时间段内进行这一反应。
根据路径C，可遵照文献中报道的不同工序之一(例如，Petasis N.A.,Akritopoulou I.,Tetrahedron Lett.1993,34,583；Follmann,M.,Synlett,2005,6,1009；Kausik K.N.,Tetrahedron Letters,2005,46,2025)，通过Petasis-Mannich反应，制备通式(IV)的化合物。在典型的工序中，将硼酸(VIII),乙醛酸(IX)和胺(III)的等摩尔混合物溶解在合适的溶剂(例如，二氯甲烷,乙腈)中，并搅拌。通常在范围为约0℃-约110℃的温度下，在约1小时-约74小时的时间段内进行这一反应。可在常规的加热(使用油浴)下，或者在微波加热下进行反应。可在敞开的容器内或者在密封的管道内进行反应。
根据路径D，可根据已知的工序(例如，Huang,Tetrahedron,1997,53/37,12391)，用通式(XI)的烷化剂处理式(X)的化合物，其中z是合适的离去基，例如羰基或卤化物(即，溴，碘，氯)或磺酸酯(即，甲苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯，甲磺酸酯)。
若z＝O，则式(X)的化合物与通式(XI)的醛或酮反应，实现相应的亚胺，遵照文献中报道的工序之一(Carey,F.A.and Sundeberg,R.J.Advanced Organic Chemistry,第3版(1990),Plenum Press,New York and London,chapter 5,219或者Ando,A.,Tetrahedron,1989,45/16,4969给出了合适反应的综述)，通过用合适的还原剂处理所述亚胺，还原成化合物(IV)。
在R1是芳基或杂芳基和z是卤素(典型地碘或溴)的情况下，可通过合适的催化剂，促进通式(X)和(XI)的化合物之间的偶联。在典型的工序中，催化剂是铜催化剂(例如，碘化铜)，和在选自钾和铯的碳酸盐或胺，例如三乙胺中的合适的碱存在下，在选自二甲亚砜(DMSO)和DMF中的溶剂中，在从环境温度到约110℃的温度下，在范围为约1-约48小时的时间段内，进行反应。可在常规的加热(使用油浴)下，或者在微波加热下进行反应。可在敞开的容器内或者在密封的管道内 进行反应(Ma,D.,Tetrahedron Asymmetry 1996,7/11,3075 or Kurokawa,M.,Heterocycles,2007,71/4,847)。
在R1是芳基或杂芳基和z是卤素(典型地氟或氯)的情况下，可在芳烃亲核取代的典型条件下，使通式(X)和(XI)的化合物反应，得到化合物(IV)。
然后根据两种不同路径，制备通式(VI)的化合物。
根据路径F,可通过偶联式(V)的醇与式(IV)的化合物，制备式(VI)的化合物。
基于醇(V)的反应性，诸如(IV)之类的试剂的可商购性，和在这两种反应物存在下其他基团的相容性，选择操作条件(关于上述反应及其操作条件的一般参考，参见例如Carey,F.A.and Sundeberg,R.J.Advanced Organic Chemistry,第3版(1990),Plenum Press,New York and London,第145页)。
特别地，在K是保护羧基的情况下，在发生偶联反应之前，必须首先除去保护基。当K是羧酸酯部分(例如，K＝COOMe)时，在水解条件下，典型地在选自钠，锂，和钾的氢氧化物中的任何合适的含水碱存在下，进行保护基的除去。在任何合适的溶剂内，例如在四氢呋喃或二噁烷存在下，在室温(RT)下，和在约1小时-约36小时的时间段内进行该反应。
当由式的化合物(IV)为起始，其中K是羧基时，可采用标准的酰胺化和肽偶联条件，获得式(VI)的化合物。所述条件包括例如在N-羟基苯并***(HOBt)存在下，通过一种或更多种等价的可商购的缩合剂，例如碳二酰亚胺(例如，N,N'-二环己基碳二酰亚胺(DCC)和类似物)，活化中间体(IV)。有机碱，例如三乙胺也可存在于反应混合物内。活化的中间体可以或者分离，或者预成形，或者就地生成，然后合适地与式(V)的醇反应。用于偶联反应的合适溶剂包括，但不限于，卤代烃溶剂(例如，二氯甲烷)，四氢呋喃，二噁烷和乙腈。通常在范围为约0℃-约170℃的温度下，在约1小时-约72小时的时间段内进行反应。可在常规的加热(使用油浴)下，或者在微波辐射下进行反应。可 在敞开的容器内或者在密封的管道内进行反应。
当K是酰卤基，例如酰氯(例如，K＝COCl)时，使用已知的方法，化合物(IV)直接与醇(V)反应。可通过碱，例如三乙胺，吡啶和4-二甲基氨基吡啶，促进反应，并在合适的溶剂(例如，二氯甲烷)内进行。在范围为约0℃-约130℃的温度下，在约1小时-约74小时的时间段内进行这一反应。可在常规的加热(使用油浴)下，或者在微波加热下进行反应。可在敞开的容器内或者在密封的管道内进行反应。
在一些实施方案中，可由其中K＝COOH的相应羧酸(IV)，容易地制备所需的酰卤(IV)。可根据文献中报道的数种标准工序之一，进行这一活化。它们包括例如在催化量的二甲基甲酰胺(DMF)存在下，在卤代烃溶剂，例如二氯甲烷中，在范围为约0℃-约35℃的温度下，用一种或更多种等价的草酰氯处理其中K＝COOH的酸(IV)。
根据上述全部说明，显然同样可采用替代的常规合成路径，由反应物(IV)和(V)制备式(VI)的化合物。
特别地，可将式(IV)的羧酸衍生物方便地就地转化成相应的酰卤，然后与醇(V)反应。例如，在三苯基膦和卤代烃溶剂，例如四氯化碳或二氯甲烷存在下，在大致RT下，在最大16小时的时间段内，使醇(V)与其中K＝COOH的酸(IV)反应(Lee,J.B.J.Am.Chem.Soc.,1966,88,3440)。
或者，可首先在合适的对质子惰性的溶剂(例如，二氯甲烷,四氢呋喃)内，在大致RT下，用其他可商购的活化剂，例如，溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)或羰基咪唑活化其中K＝COOH的式(IV)的化合物，然后与化合物(V)反应。
另外，也可在典型的Mitsunobu条件下，有效地通过羧酸(IV)，醇(V)的缩合反应，制备式(VI)的化合物(Kumara Swamy,K.C.,Chem.Rev.2009,109,2551-2651)。例如，在合适的膦(例如，三苯基膦)和氮杂二羧酸酯(例如，氮杂二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯(diisopropyl azodicarboxylate))中，在对质子惰性的溶剂，例如四氢呋喃内，使酸(IV)和醇(V)反应。典型地，在范围为约0℃-约100℃的温 度下，在范围为约30分钟-约72小时的时间内进行反应。
或者，可根据路径G，制备式(VI)的化合物。可根据已知的工序，偶联通式(XII)的化合物到通式(V)的化合物上，得到化合物(XIII)。例如，进行偶联所使用的条件可尤其选择在流程图1中，在化合物(IV)和(V)之间产生偶联所述的那些。
在W是卤化物的情况下，所得中间体(XIII)然后可用作通式(III)的胺的烷化剂，供应所需的中间体(VI)。在文献中广泛报道的典型条件下，例如，通过偶联(II)和(III)(流程图1)，获得化合物(IV)所述的那些条件下，进行这一反应。
在化合物(XII)中的W是羟基的情况下，在进行与胺(III)的偶联反应之前，它必须根据已知的工序(Carey,F.A.and Sundeberg,R.J.Advanced Organic Chemistry,第3版(1990),Plenum Press,New York and London,chapter 3,121给出了全面的综述)，转化成选自卤化物(即，溴，碘，氯)和磺酸酯(即，甲苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯，甲磺酸酯)中的适宜的离去基。在W合适地为保护羟基的情况下，在进行与胺(III)的偶联反应之前，它必须去保护并如上所述活化。
一旦获得，则可或者以单一的非对映异构体或者以非对映异构体的混合物形式获得通式(VI)的化合物。例如，在醇(V)具有R结构的情况下，可获得S-R结构或R-R这两种结构的相应的式(VI)的化合物，以及非对映异构体的混合物(R-R和S-R结构)。
可将非对映异构体的混合物转化成式(I)的化合物，或者可以最方便地拆分，得到两种单一的非对映异构体，所述单一的非对映异构体本身可转化成式(I)的化合物。可使用已知的工序，实现这一分离。这些工序包括，但不限于，色谱法纯化，制备型HPLC纯化，和结晶。例如，可通过快速色谱法，在用合适的溶剂或溶剂混合物，例如DCM，甲醇和类似物洗脱的硅胶上，分离两种非对映异构体。在本发明的另一方法中，可通过使用用手性固定相填充的柱子，例如Chiralpack AY或Chiralcel OD或Chiralcel OZ，和例如用乙腈和/或用乙腈与醇的混合物洗脱，进行非对映异构体的分离。或者，可最方便地从适宜的 溶剂(例如***)中结晶，以游离碱形式，或者在形成合适的盐(例如，(+)-酒石酸)之后，实现非对映异构体的分离。
然后用式(XIV)的试剂烷化式(VI)的化合物，得到式(I)的化合物。
主要在文献中，描述了在数种不同的条件下的这种反应。例如，可纯粹地或者在选自乙腈，DMF，DMSO和四氢呋喃的合适的溶剂中进行该反应。典型地在范围为0℃到最多170℃的温度下进行该反应，其时间范围为数分钟到最多72小时。可在常规的加热(使用油浴)下或者在微波辐射下进行反应。可或者在敞开的容器内或者在密封的管道中进行反应。
因此，在通式(I)中，R1，R2，R3和R6基的任何合适的部分可经历各种反应，得到其他最终的式(I)的化合物。
同样，可合适地将任何游离酸基(例如羧基)或游离氨基转化成相应的药学上可接受的盐，进行式(I)化合物的任选成盐。
在这一情况下，本发明化合物的任选成盐所使用的操作条件也是已知的。
正如前面报道的，式(II)和(III)的化合物是已知的，若不可商购，则可根据已知方法容易地制备。
特别地，式(II)的化合物可商购，或者可根据文献中广泛报道的标准工序方便地制备。例如，可通过卤化合适取代的苯基乙酸酯，制备其中LG是卤素，例如溴的通式(II)的化合物(例如，遵照Epstein,J.W.in J.Med.Chem.,1981,24/5,481报道的工序)。或者，可使用已知工序(Larock,L.C.,Comprehensive Organic Transformation,Second edition(1999),John Wiley&Son Inc，第689-700页给出了合适的反应的综述)，由合适取代的扁桃酸衍生物为起始，制备通式(II)的化合物。
根据所有上述内容，应当清楚的是，可例如通过选择合适的缩合剂，溶剂和保护基，方便地改良制备合适的本发明式(I)的化合物的上述方法，其全面的任何变通方案，以便适应于特定需求的反应条件。
更特别地，在发生缩合反应之前，需要合适地保护存在于式(II)，(III)，(IV)或(XIV)的任何化合物内的且可能产生不想要的副反应和副产物的官能团。
同样，一旦完成上述反应，则随后可继之以那些相同受护基团的脱保护。
在本发明中，除非另有说明，术语“保护基”表示适合于保护它键合到其上的官能团的保护基。
具体地，使用保护基保护氨基，羟基或羧基官能团。
合适的保护基因此可包括例如苄基，苄氧基羰基，烷基或苄基酯，或保护这些官能团常用的其他取代基，这些全部是众所周知的[参见，关于一般性参考，T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley,N.Y.1981)]。
本发明还提供与一种或更多种药学上可接受的载体，例如在Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A中所述的那些混合的通式(I)的化合物的药物组合物。
可根据患者需求，例如口服，经鼻，肠胃外(皮下，静脉内，肌肉内，胸骨内，和通过灌注)，通过吸入，直肠，***，表面(topically)，局部，经皮，和通过眼睛施用，从而实现本发明化合物的施用。
各种固体口服剂型可用于施用本发明的化合物，其中包括诸如片剂，明胶胶囊，胶囊，囊片，颗粒，止咳糖浆和大块粉末之类的固体形式。可单独或与各种已知的药学上可接受的载体，稀释剂(例如，蔗糖，甘露糖，乳糖，淀粉)和赋形剂，其中包括，但不限于，悬浮剂，增溶剂，缓冲剂，粘合剂，崩解剂，防腐剂，着色剂，调味剂，润滑剂和类似物结合，施用本发明的化合物。在施用本发明化合物中，缓释胶囊，片剂和凝胶也是有利的。
各种液体口服剂型也可用于施用本发明的化合物，其中包括含水和非水的溶液，乳液，悬浮液，糖浆和酏剂。这些剂型也可含有合适已知的惰性稀释剂，例如水和合适的赋形剂，例如防腐剂，润湿剂， 增甜剂，调味剂，以及乳化和/或悬浮本发明化合物用的试剂。可注射，例如静脉内注射等渗溶液形式的本发明化合物。其他配制剂也是可能的。
可通过混合本发明化合物与合适的赋形剂，例如可可油，水杨酸盐和聚乙二醇，制备直肠给药本发明化合物用的栓剂。
***给药的配制剂可以是除了活性成分以外，还含有本领域已知的这种合适载体的霜，凝胶，糊剂，泡沫，或喷雾配制剂形式。
对于局部施用来说，药物组合物可以是适合于施用到皮肤，眼睛，耳朵或鼻子上的霜，药膏，擦剂，洗剂，乳液，悬浮液，凝胶，溶液，糊剂，粉剂，喷雾剂，和滴剂形式。局部施用也可牵涉借助诸如经皮贴剂之类的方式经皮施用。
对于呼吸道疾病的治疗来说，优选通过吸入施用本发明的化合物。
可吸入的组合物包括可吸入的粉剂，含推进剂的计量气溶胶或者不含推进剂的可吸入配制剂。
对于以干粉形式施用来说，可使用已知的单-或多-剂量的吸入器。在这一情况下，粉末可以填充在白明胶，塑料或其他胶囊，操作盒(cartridge)或泡罩包装或者容器内。
通常无毒且对本发明化合物呈化学惰性的稀释剂或载体，例如乳糖或适合于改进可呼吸部分的任何其他添加剂可加入到本发明的粉化化合物中。
含有推进剂气体，例如氢氟烷烃的吸入气溶胶可含有或者溶液或者分散体形式的本发明化合物。推进剂驱动的配制剂也可含有其他成分，例如助溶剂，稳定剂和任选地其他赋形剂。
含本发明化合物的不含推进剂的可吸入配制剂可以是在含水，醇类或水醇介质内的溶液或悬浮液形式，且它们可通过喷射或超声喷雾器或者通过软雾喷雾器递送。
可以以唯一的活性成分形式或者与其他药学活性成分，其中包括在治疗呼吸疾病中常用的那些，例如β2-激动剂，皮质甾类，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白三烯调节剂， NSAIDs和粘液调节剂结合，施用本发明的化合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自GSK-642444，茚达特罗(indacaterol)，米维特罗(milveterol)，阿莫特罗(arformoterol)，沙丁胺醇，左旋沙丁胺醇(levalbuterol)，特布他林，AZD-3199，BI-1744-CL，LAS-100977，间羟舒喘灵酯，异丙肾上腺素，丙卡特罗，克伦特罗，瑞浦特罗，非诺特罗和ASF-1020中的β2-激动剂的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自丙酸酯(propionate)，环索奈德，莫米松糠酸酯和布地缩松中的皮质甾类的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自塞马莫德(semapimod)，他匹特罗(talmapimod)，吡非尼酮，PH-797804，GSK-725，minokine和洛吡莫德(losmapimod)中的P38抑制剂的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与IKK2抑制剂的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自AAT，ADC-7828，Aeriva，TAPI，AE-3763，KRP-109，AX-9657，POL-6014，AER-002，AGTC-0106，respriva，AZD-9668，zemaira，AAT IV，PGX-100，抑弹性酶蛋白(elafin)，SPHD-400，α1-蛋白酶抑制剂C和α1-蛋白酶抑制剂中的HNE抑制剂的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自AN-2728，AN-2898，CBS-3595，apremilast，ELB-353，KF-66490，K-34，LAS-37779，IBFB-211913，AWD-12-281，西潘茶碱，西洛司特，罗氟司特，BAY19-8004和SCH-351591，AN-6415，indus-82010，TPI-PD3，ELB-353，CC-11050，GSK-256066，oglemilast，OX-914，tetomilast，MEM-1414和RPL-554中的PDE4抑制剂的结合物。
本发明还提供由孟鲁司特，扎鲁司特和普仑司特组成的化合物的结合物。
本发明还提供式(I)的化合物与选自布洛芬和酮洛芬中的NSAID的结合物。
本发明还提供式(I)的化合物与选自INS-37217，diquafosol，sibenadet，CS-003，他奈坦，DNK-333，MSI-1956和gefitinib中的 粘液调节剂的结合物。
本发明化合物的剂量取决于各种因素，其中包括待治疗的特定疾病，症状的严重程度，施用路径，剂量间隔时间的频率，所使用的特定化合物，功效，毒性曲线，和化合物的药物代谢动力学曲线。
有利地，可例如以包括0.001-1000mg/d，优选0.1-500mg/d的剂量施用式(I)的化合物。
当通过吸入路径施用式(I)的化合物时，它们优选以包括0.001-500mg/d，优选0.1-200mg/d的剂量施用。
可施用式(I)的化合物用以预防和/或治疗其中M3拮抗剂具有活性的任何疾病。所述疾病包括：牵涉炎性的疾病，例如哮喘和COPD，急性鼻炎；牵涉胃肠道的疾病，例如胃溃疡；牵涉心血管***的疾病，例如急性心肌梗塞；牵涉泌尿生殖道的疾病，例如肾绞痛；抗胆碱酯酶和蘑菇中毒；在麻醉中的用途；在眼科中的用途。
它们还包括神经和精神疾病，例如帕金森病和晕动病。
优选地，可施用式(I)的化合物用以预防和/或治疗呼吸疾病，例如哮喘和COPD的中度到重度的严重状况。
其他呼吸疾病包括支气管炎，细支气管炎，支气管扩张，急性鼻咽炎，急性和慢性窦炎，上颌窦炎，咽炎，扁桃腺炎，喉炎，气管炎，会厌炎，义膜性喉炎，扁桃腺和腺体肥大的慢性疾病，扁桃腺和腺体肥大的肥大症，扁桃体周脓肿，鼻炎，鼻子脓肿或溃疡，肺炎，病毒和细菌性肺炎，支气管肺炎，流行性感冒，外源性变应性肺泡炎，煤矿工人的尘肺症，石棉沉滞症，尘肺症，肺病，由于化学烟气、蒸气和其他外部试剂导致的呼吸疾病，肺气肿，胸膜炎，气胸，肺和纵膈脓肿，肺部充血和血液坠积(hypostasis)，炎症后肺纤维化，其他肺泡和肺泡壁(parietoalveolar)肺病，特发性纤维性肺泡炎，哈-里二氏综合征，肺膨胀不全，ARDS，急性呼吸障碍，纵膈炎。
现通过下述实施例进一步阐述本发明。
I＝中间体
C＝化合物
实施例1
制备(R)-奎宁环-3-基2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酸酯(I2的非对映异构体1和2)
制备2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸(I1)：
将α-溴苯基乙酸(5.01g，23.2mmol)溶解在苯胺(25ml，274mmol)中，并在密闭的容器内，在微波辐射下，在120℃下，使混合物反应5分钟(UPLC-MS监控：完全转化)。将二氯甲烷(DCM)(100ml)加入到该反应混合物中，并过滤所得固体；将2M Na2CO3(50ml)加入到该溶液中，和用DCM(3x100ml)洗涤水层。用12N HCl(36ml)酸化该水层，并通过过滤以外消旋混合物形式回收标题化合物(5.1g，97％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酸酯(I2的非对映异构体1和2)
向2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸(I1)(3.40g,14.9mmol)在THF(600ml)内的溶液中添加DCC(4.02g，19.4mmol)，HOBt(3.06g，19.4mmol)和3(R)–奎宁醇(3.80g，29.9mmol)。在室温下，搅拌所得混合物16小时(UPLC-MS监控：完全转化)。蒸发溶剂，用EtOAC吸收该残渣， 通过过滤除去不溶物。用1M K2CO3，然后用盐水，洗涤该透明溶液，在Na2SO4上干燥。过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5，0.1％NH3(aq.))，纯化所得粗产物，首先以白色固体形式回收I2的非对映异构体1(1.13g，22.5％产率，单一的非对映异构体)，随后回收I2的非对映异构体2(0.69g，13.7％产率，单一的非对映异构体)。
I2的非对映异构体1：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm：7.48-7.59(m,2H),7.26-7.46(m,3H),7.02-7.14(m,2H),6.67-6.79(m,2H),6.51-6.64(m,1H),6.27(d,1H),5.26(d,1H),4.61-4.78(m,1H),2.96(ddd,1H),2.55-2.67(m,3H),2.16-2.37(m,1H),2.06(d,1H),1.79-1.94(m,1H),1.59-1.76(m,1H),1.35-1.59(m,2H),1.20-1.34(m,1H)；
LC-MS(ESI POS)：337.04(MH+).
I2的非对映异构体2：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm：7.48-7.60(m,2H),7.24-7.43(m,3H),6.97-7.14(m,2H),6.66-6.78(m,2H),6.51-6.66(m,1H),6.26(d,1H),5.24(d,1H),4.62-4.81(m,1H),3.08(ddd,1H),2.54-2.70(m,5H),1.64-1.79(m,1H),1.32-1.64(m,2H),1.16-1.32(m,1H),0.93-1.16(m,1H)；
LC-MS(ESI POS)：337.04(MH+).
实施例2
制备(R)-奎宁环-3-基2-(4-氟苯基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酸酯(I4)
制备2-(4-氟苯基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酸(I3)：
在微波辐射下，在100℃下，加热2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸(500mg，2.15mmol)和3-氟苯胺(477mg，4.29mmol)在乙腈(8ml)内的混合物50分钟。然后再次添加3-氟苯胺(238mg，2.15mmol)，并在微波炉中，在120℃下加热该反应45分钟(UPLC-MS监控：完全转化)。用EtOAC稀释该有机溶液，并用2N HCl，然后用盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机相，过滤并蒸发溶剂，得到2-(4-氟苯基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酸(510mg，90％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(4-氟苯基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酸酯(I4)：
在室温下，搅拌在THF(10ml)内的2-(4-氟苯基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酸(I3)(510mg，1.94mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(246mg，1.94mmol)，HOBT(356mg，2.32mmol)和DCC(480mg，2.32mmol)的混合物过夜(UPLC-MS监控：完全转化)。蒸发溶剂，将粗产物溶解在EtOAc内，并过滤掉不溶物。用1N K2CO3，然后用盐水洗涤该透明溶液。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝8/2)，纯化粗产物，得到(R)-奎宁环-3-基2-(4-氟苯基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酸酯(360mg，50％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：
I4的非对映异构体1：7.41-7.65(m,2H),7.15-7.33(m,2H),6.96-7.14(m,1H),6.67(d,1H),6.43-6.59(m,2H),6.20-6.42(m,1H),5.36(d,1H),4.46-4.88(m,1H),2.97(ddd,1H),2.53-2.72(m,3H),2.18-2.39(m,1H),2.01-2.16(m,1H),1.80-1.96(m,1H),1.21- 1.66(m,4H).
I4的非对映异构体2：7.41-7.65(m,2H),7.15-7.33(m,2H),6.96-7.14(m,1H),6.67(d,1H),6.43-6.59(m,2H),6.20-6.42(m,1H),5.35(d,1H),4.46-4.88(m,1H),3.08(ddd,1H),2.53-2.72(m,5H),1.66-1.76(m,1H),1.21-1.66(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：373(MH+).
实施例3
制备(R)-奎宁环-3-基2-((4-氟苯基)(甲基)氨基)-2-苯基乙酸酯(I7)
制备2-((4-氟苯基)(甲基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯(I5)：
将4-氟-N-甲基苯胺(0.33g，2.67mmol)加入到2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.36ml，2.06mmol)在乙腈(6.86ml)和DIPEA(0.47ml，2.67mmol)内的溶液中。在100℃下，在微波辐射下，搅拌该深色溶液1小时。然后蒸发溶剂，并通过快速色谱法(石油醚/EtOAc＝97/3)，纯化该粗产物，获得中间体I5(0.59g，100％产率)。
制备2-((4-氟苯基)(甲基)氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(I6)：
将2-((4-氟苯基)(甲基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯(I5)(0.59g，2.05mmol)溶解在THF(10ml)和水(10ml)的混合物中，并添加氢氧化锂水合物(0.26g，6.14mmol)。在室温下，搅拌反应3.5小时，然后在70℃下搅拌24小时。添加3N HCl，直到pH为约1，并蒸发该混合物。添加水(15ml)，并粉碎该残渣，从而获得浅棕色的悬浮液，在布氏漏斗上过滤，用水，然后用乙腈洗涤。在40℃下，真空干燥该固体过夜，获得中间体I6(0.44g，72％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-((4-氟苯基)(甲基)-氨基)-2-苯基乙酸酯(I7)：
将PS-DCC(1.02g，1.35mmol，负载：1.33mmol/g)悬浮在干燥THF(13.5ml)中。添加HOBT(0.21g，1.35mmol)，2-((4-氟苯基)(甲基)氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(I6)(0.20g，0.68mmol)和(R)-奎宁环-3-羟基(0.26g，2.03mmol)。在RT下摇动该混合物过夜。过滤掉PS-DCC，用EtOAc和THF洗涤。蒸发该溶液，并在EtOAc和水之间分配残渣。用饱和NaHCO3洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，并蒸发。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)，纯化该粗产物，得到标题化合物(209mg，84％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm：7.26-7.49(m,5H)6.99-7.13(m,2H)6.83-6.99(m,2H)5.78(d,1H)4.74-4.88(m,1H)3.02-3.18(m,2H)2.56-2.79(m,5H)2.29-2.46(m,2H)1.76-1.93(m,1H)1.41-1.63(m,3H)1.19-1.39(m,1H)；
LC-MS(ESI POS)：369.2(MH+)。
实施例4
制备(R)-奎宁环-3-基2-(3-(甲基氨基甲酰基)-苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I10)
制备2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-苯基乙酸乙酯(I8)：
将3-氨基-N-甲基苯甲酰胺(371mg，2.47mmol)，2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.29ml，1.64mmol)，和DIPEA(0.43ml，2.47mmol)溶解在乙腈(5ml)中，并在密封的小瓶内，在微波辐射下，在100℃下，搅拌60分钟(UPLC-MS：完全转化)。蒸发乙腈，通过快速色谱法(DCM/EtOAc＝8/2)，纯化该粗产物残渣，获得2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-苯基乙酸乙酯(475mg，92％产率)。
制备2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(I9)：
将2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-苯基乙酸乙酯(I8)(475mg，1.52mmol)和氢氧化锂水合物(128mg，3.04mmol)溶解在THF(7ml)和水(3ml)中，并在室温下，搅拌所得均匀的黄色溶液2小时(UPLC-MS：完全转化)。蒸发THF，并在0℃下冷却所得无色透明溶液，并用1N HCl处理，直到pH为约1。通过抽滤，回收固体，用冷水洗涤，并真空干燥过夜，获得2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(418mg，86％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(3-(甲基氨基甲酰基)-苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I10)：
将PS-DCC(798mg，0.998mmol，负载：1.25mmol/g)悬浮在干燥THF(10ml)中。添加2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(I9)(160mg，0.50mmol)，HOBT(153mg，0.10mmol)，和(R)-奎宁环-3-羟基(190mg，1.50mmol)，并在室温下，摇动该混合物16小时(UPLC-MS：完全转化)。过滤掉PS-DCC，并用THF和EtOAc洗涤。蒸发滤液，并将所得残渣溶解在EtOAc中，并用NaHCO3，水和盐水洗涤。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。所得油状物(196mg，定量产率，非对映异构体的混合物)在没有任何进一步纯化的情况下，用于下一步。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm：8.17(q,1H),7.48-7.59(m,2H),7.25-7.48(m,3H),7.17-7.23(m,1H),7.13(t,1H),6.99-7.08(m,1H),6.80-6.94(m,1H),6.49(d,1H),5.32(d,1H),4.59-4.79(m,1H),2.89-3.15(m,1H),2.74(d,3H),2.54-2.68(m,5H),1.07-1.96(m,5H)；
LC-MS(ESI POS)：394.2(MH+)。
实施例5
制备(R)-奎宁环-3-基2-(4-氯苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I12)
制备2-(4-氯苯基氨基)-2-苯基乙酸(I11)：
向α-溴苯基乙酸(1.00g，4.65mmol)在乙腈(20ml)内的溶液中添 加4-氯-苯基胺(1.18g，9.30mmol)，并在微波辐射下，在100℃下，加热该混合物1小时(UPLC-MS监控：完全转化)。蒸发溶剂，并在EtOAc和1N HCl之间分配残渣。在Na2SO4上干燥有机相，过滤，并蒸发至干，获得中间体I11(0.57g；47％产率)
制备(R)-奎宁环-3-基2-(4-氯苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I12)：
向2-(4-氯苯基氨基)-2-苯基乙酸(I11)(574mg，2.20mmol)在干燥THF(20ml)内的溶液中添加DCC(543mg，2.64mmol)，HOBt(359mg，2.64mmol)和3(R)–奎宁醇(558mg，4.40mmol)。在RT下，搅拌所得混合物过夜(UPLC-MS监控：完全转化)。蒸发溶剂，并在EtOAc和2M K2CO3之间分配残渣。在Na2SO4上干燥有机相，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝99/1至85/15)，纯化所得粗产物，获得标题化合物(306mg，37％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm：7.46-7.59(m,2H),7.22-7.45(m,3H),6.99-7.18(m,2H),6.65-6.80(m,2H),6.52(d,1H),5.28(d,1H),4.60-4.82(m,1H),3.04(ddd,1H),2.54-2.70(m,4H),2.03-2.36(m,1H),1.67-1.97(m,1H),1.36-1.68(m,2H),1.05-1.35(m,2H)；
LC-MS(ESI POS)：371.1(MH+)。
如前面针对I12所述，由合适地可商购的2-溴-苯基乙酸衍生物和苯胺类为起始，获得表1中列出的化合物
表1
实施例6
制备(R)-奎宁环-3-基2-(3-氟苯基)-2-(苯基氨基)乙酸酯(I18)
制备2-溴-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯(I15)：
将2-(3-氟苯基)乙酸甲酯(1.90g，11.3mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(2.01g，11.3mmol)溶解在CCl4(80ml)中。添加HBr(64ul，0.56mmol)，并在回流下搅拌该混合物过夜。在室温下冷却该混合物，用DCM稀释，并用饱和NaHCO3，水和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并蒸发，获得中间体I15(2.68g，96％产率)。
制备2-(3-氟苯基)-2-(苯基氨基)乙酸甲酯(I16)：
将2-溴-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯(I15)(300mg，1.21mmol)，DIPEA(0.32ml，1.82mmol)，和苯胺(0.17ml，1.82mmol)溶解在乙腈(4ml)中，并在微波辐射下，在100℃下加热1小时。蒸发乙腈，并通过快速色谱法(石油醚/EtOAc＝95/5)，纯化该残渣，获得中间体I16(229mg，73％产率)。
制备2-(3-氟苯基)-2-(苯基氨基)乙酸盐酸盐(I17)：
将2-(3-氟苯基)-2-(苯基氨基)乙酸甲酯(I16)(229mg，0.88mmol)和氢氧化锂水合物(74.1mg，1.77mmol)溶解在THF/水(6ml/2ml)中，并在室温下，搅拌2小时。蒸发THF，在pH为1下，用1N HCl酸 化所得碱性水溶液，并通过抽滤回收沉淀，和用1N HCl洗涤。在40℃下真空干燥该化合物过夜，获得中间体I17(186mg，75％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(3-氟苯基)-2-(苯基氨基)乙酸酯(I18)：
将PS-DCC(982mg，1.31mmol，负载：1.33mmol/g)悬浮在干燥THF(15ml)中。添加2-(3-氟苯基)-2-(苯基氨基)乙酸盐酸盐(I17)(184mg，0.65mmol)，HOBT(200mg，1.31mmol)，和(R)-奎宁环-3-羟基(249mg，1.96mmol)，并在室温下，摇动该混合物过夜。过滤掉PS-DCC，并蒸发滤液。将残渣溶解在EtOAc中，并用NaHCO3，水和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤，并蒸发至干。通过硅胶垫过滤，使用DCM/MeOH＝9/1作为洗脱剂，纯化粗的化合物，获得标题化合物(129mg，56％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm：7.31-7.52(m,3H),7.11-7.23(m,1H),6.98-7.11(m,2H),6.67-6.76(m,2H),6.51-6.63(m,1H),6.35(d,1H),5.35-5.36(d,1H),4.59-4.80(m,1H),2.97-3.07(ddd,1H),2.55-2.67(m,5H),1.67-1.74-1.81-1.95(m,1H),1.10-1.66(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：355.2(MH+)。
实施例7
制备(R)-奎宁环-3-基2-(2,5-二氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I21)
制备2-(2,5-二氟苯基氨基)-2-苯基乙酸乙酯(I19)：
将2,5-二氟苯胺(0.19ml，1.85mmol)，2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.22ml，1.23mmol)，和DIPEA(0.32ml，1.85mmol)溶解在乙腈(3ml)中，并在MW辐射下，在100℃下，加热6小时，然后在110℃下加热4小时。蒸发乙腈，并通过快速色谱法(石油醚/EtOAc＝97/3)，纯化该粗产物，获得中间体I19(240mg，67％产率)。
制备2-(2,5-二氟苯基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(I20)：
将2-(2,5-二氟苯基氨基)-2-苯基乙酸乙酯(I19)(240mg，0.82mmol)溶解在THF/水(7/3ml)中。添加氢氧化锂水合物(69.1mg，1.65mmol)，并在室温下，搅拌所得混合物16小时。减压蒸发THF，并在0℃下冷却该溶液，和逐滴添加1N HCl，直到pH为1。通过过滤回收白色固体，用冷水洗涤，并在40℃下真空干燥过夜，获得中间体I20(198mg，80％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(2,5-二氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I21)：
将PS-DCC(914mg，1.301mmol，负载：1.33mmol/g)悬浮在干 燥THF(15ml)中。添加2-(2,5-二氟苯基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(I20)(195mg，0.65mmol)，HOBT(199mg，1.30mmol)和(R)-奎宁环-3-羟基(248mg，1.95mmol)，并在RT下摇动该悬浮液16小时(通过UPLC-MS，完全转化)。抽滤掉PS-DCC，蒸发滤液。将所得残渣溶解在EtOAc中，并用饱和NaHCO3，水和盐水洗涤。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。使用DCM/MeOH＝95/5作为洗脱剂，通过过滤经过氧化硅垫(silica-pad)，纯化粗产物。收集标题化合物(195mg，80％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm：7.49-7.62(m,2H)7.28-7.47(m,3H)7.02-7.15(m,1H)6.46-6.60(m,1H)6.32-6.46(m,1H)5.85-6.00(m,1H)5.43-5.45(d,1H)4.66-4.82(m,1H)2.99-3.09(ddd,1H)2.54-2.69(m,4H)2.01-2.31(m,1H)1.85-1.96-1.65-1.75(m,1H)0.92-1.66(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：373.2(MH+)。
实施例8
制备(R)-奎宁环-3-基2-苯基-2-(邻甲苯基氨基)乙酸酯(I23)
制备2-苯基-2-(邻甲苯基氨基)乙酸盐酸盐(I22)：
将2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.28ml，1.64mmol)，邻甲苯胺(0.26ml，2.47mmol)和DIPEA(0.43ml，2.47mmol)溶解在乙腈(5ml)中，并在微波辐射下，在100℃下，搅拌1小时(通过UPLC/MS-UV，完全转化)。添加氢氧化锂水合物(207mg，4.94mmol)和水(3ml)，并在室温下，搅拌该混合物16小时。添加在二噁烷内的4M HCl，直到pH 为约1，然后蒸发溶剂，将残渣悬浮在水中，声音处理(sonicated)，在0℃下冷却，并通过过滤回收所得固体，和真空干燥，得到中间体I22(290mg，63％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-苯基-2-(邻甲苯基氨基)-乙酸酯(I23)：
将PS-DCC(1.15g，1.44mmol，负载：1.25mmol/g)悬浮在THF(15ml)中。添加2-苯基-2-(邻甲苯基氨基)乙酸盐酸盐(I22)(200mg，0.72mmol)和HOBT(221mg，1.44mmol)，接着添加(R)-奎宁环-3-羟基(275mg，2.16mmol)，并在室温下搅拌该混合物16小时。过滤掉PS-DCC，并蒸发滤液。将所得残渣溶解在EtOAc中，和按序用水，饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发有机层，得到标题化合物(260mg，定量产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm：7.50-7.62(m,2H),7.25-7.46(m,3H),7.00-7.07(m,1H),6.82-6.98(m,1H),6.51-6.66(m,1H),6.30-6.49(m,1H),5.32(d,1H),5.10(d,1H),4.65-4.85(m,1H),2.85-3.16(m,1H),2.56-2.69(m,3H),2.23(s,3H),2.13-2.46(m,2H),0.95-1.97(m,5H)；
LC-MS(ESI POS)：351.2(MH+)。
实施例9
制备(R)-奎宁环-3-基2-(苄基氨基)-2-苯基乙酸酯(I25)
制备2-(苄基氨基)-2-苯基乙酸(I24)：
在室温下，搅拌2-(苄基氨基)-2-苯基乙酸甲酯(1.00g，3.90mmol)在THF(90ml)和1N NaOH(10ml)内的溶液过夜(LC-MS监控：完全转化)。减压除去溶剂，并在EtOAc和水之间分配粗产物。用浓HCl(pH约3)酸化水相，然后用EtOAc提取(三次)。在Na2SO4上干燥有机相，过滤，并蒸发至干，以白色固体形式得到标题化合物(940mg，定量产率)，在没有任何进一步纯化的情况下，在下一步中使用。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(苄基氨基)-2-苯基乙酸酯(I25)：
在室温下，在氮气流下，搅拌在干燥THF(30ml)内2-(苄基氨基)-2-苯基乙酸(I24)(0.94g，3.90mmol)，DCC(0.97g，4.70mmol)，HOBt(0.63g，4.07mmol)和3(R)–奎宁醇(1.51g，11.7mmol)的混合物过夜(LC-MS监控：完全转化)。蒸发溶剂，并用EtOAC吸收该残渣，和用水洗涤。在Na2SO4上干燥有机相，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝98/2，0.2％NH3(aq.)至95/5，0.5％NH3(aq.))，纯化所得粗产物，得到I25(231mg，52％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6+Na2CO3)ppm：7.20-7.45(m,11H),4.55-4.79(m,1H),4.35(s,1H),3.67(d,2H),2.85-3.14(m,2H),2.56-2.71(m,2H),2.31-2.46(m,1H),2.07-2.23(m,1H),1.82-1.93(m,1H),1.32-1.79(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：351.2(MH+)。
实施例10
制备(R)-奎宁环-3-基2-(苯基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸酯(I30)
制备2-羟基-2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯(I26)：
在0℃下，采用冰浴，冷却2-氧-2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯(5.00g，27.1mmol)在乙醇(50ml)内的溶液。在搅拌下分四部分添加NaBH4(0.31g，8.14mmol)。在0℃下搅拌该混合物10分钟，然后允许在室温下温热，并搅拌额外30分钟。真空浓缩反应，并在Et2O和冰冷的水之间分配残渣，分离有机层，用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥过滤并蒸发(5.05g，91％产率)。
制备2-(甲基磺酰氧基)-2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯(I27)：
将2-羟基-2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯(I26)(4.58g，24.6mmol)溶解在干燥DCM(125ml)中，并在0℃下冷却。添加DIPEA(5.15ml，29.5mmol)和甲磺酰氯(2.11ml，27.1mmol)，并在室温下搅拌所得溶液1小时。再次添加DIPEA(0.86ml，4.92mmol)和甲磺酰氯(0.19ml，2.46mmol)。在额外1小时之后，添加第三部分的DIPEA(0.43ml，2.46mmol)和甲磺酰氯(77ul，0.98mmol)。在1小时之后，反应完成。用DCM稀释该混合物，用饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。所得油状物在没有任何进一步纯化的情况下，用于下一步。
制备2-(苯基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯(I28)：
将2-(甲基磺酰氧基)-2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯(I27)(5.7g，21.6 mmol)，苯胺(2.16ml，23.7mmol)和DIPEA(4.52ml，25.9mmol)溶解在乙腈(20ml)中，得到黄色溶液，在密封的小瓶内，在微波辐射下，在100℃下，加热所述黄色溶液15分钟。通过UPLC/MS-UV，完全转化。蒸发溶剂，并将残渣溶解在DCM中，并水和盐水用洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc＝85/15)，纯化所得粗产物，以固体形式得到所需化合物(4.33g，77％产率)。
制备2-(苯基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸盐酸盐(I29)：
将2-(苯基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯(I28)(3.86g，14.8mmol)和氢氧化锂水合物(1.24g，29.5mmol)溶解在THF/水(20ml/20ml)中，并在室温下搅拌4小时。蒸发THF，冷却该混合物到0℃，并添加在二噁烷内的4M HCl，直到pH为约1。通过抽滤，收集所得沉淀，并用水洗涤。在40℃下真空干燥该固体18小时(3.09g，78％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(苯基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸酯(I30)：
将2-(苯基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸盐酸盐(I29)(359mg，1.33mmol)，DCC(330mg，1.60mmol)和HOBT(245mg，1.60mmol)溶解在THF(15ml)中。添加(R)-奎宁环-3-羟基(339mg，2.66mmol)，并在室温下，搅拌该反应混合物16小时。再次添加HOBT(20.4mg，0.13mmol)和DCC(33.0mg，0.16mmol)，并搅拌该混合物额外8小时。添加HOBT(20.4mg，0.13mmol)，DCC(33.0mg，0.16mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(16.9mg，0.13mmol)，并搅拌该混合物额外16小时。蒸发THF，并将所得粗油状物溶解在EtOAc中，并用水和盐水洗涤。回收有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。首先通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)，然后通过制备型HPLC，纯化粗产物。收集纯的部分，并蒸发。将所得TFA盐溶解在THF中，并穿过PL-HCO3操作盒(Varian，200mg，1.8mmol/g HCO3 -)。蒸发THF，并将该产物溶解在二噁烷(2ml)中，和添加在二噁烷(2ml)内的4M HCl。蒸 发溶剂，并真空干燥残渣24小时，获得标题化合物(33mg，7％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm：10.01(br.s.,1H)7.47-7.56(m,1H)7.21-7.29(m,1H)6.99-7.16(m,3H)6.71-6.82(m,2H)6.53-6.70(m,1H)5.64-5.61(s,1H)4.99-5.13(m,1H)3.03-3.28(m,4H)2.71-2.92(m,2H)1.42-2.28(m,5H)；
LC-MS(ESI POS)：343.1(MH+)。
实施例11
制备3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(I32)
制备2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(I31)
向2-氧乙酸水合物(156mg，1.70mmol)和3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(267mg，1.70mmol)在乙腈(15ml)内的悬浮液中添加6-甲氧基吡 啶-3-基硼酸(260mg，1.70mmol)。回流该反应2小时并蒸发溶剂，获得2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(548mg，100％产率)。产物在没有任何进一步纯化的情况下，用于下一步。
制备甲基3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)噻吩-2-羧酸酯(I32)
向2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(I31)(548mg，1.70mmol)在THF(20ml)内的溶液中添加N,N'-methanediylidene二环己基胺(421mg，2.04mmol)，1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇(276mg，2.04mmol)和(R)-奎宁环-3-羟基(259mg，2.04mmol)。在室温下，搅拌该反应15小时，然后蒸发溶剂。用DCM吸收残渣，并过滤掉不溶物。用Na2CO3，然后用盐水洗涤有机相2次，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)，纯化所得黄色粘性的粗产物，首先收集I32的非对映异构体1(140mg，19％产率)，然后收集I32的非对映异构体1和2的混合物(100mg，14％产率)。
实施例12
制备(R)-1-甲基吡咯烷-4-基-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(C14)
在室温下，在氮气流下，搅拌在干燥THF(10mL)内2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸(I1)(200mg，0.88mmol)，DCC(218mg，1.05mmol)，HOBt(142mg，1.05mmol)和(R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(289uL，2.64mmol)的混合物过夜(LC-MS监控：完全转化)。蒸发溶剂，并用含水 HCl(pH约2)吸收残渣，并用DCM洗涤。用NaHCO3碱化水相，并用DCM提取(三次)。合并有机层，在Na2SO4上干燥，过滤，并蒸发至干。首先通过快速色谱法(DCM比DCM/MeOH＝95/5)，然后通过制备型LC-MS，纯化所得粗产物。在饱和NaHCO3与DCM之间分配纯化的化合物。在Na2SO4上干燥有机相，过滤并真空蒸发，得到90.8mg的标题化合物(33％产率，非对映异构体的混合物)。
'1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)ppm
I33的非对映异构体1：7.46-7.57(m,2H),7.29-7.45(m,3H),7.08-7.21(m,2H),6.67-6.81(m,1H),6.50-6.67(m,2H),5.20-5.37(m,1H),5.12(d,1H),4.84-5.05(m,1H),2.46-3.04(m,4H),2.44(s,3H),2.10-2.26(m,1H),1.63-1.82(m,1H)。
I33的非对映异构体2：7.46-7.57(m,2H),7.29-7.45(m,3H),7.08-7.21(m,2H),6.67-6.81(m,1H),6.50-6.67(m,2H),5.20-5.37(m,1H),5.12(d,1H),4.84-5.05(m,1H),2.46-3.04(m,4H),2.33(s,3H),2.26-2.40(m,1H),1.86-2.05(m,1H)；
LC-MS(ESI POS)：311.3(MH+)。
实施例13
制备(R)-奎宁环-3-基2-(甲基(苯基)氨基)-2-苯基乙酸酯(I36)
制备2-(甲基(苯基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯(I34)：
将N-甲基苯胺(2.88ml，26.6mmol)加入到2-溴-2-苯基乙酸乙酯(4.65ml，26.6mmol)在乙腈(55ml)内的溶液中。在密封的管道内，在微波辐射下，在100℃下，加热该反应30分钟。蒸发乙腈，用EtOAc吸收残渣，并按序用1N NaHCO3，1N HCl和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机相，过滤，并蒸发至干。用己烷粉碎该残渣，然后通过快速色谱法(石油醚/EtOAc＝97/3)纯化，获得2-(甲基(苯基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯(4.6g，64.3％产率)。
制备2-(甲基(苯基)氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(I35)：
将2-(甲基(苯基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯(I34)(4.6g，17.1mmol)和氢氧化锂(1.43g，59.8mmol)溶解在THF(110ml)和水(55ml)中，并在室温下搅拌。真空除去THF，并用2N HCl处理水相。收集沉淀，并通过快速色谱法(DCM/MeOH＝8/2)纯化，得到2-(甲基(苯基)氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(3.2g，78％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(甲基(苯基)氨基)-2-苯基乙酸酯(I36)：
将2-(甲基(苯基)氨基)-2-苯基乙酸(I35)(2.20g，9.12mmol)溶解 在THF(25ml)中，并添加(R)-奎宁环-3-羟基(1.28g，10.0mmol)。向所得溶液中添加HOBt(1.23g，9.12mmol)和DCC(1.88g，9.12mmol)，并在室温下，搅拌该混合物3天。真空除去THF，并在水和EtOAc之间分配残渣。用饱和Na2CO3水溶液洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，并蒸发至干。通过快速色谱法(EtOAc比EtOAc/MeOH＝75/25)，纯化该粗产物，得到(R)-奎宁环-3-基2-(甲基(苯基)氨基)-2-苯基乙酸酯(2.2g，68.8％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.29-7.53(m,5H)7.14-7.29(m,2H)6.86-6.99(m,2H)6.67-6.80(m,1H)5.84-5.83(s,1H)4.73-4.88(m,1H)2.99-3.16(m,1H)2.75-2.71(s,3H)2.53-2.69(m,3H)2.29-2.47(m,2H)1.74-1.95(m,1H)1.32-1.63(m,3H)1.12-1.30(m,1H)；
LC-MS(ESI POS)：351.5(MH+)。
实施例14
制备(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I39的非对映异构体1)
制备2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸乙酯(I37)：
将4-氟苯胺(2.38ml，24.8mmol)加入到2-溴-2-苯基乙酸乙酯(4.34ml，24.8mmol)在乙腈(50ml)内的溶液中。在微波辐射下，在100℃下，加热该反应30分钟。蒸发乙腈，用EtOAC吸收该残渣，并用1NNaHCO3，1N HCl和盐水(100ml)洗涤。在Na2SO4上干燥有机相，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc＝99/1-8/2)，纯化该粗产物，得到2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸乙酯(4.90g，72.3％产率)。
制备2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(I38)：
将2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸乙酯(I37)(4.10g，15.0mmol)和氢氧化锂(1.26g，52.5mmol)溶解在THF(100ml)和水(50ml)中。在室温下，搅拌该反应3天。蒸发THF，并用1N HCl酸化所得碱性水溶液，直到pH为1。通过抽滤，回收沉淀出的固体，并在40℃下，真空干燥过夜，获得2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(4.06g，96％产率)。
制备(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I39的非对映异构体1)：
将2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(I38)(2.00g，8.15mmol)溶解在THF(25ml)中，并添加(R)-奎宁环-3-羟基(1.14g，8.97mmol)。向所得溶液中添加HOBt(1.10g，8.15mmol)和DCC(0.841g，4.08mmol)，并在室温下，搅拌该混合物3天。然后添加第二部分的HOBt(0.55g，4.08mmol)，DCC(0.84g，4.08mmol)和(R)-奎宁环-3-羟基(0.52g，4.08mmol)，并在室温下，搅拌该混合物过夜。真空除去THF，并用H2O处理残渣，和用EtOAc提取2次。用饱和Na2CO3洗涤合并的有机相，并在Na2SO4上干燥，过滤并真空蒸发溶剂。通过快速色谱法(EtOAc/MeOH＝9/1-75/25)，纯化该粗产物，获得(R)-奎宁环-3- 基2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(1.1g，3.10mmol，38.1％产率，非对映异构体的混合物)。
将(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(0.23g，1.52mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(1.08g，3.05mmol)在丙酮(140ml)内的悬浮液中。在回流下加热所得混合物，然后允许在室温下冷却。
过滤掉沉淀，并蒸发母液至干。将残渣溶解在EtOAc(250mL)中，并用饱和Na2CO3溶液(50ml)洗涤。在Na2SO4上干燥有机相，过滤并蒸发，得到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(490mg；45％产率，单一的非对映异构体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.48-7.58(m,2H),7.28-7.43(m,3H),6.85-6.97(m,2H),6.64-6.77(m,2H),6.28(d,1H),5.25(d,1H),4.64-4.81(m,1H),3.01(ddd,1H),2.54-2.72(m,3H),2.21-2.40(m,1H),2.03-2.15(m,1H),1.86-1.97(m,1H),1.38-1.74(m,3H),1.21-1.38(m,1H)；
LC-MS(ESI POS)：355.2(MH+)。
实施例15
制备(R)-奎宁环-3-基2-(3-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I41)
制备2-(3-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(I40)：
将2-溴-2-苯基乙酸乙酯(1.05ml,6.00mmol),3-氟苯胺(1.00g,9.00mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.57ml，9.00mmol)溶解在乙腈(20ml)中。并在微波辐射下，在100℃下，搅拌2小时。添加水(21 ml)和氢氧化锂(718mg，30.0mmol)，并在室温下，搅拌所得混合物过夜。蒸发乙腈，添加1N HCl，直到pH为约1。用EtOAc提取水相三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发，得到2-(3-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(1.28g，76％产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(3-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I41)：
将2-(3-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(I40)(1.34g，4.74mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(3.01g，23.7mmol)，DCC(1.95g，9.47mmol)和HOBt(1.45g，9.47mmol)溶解在THF(60ml)中。在室温下，搅拌该反应过夜。蒸发溶剂，并用EtOAc吸收该粗产物，和用NaHCO3，然后用盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机相，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)，纯化该粗产物，得到(R)-奎宁环-3-基2-(3-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(1.17g，68.9％产率)。
LC-MS(ESI POS)：354.2(MH+)。
实施例16
制备(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸酯(I43)
制备2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸(I42)
将苯并[b]噻吩-3-基硼酸(387mg，2.17mmol)，苯胺(202mg，2.17mmol)和2-氧乙酸水合物(200mg，2.17mmol)溶解在CH3CN(12ml)中，并在微波反应器内，在100℃下，搅拌1小时。蒸发溶剂，将残渣溶解在EtOAc中，并用饱和NaHCO3洗涤。用2N HCl调节水相的pH到约7，和用EtOAc提取产物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发，获得2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸(295mg，47.9％产率)，在没有任何进一步纯化的情况下，在下一步中使用。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸酯(I43)
将2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸(I42)(295mg，1.04mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(159mg，1.25mmol)，HOBt(191mg，1.25mmol)和DCC(258mg，1.25mmol)溶解在干燥THF中，并在室温下搅拌15小时。蒸发THF，并将粗产物溶解在EtOAc中，和按序用NaHCO3，水和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机相，过滤并蒸发。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)，纯化该粗产物，获得(R)-奎宁环-3-基2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苯基氨基)乙酸酯(180mg，44％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,非对映异构体1)δppm8.13(dd,1H),7.92-8.06(m,1H),7.83(s,1H),7.43(m,2H),6.95-7.18(m,2H),6.67-6.85(m,2H),6.49-6.66(m,1H),6.37(d,1H),5.71(d,1H),4.55-4.93(m,1H),2.98-3.16(m,1H),2.53-2.61(m,4H),2.32-2.48(m,1H),1.59-1.71(m,1H),1.28-1.58(m,3H),0.89-1.15(m,1H)；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,非对映异构体2)8.06-8.20(m,1H),7.95-8.06(m,1H),7.86(s,1H),7.33-7.50(m,2H),7.01-7.16(m,2H),6.73-6.85(m,2H),6.55-6.67(m,1H),6.38(d,1H),5.72(d,1H),4.61-4.76(m,1H),2.92(ddd,1H),2.55-2.70(m,3H),1.94- 2.18(m,2H),1.80-1.94(m,1H),1.31-1.62(m,3H),1.03-1.31(m,1H)；
LC-MS(ESI POS)：393.22(MH+)。
实施例17
制备3-(氯甲基)-5-苯基-1,2,4-噁二唑(I45)
制备2-氯-N'-羟基乙酰亚氨基酰胺(acetimidamide)(I44)：
将2-氯乙腈(2.0g，26.5mmol)和羟胺盐酸盐(1.84g，26.5mmol)溶解在水(6.6ml)中，并采用冰浴，冷却该无色溶液到10-15℃。分批添加Na2CO3(1.40g，13.2mmol)到该混合物，同时保持温度低于30℃。然后在30℃下，搅拌该混合物1小时。添加NaCl，并用Et2O提取该混合物四次(30mlx4)。在Na2SO4上干燥合并的有机相，过滤并蒸发，获得2-氯-N'-羟基乙酰亚氨基酰胺(1.55g，53.8％产率)。该化合物在没有任何进一步纯化的情况下，在下一步中使用。
制备3-(氯甲基)-5-苯基-1,2,4-噁二唑(I45)：
将苯甲酰氯(1.60ml，13.8mmol)加入到2-氯-N'-羟基乙酰亚氨基酰胺(I44)(1.0g，9.21mmol)在DCM(25ml)内的悬浮液中，在室温下搅拌。在30分钟之后，添加TEA(1.41ml，10.1mmol)到该白色悬浮液中，并搅拌该混合物额外30分钟(UPLC-MS完全转化)。用DCM(20ml)稀释该溶液，并添加水(30ml)。用DCM(15ml)提取水相三次， 并在Na2SO4上干燥合并的有机相，过滤并蒸发。将所得残渣悬浮在甲苯(25ml)中，并经6小时加热该混合物至回流，然后在室温下2天。蒸发该深色溶液，并通过快速色谱法，用石油醚/EtOAc＝95/5洗脱，纯化该粗产物，以灰白色固体形式获得3-(氯甲基)-5-苯基-1,2,4-噁二唑(803mg，44.8％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.06-8.20(m,2H),7.69-7.79(m,1H),7.57-7.69(m,2H),4.96(s,2H)；
LC-MS(ESI POS)：194.9(MH+)。
如前针对I45所述的一样，由I44和合适的可商购的酰氯为起始，获得表2中列出的中间体。
表2
实施例18
制备4-(氯甲基)-2-苯基噁唑(I59)
在130℃下，在氮气氛围下搅拌，加热苯甲酰胺(0.8g，6.60mmol)和1,3-二氯丙-2-酮(1.00g，7.92mmol)的混合物1小时(UPLC/MS完 全转化)。冷却所得棕色溶液到室温，并将棕色固体悬浮在乙腈(25ml)中，并加热至回流。通过过滤除去白色不溶固体，并允许溶液冷却到室温。通过过滤收集所形成的沉淀，并用乙腈(8ml)洗涤，在EtOAc(20ml)中溶解，和用NaHCO3(15ml)水溶液洗涤。在Na2SO4上干燥有机相，过滤并蒸发，获得4-(氯甲基)-2-苯基噁唑(315mg，24.7％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.27(s,1H),7.89-8.09(m,2H),7.39-7.68(m,3H),4.74(s,2H)；
LC-MS(ESI POS)：193.9(MH+)。
实施例19
制备4-氯甲基-2-苯基-噻唑(I60)
将苯并硫代酰胺(0.8g，5.83mmol)溶解在EtOH(26.0ml)和THF(10.4ml)的混合物中，并加热该溶液到65℃。添加1,3-二氯丙-2-酮(0.81g，6.41mmol)，并加热该混合物至回流过夜(UPLC-MS：完全转化)。蒸发溶剂，并用EtOAC(100ml)吸收该残渣，和用NaHCO3的水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥有机相，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法，用石油醚/EtOAc＝97/3洗脱，纯化该粗产物，获得4-氯甲基-2-苯基-噻唑(891mg，72.9％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.89-8.10(m,2H),7.81(s,1H),7.38-7.64(m,3H),4.88(s,2H)；
LC-MS(ESI POS)：209.8(MH+)。
实施例20
制备2-(4-(氯甲基)噁唑-2-基)苄腈(I61)
经2.5小时加热2-(4-(氯甲基)噁唑-2-基)苄腈和1,3-二氯丙-2-酮(0.83g，6.57mmol)到150℃。将该深色固体溶解在EtOAc中，并用NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。通过快速色谱法，纯化该粗产物(石油醚/EtOAc＝9/1)，获得2-(4-(氯甲基)噁唑-2-基)苄腈(340mg，28％产率)。
LC-MS(ESI POS)：219.1(MH+)。
实施例21
制备4-(氯甲基)-2-(噻吩-2-基)噁唑(I62)
在150℃下，加热噻吩-2-甲酰胺(0.8g，6.29mmol)和1,3-二氯丙-2-酮(0.96g，7.55mmol)2.5小时。将该深色固体溶解在EtOAc中，并用NaHCO3水溶液洗涤，然后在Na2SO4上干燥该有机相，过滤，并蒸发至干。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc＝9/1)，纯化该深棕色油状物，获得4-(氯甲基)-2-(噻吩-2-基)噁唑(790mg，63％产率)。
LC-MS(ESI POS)：200.1(MH+)。
实施例22
制备(R)-1-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯 基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(C63的非对映异构体1)
向(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(100mg，0.30mmol)在EtOAc(2ml)和乙腈(0.99ml)内的溶液中添加3-(氯甲基)-5-苯基-1,2,4-噁二唑(I45)(69.4mg，0.36mmol)。在室温下，搅拌该浅黄色溶液24小时。在布氏漏斗上过滤该悬浮液，用EtOAc(5ml)洗涤。从过滤器中回收白色固体，获得标题化合物(98mg，62.1％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.10-8.26(m,2H)7.76-7.88(m,1H)7.64-7.76(m,2H)7.49-7.59(m,2H)7.18-7.42(m,3H)6.98-7.16(m,2H)6.67-6.78(m,2H)6.53-6.64(m,1H)6.41(d,1H)5.31-5.39(m,1H)5.07-5.22(m,1H)4.82(s,2H)3.95-4.27(m,1H)3.48-3.79(m,3H)3.36(d,1H)3.01-3.24(m,1H)2.26-2.40(m,1H)1.67-2.13(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：495.16(M+)。
如前面针对C63所述，通过用I45,I59,I60,I61,I62和其他可商购的烷化剂烷化中间体I2,I4,I7,I12,I13,I14,I17,I18和I21，制备表3中列出的最终的化合物。
表3
                                      (续)
                                                         (续)
                                                   (续)
                                                         (续)
                                                         (续)
                                                          (续)
                                                       (续)
实施例23
制备(R)-3-(2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷氯化物(C78)
将3-(氯甲基)-5-苯基-1,2,4-噁二唑(I45)(53.9mg，0.28mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(3-(甲基氨基甲酰基)-苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I10)(99mg，0.252mmol)在乙酸乙酯(3.3ml)和乙腈(1.7ml)的混合物内的溶液中。在室温下，搅拌该反应2天。然后蒸发该溶液，并用EtOAc(10ml)粉碎该残渣。在布氏漏斗上过滤该悬浮液，并回收固体，和通过快速色谱法(DCM/MeOH＝85/15)，进一步纯化，获得(R)-3-(2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(23mg，15％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.28(q,1H),8.09-8.21(m,2H),7.74-7.83(m,1H),7.63-7.74(m,2H),7.51-7.62(m,2H),7.28-7.46(m,3H),7.17(s,1H),7.13(t,1H),7.02-7.09(m,1H),6.90(dd,1H),6.63(d,1H),5.37(d,1H),5.03-5.18(m,1H),4.89(s,2H),4.02-4.23(m,1H),3.62-3.79(m,3H),3.48-3.62(m,2H),2.76(d,3H),2.10-2.20(m,1H),1.56-2.07(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：552.15(M+)。
实施例24
制备(3R)-1-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-(2-苯基-2-(邻甲苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(C79)
将3-(氯甲基)-5-苯基-1,2,4-噁二唑(I45)(79mg，0.40mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-苯基-2-(邻甲苯基氨基)乙酸酯(I23)(129mg， 0.37mmol)在乙腈(1.2ml)和乙酸乙酯(2.4ml)内的溶液中。在室温下，搅拌该黄色溶液48小时。蒸发溶液，并通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)，纯化该残渣，获得(3R)-1-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-(2-苯基-2-(邻甲苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(39mg，19％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,非对映异构体1)δppm8.11-8.26(m,2H)7.64-7.88(m,3H)7.50-7.64(m,2H)7.18-7.43(m,3H)7.02(d,1H)6.91(t,1H)6.52-6.63(m,1H)6.42(d,1H)5.38(d,1H)5.20(d,1H)5.09-5.17(m,1H)4.83(s,2H)4.01-4.19(m,1H)3.48-3.87(m,3H)3.34-3.47(m,1H)3.06-3.22(m,1H)2.31-2.40(m,1H)2.22(s,3H)1.77-2.09(m,4H) 
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,非对映异构体2)δppm8.11-8.26(m,2H)7.64-7.88(m,3H)7.50-7.64(m,2H)7.18-7.43(m,3H)7.02(d,1H)6.91(t,1H)6.52-6.63(m,1H)6.42(d,1H)5.38(d,1H)5.20(d,1H)5.09-5.17(m,1H)4.87(s,2H)4.01-4.19(m,1H)3.48-3.87(m,3H)3.34-3.47(m,1H)3.06-3.22(m,1H)2.31-2.40(m,1H)2.24(s,3H)1.77-2.09(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：509.15(M+)。
实施例25
制备(3R)-1-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-(2-(苯基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C80)
将3-(氯甲基)-5-苯基-1,2,4-噁二唑(I45)(7.39mg，0.04mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(苯基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸酯(I30)(13mg，0.04mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下，搅拌该反应过夜。然后，减压除去溶剂，并通过制备型HPLC，纯化该粗产物，获得(3R)-1-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-(2-(苯基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(12.3mg，52.7％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d,非对映异构体1)δppm8.08-8.23(m,2H)7.48-7.75(m,3H)7.06-7.26(m,4H)6.84-7.01(m,1H)6.72-6.83(m,1H)6.60-6.72(m,2H)5.43(s,1H)5.29-5.40(m,1H)4.91(d,1H)4.79(d,1H)4.09-4.24(m,1H)3.89(d,1H)3.69-3.84(m,1H)3.40(d,1H)3.02-3.23(m,1H)2.35-2.58(m,1H)1.98-2.35(m,4H)1.59-1.93(m,1H) 
1H NMR(300MHz,氯仿-d,非对映异构体1)δppm8.08-8.23(m,2H)7.53-7.75(m,3H)7.06-7.26(m,4H)6.92-7.01(m,1H)6.72-6.81(m,1H)6.60-6.72(m,2H)5.45(s,1H)5.29-5.40(m,1H)4.94-5.10(m,2H)4.26-4.40(m,1H)3.89(d,1H)3.49-3.67(m,1H)3.40(d,1H)3.02-3.23(m,1H)2.35-2.58(m,1H)1.98-2.35(m,4H)1.59-1.93(m,1H) 
LC-MS(ESI POS)：501.17(M+)。
如前面针对C80所述，通过用I45烷化中间体I25，制备表4中列出的最终化合物。
表4
实施例26
制备(3R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C82)
向甲基3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)噻吩-2-羧酸酯(I32)(60mg，0.14mmol，非对映异构体的混合物)在EtOAc(3ml)和乙腈(3ml)内的溶液中添加5-(氯甲基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑(I45)(29.8mg，0.15mmol)，并在室温下，搅拌该反应15小时。然后蒸发溶剂，并通过制备型HPLC，纯化该粗产物，获得(3R)-3-(2-(2-(甲氧基羰基)噻吩-3-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰氧基)-1-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(60mg，61.3％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.25-8.40(m,1H)7.99-8.13(m,2H)7.52-7.84(m,6H)6.78-6.92(m,1H)6.69-6.78(m,1H)5.57-5.77(m,1H)5.13-5.23(m,1H)5.06(br.s.,2H)4.05-4.20(m,1H)3.84(s,3H)3.76-3.81(m,3H)3.38-3.76(m,5H)2.33-2.45(m,1H)1.99-2.15(m,1H)1.74-1.99(m,3H)；
LC-MS(ESI POS)：590.2(M+)。
实施例27
制备(3R)-1-甲基-1-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)吡咯烷鎓2,2,2-三氟乙酸盐(C83)
将3-(氯甲基)-5-苯基-1,2,4-噁二唑(I45)(34.3mg，0.18mmol)加入到(R)-1-甲基吡咯烷-3-基2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I33)(54.7mg，0.18mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下，搅拌该反应过夜。然后减压除去溶剂。通过制备型HPLC，纯化该粗产物，获得(3R)-1-甲基-1-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)吡咯烷鎓2,2,2-三氟乙酸盐(12mg，12％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm8.08-8.25(m,2H)7.43-7.81(m,5H)7.29-7.43(m,3H)7.02-7.17(m,2H)6.65-6.79(m,1H)6.61(d,2H)5.55-5.77(m,1H)5.08-5.30(m,2H)4.53-4.81(m,2H)4.18-4.43(m,2H)3.94-4.09(m,2H)3.78-3.94(m,1H)3.34-3.55(m,3H)2.76-3.04(m,1H)；
LC-MS(ESI POS)：469.19(M+)。
实施例28
制备(R)-1-((5-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C84的非对映异构体1)
将3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑(I47)(37.9mg，0.18mmol)加入到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(60mg，0.18mmol)在乙腈(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌该反应过夜。蒸发溶剂，并通过制备型HPLC，纯化粗产物，得到(R)-1-((5-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(72.1mg，64.5％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.15-8.34(m,2H),7.47-7.64(m,4H),7.16-7.44(m,3H),7.01-7.13(m,2H),6.66-6.77(m,2H),6.52-6.63(m,1H),6.34(br.s.,1H),5.34(s,1H),5.07-5.22(m,1H),4.76(s,2H),3.99-4.12(m,1H),3.45-3.67(m,3H),3.21-3.32(m,1H),2.99-3.21(m,1H),2.30-2.41(m,1H),1.67-2.04(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：513.32(MH+)。
如前面针对C84所述，通过用I46和I48烷化I2的非对映异构体1，制备表5中列出的最终化合物。
表5
实施例29
制备(R)-1-((5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(C87的非对映异构体1)
将3-(氯甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(33.4mg，0.15mmol)加入到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(50.0mg，0.15mmol)在乙腈(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌该反应过夜。蒸发溶剂，并用Et2O(2ml)粉碎所得固体，获得(R)-1-((5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(82.3mg，99％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.73-7.81(m,1H),7.59-7.69(m,2H),7.48-7.57(m,2H),7.21-7.45(m,4H),7.00-7.12(m,2H),6.67-6.77(m,2H),6.52-6.64(m,1H),6.39(d,1H),5.34(d,1H),5.05-5.20(m,1H),4.80(s,2H),3.97-4.19(m,1H),3.89(s,3H),3.47-3.81(m,3H),3.33-3.40(m,1H),2.98-3.22(m,1H),2.29-2.38(m,1H),1.69-2.04(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：525.46(M+)。
如前面针对C87所述，通过用合适的可商购的烷化剂，烷化I2的非对映异构体1，制备最终化合物C88和C89。通过用I49，I50，I53，I54，I55，I56，I57和I58烷化I2，I36的非对映异构体1和I39的非对映异构体1，但使用乙酸乙酯替代乙腈作为溶剂，制备表6中列出的所有其他化合物。
表6
                                             (续)
                                                         (续)
                                                         (续)
                                                           (续)
                                                         (续)
                                                         (续)
                                                         (续)
实施例30
制备(R)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-((5-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(C102的非对映异构体1)
将3-(氯甲基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(I51)(45.0mg，0.23mmol)加入到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(50mg，0.15mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在微波辐射下，在80℃下，加热该反应3小时。蒸发溶剂，并用Et2O粉碎该残渣，过滤并干燥。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝97/3-9/1)，然后通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)，纯化该产物，获得(R)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-((5-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(32.3mg，29.0％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.88-9.02(m,2H),8.02-8.14(m,2H),7.49-7.61(m,2H),7.25-7.45(m,3H),7.01-7.11(m,2H),6.66-6.80(m,2H),6.52-6.64(m,1H),6.38-6.39(d,1H),5.30-5.34(d,1H),5.04-5.18(m,1H),4.85-4.91(s,2H),3.97-4.18(m,1H),3.35-3.80(m,5H),2.02-2.18-2.30-2.38(m,1H),1.32-2.04(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：496.38(M+)。
实施例31
制备(R)-1-((5-苄基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(C103的非对映 异构体1)
将5-苄基-3-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(I52)(34.1mg，0.16mmol)加入到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(50mg，0.15mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下，搅拌该反应过夜。蒸发溶剂，并用Et2O粉碎该残渣。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O)，进一步纯化该产物，获得(R)-1-((5-苄基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(35.3mg，43.6％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.48-7.65(m,2H),7.22-7.47(m,8H),7.01-7.13(m,2H),6.68-6.77(m,2H),6.52-6.66(m,1H),6.38(d,1H),5.34(d,1H),5.02-5.17(m,1H),4.69(s,2H),4.46(s,2H),3.89-4.08(m,1H),3.37-3.64(m,4H),2.92-3.17(m,1H),2.22-2.38(m,1H),1.64-2.05(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：509.37(M+)。
实施例32
制备(R)-1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C104的 非对映异构体1)
将2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(29.7mg，0.18mmol)加入到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(60mg，0.18mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下，搅拌该反应过夜。然后，在微波辐射下，在80℃下加热1小时。蒸发溶剂，和首先通过快速色谱法(DCM/MeOH＝96/4-9/1)，然后通过制备型HPLC，纯化该粗产物，获得(R)-1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(46.3mg，44.7％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.61-7.77(m,2H),7.41-7.54(m,2H),7.27-7.39(m,2H),7.14-7.27(m,3H),6.87-7.10(m,2H),6.61-6.80(m,2H),6.47-6.60(m,1H),6.30(br.s.,1H),5.32(s,1H),4.98-5.19(m,1H),4.47-4.71(m,2H),3.91-4.07(m,1H),3.42-3.68(m,4H),3.26(d,1H),2.79-3.03(m,1H),2.19-2.37(m,1H),1.74-2.10(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：509.37(M+)。
实施例33
制备(3R)-3-(2-(3-氟苯基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-((5-(噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷氯化物 (C105) 
向(R)-奎宁环-3-基2-(3-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I41)(76mg，0.21mmol)在EtOAc(5mL)内的溶液中添加3-(氯甲基)-5-(噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑(I55)(43mg，0.21mmol)。在室温下，搅拌该混合物17小时。然后在微波辐射下，在100℃下，加热该混合物1小时。蒸发溶剂，并用Et2O粉碎该粗产物，和过滤，收集(3R)-3-(2-(3-氟苯基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-((5-(噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(36mg，30.4％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.39(d,1H),8.32(d,1H),7.48-7.62(m,2H),7.25-7.44(m,3H),6.94-7.15(m,1H),6.74-6.78(d,1H),6.43-6.59(m,2H),6.24-6.43(m,1H),5.34-5.39(d,1H),5.06-5.20(m,1H),4.86-4.89(s,2H),3.94-4.19(m,1H),3.31-3.81(m,5H),2.07-2.16-2.28-2.39(m,1H),1.43-2.06(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：520.22(M+)。
如前面针对C105所述，通过用I53和I45烷化I41和I43，制备表7中列出的最终化合物。
表7
实施例34
制备(3R)-1-((5-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-(2-(3-氟苯基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C108)
将(R)-奎宁环-3-基2-(3-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I41)(89mg，0.25mmol)和3-(氯甲基)-5-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑(I49)(53.5mg，0.25mmol)溶解在EtOAc(3ml)中。搅拌该混合物过夜，然后蒸发溶剂，通过制备型HPLC，纯化粗产物，收集(3R)-1-((5-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-(2-(3-氟苯基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(30.5mg，18.8％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.02(dt,1H),7.96(ddd,1H),7.72-7.84(m,1H),7.60-7.72(m,1H),7.48-7.59(m,2H),7.21-7.48(m,3H),6.99-7.14(m,1H),6.65-6.82(m,1H),6.45-6.59(m,2H),6.25-6.41(m,1H),5.27-5.45(m,0H),5.01-5.21(m,1H),4.82-4.85(s,2H),3.94-4.18(m,1H),3.46-3.78(m,3H),2.97-3.24(m,2H),2.09-2.19-2.31-2.40(m,1H),1.40-2.07(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：531.24(M+)。
生物学特征
实施例35
克隆的人类蕈毒碱受体的放射性配体结合试验实施例
在不含Ca++/Mg++的磷酸盐-缓冲的盐水中采集表达人类M1-，M2-，M3-受体(分别是Euroscreen，Swissprot P11229，P08172，P20309，Genbank：J02960)的CHO-K1克隆细胞，并通过在4℃下， 在1500rpm下离心10分钟收集。将小球再悬浮在冰冷的缓冲液A(15mM Tris-HCl pH 7.4，2mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA)中。通过PBI politron(设置5，共15s)均化表达M1-，M2-，M3-受体的克隆细胞。通过两个连续的离心步骤，在4℃下，在40000g下20min，收集粗的隔膜部分，通过在缓冲液A中的洗涤步骤，分离。
从这三种细胞系获得的小球最终再悬浮在缓冲液C(75mM Tris HCl pH 7.4，12.5mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，250mM蔗糖)中，并在-80℃下储存等分试样。
在实验那天，将M1-，M2-，和M3-受体的冷冻膜再悬浮在缓冲液D(50mM Tris-HCl pH 7.4，2.5mM MgCl2，1mM EDTA)中。使用非选择性蕈毒碱放射性配体[3H]-N-甲基东莨菪碱(Mol.Pharmacol.45：899-907)，标记M1，M2，和M3的结合位点。在96孔板内，在0.1-0.3nM的放射性配体浓度下，两次进行结合实验(10点浓度曲线)。在冷的N-甲基东莨菪碱10μM存在下，测定非特异性结合。在室温下，针对M1的结合试验，培育样品(最终体积0.75ml)120min，针对M2的结合试验，培育60min，和针对M3的结合试验，培育90min。
通过快速过滤经过GF/B Unifilter板，并使用Packard Filtermate Harvester，用冷的缓冲液两次洗涤(0.75ml)，终止反应。通过微板闪烁计数器TopCount NXT(Canberra Packard)，测量在过滤器上的放射性。
在本发明的分析中，根据已知方法，由观察到的IC50值，测定所测试化合物的Ki值。较低的Ki值表明所测试的化合物对受体具有较高的结合亲合力。
本发明所测试的化合物的Ki值包括0.1nM-1μM。
可通过体外研究的结果，估计与M3蕈毒碱受体的相互作用，所述体外研究评价所测试的化合物的潜力并在分离的豚鼠气管内洗净拮抗剂之后产生的抑制剂活性的偏移(offset)。
实施例36
与豚鼠M3受体的体外相互作用
遵照前面Haddad EB等人在Br J Pharmacol 127,413-420,1999中所述的方法，在很少改变的情况下，研究在分离的豚鼠气管内拮抗剂活性的潜力。
在通过卡巴胆碱预约(precontract)的配制剂上作测试拮抗剂的累积浓度-应答曲线的图，直到实现平滑肌紧张性(tone)的完全抑制。产生卡巴胆碱诱导的紧张性收缩的50％逆转的拮抗剂浓度(IC50)作为在这一生物分析中其潜力的量度。
在目的在于评估试验化合物产生的抑制效果偏移时的实验中，将已知产生最大抑制效果的试验化合物的最小浓度给予卡巴胆碱预约的配制剂。一旦紧张性收缩完全逆转，则更新器官浴溶液，并用新鲜的Krebs溶液彻底洗涤配制剂。在接下来的4小时期间，再次给予卡巴胆碱(0.3μM)(在洗净和下一次给药之间的30min时间间隔处)。
在给予卡巴胆碱之后，以10nM的浓度施用的本发明化合物的抑制效果表达为对卡巴胆碱的收缩应答的恢复率％。在洗净之后4小时的恢复率低于50％。
测试化合物的IC50值包括0.1nM-300nM。
实施例37
血浆稳定性
为了证明化合物降解，测试本发明化合物在1和5小时处，在人类血浆内的稳定性。简而言之，将250μM该化合物在乙腈内的10μl储备溶液加入到1ml人类血浆中，并在37℃下培育样品。在培育0,1和5小时之后取血浆(50μL)，并加入到140μl乙腈中，且添加维拉帕米作为内标(250ng/ml)。通过HPLC-MS/MS分析，分析样品。
通过用在1或5小时处的峰面积除以在时间0处的峰面积，以在1和5小时之后残留的百分数形式计算血浆稳定性。
在培育1和5小时之后，测试本发明的一些代表性化合物的血浆 稳定性，获得值包括0-25％，从而表明本发明的化合物在人类血浆中非常不稳定。

Claims (6)

1.通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，苯基、苄基和苯硫基，所述基团任选地被选自如下的一个或更多个取代基取代：卤素原子，OH，氧代，SH，NH2，NO2，CN，CONHR5，CON(R5)2，NHCOR5，COR5，CO2R5，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
R2是H或(C1-C6)烷基，所述基团任选地被选自如下的一个或更多个取代基取代：卤素原子，OH，氧代，SH，NH2，NO2，CN，CONHR5，CON(R5)2，NHCOR5，COR5，CO2R5，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
R3是H或选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，苯基，苯硫基、苯并苯硫基和吡啶基，所述基团任选地被选自如下的一个或更多个取代基取代：卤素原子，OH，氧代，SH，NH2，NO2，CN，CONHR5，CON(R5)2，CO2R5，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
R6代表式(i)的基团：
其中
A-是生理学上可接受的阴离子；
R4是式(Y)的基团：
---(CH2)p---P---(CH2)q---W
(Y)
其中
p是0或1-4的整数；
q是0或1-4的整数；
P是选自噁二唑基，噁唑基，***基，苯并咪唑基，噻唑基和异噁唑基的杂芳基，所述基团任选地被选自如下的一个或更多个取代基取代：卤素原子，OH，氧代，SH，NO2，CN，CON(R5)2，NH2，NHCOR5，CO2R5，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
W选自(C3-C8)环烷基，苯基，吡唑基，环己基，二氢苯并呋喃基，苯并苯硫基，吡啶基，噻唑基，噁二唑基和苯硫基，所述基团任选地被选自如下的一个或更多个取代基取代：卤素原子，OH，氧代，SH，NH2，NO2，CN，CONHR5，CON(R5)2，NHCOR5，COR5，CO2R5，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
R5是H或选自(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)链烯基，和(C3-C8)环烷基，所述基团任选地被选自如下的一个或更多个取代基取代：卤素原子，OH，氧代，SH，NH2，NO2，CN，CONH2，COOH，(C1-C10)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中R4是式(Y)的基团，其中p为1和q为0，和W任选地被选自卤素原子，CN，甲基和甲氧基中的一个或更多个基团取代。
3.一种药物组合物，它包括权利要求1-2任何一项定义的化合物。
4.权利要求1-2任何一项的式(I)的化合物制备用于预防和/或治疗支气管阻塞或炎性疾病的药物的用途，其中所述支气管阻塞或炎性疾病选自哮喘、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病(COPD)。
5.权利要求1-2任何一项定义的式(I)的化合物与一种或更多种活性成分的结合物，所述活性成分选自β2-激动剂，皮质甾类，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
6.一种药物组合物，它包括权利要求1-2任何一项的式(I)的化合物的可吸入的粉剂，含推进剂的计量气溶胶或不含推进剂的可吸入配制剂，所述药物组合物适合于通过吸入施用。
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