CN102906073B - 1-烷基-3-二氟甲基-5-羟基吡唑的制备方法 - Google Patents

1-烷基-3-二氟甲基-5-羟基吡唑的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及1-烷基-3-二氟甲基-5-羟基吡唑的制备方法，其是制备杀真菌剂的有价值的中间体。也即是说，本发明涉及式(I)所示的1-烷基-3-二氟甲基-5-羟基吡唑的制备方法，其中式(I)中的R1是直链或支链的C1-C6烷基，所述方法包括在存在有机酸和溶剂的情况下，使得式(II)的二氟乙酰乙酸烷基酯与式(III)所示的烷基肼反应：NH2-NH-R1(III)，其中在式(II)中，R2是直链或支链的C1-C6烷基。

Description

1-烷基-3-二氟甲基-5-羟基吡唑的制备方法
技术领域
本发明涉及1-烷基-3-二氟甲基-5-羟基吡唑的制备方法，其是制备杀真菌剂的有价值的中间体。
技术背景
1-烷基-3-二氟甲基-5-羟基吡唑是制备活性作物保护成分的重要单元，其通常是通过β-酮酯与烷基肼反应而制备的。这通常形成两种区域异构体，因而导致产量的降低。例如，Takahashi等人在US2005/256004A1中描述了在浓HCl的乙醇溶液存在下，二氟乙酰乙酸酯与单甲基肼（MMH）反应得到3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-醇的产量仅为33.3％。
Hamper等人在J.FluorineChemistry,1990,第48卷,第123-131页中描述了另一种制备1-烷基-3-多氟代烷基-5-羟基吡唑的方法。然而，使用全氟烷基乙炔酯作为原料价格昂贵且不能在市场上购得。
WO2007/013536描述了通过例如含有CF3-的β-酮酯与烷基肼在酸存在的条件下合成5-羟基-1-烷基吡唑衍生物。所得的区域选择性为82:17至98:2。现有技术中所述的这些方法由于产率低和/或难以获取工业规模上所需的反应物而不能经济地实现。因此，本发明的一个目的在于提供一种经济可行的方法，其能够以工业规模制备1-烷基-3-二氟甲基-5-羟基吡唑。
发明内容
目前我们发现，可以通过在存在有机酸的情况下，在溶剂中使得式（II）的二氟乙酰乙酸烷基酯与式（III）的烷基肼反应，获得式（I）的羟基-1-烷基-3-二氟甲基吡唑：
其中，式(1)中的R1是直链或支链C1-C6-烷基基团，
其中，式(II)中的R2是直链或支链C1-C6-烷基基团，
NH2-NH-R1(III)。
本发明的方法可通过下式流程进行说明：
在实施本发明方法中用作原料的二氟乙酰乙酸烷基酯通常由式（II）定义。式（II）中的R2基团优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基；更优选为甲基和乙基。
所述R1基团是含有1-5个碳原子的直链或直链烷基基团，优选为甲基和乙基。
有机酸是例如甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸。优选使用甲酸和乙酸。
式（II）的二氟乙酰乙酸烷基酯和式（III）的烷基肼是已知的且市售可得。
我们认为以下反应是令人惊讶的：在存在酸的情况下，二氟乙酰乙酸烷基酯与烷基肼的反应甚至在低温下进行，区域选择性地获得所需1-取代的吡唑衍生物，同时没有形成不希望的区域异构体2-取代的吡唑衍生物。
在本文中，“区域选择性”是指形成的不希望的区域异构体的量低于5％，优选低于1％，更优选低于0.1％。
实施本发明方法的反应温度可在0-60℃温度范围内变化。优选在20-40℃的温度下进行，更优选在室温下进行。
根据反应物的活性，反应时间可最高达30小时，但是反应也可在完全转化后较早停止。优选的反应时间为8-20小时。
在实施本发明方法的时候，对应于每摩尔的式（II）的二氟乙酰乙酸烷基酯通常使用0.8-1.8摩尔，优选1-1.5摩尔的式（III）烷基肼和0.1-1.2摩尔的所述有机酸。烷基肼可以本体形式或优选地以水溶液形式使用。例如，甲基肼以30-40％的水溶液形式使用。
根据本发明，很关键的一点在于，所述反应必须在溶剂存在下进行。合适的溶剂是：二烷基醚、环醚（THF、二噁烷）、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈。特别优选使用甲基叔丁基醚、THF、甲苯和氯苯。
所述产物通过相分离进行分离，并在减压下将溶剂除去。在相分离后还可将所述产物的溶液转化，且不再需要分离。
所得产物的产率通常为90-95％，区域选择性为100％。
制备实施例：
实施例1：1-甲基-3-二氟甲基-5-羟基-1H-吡唑
首先将166g（1mol）二氟乙酰乙酸乙酯加入至500ml甲基叔丁基醚中，再添加140g甲酸。待所述混合物已冷却至5℃后，将119g甲基肼以40％的水溶液的形式加入。将所述混合物在22℃温度下搅拌另外的20小时。分离相，用200ml水对所述有机相进行清洗，并用MgSO4干燥。在减压条件下除去溶剂后，获得148g黄色固体形式的产物，其熔点为133℃，纯度为95％。产率为95%。
实施例2：1-甲基-3-二氟甲基-5-羟基-1H-吡唑
首先将166g（1mol）二氟乙酰乙酸乙酯加入至500ml甲基叔丁基醚中，再添加60g乙酸。待所述混合物已冷却至5℃后，将119g甲基肼以40％的水溶液的形式加入。将所述混合物在22℃温度下搅拌另外的20小时。分离相，用200ml水对所述有机相进行清洗，并用MgSO4干燥。在减压条件下除去溶剂后，获得140g黄色固体形式的产物，其熔点为133℃，纯度为96％。产率为91%。
实施例3.根据WO2007/013536的反应
首先将166g（1mol）二氟乙酰乙酸乙酯加入至400ml乙酸中。将所述混合物冷却至5℃，并以40％水溶液的形式加入119g甲基肼。将所述混合物在22℃温度下搅拌另外的20小时。LC-MC显示出55面积％的产物、15面积％的2-甲基-3-二氟甲基-5-羟基-1H-吡唑异构体、和30面积％的多种副产物。

Claims (4)

1.制备式(I)的1-烷基-3-二氟甲基-5-羟基吡唑的方法，
式(I)中的R1是直链或支链C1-C6-烷基基团，所述方法包括使得式(II)的二氟乙酰乙酸烷基酯与式(III)的烷基肼在存在有机酸和溶剂的情况下的反应，
NH2-NH-R1(III)
式(II)中的R2是直链或支链C1-C6-烷基基团；其中
所述有机酸选自甲酸、乙酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸；
所述溶剂是二烷基醚；
对应于每摩尔的式(II)的二氟乙酰乙酸烷基酯使用0.8-1.8摩尔的式(III)的烷基肼和0.1-1.2摩尔的所述有机酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(II)的二氟乙酰乙酸烷基酯选自二氟乙酰乙酸甲酯和二氟乙酰乙酸乙酯。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述式(III)的烷基肼选自甲基肼和乙基肼。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的二烷基醚是甲基叔丁基醚。
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