CN102898440A - 一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯的制备工艺，以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯、溴化钠、三苯基膦、纯化水、二氯甲烷为原料，经过一系列反应生成产品7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯。本发明的工艺优点：本发明工艺安全、产品收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯的制备工艺。
背景技术
7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯是制造头孢克肟、头孢地尼等药物的关键中间体，其合成工艺研究有利于3位乙烯基头孢菌素药物的研发。目前头孢环3位形成烯键主要由丙二烯法、3-三氟甲磺酰氧法、以及Wittig反应三种方法。前两种条件苛求，后一种条件温和，收率高。本方法是在原有的Wittig反应基础上，进行的进一步改进，在对环保和收率等做出了较大改善。
发明内容
本发明的主要任务在于提供一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯的制备工艺。
为了解决以上技术问题，本发明的一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯的制备工艺，其特征在于：制备工艺如下：
室温下，依次加入7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯、溴化钠、三苯基膦、纯化水、二氯甲烷，室温搅拌反应3h后，降温至20℃；
依次加入二甲基甲酰胺、37%甲醛溶液、甲酸钠，20℃搅拌反应6h，加入纯化水萃取分层，取二氯甲烷层，控温25℃以下减压浓缩至干，真空度控制在-0.09～-0.1Mpa；
快速搅拌下加入甲醇，35℃搅拌1h，控温40℃以下浓缩的1/3甲醇；
控温40℃以下加入纯化水，搅拌1h，降温至5℃，抽滤，用甲醇洗涤，烘干得7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯，反应式如下：
进一步的，所述7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯、溴化钠、三苯基膦、纯化水、二氯甲烷的质量比例为1-1：1-0.42：1-0.59：1-1：1-8。
进一步的，所述二甲基甲酰胺、37%甲醛溶液、甲酸钠：1-5.67：1-1.8：1-0.42。
本发明的工艺优点：
1、用二甲基甲酰胺代替了现有报道工艺中所采用的易燃易爆且为易制毒品的丙酮。
2、用甲酸钠代替了现有报道工艺中所用的强碱氢氧化钠，减小了对结构的破坏性。
3、采用二次减压蒸甲醇的方法来减少体系中二氯甲烷的残留，提高了收率。
具体实施方式
实施例1
在25℃下，1000ml三口烧瓶中，依次加入GCLE 100g、溴化钠42g、三苯基膦59g、纯化水100ml、二氯甲烷600ml，25℃搅拌反应3h，液相检测GCLE＜5%视为反应结束，降温至20℃，依次加入二甲基甲酰胺600ml、37%甲醛溶液180g、甲酸钠42g，20℃搅拌反应6h，将料液转入1200ml纯化水中。搅拌、静置、分层，取二氯甲烷层，控温25℃以下减压浓缩至干，快速搅拌下加入甲醇1500ml，35℃搅拌1h，控温40℃以下浓缩甲醇500ml，控温40℃以下加入纯化水500ml，40℃搅拌1h，降温至5℃，抽滤，用甲醇300ml洗涤，烘干得7_苯乙酰氨基_3_乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯85g。
实施例2
25℃，1000ml三口烧瓶中，依次加入GCLE 100g、溴化钠42g、三苯基膦59g、纯化水100ml、二氯甲烷600ml，25℃搅拌反应3h，液相检测GCLE＜5%视为反应结束，降温至20℃，依次加入二甲基甲酰胺600ml、37%甲醛溶液180g、甲酸钠42g，20℃搅拌反应6h，将料液转入1200ml纯化水中。搅拌、静置、分层，取二氯甲烷层，控温25℃以下减压浓缩至干，快速搅拌下加入甲醇1500ml，35℃搅拌1h，控温40℃以下浓缩甲醇400ml，控温40℃以下加入纯化水500ml，40℃搅拌1h，降温至5℃，抽滤，用甲醇300ml洗涤，烘干得7_苯乙酰氨基_3_乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯82g。
实施例3
25℃，1000ml三口烧瓶中，依次加入GCLE 100g、溴化钠42g、三苯基膦59g、纯化水100ml、二氯甲烷600ml，25℃搅拌反应3h，液相检测GCLE＜5%视为反应结束，降温至20℃，依次加入二甲基甲酰胺600ml、37%甲醛溶液180g、4%氢氧化钠溶液210ml，20℃搅拌反应6h，将料液转入1200ml纯化水中。搅拌、静置、分层，取二氯甲烷层，控温25℃以下减压浓缩至干，快速搅拌下加入甲醇1500ml，35℃搅拌1h，控温40℃以下浓缩甲醇500ml，控温40℃以下加入纯化水500ml，40℃搅拌1h，降温至5℃，抽滤，用甲醇300ml洗涤，烘干得7_苯乙酰氨基_3_乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯79g。
Claims (3)
1.一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯的制备工艺，其特征在于：制备工艺如下：
室温下，依次加入7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯、溴化钠、三苯基膦、纯化水、二氯甲烷，室温搅拌反应3h后，降温至20℃；
依次加入二甲基甲酰胺、37%甲醛溶液、甲酸钠，20℃搅拌反应6h，加入纯化水萃取分层，取二氯甲烷层，控温25℃以下减压浓缩至干，真空度控制在-0.09～-0.1Mpa；
快速搅拌下加入甲醇，35℃搅拌1h，控温40℃以下浓缩的1/3甲醇；
控温40℃以下加入纯化水，搅拌1h，降温至5℃，抽滤，用甲醇洗涤，烘干得7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯的制备工艺，其特征在于：所述7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯、溴化钠、三苯基膦、纯化水、二氯甲烷的质量比例为1-1：1-0.42：1-0.59：1-1：1-8。
3.根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯的制备工艺，其特征在于：所述二甲基甲酰胺、37%甲醛溶液、甲酸钠：1-5.67：1-1.8：1-0.42。
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