CN102898370A - 注射用顺苯磺阿曲库铵 - Google Patents

注射用顺苯磺阿曲库铵 Download PDF

Info

Publication number
CN102898370A
CN102898370A CN2012104467998A CN201210446799A CN102898370A CN 102898370 A CN102898370 A CN 102898370A CN 2012104467998 A CN2012104467998 A CN 2012104467998A CN 201210446799 A CN201210446799 A CN 201210446799A CN 102898370 A CN102898370 A CN 102898370A
Authority
CN
China
Prior art keywords
product
water
toluene
add
elutriant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012104467998A
Other languages
English (en)
Inventor
陆文娟
隋巍峰
李励
谢丽华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Erye Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Suzhou Erye Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Erye Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Suzhou Erye Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN2012104467998A priority Critical patent/CN102898370A/zh
Publication of CN102898370A publication Critical patent/CN102898370A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明提供了一种注射用顺苯磺阿曲库铵及其制备方法。本发明的方法具有稳定可靠，产物杂质含量低，对环境的污染小的特点。

Description

注射用顺苯磺阿曲库铵
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种注射用顺苯磺阿曲库铵及其制备方法。
背景技术                                                                                       
顺苯磺酸阿曲库铵是新型苄异喹啉类中效非去极化肌松药，是阿曲库铵10种同分异构体的一种，具有与阿曲库铵相似的肌松效应、代谢过程和维库溴铵的优点。顺苯磺阿曲库铵是苯磺酸阿曲库铵单一异构体，具有与苯磺酸阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，但其肌松作用强度约为阿曲库铵的3倍，且不释放组胺，心血管反应小，是较为理想的中时效非去极化肌松药。 
顺苯磺酸阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）的化学名称为：(1R，1'R，2R，2'R)-2，2'-[1，5-戊二基双[氧(3-氧-3，1-丙二基)]]双[1-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-甲基异喹啉]二苯磺酸盐，分子式：C65H82N2O18S2，分子量：1243.49。
 顺苯磺阿曲库铵文献报道的合成路线是以消旋四氢罂粟碱为起始物，经拆分得到R-四氢罂粟碱，然后1，5-戊撑二丙稀酸酯反应得到 (1R，1’R)-2，2’-(3，11-二氧代-4，10-二氧杂-1，13-亚十三基)-双[12，3，4-四氢-6，7-二 甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基]异喹啉草酸盐，最后与苯磺酸甲酯反应，产物经柱层析得(1R，1’R，2R，2’R)-苯磺酸阿曲库铵。该路线合成顺苯磺阿曲库铵的关键在于R-四氢罂粟碱的光学纯度和最后一步(1R，1’R)-2，2’-(3，11-二氧代 -4，10-二氧杂-1，13-亚十三基)-双[12，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基]异喹啉草酸盐与苯磺酸甲酯反应的选择性。该路线的生产成本高，反应收率低，污染较大。 
Derek A hill等在专利WO92/00965、US5453510和US5556987中描述了一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法。但其使用的中间体R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐手性纯度不高，异构体亦会同R-四氢罂粟碱进行一些列类似反应产生杂质进入到产品中，该专利中没有明确地指出从产品中分离这些杂质的方法，所得到的顺苯磺酸阿曲库铵的质量差，且收率差。
ARAD.oded等在WO 2009/057086A1报道了一种不使用柱层析精制来获取顺苯磺酸阿曲库铵的方法，其方法为了增加产品的稳定性将苯磺酸根置换为四氟硼酸根，进行多次的重结晶后再用交换树脂将四氟硼酸根转换为苯磺酸根。虽然方法不使用柱层析步骤，但这种方法需要多次重结晶而耗费大，收率低，工业化难度大。
 因此，本领域中需要一种新的制备顺苯磺阿曲库铵的方法，特别是制备注射用顺苯磺阿曲库铵的方法。
 
发明内容
本发明提供了一种制备顺苯磺阿曲库铵的方法，具体地，其包括以下步骤：
(1) 将四氢罂粟碱盐酸盐溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用无水硫酸钠干燥，浓缩得产物1；
(2) 将所述产物1溶于甲醇中，加入N-乙酰-L-亮氨酸回流反应30分钟，冷却至室温后加入***，放置析晶，过滤，浓缩滤液至干得到白色固体产物2；
(3) 将所述产物2溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，加入甲苯萃取，合并甲苯层，减压蒸除溶剂得黄色油状的产物3；
(4) 将所述产物3与丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，搅拌升温反应，反应完毕后加甲苯搅拌并浓缩，浓缩物过硅胶柱，洗脱，收集第一点的洗脱液，浓缩得浅黄色油状产物4；
(5) 向所述产物4中加入苯磺酸甲酯，室温搅拌过夜，反应液加入甲苯和水，搅拌10分钟，将反应液转移至分液漏斗中，分取水层，甲苯层用水洗涤，合并水层，水层用甲苯洗涤，用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶剂后搅拌下滴加至无水***中，析出固体，过滤，无水***洗涤，真空干燥，得白色固体产物5；以及
(6) 对所述产物5进行硅胶柱层析，收集所需产物点洗脱液，蒸去溶剂，加适量水溶解，用苯磺酸调节pH为3.5，冻干，得白色固体的顺苯磺阿曲库铵。
在进一步的实施方式中，所述步骤（4）中使用的洗脱液为氯仿-甲醇(20：1)。
在进一步的实施方式中，所述步骤（6）中使用的洗脱液为二氯甲烷：甲醇(9：1)。
在进一步的实施方式中，所述方法还包括将获得的顺苯磺阿曲库铵配制成注射剂的步骤。
本发明还提供了根据上述制备方法获得的注射用顺苯磺阿曲库铵。
 本发明提供了一种注射用顺苯磺阿曲库铵，其通过以下步骤制备得到：
(1) 将四氢罂粟碱盐酸盐溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用无水硫酸钠干燥，浓缩得产物1；
(2) 将所述产物1溶于甲醇中，加入N-乙酰-L-亮氨酸回流反应30分钟，冷却至室温后加入***，放置析晶，过滤，浓缩滤液至干得到白色固体产物2；
(3) 将所述产物2溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，加入甲苯萃取，合并甲苯层，减压蒸除溶剂得黄色油状的产物3；
(4) 将所述产物3与丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，搅拌升温反应，反应完毕后加甲苯搅拌并浓缩，浓缩物过硅胶柱，洗脱，收集第一点的洗脱液，浓缩得浅黄色油状产物4；
(5) 向所述产物4中加入苯磺酸甲酯，室温搅拌过夜，反应液加入甲苯和水，搅拌10分钟，将反应液转移至分液漏斗中，分取水层，甲苯层用水洗涤，合并水层，水层用甲苯洗涤，用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶剂后搅拌下滴加至无水***中，析出固体，过滤，无水***洗涤，真空干燥，得白色固体产物5；
(6) 对所述产物5进行硅胶柱层析，收集所需产物点洗脱液，蒸去溶剂，加适量水溶解，用苯磺酸调节pH为3.5，冻干，得白色固体的顺苯磺阿曲库铵；以及
(7) 将制得的固体的顺苯磺阿曲库铵配制成注射剂。
在进一步的实施方式中，所述步骤（4）中使用的洗脱液为氯仿-甲醇(20：1)。
在进一步的实施方式中，所述步骤（6）中使用的洗脱液为二氯甲烷：甲醇(9：1)。
 以下实施例仅是用于说明本发明的代表性的实施方式，本发明的保护范围不限于此。
 
实施例
实施例1：R-四氢罂粟碱盐的合成
该步骤的反应式为：
。
将17.5kg四氢罂粟碱盐酸盐溶于200kg水，过滤除杂。用6mol／L的NaOH溶液中和，调节pH为10左右。所得混合液分3次以200 kg甲苯提取，萃取，甲苯提取液合并，以无水硫酸钠干燥。干燥后的甲苯过滤，浓缩，得15kg油状物。
所得油状物加入250kg甲醇溶解，加入拆分剂N-乙酰-L-亮氨酸7.56kg，回流30分钟，冷至室温，加入***50kg，混匀，放置析晶。
析晶液体过滤，滤液浓缩至干，称重，得白色固体。所得固体用50倍丙酮重结晶三次。过滤，滤饼烘干，得固体4.2kg。 
实施例2：四氢罂粟碱与桥的缩合
该步骤的反应式为：
Figure 304252DEST_PATH_IMAGE002
。
 将4.2 kg R-四氢罂粟碱的N-乙酰-L-亮氨酸盐溶于30kg水中，用NaOH溶液调节pH为10，所得白色浑浊液，加甲苯20kg，萃取3次，合并甲苯层，减压蒸去甲苯，得黄色油状物，游离的R型四氢罂粟碱2.6kg。
将游离的R-四氢罂粟碱投入反应瓶中，加入丙烯酸戊二酯720g，冰醋酸200ml，搅拌升温至70℃，反应4h，反应完毕后加甲苯2.5L，搅拌30min。反应液浓缩，浓缩物过硅胶柱，洗脱液：氯仿-甲醇(20：1)，TLC检测，收集第一点的洗脱液，浓缩得浅黄色油状物2.73kg。(收率：74.7％；TLC展开剂：氯仿：甲醇(20：1))。
实施例3：制备季铵盐
该步骤反应式如下：
Figure 146306DEST_PATH_IMAGE003
。
向缩合反应柱层析收集所得的洗脱液浓缩物2.73kg，加入苯磺酸甲酯4.8L，
室温搅拌过夜。反应液加入甲苯及水各10 kg，搅拌10分钟，将反应液转移至分液
漏斗中，分取水层，甲苯层用水洗涤2次，合并水层，水层用甲苯5kg洗涤两次，
水层用二氯甲烷5kg萃取三次，30 ℃下蒸去大部分溶剂。搅拌下滴加至无水***
10L中，析出固体，过滤，无水***洗涤，真空干燥，得白色固体3.6kg(94.5％，
2.9 mol)。
所得固体进行硅胶柱层析，洗脱液：二氯甲烷：甲醇(9：1)，收集所需产物
点洗脱液，蒸去溶剂，加适量水溶解，苯磺酸调节pH为3.5，冻干，得白色固体500g。(收率14％)。 

Claims (7)

1.一种注射用顺苯磺阿曲库铵，其通过以下步骤制备得到：
(1) 将四氢罂粟碱盐酸盐溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用无水硫酸钠干燥，浓缩得产物1；
(2) 将所述产物1溶于甲醇中，加入N-乙酰-L-亮氨酸回流反应30分钟，冷却至室温后加入***，放置析晶，过滤，浓缩滤液至干得到白色固体产物2；
(3) 将所述产物2溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右,加入甲苯萃取，合并甲苯层，减压蒸除溶剂得黄色油状的产物3；
(4) 将所述产物3与丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，搅拌升温反应，反应完毕后加甲苯搅拌并浓缩，浓缩物过硅胶柱，洗脱，收集第一点的洗脱液,浓缩得浅黄色油状产物4；
(5) 向所述产物4中加入苯磺酸甲酯，室温搅拌过夜，反应液加入甲苯和水，搅拌10分钟，将反应液转移至分液漏斗中，分取水层，甲苯层用水洗涤，合并水层，水层用甲苯洗涤，用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶剂后搅拌下滴加至无水***中，析出固体，过滤，无水***洗涤，真空干燥，得白色固体产物5；
(6) 对所述产物5进行硅胶柱层析，收集所需产物点洗脱液，蒸去溶剂，加适量水溶解，用苯磺酸调节pH为3.5，冻干，得白色固体的顺苯磺阿曲库铵；以及
(7) 将制得的固体的顺苯磺阿曲库铵配制成注射剂。
2.根据权利要求1所述的注射用顺苯磺阿曲库铵，其特征在于，所述步骤（4）中使用的洗脱液为氯仿-甲醇(20：1)。
3.根据权利要求1所述的注射用顺苯磺阿曲库铵，其特征在于，所述步骤（6）中使用的洗脱液为二氯甲烷：甲醇(9：1)。
4.一种制备顺苯磺阿曲库铵的方法，其包括以下步骤：
(1) 将四氢罂粟碱盐酸盐溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用无水硫酸钠干燥,浓缩得产物1；
(2) 将所述产物1溶于甲醇中，加入N-乙酰-L-亮氨酸回流反应30分钟，冷却至室温后加入***，放置析晶，过滤，浓缩滤液至干得到白色固体产物2；
(3) 将所述产物2溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右,加入甲苯萃取，合并甲苯层，减压蒸除溶剂得黄色油状的产物3；
(4) 将所述产物3与丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，搅拌升温反应，反应完毕后加甲苯搅拌并浓缩，浓缩物过硅胶柱，洗脱，收集第一点的洗脱液,浓缩得浅黄色油状产物4；
(5) 向所述产物4中加入苯磺酸甲酯，室温搅拌过夜，反应液加入甲苯和水，搅拌10分钟，将反应液转移至分液漏斗中，分取水层，甲苯层用水洗涤，合并水层，水层用甲苯洗涤，用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶剂后搅拌下滴加至无水***中，析出固体，过滤，无水***洗涤，真空干燥，得白色固体产物5；以及
(6) 对所述产物5进行硅胶柱层析,收集所需产物点洗脱液，蒸去溶剂，加适量水溶解，用苯磺酸调节pH为3.5，冻干，得白色固体的顺苯磺阿曲库铵。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤（4）中使用的洗脱液为氯仿-甲醇(20：1)。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤（6）中使用的洗脱液为二氯甲烷：甲醇(9：1)。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，还包括将获得的顺苯磺阿曲库铵配制成注射剂的步骤。
CN2012104467998A 2012-11-11 2012-11-11 注射用顺苯磺阿曲库铵 Pending CN102898370A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012104467998A CN102898370A (zh) 2012-11-11 2012-11-11 注射用顺苯磺阿曲库铵

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012104467998A CN102898370A (zh) 2012-11-11 2012-11-11 注射用顺苯磺阿曲库铵

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102898370A true CN102898370A (zh) 2013-01-30

Family

ID=47570892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012104467998A Pending CN102898370A (zh) 2012-11-11 2012-11-11 注射用顺苯磺阿曲库铵

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102898370A (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104292161A (zh) * 2014-09-19 2015-01-21 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 一种顺苯磺阿曲库铵的精制方法
CN104610145A (zh) * 2015-01-27 2015-05-13 江苏嘉逸医药有限公司 苯磺顺阿曲库铵中间体r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐的分离方法
CN104983694A (zh) * 2015-06-01 2015-10-21 东英（江苏）药业有限公司 25℃贮存运输使用的注射用苯磺顺阿曲库铵生产工艺
CN107353248A (zh) * 2017-08-31 2017-11-17 江苏海悦康医药科技有限公司 一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法
CN111777554A (zh) * 2019-04-04 2020-10-16 山东瑞安药业有限公司 一种合成苯磺顺阿曲库铵的方法
CN115677579A (zh) * 2022-11-02 2023-02-03 上海药坦药物研究开发有限公司 四氢罂粟碱及其中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179507A (en) * 1975-12-10 1979-12-18 Burroughs Wellcome Co. Quarternary ammonium compounds
WO2010128518A2 (en) * 2009-05-04 2010-11-11 Gland Pharma Limited Novel process for the preparation of cisatracurium besylate
CN102249998A (zh) * 2011-06-20 2011-11-23 浙江仙琚制药股份有限公司 一种制备顺苯磺酸阿曲库铵的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179507A (en) * 1975-12-10 1979-12-18 Burroughs Wellcome Co. Quarternary ammonium compounds
WO2010128518A2 (en) * 2009-05-04 2010-11-11 Gland Pharma Limited Novel process for the preparation of cisatracurium besylate
CN102249998A (zh) * 2011-06-20 2011-11-23 浙江仙琚制药股份有限公司 一种制备顺苯磺酸阿曲库铵的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王保成: "四氢罂粟碱的拆分研究", 《化工时刊》, vol. 23, no. 2, 28 February 2009 (2009-02-28), pages 28 - 29 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104292161A (zh) * 2014-09-19 2015-01-21 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 一种顺苯磺阿曲库铵的精制方法
CN104292161B (zh) * 2014-09-19 2016-06-22 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 一种顺苯磺阿曲库铵的精制方法
CN104610145A (zh) * 2015-01-27 2015-05-13 江苏嘉逸医药有限公司 苯磺顺阿曲库铵中间体r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐的分离方法
CN104983694A (zh) * 2015-06-01 2015-10-21 东英（江苏）药业有限公司 25℃贮存运输使用的注射用苯磺顺阿曲库铵生产工艺
CN104983694B (zh) * 2015-06-01 2018-05-04 上药东英（江苏）药业有限公司 25℃贮存运输使用的注射用苯磺顺阿曲库铵生产工艺
CN107353248A (zh) * 2017-08-31 2017-11-17 江苏海悦康医药科技有限公司 一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法
CN111777554A (zh) * 2019-04-04 2020-10-16 山东瑞安药业有限公司 一种合成苯磺顺阿曲库铵的方法
CN115677579A (zh) * 2022-11-02 2023-02-03 上海药坦药物研究开发有限公司 四氢罂粟碱及其中间体的制备方法
CN115677579B (zh) * 2022-11-02 2024-05-24 上海药坦药物研究开发有限公司 四氢罂粟碱及其中间体的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102898370A (zh) 注射用顺苯磺阿曲库铵
CN102249998B (zh) 一种制备顺苯磺酸阿曲库铵的方法
CN106748950A (zh) 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
CN102040606A (zh) 一种长春西汀的合成方法
CN105130950A (zh) 一种双酰胺取代的新型杯芳烃冠醚化合物及其合成方法与应用
CN110627690A (zh) 一类新型对香豆酸磺酸酯衍生物及其制备方法和应用
CN101239937B (zh) 一种光学活性r-(-)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备方法
CN102070576A (zh) 1-茚酮-3-乙酸类化合物、其制备方法和用途
CN104356043B (zh) 一种制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法
CN105153030A (zh) 全氟基团取代的异喹啉-1,3(2h,4h)-二酮及其制法和用途
CN104710347B (zh) (r)‑1‑苄基‑3‑甲基‑1,2,3,6‑四氢哌啶的合成方法
CN101817827A (zh) 一种从芝麻中制备芝麻素的方法
CN104974051A (zh) (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
CN107011382A (zh) 一种替诺福韦前药及其制备方法
CN104693205B (zh) 一种酰胺类生物碱的全合成方法
CN102977077A (zh) 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN101514163B (zh) 光学纯***及其衍生盐的制备工艺
CN105884739B (zh) 一种苯并香豆素多环化合物的合成方法
CN104164230B (zh) 一种近红外有机发光材料的制备方法
CN109369593B (zh) 一种山奈酚的制备方法
CN103435591B (zh) 胡椒碱的化学合成方法
CN101128446B (zh) 焦谷氨酸盐及其在用于合成右旋西替利嗪和左旋西替利嗪的中间体的光学拆分中的用途
CN104292293A (zh) 一种度他雄胺杂质i的制备方法
CN104478889B (zh) 石蒜资源的综合利用方法
CN103880838A (zh) 一种长春西汀半合成新合成工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130130