CN102879456A - 双束激光质谱法原位检测动物组织中药物分子的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种应用双束激光质谱法原位检测动物组织中药物分子的方法。该方法是将药物分子溶液加到离体的动物肿瘤组织上，充分扩散后，冷冻，切片。切片固定在超声处理的石墨上，石墨放入双束激光质谱仪，双束激光质谱仪发射的解析激光聚焦后进入电离室中并且照射在切片上，经过18～30μs延迟，再发射第二束脉冲激光，第二束脉冲激光经过气体池三倍频后转化为真空紫外激光，在气体池出光口用平凸镜聚焦分离第二束脉冲激光和真空紫外激光；真空紫外激光聚焦后以平行于石墨棒的方向进入电离室中并且与解析激光实现交叉，再对离体肿瘤组织切片进行气化-解析和电离，电离的离子经过飞行管飞行，数据采集处理。
Description
技术领域
本发明属于一种小分子药物开发的检测技术领域，特别涉及一种应用双束激光质谱法（L2MS）检测动物组织中药物分子的方法。
背景技术
双束激光质谱法（Two-step Laser Desorption/Laser Ionization MassSpectrometry,L2MS）是采用两束激光分别完成气化/解析和电离的任务，L2MS有如下优点：其一，因解析激光和电离激光在时间和空间上是分开的，因此可以根据实际的需要很方便的单独优化两束激光的能量和波长；其次，该实验技术所需要的样品量极少，也不需要在待测样品中人为地添加其它的化学物质作为基质，样品准备简单，避免了样品的二次污染。双束激光质谱技术以其独特的优点在分析化学与生命科学领域日益受到重视。
双束激光质谱法在最近的一二十年间获得了很大的发展。其应用首先是在生物领域，包括短肽，氨基酸等生物小分子，药物分子，化学添加剂等化学分子的检测，Luke Hanley，Richard N.Zare等研究团队都有专门的小组进行此方面的研究，近年来都有文章发表，在此基础上发展起来的表面分析技术可发展成为一种新的生物芯片分析技术。另外，该技术与显微成像技术相结合，有望研发出一种新的质谱成像技术，并应用于生命科学领域。最近Hanley教授发表了一篇关于生物质谱成像方面的综述性文章，介绍了双束激光质谱方法在该方面的一些最新进展，说明在生物质谱检测方面，该技术方法将具有很好的发展前景。
亚甲基蓝（Methylene Blue，MB）为一种噻嗪染料类化合物，为水溶性色素。高浓度[(5～10)mg/kg]时直接使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，低浓度[(1～2)mg/kg]时,在还原型辅酶Ⅰ脱氢酶的作用下，能将高铁还原型蛋白还原为血红蛋白。早在20世纪30年代就发现亚甲蓝可与病毒的核酸及脂质包膜结合，在可见光的作用下，使病毒包膜破损，核酸断裂，进而导致大多数的脂质包膜病毒和部分非脂质包膜病毒失活。随后，亚甲基蓝的光动力治疗一直被人们所利用。但是，目前对亚甲基蓝的检测主要还是比较的少，主要是拉曼光谱以及色谱的方法，但都无法在生物组织内部对亚甲基蓝进行检测。因此，发展一种利用双束激光质谱法简单快速检测生物组织内药物小分子的方法显得尤为重要。
发明内容
为了解决上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种双束激光质谱法原位检测动物组织中药物分子的方法，该方法快速原位、无需前期处理，方便、灵敏度极高。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种应用双束激光质谱法原位检测动物组织中药物分子的方法，包括以下操作步骤：
（1）将药物分子溶液加到离体肿瘤组织上，使药物分子溶液在离体肿瘤组织中充分扩散；
（2）将经过步骤（1）处理的离体肿瘤组织进行冷冻，用包埋剂将离体肿瘤组织包埋后，用冷冻切片机进行切片，得到离体肿瘤组织切片；
（3）对承载基底石墨棒进行清洗处理，将步骤（2）处理所得离体肿瘤组织切片放在已处理的石墨棒上，把石墨棒固定在双束激光质谱仪的进样杆上，经进样***进入双束激光质谱仪的真空设备中进行检测；
（4）开启双束激光质谱仪，双束激光质谱仪中的两台固体激光器分别依次发射脉冲激光，发射的第一束脉冲激光为解析激光，解析激光聚焦后进入电离室中并且照射在石墨棒上的离体肿瘤组织切片上，经过18～30μs延迟，再发射第二束脉冲激光，第二束脉冲激光经过气体池三倍频后转化为真空紫外激光，在气体池出光口用平凸镜聚焦分离第二束脉冲激光和真空紫外激光；真空紫外激光聚焦后以平行于石墨棒的方向进入电离室中并且与第一束脉冲激光实现交叉，再对第一束脉冲***化-解析后产生的气羽进行电离，电离的离子经过飞行管飞行，被微通道板检测，再通过数据采集装置显示及采集，最后在电脑上进行数据处理。
所述步骤（1）是在无菌条件下进行操作的；步骤（1）所述离体肿瘤组织为被Hela细胞感染的老鼠的皮下离体肿瘤组织；所述离体肿瘤组织的大小为15mm×5mm×4mm；所述药物分子溶液的浓度为1×10-4mol/L，其用量为10～100μl；所述充分扩散的时间是10～20min。
步骤（1）所述药物分子溶液是亚甲基蓝溶液。
步骤（2）所述进行冷冻是先将经过步骤（1）处理的离体肿瘤组织投入用干冰冷却的异戊烷中15～20s，再放入-80℃的冰箱里冷冻保存；所述包埋剂是OCT冰冻切片包埋剂；所述冷冻切片机是在-19～-24℃的环境下工作，冷冻切片机工作前提前开机1.5～2.0小时；所述切片的厚度为200～400μm。
步骤（3）所述石墨的纯度为99.999%；所述清洗处理是将石墨分别在乙醇和超纯水中进行超声清洗，清洗是在20～50KHz下处理20～40min。
步骤（4）所述第一束脉冲激光的波长为1064nm；所述第二束脉冲激光出固体激光器时的波长为355nm，经过气体池三倍频后转化为真空紫外激光时的波长为118nm；
所述飞行管长度为1.5m；
所述气体池为30cm高，底部直径7cm的圆柱型金属管；所述气体池中的配气为体积比1:10的氙气和氩气混合气体；所述气体池中的气压为200torr；
所述平凸镜为MgF2平凸透镜，其凸面对着气体池，斜度为8°，直径25.4mm，焦距75mm；
所述飞行管和真空设备中的真空度为1×10-6～1×10-5pa；
所述数据采集装置是采用安捷伦的示波器，采集的平均次数为512次；
所述电脑是利用Origin软件进行数据处理。
步骤（4）所述实现交叉是实现垂直交叉。
步骤（4）所述固体激光器发射脉冲激光的触发、延迟时间的设置和数据采集均是由数字延时发生器来控制的。所述数字延时发生器为Stanford ResearchSystems生产的，其型号为DG535。
一种实现上述方法的双束激光质谱仪，该双束激光质谱仪包括数字延时发生器、进样***、固体激光器、真空***、气体池、平凸镜、数据采集装置和数据处理装置；所述真空***包括电离室、飞行管和微通道板，飞行管的一端连接着电离室，另一端设置微通道板微通道板；所述固体激光器为两台，分别置于真空***旁边，其中一台固体激光器与电离室之间设置气体池，在气体池靠近电离室的一侧设置平凸镜；所述数字延时发生器、固体激光器、微通道板、数据采集装置和数据处理装置依次电气连接。
本发明的原理在于：在石墨棒上贴好处理过的切片，把石墨棒固定在进样杆上，经进样***进入真空电离室，样品被第一束激光解析后，再经过适当时间的延迟，第二束激光经气体池三倍频后转化为真空紫外激光对解析后的气羽进行电离，获得的质谱图背景简单，样品中组织的质谱信号主要来自于组织中的氨基酸或者短肽的碎片，质量数主要在100Da以下。而预先加有药物分子肿瘤组织的质谱图中，药物分子的质谱主峰一般出现在质谱图中质量数较高的区域，与样品组织信号没有重叠，这样就能很好的检测组织中药物分子的存在。
与现有技术相比，本发明具有如下的优点及有益效果：
（1）本发明的双束激光质谱分析方法，利用质谱原理可以提取混合体系中各个要素的浓度信息，通过改变两束激光空间和时间的交叉得到更好的图谱信号。
（2）本发明操作简单，预处理时间短，可以在短时间内进行多次检测，这对于提高其应用性具有广泛的意义。
（3）本发明为双束激光质谱成像的进行奠定了基础。
附图说明
图1是本发明所述应用双束激光质谱法原位检测动物组织中亚甲基蓝的流程示意图。
图2是双束激光质谱法的实验原理图。其中1为进样***，2为固体激光器，3为飞行管，4为微通道板，5为气体池，6为数据采集装置，7为数字延时发生器，8为A棱镜，9为另一台固体激光器，10为电离室，11为B棱镜，12为数据处理装置。
图3是检验双束激光质谱仪的乙醇图谱。
图4是双束激光质谱法应该在光动力治疗药物亚甲基蓝上的质谱图，其中图4a为纯亚甲基蓝的图谱，图4b为未给药癌症组织的图谱，图4c为加过亚甲基蓝的癌症组织图谱。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：一种双束激光质谱仪
双束激光质谱仪包括数字延时发生器7、进样***1、固体激光器2和9、真空***、气体池5、平凸镜、数据采集装置6和数据处理装置12；所述真空***包括电离室10、飞行管3和微通道板4，飞行管3的一端连接着电离室10，另一端设置微通道板4；所述固体激光器为两台，分别置于真空***旁边，固体激光器2与电离室10之间设置B棱镜11，固体激光器9与电离室10之间设置气体池5，固体激光器9与气体池5之间设置A棱镜8，在气体池5靠近电离室10的一侧设置平凸镜；所述数据采集装置6为示波器，所述数据处理装置是装有Origin软件的电脑；所述数字延时发生器7、固体激光器2和9、微通道板4、数据采集装置和数据处理装置6依次电气连接。
实施例2：利用实施例1所述双束激光质谱仪，癌症组织中光动力治疗药物分子亚甲基蓝的双束激光质谱法的检测。
癌症组织中亚甲基蓝的L2MS检测，其步骤如下所示（图1）：
（1）用乙醇作为测试分子检测整套质谱***的性能
乙醇作为一种常规的实验室试剂，其饱和蒸汽压较低，可以通过以氦气作为载气的方法结合超声分子束使其冷却，氦气压为0.1Mpa，分子束的真空度为5.0×10-3Pa,然后用真空紫外激光即118nm电离激光对其进行电离，电离室的真空度为1.0×10-5Pa，其中分子束与电离光的延迟时间为80μs，可以得到一个较为标准的谱图，以此来检测整套质谱***的稳定性。再者，由于乙醇的高挥发性，可以被分子泵快速的抽出，对接着要进行的双束激光质谱法的检测不会产生影响。附图3是用乙醇分子束进行检测时得到的谱图。由此谱图可以判定质谱***的整体情况基本正常可以进行以下检测。
（2）肿瘤组织样品的制备
取被Hela细胞感染的老鼠的皮下离体肿瘤组织，其大小为15mm×5mm×4mm，再用10～100μl，浓度为1×10-4mol/L的亚甲基蓝（MB）溶液点滴到该组织上，经过15min使亚甲基蓝在组织中充分扩散，这个过程中在超净间完成；之后是先将上述组织投入用干冰冷却了的异戊烷中10～20s，再将肿瘤组织放入-80℃的冰箱里冷冻保存，最后用OCT冰冻切片包埋剂将组织包埋后，用冷冻切片机进行切片，切片的厚度为200～400μm。
（3）制备成功的肿瘤组织样品的双束激光质谱法检测
将步骤（2）处理好的切片放在用无水酒精和超纯水清洗，自然干燥的石墨棒上，把石墨棒固定在进样杆前端，经进样***进入双束激光质谱仪的电离室进行检测；双束激光质谱仪中的两台固体激光器在数字延时发生器的控制下发射脉冲激光，发射的第一束脉冲激光为波长1064nm的解析激光，其通过B棱镜光路***作用从电离室的上部法兰玻璃窗口进入，并聚焦成0.5mm2的光斑照射在石墨棒上的样品上，经过18～30μs延迟后，发射波长为355nm的第二束脉冲激光，第二束脉冲激光通过A棱镜光路***作用后经过气体池三倍频后转化为波长为118nm的真空紫外激光，在气体池出光口用平凸镜聚焦分离第二束脉冲激光和真空紫外激光；真空紫外光通过电离室旁边的法兰玻璃窗口平行于石墨棒进入电离室并与解析激实现光垂直交叉，其与石墨棒之间的距离为1～2mm，对石墨上的肿瘤组织样品进行气化-解析和电离，电离的离子经过飞行管飞行，被微通道板检测，再通过数据采集装置显示及采集，最后在电脑上进行数据处理。
所述数字延时发生器为Stanford Research Systems生产的，其型号为DG535；
所述飞行管长度为1.5m；
所述气体池为30cm高，底部直径7cm的圆柱型金属管；
所述气体池中的配气为氙气和氩气的混合气体，氙气与氩气的体积比为1:10；
所述气体池中的气压为200torr；
所述平凸镜为MgF2平凸透镜，其凸面对着气体池，斜度为8°，直径25.4mm,焦距75mm；
所述飞行管及电离室中的真空度为1×10-6～1×10-5pa；
所述数据采集装置为安捷伦的示波器，采集的平均次数为512次；
所述固体激光器的触发，延迟时间的设置，信号的采集和显示都是由数字延时发生器来控制的；
所述数据处理是指利用Origin软件进行处理。
①用超声清洗仪对载体石墨进行超声清洗。石墨棒干燥后，把纯的亚甲基蓝涂布在石墨棒上然后送入双束激光质谱仪中，采用上述步骤（3）进行检测，得到实验的参考图4a，其中a线表示纯亚甲基蓝在双束激光时的检测结果，有三个峰产生，m/z 285为本体峰，m/z 303为一水化合物的峰，m/z 270为去甲基峰，b线为纯亚甲基蓝只有解析光1064nm辐射时的结果，没有峰产生，说明解析激光不能电离亚甲基蓝。
②用冷冻切片机对未加有亚甲基蓝的组织进行切片处理后，用石墨载体将其送入双束激光质谱仪中，采用上述步骤（3）进行检测，得到图4b，其中a线表示组织在双束激光时的检测结果，b线表示只有解析激光1064nm辐射时的结果。
③用冷冻切片机对加过亚甲基蓝的癌症组织进行切片处理后，用石墨载体将其送入双束激光质谱仪中，采用上述步骤（3）进行检测，得到图4c，其中a线表示在双束激光时的检测结果，b线表示只有解析激光1064nm辐射时的结果，由于亚甲基蓝在低浓度时检测到的信号很弱，所以用插图来显示了峰的存在。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种应用双束激光质谱法原位检测动物组织中药物分子的方法，其特征在于包括以下操作步骤：
（1）将药物分子溶液加到离体肿瘤组织上，使药物分子溶液在离体肿瘤组织中充分扩散；
（2）将经过步骤（1）处理的离体肿瘤组织进行冷冻，用包埋剂将离体肿瘤组织包埋后，用冷冻切片机进行切片，得到离体肿瘤组织切片；
（3）对承载基底石墨棒进行清洗处理，将步骤（2）处理所得离体肿瘤组织切片放在已处理的石墨棒上，把石墨棒固定在双束激光质谱仪的进样杆上，经进样***进入双束激光质谱仪的电离室中进行检测；
（4）开启双束激光质谱仪，双束激光质谱仪中的两台固体激光器分别依次发射脉冲激光，发射的第一束脉冲激光为解析激光，解析激光聚焦后进入电离室中并且照射在石墨棒上的离体肿瘤组织切片上，经过18～30μs延迟，再发射第二束脉冲激光，第二束脉冲激光经过气体池三倍频后转化为真空紫外激光，在气体池出光口用平凸镜聚焦分离第二束脉冲激光和真空紫外激光；真空紫外激光聚焦后以平行于石墨棒的方向进入电离室中并且与第一束脉冲激光实现交叉，再对第一束脉冲***化-解析后产生的气羽进行电离，电离的离子经过飞行管飞行，被微通道板检测，再通过数据采集装置显示及采集，最后在电脑上进行数据处理。
2.根据权利要求1所述的一种应用双束激光质谱法原位检测动物组织中药物分子的方法，其特征在于：所述步骤（1）是在无菌条件下进行操作的；步骤（1）所述离体肿瘤组织为被Hela细胞感染的老鼠的皮下离体肿瘤组织；所述离体肿瘤组织的大小为15mm×5mm×4mm；所述药物分子溶液的浓度为1×10-4mol/L，其用量为10～100μl；所述充分扩散的时间是10～20min。
3.根据权利要求1所述的一种应用双束激光质谱法原位检测动物组织中药物分子的方法，其特征在于：步骤（1）所述药物分子溶液是亚甲基蓝溶液。
4.根据权利要求1所述的一种应用双束激光质谱法原位检测动物组织中药物分子的方法，其特征在于：步骤（2）所述进行冷冻是先将经过步骤（1）处理的离体肿瘤组织投入用干冰冷却的异戊烷中15～20s，再放入-80℃的冰箱里冷冻保存；所述包埋剂是OCT冰冻切片包埋剂；所述冷冻切片机是在-19～-24℃的环境下工作，冷冻切片机工作前提前开机1.5～2.0小时；所述切片的厚度为200～400μm。
5.根据权利要求1所述的一种应用双束激光质谱法原位检测动物组织中药物分子的方法，其特征在于：步骤（3）所述石墨的纯度为99.999%；所述清洗处理是将石墨分别在乙醇和超纯水中进行超声清洗，清洗是在20～50KHz下处理20～40min。
6.根据权利要求1所述的一种应用双束激光质谱法原位检测动物组织中药物分子的方法，其特征在于：步骤（4）所述第一束脉冲激光的波长为1064nm；所述第二束脉冲激光出固体激光器时的波长为355nm，经过气体池三倍频后转化为真空紫外激光时的波长为118nm；
所述飞行管长度为1.5m；
所述气体池为30cm高，底部直径7cm的圆柱型金属管；所述气体池中的配气为体积比1:10的氙气和氩气混合气体；所述气体池中的气压为200torr；
所述平凸镜为MgF2平凸透镜，其凸面对着气体池，斜度为8°，直径25.4mm，焦距75mm；
所述飞行管和真空设备中的真空度为1×10-6～1×10-5pa；
所述数据采集装置是采用安捷伦的示波器，采集的平均次数为512次；
所述电脑是利用Origin软件进行数据处理。
7.根据权利要求1所述的一种应用双束激光质谱法原位检测动物组织中药物分子的方法，其特征在于：步骤（4）所述实现交叉是实现垂直交叉。
8.根据权利要求1所述的一种应用双束激光质谱法原位检测动物组织中药物分子的方法，其特征在于：步骤（4）所述固体激光器发射脉冲激光的触发、延迟时间的设置和数据采集均是由数字延时发生器来控制的。
9.一种实现权利要求1～8任一项所述方法的双束激光质谱仪，其特征在于：所述双束激光质谱仪包括数字延时发生器、进样***、固体激光器、真空***、气体池、平凸镜、数据采集装置和数据处理装置；所述真空***包括电离室、飞行管和微通道板，飞行管的一端连接着电离室，另一端设置微通道板微通道板；所述固体激光器为两台，分别置于真空***旁边，其中一台固体激光器与电离室之间设置气体池，在气体池靠近电离室的一侧设置平凸镜；所述数字延时发生器、固体激光器、微通道板、数据采集装置和数据处理装置依次电气连接。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130116 |