CN102863423B - 一种制备异喹啉基取代的嘧啶衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶及其盐酸盐的制备方法。先将1-甲基-3，4-二氢异喹啉与5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)嘧啶反应制备得季铵盐，因季铵盐一般在有机溶媒中不溶，易和在有机溶媒中溶解性较好的原料及产生的副产物分开，继而还原可得到高纯度的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶及其盐酸盐。本发明的制备方法工艺简便、操作简单，可用于大规模生产。

Description

一种制备异喹啉基取代的嘧啶衍生物的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶及其盐酸盐的制备方法。
背景技术
式I所示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶及其盐酸盐是一种可逆性质子泵抑制剂，具有新颖独特作用机制的钾竞争性酸泵抑制剂，使其抑酸作用更强、起效更快、副作用更小，在治疗短期胃炎、十二指肠溃疡、胃溃疡以及胃食道返流上具有一定优势。
CN95194599.8中首次公开了该化合物及其制备方法，CN97194367.2中公开了该化合物的另一种制备方法。
CN95194599.8公开的制备方法如下：
2，4-二氯-5，6-二甲基嘧啶有两个氯，在制备时，须使用两倍当量于反应底物的三氯氧磷；而两个氯原子，即两个反应活性中心，与1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉反应时，就会不可避免的产生结构相似的副产物，影响了反应的收率，同时也使反应产物难于精制。
而CN97194367.2公开的制备方法：
1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉是由1-甲基-3，4-二氢异喹啉经还原得到的，存在还原不充分的问题，原料与产物结构相似，不易分离纯化的。用此方法制备得到的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉常是一棕色近黄褐色的液体，而且1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉是一仲胺，室温下接触空气放置，时间一长容易氧化变质，颜色变深，不利于储存。
发明内容
为了解决上述问题，本发明先将1-甲基-3，4-二氢异喹啉与5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)嘧啶反应制备得季铵盐，因季铵盐一般在有机溶媒中不溶，易和在有机溶媒中溶解性较好的原料及产生的副产物分开，继而还原可得到高纯度的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶及其盐酸盐。
更确切地说，本发明涉及式I表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶和其盐酸盐的制备方法。在该方法中，式III表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)嘧啶与式II表示的1-甲基-3，4-二氢异喹啉反应，得到式IV表示的季铵盐。
然后以硼氢化物还原可得到高纯度的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶及其盐酸盐。
反应路线如下：
反应路线中第一步反应优选在干燥溶剂的中进行。可以用的溶剂例如甲苯、苯、二氯甲烷等，优选的使用甲苯作为溶剂反应。因为使用甲苯可以保证较高的反应温度，使反应时间降低，转化率提高。反应温度优选是90～110℃，反应时间优选是16～72小时。
反应路线中第二步反应是在还原剂硼氢化物存在下，在醇中进行反应的。可以用的硼氢化物例如硼氢化钠、硼氢化钾。可以用的溶剂例如无水甲醇、无水乙醇。反应温度优选是0～40℃，反应时间优选是1～5小时。
根据上述方法制备可制得式I表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶，通过常规方法可以转化为其盐酸盐，再通过常规的处理方法例如重结品等即可得精制产物。
本发明的制备方法工艺简便、操作简单，制备得到的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶及其盐酸盐纯度高，可用于大规模生产。
具体实施方式
实施例1
1-甲基-3，4-二氢异喹啉20g，5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)嘧啶28.8g，于200mL干燥的甲苯中，加入装有搅拌、温度计、回流冷凝管、干燥管的反应瓶中，氮气保护下，加热回流，开始产生浑浊，反应30h。过滤，无水***洗涤。固体迅速用无水乙醇200mL溶解，分次加入NaBH44.8g，加毕，继续室温搅拌1h。减压蒸去溶剂，残留物加水200mL，浓氨水调至pH＞10，二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，再用丙酮溶解，通入干燥HCl气体，有固体析出。过滤，固体用无水乙醇溶解，活性炭脱色，过滤，冷冻析晶，得白色粉末29.2g，收率63.9％。
实施例2
1-甲基-3，4-二氢异喹啉15g，5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)嘧啶21.6g，于150mL干燥的甲苯中，加入装有搅拌、温度计、回流冷凝管、干燥管的反应瓶中，氮气保护下，加热回流，开始产生浑浊，反应24h。过滤，无水***洗涤。固体迅速用无水乙醇150mL溶解，分次加入NaBH43.6g，加毕，继续室温搅拌1h。减压蒸去溶剂，残留物加水150mL，浓氨水调至pH＞10，二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，再用丙酮溶解，通入干燥HCl气体，有固体析出。过滤，固体用无水乙醇溶解，活性炭脱色，过滤，冷冻析晶，得白色粉末21.9g，收率64.1％。

Claims (3)

1.一种如式Ⅰ所示的5,6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1）式Ⅲ所示的4-氯-5,6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)嘧啶与式Ⅱ所示的1-甲基-3,4-二氢异喹啉反应，得到式Ⅳ所示的季铵盐；
2)式Ⅳ所示的季铵盐经硼氢化物还原得到高纯度的5,6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）季铵盐的制备优选在干燥的甲苯中进行反应。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）所述的硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾，反应溶剂为无水甲醇或无水乙醇。
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Revaprazan的合成;蒋军荣等;《合成化学》;20081231;第16卷(第4期);第490-492页 *
蒋军荣等.Revaprazan的合成.《合成化学》.2008,第16卷(第4期),第490-492页.

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