CN102861321A - ***-1(igf-1)缺陷的治疗方法 - Google Patents

***-1(igf-1)缺陷的治疗方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102861321A
CN102861321A CN2012103482168A CN201210348216A CN102861321A CN 102861321 A CN102861321 A CN 102861321A CN 2012103482168 A CN2012103482168 A CN 2012103482168A CN 201210348216 A CN201210348216 A CN 201210348216A CN 102861321 A CN102861321 A CN 102861321A
Authority
CN
China
Prior art keywords
igf
patient
normal
treatment
igfd
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012103482168A
Other languages
English (en)
Inventor
R·G·克拉克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tercica Inc
Original Assignee
Tercica Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tercica Inc filed Critical Tercica Inc
Publication of CN102861321A publication Critical patent/CN102861321A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G01N2333/65—Insulin-like growth factors (Somatomedins), e.g. IGF-1, IGF-2
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明提供了提高***-1缺陷(IGFD)人患者的生长速率、缓解症状或改善代谢的方法和组合物。本发明涉及将***-1给予患者的方法，其中在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，患者身高至少约在年龄和性别相同的受试者的正常值以下2个标准差(SD)；在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，患者的***-1的血液水平在正常平均值以下，通常至少约在相应年龄和性别的正常平均水平以下1个标准差。

Description

***-1(IGF-1)缺陷的治疗方法
本申请是国际申请PCT//US2004/029735，国际申请日2004年9月9日，中国国家阶段申请号200480030864.2，名称“***-1(IGF-1)缺陷的治疗方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉参考
本申请要求2003年9月12日提交的美国临时申请号60/502,579的优先权，将该申请全文纳入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及提高***-1缺陷患者的生长速率、缓解症状或改善代谢的方法和组合物。
发明背景
美国儿科学院和美国临床内分泌学院将在人群平均高度以下大于两倍标准差的高度定义为身材矮小症。身材矮小症患儿身高在类似年龄和性别的儿童的97.5%以下，一般男孩和女孩的最终成年高度不超过约5'4"和4'11"。根据儿科内分泌学家的评估，估计美国有380,000儿童患有身材矮小症。
尽管经过数十年的潜心研究，转角们仍然难以对身材矮小症患儿进行评价和可能治疗。对于没有可证明的原因而生长失败的患者而言，首先设法根据该儿童应达到与其家族一致的成年高度区分正规变差和病理情况，然后通常进行身体检查。在预计成年身高也低的明显身材矮小症的情况下，常常需要测试生长激素(GH)-***(IGF)轴的状态。
GH-IGF轴异常的患者具有许多可能病因。他们可能患有GH缺陷(GHD)，有时可归因于先天性或后天性中枢神经***(CNS)损伤对下丘脑或垂体产生的影响，在儿童中这几乎总是伴随低水平IGF-1。或者，虽然他们看上去GH分泌正常，但是他们可能患有与低水平IGF-1相关的“原发性IGF缺陷”。因为IGF-1是GH身高效应的重要介导物，所以原发性IGF缺陷与GH缺陷具有类似的临床效果。在健康和营养良好的患者中，这种原发性IGF缺陷病例可能由GH-IGF轴中GH分泌的下游某处的缺陷引起。
在大部分情况下，此类型的GH不敏感仍未得到解释，但是它在1-5%特发性身材矮小症(ISS)儿童和成人中与影响GH受体的胞外结构域的突变相关，与Stat5b中的突变相关，与酸性不稳定亚基(ALS)中的突变相关，或与IGF-1基因本身的突变或多态性相关。
GH缺陷是熟知的疾病，它需要用GH进行替补疗法治疗身材矮小症，在成人中改善身体组成、骨密度、心脏功能和保持良好状态。相反，在GH分泌正常的情况下，低水平IGF以前通常仅与称为Laron综合征或生长激素不敏感综合征(GHIS)的罕见疾病相关。
大多数Laron综合征或GHIS患者缺少生长激素受体结合活性，血液中没有GH结合蛋白(GHBP)活性或活性很低。这些患者的平均身高标准差评分(SDS)约为-5至-6，他们对GH治疗无反应，GH血清浓度升高且***(IGF-1)血清浓度低。作为儿童，他们的身高生长对IGF-1治疗有反应。
***低而不是IGF-1水平低，IGF-1水平仅在正常范围的低端。具体说，将患者定义为身高至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下2个标准差或更低(至少在平均值以下-2.0 SD)，高亲和性生长激素结合蛋白的血清水平至少在正常平均水平以下2个标准差，IGF-1的血清水平在正常平均水平以下，生长激素的血清水平至少是正常的。
根据以下症状在相对数量的患者中显示对影响身材矮小症的各种因素进行分类是重要的：1)IGF-1缺陷和GH缺陷和2)IGF-1缺陷和GH充足。现有文献预示，更多儿童和成人是由GH缺陷引起的IGF-1缺陷，而不是IGF-1缺陷和GH充足。
不像GH缺陷(GHD)那样，IGF-1缺陷(IGFD)未认定或理解为内分泌起因和需要替补疗法的疾病。因此，本领域中仍然需要治疗未患Laron综合征或部分生长激素不敏感综合征的IGF-1缺陷的儿童和成人的方法。
本发明满足了这些需要。
文献
感兴趣的文献包括：美国专利号5,824,642；Salmon WD Jr.等，1957，J Lab OlinMed，49：825-36；Liu，J-L和LeRoith，D，1999，Endocrinology 140：5178-84；Lupu，F等，2001，Dev Biol 229：141-62；Zhou，Y等，1997，Proc Natl Acad SciUSA 94：13215-20；和Juul，2003，GH and IGF Research 13：113-170。Van Wyk JJ.《生长调节素：激素蛋白和肽的生物学作用和生理控制机制》(The Somatomedins：biological actions and physiological control mechanisms in Hormonal Proteinsand Peptides)，CH Li编，12：81-175，Orlando，FL：Academic Press；ClemmonsDR等，1984，Clin Endocrinol Metab 13：113-43；Clemmons DR等，1979，N EnglJ Med 301：1138-42；Clemmons DR等，1986，Olin Endocrinol Metal 15：629-51)；Liu，J-L和LeRoith，D，1999，Endocrinology 140：5178-84；Lupu，F等，2001，Dev Biol 229：141-62；Zhou，Y等，1997，Proc Natl Acad Sci USA 94：13215-20)。
发明概要
本发明提供了提高***-1缺陷(IGFD)患者的生长速率、缓解症状或改善代谢的方法和组合物。本发明涉及的方法包括：将***-1给予在用IGF-1治疗时或初次治疗前身高至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下2个标准差，IGF-1血液浓度在用IGF-1治疗时或初次治疗前低于正常平均浓度，通常至少约在相应年龄和性别的正常平均浓度以下1个标准差的患者。
本发明部分基于发现了可从补充IGF-1中获得好处的患者群体。这些患者被确定为IGF-1血液浓度低，即IGF-1血液浓度低于正常平均浓度，本文描述为IGF-1缺陷("IGFD")。本发明确定，身材矮小症更通常与低水平IGF-1有关而不是与GH低分泌相关。此外，身材矮小症与低水平IGF-1的相关性比与低水平GHBP的相关性更好。正如医生用标准差评分(SDS)表征身高，IGF-1标准差评分(IGF-1SDS)说明了一个人的IGF-1水平距离相似年龄和性别的人群的平均水平有多少个标准差。还有，已发现，许多患有极严重或严重身材矮小症(身高-3 SDS)的儿童的GH分泌至少是正常值，但非常缺乏IGF，即他们的IGF-1水平是-3 SDS评分或更低。这些患者的特征是患有严重的原发性IGFD。
因此，本发明一方面的特征是，治疗患有***-1缺陷(IGFD)的受试者的方法包括将有效量的***-1(IGF-1)给予人儿科受试者，其中受试者的特征如下：a)在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，身高至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下2个标准差(SD)，和b)在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，IGF-1血液浓度至少约在正常平均浓度以下-1SD；其中该受试者未患Laron综合征或部分生长激素不敏感综合征，其中所述给药能有效治疗受试者的IGFD。在相关实施方式中，所述给药能缓解IGFD的至少一种症状。在进一步相关的实施方式中，所述给药使生长速率或身高增加。
另一方面，本发明的特征是治疗患有***-1缺陷(IGFD)的受试者的方法包括将有效量的***-1(IGF-1)给予成人受试者，其中该受试者的特征如下：a)在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，其身高至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下2个标准差(SD)，和2)在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，IGF-1血液浓度至少约在正常平均浓度以下-1 SD；其中该受试者未患Laron综合征或部分生长激素不敏感综合征，其中所述给药提供了所述受试者的IGFD治疗。在相关实施方式中，所述给药缓解了IGFD的至少一种症状。
在又一方面，本发明特征是，在***-1缺陷(IGFD)受试者中至少获得相应年龄和性别的正常***-1(IGF-1)浓度(例如，至少或大于正常平均浓度以下-2SD，或在正常平均值的约-2.0至+2.0 SD范围内)的方法，包括将有效量的***(IGF-1)给予患者，其中该患者特征如下：a)在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，该受试者的身高至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下2个标准差(SD)，和b)在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，该受试者的IGF-1血液浓度至少约在正常平均浓度以下-1SD；其中该受试者未患Laron综合征或部分生长激素不敏感综合征，其中所述给药在该受试者中获得的IGF-1血液浓度在相应年龄和性别的正常范围内。
在涉及本发明上述各方面的实施方式中，该受试者的特征还有，至少正常的生长激素结合蛋白(GHBP)的血液浓度(例如，约在正常平均值的-2.0至+2.0 SD范围内)。在进一步相关的实施方式中，该受试者的特征还有，生长激素(GH)的血液浓度至少是正常值。在又一实施方式中，该受试者的IGF-1血液浓度至少约在正常平均浓度以下2.0SD。
在尤其感兴趣的一个实施方式中，给予IGF-1，剂量约为20至240微克/千克/日，可皮下给予IGF-1。
本发明又一方面的特征是，治疗患有原发性***-1缺陷(IGFD)的受试者的方法包括将有效量的***-1(IGF-1)给予患有原发性***-1缺陷的受试者，其中该受试者特征如下：a)在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，身高至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下2个标准差(SD)，b)在用IGF-1治疗时或用IGF-1初次治疗之前，IGF-1血液浓度至少约在正常平均浓度以下-1SD，和c)生长激素(GH)的血液浓度至少是正常值，其中该受试者未患Laron综合征或部分生长激素不敏感综合征，和其中所述给药提供了受试者的IGFD治疗。
本发明又一方面的特征是，在原发性***-1缺陷(IGFD)受试者中至少获得相应年龄和性别的正常***-1(IGF-1)浓度(如在相应年龄和性别的IGF-1水平的正常范围内)的方法，包括将有效量的***(IGF-1)给予受试者，其中该患者特征如下：a)在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，该受试者的身高至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下2个标准差(SD)，b)在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，该受试者的IGF-1血液浓度至少约在正常平均浓度以下-1SD，和c)该受试者的生长激素(GH)的血液浓度至少是正常值；其中该受试者未患Laron综合征或部分生长激素不敏感综合征，其中所述给药在受试者中获得相应年龄和性别的正常IGF-1血液浓度(例如，在正常范围内)。
在涉及本发明上述方面的实施方式中，该受试者的特征还有，生长激素结合蛋白(GHBP)的血液浓度至少为正常值。在又一实施方式中，该受试者的IGF-1血液浓度至少约在正常平均浓度以下2.0SD。在尤其感兴趣的一个实施方式中，给予IGF-1，剂量约为20－240微克/千克/日，可皮下给予IGF-1。在进一步相关的实施方式中，所述给药缓解了IGFD的至少一种症状。在又一进一步相关的实施方式中，该受试者是人儿科受试者，所述给药使生长速率或身高增加。
因此，本发明也包括治疗身材矮小症患者的方法，在治疗时或初次治疗前，其IGF-1血液浓度至少约在正常平均浓度以下1个标准差(SD)(通常大于正常平均浓度以下1SD，尤其感兴趣的是至少约在正常平均浓度以下2.0SD)；以及在治疗时或初次治疗前，身高至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下2个标准差(SD)。不受限于任何理论，给予IGF-1能增加IGF-1血液浓度。在IGFD患者中，这些方法可应用于未患Laron综合征或部分生长激素不敏感综合征的患者。
在相关实施方式中，该患者的生长激素结合蛋白(GHBP)的血液浓度(例如平均或最大)也至少是正常值。在其它相关实施方式中，该患者的生长激素的血液浓度(例如平均或最大刺激)也至少是正常值。给予IGF-1导致IGFD相关症状的缓解，包括脂质异常、骨密度降低、肥胖、胰岛素抗性、心脏性能降低、肌肉量减少、运动耐量降低。在成人中缓解这些症状尤其引人关注。当IGFD患者是儿童时，尤其感兴趣的是给予IGF-1能够使患者的身高和生长速率增加。
因此，本发明一方面提供了提高患有原发性IGFD的受试者的生长速率(通常是儿科受试者)的方法，该方法包括将有效量的IGF-1给予所述受试者，其中在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，所述受试者的身高至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下2个标准差(SD)，在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，IGF-1血液浓度大于正常平均浓度以下1SD，其中该受试者未患Laron综合征或部分生长激素不敏感综合征,和其中所述给药能够有效提高受试者的生长速率。在相关实施方式中，该受试者具有至少是正常值的平均或最大刺激的生长激素的血液浓度和/或具有至少正常的生长激素结合蛋白的血液浓度。本发明可用于治疗身材矮小症的儿童，以加速他们的生长，提高他们的身高。
本发明另一方面提供了治疗成年患者的IGFD的方法，该方法包括将有效量的IGF-1给予所述患者，其中在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，所述患者的身高至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下2SD，在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，IGF-1血液浓度大于正常平均浓度以下1SD，平均或最大生长激素的刺激水平至少是正常值。在这个方面，本发明可用于成人，以缓解他们的IGF缺陷症状。
在某些实施方式中，患者的IGF-1血液浓度至少在正常平均浓度以下-1.0SD，至少2.0SD。
在某些实施方式中，本发明提供了通过给予20－240微克/千克/日有效量的IGF-1提高生长速率或降低患者的IGF缺陷的代谢效应的方法。在某些实施方式中，皮下给予IGF-1。
定义
在更详细地描述本发明之前，列出以下定义，以说明和定义描述本发明所用的术语的涵义和范围。
本文所用“患者”指任何需要治疗的哺乳动物，包括人、牛、羊、猪、犬和猫。在某些实施方式中，患者是人。通常，本发明方法可应用于儿科患者和成人患者。
本文所用“***-1缺陷”、“IGF-1缺陷”或“IGFD”指与以下特征相关的病症，身高至少约在相应年龄和性别的正常平均水平以下2个标准差(SD)，IGF-1血液浓度至少在正常平均浓度以下1SD。通常，IGFD可能由于对GH作用的抗性或者是GH缺陷(GHD)的结果。由对GH作用的抗性引起的IGFD称为原发性IGFD，而由GHD产生的IGFD称为继发性IGFD。原发性IGFD与继发性IGFD的区别在于，原发性IGFD与至少正常的GH血液浓度相关，而继发性IGFD与低GH血液浓度相关。
因此，原发性IGFD指与以下特征相关的病症，身高至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下2个标准差(SD)，IGF-1血液浓度在正常平均浓度以下，平均或最大刺激的生长激素(GH)血液浓度至少是正常值(如正常的GH血液浓度或大于正常的GH血液浓度)。GHBP水平通常在正常范围内。
儿科原发性IGFD指儿科IGFD患者，而成人原发性IGFD指成年IGFD患者。成人原发性IGFD类似于儿科原发性IGFD，且与以下特征相关：身高至少在相应年龄和性别的正常平均值以下2SD，IGF-1血液浓度至少在相应年龄和性别的正常平均值以下2SD，正常的生长激素水平。成年原发性IGFD患者的血压升高、心脏性能降低、心脏病、肾病损伤运动性能、肌肉量减少、骨密度降低、肥胖和碳水化合物和脂质代谢异常。原发性IGFD的儿科患者能够使他们的身高或生长速率增加，但成年患者不再能够获得更高的身高。在某些实施方式中，本发明方法不包括治疗血液浓度至少在正常平均浓度以下2SD和未患Laron综合征的高亲和性生长激素结合蛋白的儿科原发性IGFD患者。
术语“血液浓度”，如短语“IGF-1的血液浓度”或“IGFBP-3的血液浓度”，指在全血或从血液获得的液体如血浆或血清中得到的物质(如IGF-1或IGFBP-3)浓度。
本文所用“身材矮小症”指身高标准差评分约在年龄和性别相同的个体的正常平均值以下≤2SD的受试者。
本文所用术语“Laron综合征”指完全缺少生长激素受体(GHR)功能或完全生长激素不敏感综合征(GHIS)的患者。这些患者的平均身高标准差评分(SDS)约为-5至-6，并对IGF-1治疗起反应。在GHR胞外结构域缺陷的患者中，循环***中缺少功能性GHBP可用作GH不敏感性标记。“Laron综合征”的其它常见症状包括面和颌小、鼻梁塌陷、额***、肥胖、声音尖锐和在儿童早期低血糖。Laron综合征患者的生物化学特征是，GH血液浓度升高和GHBP血液浓度低，但IGF-1血液浓度低。
本文所用“部分生长激素不敏感综合征”或“部分GHIS”指患者对给予GH缺陷患者相同剂量的GH有反应，但也无反应的综合征。此综合征的特征还有，患者身高至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下2个标准差，优选约在相应年龄和性别的正常平均值以下2-4个标准差或更多的范围中(例如，SD为-2.0或-4.0)，高亲和性GHBP的血液浓度至少在人正常平均浓度以下2个标准差(一般地约2至4个标准差)，IGF-1血液浓度在人正常平均浓度以下，GH的平均或最大刺激血液浓度至少是正常值。平均血液浓度是患者中的平均测量值。
本文所用“IGF-1”指任何物种，包括牛、羊、猪、马、禽，优选人的***-1，它呈天然序列或变体形式，可以来自任何来源，无论是天然、合成或重组。
适合用于本发明方法的是，例如，由1987年8月5日公开的EP 230,869；1984年12月19日公开的EP 128,733；或1988年10月26日公开的EP 288,451所述方法制备的人天然序列、无N-末端甲硫氨酸的成熟IGF-1。更优选地，此天然序列IGF-1是通过重组方法产生的，并可用于临床研究(参见例如，EP 123,228和128,733)。术语“rhIGF-1”指重组人IGF-1。
本文所用IGF-1的“变体”或“类似物、同源物和模拟物”所包括的化合物与天然IGF-1的结构不同从少至取代和/或缺失其一个或多个残基，到无明显结构相似性的化合物。然而，在所有情况下，这些化合物与天然IGF-1的活性基本相同。因此，“类似物”指基本结构与IGF-1相同，但几个残基不同的化合物；“同源物”指由于缺失和/或取代有限数目的残基而与天然IGF-1不同的化合物；“模拟物”指与IGF-1没有特定的结构相似性的化合物(实际上，模拟物甚至无需是多肽)，但这种化合物显示IGF-1的生物活性特征和/或刺激体内产生内源性IGF-1或增加可结合IGF-1受体的内源性IGF-1的量。
适用于本发明的是1991年12月31日颁发的美国专利号5,077,276；5,164,370；5,470,828；1987年2月26日公开的PCT WO 87/01038和1989年6月29日公开的PCT WO 89/05822中描述的IGF-1变体，即在成熟分子的N末端3位上至少缺少谷氨酸残基或在N末端缺失多达五个氨基酸的分子。最优选的变体缺失了N末端的前三个氨基酸(各称为脑IGF、tIGF-1、des(1-3)-IGF-1或des-IGF-1)。其它化合物是IGF-1取代化合物，如下所述，美国专利号6,121,416、6,251,865和6,420,518。
本文所用“IGF结合蛋白”或“IGFBP”指通常与IGF-1或IGF-2相关或结合或复合的蛋白质或多肽，无论是否循环(即在血液(如血清)或组织中)。这种结合蛋白不包括受体。此定义包括IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-5、IGFBP-6、Mac 25(IGFBP-7)和前列环素刺激因子(PSF)或内皮细胞特异性分子(ESM-1)，以及与IGFBP高度同源的其它蛋白质。例如，Swisshelm等，1995，Proc Natl Acad Sci USA，92：4472-4476和Oh等，J Biol Chem，271：30322-30325(1996)描述的Mac 25。Yamauchi等，1994，Biochem J，303：591-598描述了PSF。Lassalle等，1996，JBiol Chem，271：20458-20464描述了ESM-1。其它鉴定的IGFBP参见例如，1990年6月27日公开的EP 375,438；1990年5月23日公开的EP 369,943；1989年10月5日公开的WO 89/09268；Wood等，1988，Mol Endocrinol，2：1176-1185；Brinkman等，1988，EMBO J，7：2417-2423；Lee等，1988，Mol Endocrinol，2：404-411；Brewer等，1988，Biochem Biophys Res Comm，152：1289-1297；1988年12月7日公开的EP 294,021；Baxter等，1987，Biochem Biophys Res Comm，147：408-415；Leung等，1987，Nature，330：537-543；Martin等，1986，J Biol Chem，261：8754-8760；Baxter等，1988，Comp Biochem Physiol，91B：229-235；1989年9月21日公开的WO 89/08667；1989年10月19日公开的WO 89/09792；和Binkert等，1989，EMBO J，8：2497-2502。
本文在改变内源性IGF-1的血液和组织浓度的内容中所用“活性”、“生物活性”“生物学活性”或“游离”的IGF-1指结合于IGF受体或胰岛素受体或杂交IGF/胰岛素受体或IGF结合蛋白，或者使内源性或外源性IGF-1发生生物活性的IGF-1。
本文所用“高亲和性生长激素结合蛋白”或“高亲和性GHBP”指在几个种类(Ymer等，1985，Mol.Cell.Endocrinol.41：153；Smith等，1988，Endocrinology 123：1489-1494；Emtner等，1990，Acta Endocrinologica(Copenh.)，122：296-302)，包括人(Baumann等，1986，J.Clin.Endocrinol.Metab.，62：134-141；1990年5月9日公开的EP 366,710；Herington等，1986，J.Clin.Invest.，77：1817-1823；Leung等，1987，Nature 330：537-543)的血液中循环和起到GHBP功能的GHR的胞外结构域。也描述了与GH亲和力较低的第二种BP，似乎结构上与GHR无关(Baumann等，1990，J.Clin.Endocrinol.Metab.70：680-686)。存在各种测量血液中功能性GHBP的方法，优选方法是Carlsson等(1991，J.Clin.Endocrinol.Metab.73：1216)和美国专利号5,210,017所述的配体介导的免疫功能测定(LIFA)。
本文所用“患者的生长速率增加”不仅包括患者获得类似于用GH治疗GH缺陷的患者(即经诊断患有GHD的患者)或用IGF-1治疗的IGF-1缺陷的患者的最终身高的情况，也指患者以类似于用GH治疗GH缺陷的患者或用IGF-1治疗的IGF-1缺陷的患者的生长速率长高的情况，或获得接近目标身高范围，即与其遗传潜能更一致的由父母中值目标身高确定的最终身高的成年身高。
本文所用“缓解IGFD的症状”指获得对IGF-1缺陷相关症状的治疗益处。IGFD患者的症状包括但不限于，生长速率和身高不增加、血压升高、心脏性能降低、心脏病、肾病、神经病、运动性能损伤、肌肉量减少、骨密度降低、肥胖以及碳水化合物和脂质代谢异常。因此，IGFD的症状缓解导致生长速率和身高、骨密度、骨结构增加，肾功能和心脏功能改善，葡萄糖控制和身体组成改善。
本文所用“治疗”指无论是在身体上如稳定可辨别症状，在生理上如稳定身体参数，或二者抑制疾病或障碍，如身材矮小症或IGFD的进展，或推迟疾病或障碍，如身材矮小症或IGFD的发作。本文所用术语“治疗”、“正在治疗”等指获得所需的药理效果和/或生理效果。该效果在完全或部分防止疾病或症状，或其症状方面可以是预防性的和/或在部分或完全治愈疾病或障碍和/或可归因于疾病或障碍的副反应方面可以是治疗性的。本文所用“治疗”覆盖了哺乳动物如人的疾病或障碍的任何治疗，包括：降低疾病引起的死亡风险；预防可能是先倾向于疾病但还未诊断出患有这种疾病的受试者发生这种疾病或障碍；抑制疾病或障碍，即阻止其发展(例如，降低疾病进展速率)；和缓解疾病，即使疾病消退。本发明的治疗益处包括但不限于，降低发病风险，或者降低疾病或与身材矮小症或IGFD相关的病症的严重性。
本文所用“治疗有效量”指该化合物量足以治疗或控制疾病或障碍，例如，身材矮小症或IGFD。治疗有效量可指该化合物量能够在治疗或控制疾病或障碍中提供治疗益处。还有，本发明化合物的治疗有效量指能够在治疗或控制疾病或障碍中提供治疗益处的单独该化合物量，或与其它治疗联用的该化合物量。该术语可包括改进总治疗、降低或避免不良反应，或增强另一治疗剂的疗效或与另一治疗剂协同。
本文所用“药物组合物”旨在包括适合给予受试者，如哺乳动物尤其是人的组合物。通常，“药物组合物”是无菌的，优选不含污染物，能消除受试者的不良反应(例如，药物组合物中的化合物是药物级的)。经设计，药物组合物可通过许多不同给药途径包括口服、含服、直肠、胃肠道外、腹腔内、皮内、气管内等给予需要该药物组合物的受试者或患者。在一些实施方式中，该组合物适用于采用穿透增强剂而非DMSO通过透皮途径给予。在其它实施方式中，该药物组合物适用于除透皮给予之外的一种途径给予。
本文所用短语“药学上可接受的运载体”指不干扰活性成分的生物活性的有效性的运载体介质。所述运载体介质基本上是化学惰性和无毒的。
本文所用短语“药学上可接受的”指经联邦政府或州政府的管理机构批准，或列于美国药典或其它公认药典，可用于动物，尤其可用于人。
本文所用术语“运载体”指用其给予治疗物的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。这种运载体可以是无菌液体，如水中的盐溶液或油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油、麻油等中的盐溶液。当静脉内给予该药物组合物时，盐溶液是优选的运载体。
盐溶液和含水的右旋糖及甘油溶液也可用作液体运载体，具体用于可注射溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，该运载体也可含有少量湿润剂或乳化剂，或pH缓冲剂。这些药物组合物可以是溶液、悬液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、缓释制剂等形式。可用传统的粘合剂和运载体如甘油三酯将该组合物配制成栓剂。E.W.Martin的《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)中描述了合适的药物运载体的例子。合适的药物运载体的例子是各种阳离子聚胺和脂质，包括但不限于N-(1(2,3-二油酰氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)和二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)。脂质体是本发明基因治疗用途的合适运载体。这些药物组合物应含有治疗有效量的化合物，以及合适量的运载体，以提供适合给予受试者的形式。该制剂应该适合给药方式。
本文所用本发明化合物的“药学上可接受的衍生物”包括盐、酯、烯醇醚，烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂合物、水合物或其前药。本领域技术人员可用已知的衍生化方法容易地制备这些衍生物。可将所产生的化合物给予动物或人，没有明显的毒性作用，或者有药物活性或者是前药。
本文所用短语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的基本无毒的酸和碱，包括无机和有机酸和碱制备的盐。药学上可接受的盐包括用游离氨基如由盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等衍生的氨基形成的盐，和用游离羧基如由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等衍生的羧基形成的盐。
本文所用短语“GH的平均或最大刺激的血液浓度”指成人中GH水平约为5ng/ml，儿童中GH水平约为10ng/ml，如GH刺激测试后由放射性免疫测定所测定，其中给予的化合物引起GH释放。
本文所用“联用”指，例如在给予第二种化合物的整个过程期间给予第一种化合物；给予第一种化合物的时间与给予第二种化合物重叠，例如在给予第二种化合物之前开始给予第一种化合物，且在给予第二种化合物结束之前给予第一种化合物结束；在给予第一种化合物之前开始给予第二种化合物，且在给予第一种化合物结束之前给予第二种化合物结束；在开始给予第二种化合物之前开始给予第一种化合物，且在给予第一种化合物结束之前给予第二种化合物结束；在开始给予第一种化合物之前开始给予第二种化合物，且在给予第二种化合物结束之前给予第一种化合物结束。同样，“联用”也可指包括给予两种或多种化合物的给药方案。本文所用“联用”也指可给予相同或不同制剂，以相同或不同途径并以相同或不同剂型类型给予两种或多种化合物。
还要注意的是，起草权利要求书时可排除任何任选元素。同样，此陈述打算作为与权利要求元素的复述一起使用排他性术语如“单独地”、“仅”等，或采用“负”限定的先前基础。
在进一步描述本发明之前，应理解，本发明不限于所述具体实施方式，因为这些当然可改变。也应理解，本文所用术语仅用于描述具体实施方式，不旨在限制，因为本发明范围仅由所附权利要求书限制。
当提供了值的范围时，应理解，本发明包括该范围的上限和下限之间各居中值以及所述范围中的任何其它规定值或居中值，所述居中值以下限单位的十分之一为间隔，除非另有说明。可将这些较小范围的上限和下限独立地包括在较小范围中，并且也包括在本发明范围内，在所述范围中有任何特别排除的限制。所述范围包括一个或两个限制，本发明也包括排除那些包括的限制的一个或两个的范围。
除非另有说明，本文所用的所有技术和科学术语的涵义与本发明所述领域普通技术人员通常理解的相同。虽然在实施或测试本发明中也可采用与本文所述相似或相当的任何方法和材料，但是现在开始描述优选的方法和材料。将本文所提及的所有出版物纳入本文作为参考，连通引用的出版物一起公开和描述方法和/或材料。
应注意，在本文和所附权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“这种”包括复数涵义，除非上下文明确指出。因此，例如，提到“一个个体”包括一个或多个个体，提到“这种方法”包括本领域技术人员已知的等效步骤和方法，等等。
单独提供了本文所讨论的在本申请提交日期之前公开的出版物。在这里没有什么被理解为由于在先发明而允许本发明不给先于这种出版物的权利。还有，提供的公开日期可与实际公开日期不同，可能需要独立地确认实际公开日期。这里引用或讨论的参考文献不应认为允许这种参考文献是本发明的现有技术。
现在开始更详细地描述本发明。
附图简要说明
图1是描述在以前鉴定患有II型糖尿病的成年患者中身高SDS与IGF-1血液浓度的散点图。
发明详述
本发明是基于令人惊讶的发现，即给予IGF-1能够使以前认为不适合用IGF-1治疗来达到更正常的身高(例如，接近或在相应年龄和性别的正常范围内)的某些儿科患者群体的身高生长增加。尽管不受限于具体理论，当发现生长激素结合蛋白(GHBP)的水平反应实际GH受体的状态时，它不是来自GH受体结合事件的胞内信号通路“下游”的良好指示物。因此，令人惊讶的是，证明是GH抗性的儿科患者比仅通过测量GHBP水平鉴定的患者多得多。根据本文所述的发现，现在估计有惊人数量的儿童，在美国和西欧约有60,000名儿童患有原发性***缺陷(IGFD)。而且，在美国和欧洲大约有12,000名儿童受到严重的原发性IGFD的折磨，原发性IGFD定义为身高SDS至少在相应年龄和性别的正常平均值以下负三(≤-3)(即至少3个或更多SD以下)，IGF-1 SDS至少在相应年龄和性别的正常平均值以下负三(≤-3)(即至少3个或更多SD以下)，生长激素水平至少在正常范围内的儿童。如果不治疗，这些患有严重的原发性IGFD的儿童中男孩和女孩的最终成年身高将不超过大约5'1"和4'91/2"。
因此，大量成人患有终身IGFD的不良代谢效应。在美国和西欧至少有120,000个体患有成人原发性IGFD。成人原发性IGFD的一般特征是终身IGF-1缺陷。这种病症类似于儿科原发性IGFD并与身高SDS至少在相应年龄和性别的正常平均值以下负二(≤-2)(即至少2个或更多SD以下)，IGF-1 SDS至少在正常平均值以下负二(≤-2)(即至少2个或更多SD以下),以及正常的生长激素水平有关。成年IGFD患者的血压升高、心脏性能降低、心脏病、肾病、运动性能损伤、肌肉量减少、骨密度降低、肥胖和碳水化合物和脂质代谢异常。rhIGF-1的替补疗法将具有与这些代谢和功能异常有关的有益效果。
在几项研究中检测了成人身高和冠心病(CHD)死亡率之间的相关性。规模非常大的“护士健康研究”对121,700名年龄为30-55岁的美国女护士进行前瞻性群组研究，显示在女性中身高与冠心病风险逆相关(Rich-Edwards等，1995，Am J Epidemiol.142：909-17)。而且，有关在1,046名男性中身材矮小症与临床方法的最近研究显示了较矮的男性患有用血管造影术证实的CHD的患病率更高、严重性更大(Nwasokwa等，1997，Am Heart J 133：147-52)。近年来，证明了身材矮小症是冠心病的独立风险因素(Forsen等，2000，J Intern Med.248：326-32)。这些作者推测(但排除)生长激素缺陷可能是起初患身材矮小症和后来对心脏的副作用的原因。此外，这些作者未推测在这些身材矮小症患者中IGFD可能是身材矮小症和冠心病的原因的可能性。
另一在欧洲进行的大规模研究表明身材矮小症与几种代谢障碍相关，在男性中骨骼不均衡与糖尿病相关，而在女性中确认了身材矮小症与冠心病相关(Han等，1997，Eur J Clin Nutr.51：804-9)。
而且，身材矮小症和肾病之间也有联系。最近的研究测量了3,960名40岁和年龄更大的患者的尿中白蛋白水平(Metcalf等，1997，Int Journal of Obesity 21：203-210)。根据正常人群的参比值，如果尿中白蛋白高于28mg/dl，则将其定义为存在微量白蛋白尿。也测量该个体的身高。持续性微量白蛋白尿是糖尿病肾病(肾病)的预兆和心血管疾病的死亡率和发病率上升的预兆。在这些患者中，身材矮小症明显预示着尿白蛋白***的增加。其它研究发现了类似的关系(Gould等，1993，Br MedJ 306：240-243)。Metcalf等未解释身高和肾病标记之间的这种关系的基础。由于本说明书中所述的IGF-1血液浓度和身高之间的意外关系，可为这些发现提供解释。
大量文献表明，IGF-1影响肾脏的结构和功能(Clark和Roelfsema，2001，J AmSoc Nephrol.12：1297-306)。因此，可看出，IGF-1血液浓度随身高变化可解释上述身高和肾病之间的关系。因此，矮小且IGF-1血液浓度低的患者(IGFD患者)是从IGF-1治疗中获得最大好处的患者。在这些IGFD患者中，希望用IGF-1进行替补疗法能减少微量白蛋白尿，改善肾功能并降低死亡率。
清楚的是，并不是身高本身具有这些效应，而是影响身高的内在机制。Forsen等指出，仍然不知道这些因素和机制通过哪些因素起作用。已证明，在肥胖患者和II型糖尿病患者中，总IGF-1血液浓度相对正常(Frystyk等，1999，Diabetes MetabRes Rev.15：314-22)。然而，几乎没有信息关于成人或患有心血管疾病或心脏病的矮小成人中的IGF-1水平。
在GH水平至少为正常值的情况下，低水平的IGF-1是GH抗性的征兆。这是生长激素不敏感综合征(GHIS)的概念，低水平的GHBP是GH抗性的征兆，这预示着GH抗性与低血液浓度的GHBP相关，并因此与少量GH受体相关。然而，现在认识到，作为本发明的一部分，由GH抗性引起矮小的患者比以前所述多许多。这是因为，如本文所述，GH抗性的主要测量值是IGF-1血液浓度和GH血液浓度，而非GHBP的血液浓度。不受限于任何一个理论，GH抗性更可能是由于胞内GH信号传输缺陷，而不是细胞本身上GH受体的数量或功能不足。
因此清楚的是，GHBP的血液浓度仅指示少数患者的GH抗性程度。IGF-1血液浓度是GH抗性程度的较佳指示物、或血液标记、或患者的生化特征，(如在患有身材矮小症的个体中所观察的)。因此，用IGF-1替补疗法测量和给予IGF-1缺陷的患者比测量和给予GHBP缺陷的患者效果更好。
IGF-1血液浓度也有深刻的代谢效应。因此，从患有IGFD的儿童变成成人，他们连续遭受着IGF-1缺陷的影响。因为在***之后，长骨中的生长板融合，不可能再发生软骨和骨生长，以及再增加身高，rhIGF-1替补疗法不能使成人生长。然而，低血液浓度的IGF-1也常常与其它代谢障碍，包括脂质异常、骨密度降低、肥胖、胰岛素抗性、心脏性能降低、肌肉量减少、运动耐量和保持良好状态的下降相关。这些疾病一般在IGF-1缺陷的延长时间后变得越来越明显，如成年期中所出现的那样。因此，将此种疾病称为成人IGFD。
本发明的目的是提供使IGFD患者身高和生长速率增加以及改善代谢和功能的方法和组合物。在某些实施方式中，如在IGFD患者的情况下，治疗目的是恢复生物活性IGF-1水平或增加暴露于IGF-1的组织，如年龄和性别相同的正常受试者和儿童中所发现的那样，从而使这些受试者的身高和生长速率增加到年龄和性别相同的受试者的正常范围内，而在成人中，降低表征的IGFD的不良代谢性和功能性缺陷的发生率。
给予IGF-1
本发明通过将有效量的IGF-1给予患者提供了使身高和生长速率增加以及改善IGFD患者的代谢的方法和组合物。在一些实施方式中，采用天然人IGF-1。在其它实施方式中，采用IGF-1变体。在其它实施方式中，采用IGF-1取代物。
适合用于本方法的是IGF-1变体。经设计，IGF-1变体可保持与I型IGF受体的有效结合，还会降低与血清运载体蛋白，例如IGFBP的结合。在一个方面，这些变体的设计是根据胰岛素不与血清运载体蛋白结合的观察。参见1989年10月24日颁发的美国专利号4,876,242，特别将其全文纳入本文作为参考。来自合成的胰岛素样双链类似物的证据说明负责运载体蛋白结合的IGF-1的氨基酸在IGF-1的B区域。因此，可修饰人IGF-1的合成基因以编码IGF-1变体，其中hIGF-1的前16个氨基酸被人胰岛素B链的前17个氨基酸所取代。然后将合成基因置于酵母重组DNA表达***并从其中提取由修饰的酵母细胞生产的肽类似物并进行纯化。对IGF-1分子进行再修饰产生其它类似物，所有类似物具有显著的IGF-1 I型受体结合，并降低与血清运载体蛋白的结合。
本领域熟知的其它IGF-1变体和类似物也适用于本发明方法。这些变体包括例如：具有真正IGF-1的残基1-69的变体，在WO 96/33216中进一步描述，双链IGF-1超激动剂是具有简化的C结构域的天然存在的单链IGF-1衍生物，在EP 742,228中进一步描述。IGF-1类似物具有通式：BCn,A，其中B是IGF-1的B结构域或其功能类似物，C是IGF-1的C结构域或其功能类似物，n是C结构域中的氨基酸数量，约为6－12个氨基酸，包括约8－10个氨基酸，A是IGF-1的A结构域或其功能类似物。
也适用于本发明方法的是本领域熟知的IGF-1的功能突变体。这些功能突变体包括Cascieri等(1988，Biochemistry 27：3229-3233)所述的突变体，Cascieri等公开了IGF-1的四种突变体，其中三种对I型IGF受体的亲和力下降。这些突变体是：(Phe23、Phe24、Tyr25)IGF-1(它以其对1型和2型IGF和胰岛素受体的亲和力与人IGF-1等效)、(Leu24)IGF-l和(Ser24)IGF-1(它们与人胎盘I型IGF受体、胎盘胰岛素受体和大鼠和小鼠细胞的I型IGF受体的亲和力比IGF-1低)，和脱八肽(Leu24)IGF-1(其中在24位丢失芳香性与hIGF-1羧基端D区域的缺失相结合，它对I型受体的亲和力比(Leu24)IGF-1低，对胰岛素受体的亲和力比(Leu24)IGF-1高)。这四种突变体对人血清结合蛋白的亲和力正常。
也适用于本发明方法包括本领域熟知的IGF-1的结构类似物。这些结构类似物包括Bayne等(1988，J Biol Chem 264：11004-11008)所述的类似物，Bayne等公开了IGF-1的三种结构类似物：(1-62)IGF-1，它缺少IGF-1羧基端8个氨基酸的D区域；(1-27，Gly4，38-70)IGF-1，其中IGF-1的C区域的残基28-37被四个残基甘氨酸桥所取代；和(1-27，Gly4，38-62)IGF-1，具有C区域甘氨酸取代和D区域缺失。Peterkofsky等(1991，Endocrinology，128：1769-1779)公开了采用上述Bayne等的Gly4突变体的数据。美国专利号5,714,460涉及采用IGF-1或提高IGF-1的活性浓度以治疗神经损伤的化合物。
其它结构类似物包括Cascieri等(1989，J Biol Chem，264：2199-2202)所述的类似物，公开的三种IGF-1类似物，其中IGF-1的A区域中的特定残基被胰岛素A链中的相应残基所取代。这些类似物是(Ile41、Glu45、Gln46、Thr49、Ser50、IleS1、Ser53、Tyr55、Gln56)IGF-1，它是残基41从苏氨酸改变成异亮氨酸和A区域的残基42-56被取代的A链突变体；(Thr49、Ser50、Ile51)IGF-1；和(Tyr55、Gln56)IGF-1。
结合于IGFBP-1或IGFBP-3，从而抑制内源性IGF-1与IGFBP相互作用的IGF-1点变体也适用于本发明方法，见美国专利号6,509,443的描述。
在另一实施方式中，给予防止或抑制IGF-1与其结合蛋白相互作用的化合物，如能够有效抑制GF-1与其结合蛋白相互作用，从而使IGF-1与IGF受体结合的IGF-1激动剂分子能提高IGF-1水平。这种适用于本发明方法的IGF-1激动剂包括参见2001年6月26日颁发的美国专利号6,251,865中所述的激动剂，特别将其全文纳入本文作为参考。这些IGF-1激动剂分子可有效地取代结合于IGFBP的IGF-1。
IGF结合蛋白(IGFBP)是至少六种蛋白质的家族(参见Jones和Clemmons，1995，Endocr Rev，16：3-34；Bach和Rechler，1995，Diabetes Reviews，3：38-61)，其它相关蛋白质也可能与IGF结合。IGFBP与IGF-1和IGF-2结合的亲和性和特异性不同。参见Jones和Clemmons，上述；Bach和Rechler，上述。例如，IGFBP-3与IGF-1和IGF-2结合的亲和性相似，而IGFBP-2和IGFBP-6与IGF-2结合的亲和性比它们与IGF-1结合的亲和性高得多。参见Bach和Rechler，上述；Oh等，1993，Endocrinology，132,1337-1344。
也适用于本发明方法包括除天然IGFBP以外可通过与IGF-1结合可防止IGF-1与IGFBP结合从而提高IGF-1的生物活性的结合分子，如WO 94/04569所述。此外，能够防止或抑制IGF-1与其结合蛋白相互作用的其它分子包括IGF-1的配体抑制剂，如WO 97/39032所述。
也适用于本发明方法包括与IGFBP-1或IGFBP-3结合，从而抑制内源性IGF-1与IGFBP相互作用的IGF-1点变体，如美国专利号6,509,443中进一步所述。
也适用于本发明方法包括IGF取代物，它是由噬菌体呈现法发现的能够抑制IGF与其任何一种结合蛋白相互作用的肽，如美国专利号6,420,518；6,251,865和6,121,416中进一步所述，特别将其全文纳入本文作为参考。
小分子非肽抑制剂也可从IGF-1/IGFBP-3复合物中释放生物活性IGF-1。例如，发现异喹啉类似物有效(参见Chen等，2001，J Med Chem 44：4001-10)。用高通量筛选和IGFBP放射性配体结合测定可发现其它化合物，如Chen等，2001所述。
其它IGF-1激动剂包括但不限于：小分子；合成药物；肽；多肽；蛋白质；核酸(如DNA和RNA核苷酸，包括但不限于反义核苷酸序列、三链螺旋和编码生物活性蛋白质、多肽或肽的核苷酸序列)；抗体；合成或天然的无机分子；模拟物；和合成或天然的有机分子。
此外，本发明考虑采用基因治疗将IGF-1给予患者。通常，基因治疗可用重组载体在哺乳动物中表达IGF-1基因，使IGF-1水平提高(或过表达)。如果IGF激动剂化合物是肽，基因治疗也可用于表达编码IGF激动剂化合物的核酸。例如，反义寡核苷酸可用于降低IGFBP的表达。本领域普通技术人员可考虑到基因治疗的其它例子。
将核酸(任选地包含在载体中)引入受试者细胞用于基因治疗目的方法主要有两种：体内和离体。就体内递送而言，将核酸直接注入受试者，通常在需要提高IGF-1水平的部位。在离体治疗中，取出受试者细胞，将核酸引入这些分离细胞，修饰细胞可直接给予受试者，或，例如，装入多孔膜胶囊内植入受试者。参见，例如美国专利号4,892,538和5,283,187，特别将二者全文纳入本文作为参考。
可用各种技术将核酸引入活细胞。这些技术取决于核酸是否体外转移到培养细胞中或者体内转移到预期宿主的细胞中。适合于将核酸体外转移到哺乳动物细胞中的技术包括采用脂质体、电穿孔、显微注射、细胞融合、DEAE-葡聚糖、磷酸钙沉淀法等。离体递送基因的常用载体是逆转录病毒。
体内核酸转移技术的例子包括用病毒载体转染(如腺病毒、I型单纯疱疹病毒，或腺伴随病毒)和基于脂质的体系(例如，用于脂质介导的基因转移的脂质是DOTMA、DOPE和DC-Chol)。在一些情况下，需要用靶向靶细胞的物质，如对细胞表面膜蛋白或靶细胞特异的抗体，靶细胞上受体的配体等提供核酸来源。当采用脂质体时，与胞吞作用相关的细胞表面膜蛋白结合的蛋白可用于靶向和/或促进摄取，例如，针对具体细胞类型的衣壳蛋白或其片段，进行周期性内化的蛋白的抗体，和靶向胞内定位和延长胞内半衰期的蛋白。例如，Wu等，1987，J Biol Chem，262：4429-4432；和Wagner等，1990，Proc Natl Acad Sci USA，87：3410-3414中描述了受体介导的胞吞作用的技术。对目前已知的基因标记和基因治疗方法的综述见Anderson等，1992，Science，256：808-813和WO 93/25673和其中引用的参考文献。
联合治疗
本发明也考虑采用IGF-1和一种或多种其他合适的试剂，如提高总IGF-1血液浓度或增强IGF-1效果的试剂的联合治疗。在一个实施方式中，这些额外试剂通常使血液IGF-1超过血液中IGFBP的量或使IGF-1从IGFBP释放，并包括促生长剂。
用于此目的的促生长剂包括但不限于，在哺乳动物中促进内源性GH释放以提高IGF的血液浓度的GH促分泌素。例子包括TRH、二乙基己烯雌酚、茶碱、脑啡肽、E系列***素，VIP-胰泌素-胰高血糖素-GRF家族的肽和其它GH促分泌素如美国专利号4,411,890所述的GHRP-6、GHRP-1，和苯并稠合的内酰胺，如美国专利号5,206,235所公开。也参见例如，1996年5月23日公开的WO 96/15148。其它促生长剂包括GHRP、GHRH、GH及其类似物。例如，在1995年6月29日公开的WO 95/17422和WO 95/17423；Bowers，J，1993，Pediatr Endocrinol，6：21-31；和Schoen等，1993，Annual Reports in Medicinal Chemistry，28：177-186中描述了GHRP。例如，在1996年11月28日公开的WO 96/37514中描述了GHRH及其类似物。
可顺序或同时地共同给予该试剂和IGF-1，并可以与单独使用时相同、更高或更低的剂量给予该试剂，这取决于以下因素，如所用试剂类型、采用该试剂和化合物的目的和临床考虑的情况。此外，也考虑到操纵IGF状态的其它方式，如饮食或锻炼方案可用于联合治疗，作为本发明的一部分。
在另一实施方式中，适当的与其结合蛋白的任何一种或多种，例如IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-5或IGFBP-6一起给予IGF-1。不受限于机理，共同给予IGF-1和IGFBP可通过延长IGF-1半衰期提供比单独给予IGF-1大的反应。
适用的结合蛋白是IGFBP-3，如美国专利号5,258,287以及Martin和Baxter，1986，J Biol Chem，261：8754-8760所述。这种糖基化的IGFBP-3蛋白是在载有大多数内源性IGF的人血浆中发现的125-150Kd糖蛋白复合物的非还原SDS-PAGE凝胶上约53Kd的酸稳定性成分，也受GH调节。
可用美国专利号5,187,151所述的方法完成IGF结合蛋白和IGF-1的给药。简要说，通过皮下推注给予有效量的IGF-1和IGFBP，其摩尔比约为0.5:1－3:1，包括约0.75:1－2:1，如约1:1。
适合治疗的受试者
适合用本文所述方法治疗的受试者包括患有IGFD的受试者。通常，IGFD患者群体具有，例如，以下特征：1)身高至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下2个标准差(SD)，和2)IGF-1血液浓度至少在正常平均浓度以下1SD。在一个实施方式中，本发明包括治疗高亲和性生长激素结合蛋白的血液浓度不至少在正常平均浓度以下2SD，且未患Laron综合征的IGFD儿童的方法。在另一实施方式中，本发明包括治疗高亲和性生长激素结合蛋白的血液浓度不至少在正常平均浓度以下2SD，且未患部分生长激素不敏感综合征(部分GHIS)的IGFD儿童的方法。
在一个实施方式中，本发明包括治疗生长激素的平均或最大刺激血液浓度至少在正常范围内的IGFD儿童的方法。
在某些实施方式中，患有IGFD的受试者的身高，例如，至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下2.0SD，至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下2.5SD(即-2.5SD)，或至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下3.0SD，通常至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下2.0SD和3.0SD之间，约在相应年龄和性别的正常平均值以下2.5SD和3.0SD之间，或至少约在相应年龄和性别的正常平均值以下3.0SD。在某些实施方式中，患有IGFD的受试者的IGF-1血液浓度至少在其相应年龄和性别的正常范围以下1SD。IGF-1缺陷的受试者的IGF-1血液浓度可以是，例如，至少约在相应年龄和性别的正常平均浓度以下2.0SD，至少约在相应年龄和性别的正常平均浓度以下3.0SD，通常约在相应年龄和性别的正常平均浓度以下2.0SD至3.0SD。IGFD患者的高亲和性生长激素结合蛋白的血液浓度低于正常平均值，但在正常平均值以下不超过2SD。在某些实施方式中，高亲和性生长激素结合蛋白的血液浓度在正常平均浓度和正常平均浓度以下-0.5SD之间，在正常平均浓度和正常平均浓度以下0.5SD之间，在正常平均浓度以下0.5SD和1.0SD之间，在正常平均浓度以下1.0SD和1.5SD之间，或在正常平均浓度以下1.5SD和2.0SD之间。
可用本领域已知的常规方法鉴定得益于IGF-1水平提高的身材矮小症患者。可检测血液中的IGF-1水平。可用标准遗传学测定检测与IGF-1相关的遗传异常。可用常规测定检测局部IGF-1不足的标记(如IGFBP-1水平)。
可通过任何方法，包括RIA和ELISA在生物液体如体液或血液中测量IGF水平。例如，可用市售的放射性免疫测定(Medgenix Diagnostics，Brussels，Belgium；IGF-1 RIA试剂盒，Nichols Institute，San Juan Capistrano，CA)测定血液中的总IGF-1，尤其在用酸乙醇抽提血样以去除通过与抗IGF-1抗体竞争干扰IGF-1检测的结合蛋白后。可用市售的免疫放射测定(IRMA)测量IGFBP的IGFBP-1和IGFBP-3(Diagnostic System Laboratories Inc.，Webster，TX)。
另一方法包括测量血液中“游离”或活性IGF的浓度。例如，美国专利号5,198,340中描述的一种方法，特别将其全文纳入本文作为参考。2001年6月26日颁发的美国专利号6,251,865中描述了其它方法，特别将其全文纳入作为参考，以检测与IGF结合蛋白结合的内源性或外源性IGF或与IGF结合蛋白结合和不与结合于IGF结合蛋白的人IGF受体结合的化合物的量，或检测生物液体中未结合IGF的水平。此方法包括：(a)使该液体接触1)用于检测连接于固相运载体的对化合物特异的化合物(如对该化合物上表位特异的第一抗体)的方法，以致在该化合物的存在下，化合物上的IGF结合位点仍然可用于与IGF结合蛋白结合，从而形成该物质和IGF结合蛋白之间的复合物；和2)该化合物，时间足以使IGF结合蛋白上所有可用IGF结合位点饱和，从而形成饱和复合物；(b)使该饱和复合物接触具有可检测标记的第二种物质，该物质对IGF结合蛋白特异(如对IGFBP上的表位特异的第二抗体)，当化合物结合于IGF结合蛋白时，该物质可用于结合；和(c)定量分析结合的标记物质的量，以测量生物液体中的IGFBP；从而作为测量结合的化合物和IGF结合蛋白，结合的IGF和IGF结合蛋白，或该液体中存在的活性IGF的量的方法。
特别将其全文纳入本文作为参考的美国专利号5,593,844和5,210,017公开了配体介导的免疫功能结合蛋白测定方法，可用抗体来定量液体样品中的IGFBP量，其中在这些结合蛋白之一和与它结合的配体之间形成复合物。
上述采用抗体的定量技术称为配体介导的免疫功能方法(LIFA)，美国专利号5,593,844中描述了采用该方法通过接触IGF测定IGFBP的量，特别将其全文纳入本文作为参考。
给药剂量和方案
本领域技术人员，如临床医生或医生可根据本领域普通技术人员已知的几个因素来确定(例如通过临床试验)有效治疗剂量的选择。这些因素包括例如，IGF-1的具体形式和化合物药代动力学参数如生物利用度、代谢、半衰期等，在开发过程中确定，一般用于获得管理机构对药物化合物的批准。其它涉及剂量的因素包括待治疗疾病或病症、在受试者中获得的益处、受试者的体重、受试者的免疫状态、给药途径、给予该化合物或联合治疗剂是急性或慢性、伴随药物和本领域技术人员已知会影响所给予药物的药效的其它因素。
将IGFD作为新病症鉴定和治疗与鉴定和治疗GHD直接平行。其它人已经注意到(Drake等，2001，Endocrine Reviews 22：425-450)，仅在1989年出现了现代神经放射性成像技术后，才明确建立了对成人GH缺陷的诊断。对垂体较小或受损的患者以及低水平IGF-1和低水平GH的这种鉴定大大有助于建立对成人GHD的诊断。也因此，仅在相当近的时间内，人们才认识到有与自发性GH分泌失败相关的特征性临床综合征，并建立了采用重组GH来逆转它的许多特征。
对于如何用IGF-1治疗，通过实施GH替补疗法对考虑这些方法有指导性。在成人中，没有相当于儿童身高和生长的GH作用的生物学标记。因此，难以判断成人中GH替换的疗效。如果给予过高剂量，难以通过出现副作用来评价最佳GH取代。因此，以低剂量开始GH治疗，然后将剂量增加到最终维持剂量。通过测量IGF-1血液浓度来最佳地确定成人合适的GH剂量非常具有指导性，以避免IGF-1的上述生理浓度。
除了采用生长激素以外，拮抗剂也具有指导性。在GH过量的情况下(如肢端肥大症)，用生长激素拮抗剂治疗的当前目标是将IGF-1水平降低到正常范围内。测量IGF-1血液浓度的特征在于，作为治疗后存在肢端肥大症和持续性疾病的敏感和特异的指示物(Freda，2003，GH和IGF Research 13：171-184)。
现在，在几千名患者中测量了IGF-1的血液浓度的标准数据，以便确定IGF-1标准差评分(IGF-1 SDS)(Juul，GH and IGF Research 13，113-170,2003)。正如在儿童中，这些标准数据是根据年龄和性别调整的，以确定受试者在特定年龄和性别的标准范围。
清楚的是，成人中(和儿童中)合适替补疗法的平行争论是为了确立能够将IGF-1水平提高到根据年龄调整的正常范围中的IGF-1剂量。最近进行了许多工作，以确立儿童和成人中IGF-1水平的正常范围(Juul，GH and IGF Research 13,113-170，2003，特别将其全文纳入本文作为参考)。
在一些实施方式中，以受试者体重计，胃肠道外给予的每剂量中IGF-1总药物有效量约10微克/千克/日－400微克/千克/日，包括约20微克/千克/日－200微克/千克/日，如约40微克/千克/日－100微克/千克/日，但是，这需要进行大量的治疗判断。成人的优选剂量约为10微克/千克/日－160微克/千克/日。其它感兴趣的成人剂量约为10微克/千克/日－180微克/千克/日。在一些实施方式中，尤其感兴趣的是将20－240微克/千克/日IGF-1给予受试者。可通过任何手段，包括注射(单次或多次，如每天1-4次)或输注给予IGF-1。在某些实施方式中，可通过皮下注射每天给予IGF-1一次或两次。如果采用缓释剂型，一般所用剂量(以每天计)更小，至多到上述剂量的一半。
本发明还提供了用IGF-1和药学上可接受的运载体的药物组合物提高生长速率的方法。合适的药学上可接受的运载体包括不干扰药物组合物的生物活性的效力，基本上是化学惰性且无毒的药物组合物。合适的药物运载体的例子包括但不限于：盐溶液，甘油溶液、乙醇、N-(1(2,3-二油酰氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)和脂质体。这种药物组合物应含有治疗有效量的化合物，以及合适量的运载体，以提供适合于给予受试者的形式。该制剂应适合于给药方式。例如，口服给药需要肠溶衣以保护本发明化合物免于在胃肠道内降解。在另一实施例中，可以脂质体剂型给予本发明化合物，尤其是核酸，以使化合物与降解酶隔开，便于在循环***中运输，并有效穿过细胞膜递送到胞内位点。
在另一实施方式中，药物组合物包含IGF-1蛋白和/或一种或多种治疗剂；以及药学上可接受的运载体。在一个实施方式中，包含IGF-1蛋白，有或没有其它治疗剂；以及药学上可接受的运载体的药物组合物是以有效剂量。
可将本发明的药物组合物配制成中性或盐形式。药学上可接受的盐包括用游离氨基如由盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等衍生的游离氨基形成的盐，和用游离羧基如由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等衍生的羧基形成的盐。
在一些实施方式中，根据常规方法将该组合物配制成适合皮下注射或静脉内给予人的药物组合物。一般地，用于皮下注射或静脉内给予的药物组合物是无菌等渗缓冲水溶液。需要时，该组合物也可包括增溶剂和局部麻醉剂如利多卡因，以缓解注射部位的疼痛。通常，分别提供这些成分或将它们一起混合在单位剂型中，例如，作为在密封容器如说明活性物质的量的安瓿或sachette中的冻干粉末或无水浓缩物。当通过输注给予该组合物时，可用含有无菌药物级水、盐水或其它可接受稀释剂的输液瓶、袋或其它可接受容器分装。当通过注射给予该组合物时，可提供用于注射的无菌水或盐水的安瓿，以便在给药前将成分混合。
在某些实施方式中，IGF-1制剂如美国专利号5,681,814所述。此剂型如下：约2－20mg/ml的IGF-1，约2－50mg/ml的等渗物，约1－15mg/ml的至少一种稳定剂，以及缓冲液(如乙酸盐缓冲液或醋酸钠)，缓冲液的量使组合物的pH约为5－5.5。任选地，该制剂也可含有表面活性剂，优选量约1－5mg/ml，如约1－3mg/ml。
在一些实施方式中，该等渗物是浓度约为2-10mg/ml的无机盐或浓度约为40－50mg/ml的糖醇，该稳定剂是苄醇、酚或二者，该缓冲溶液是乙酸盐缓冲溶液。在其它实施方式中，该等渗物是无机盐，如氯化钠。
在其它实施方式中，该制剂包括约8－12mg/ml的IGF-1，约5－6mg/ml的氯化钠，约8－10mg/ml作为稳定剂的苄醇和/或约2－3mg/ml的酚，约50mM乙酸钠缓冲液，使pH约为5.4。任选地，该制剂含有约1－3mg/ml的聚山梨醇酯作为表面活性剂。
可将适合口服给药的药物组合物制成，例如胶囊或片剂；粉剂或粒剂；溶液、糖浆或悬液(在水性或非水性液体中)；可食用泡沫或搅打泡沫；或乳剂。片剂或硬明胶胶囊可含有，例如乳糖、淀粉或其衍生物、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁硬脂酸或其盐。软明胶胶囊可含有，例如植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。溶液和糖浆可含有，例如水、多元醇和糖。
用于口服给药的活性物质可涂覆有或混有延迟崩解或影响活性物质在胃肠道中吸收的物质(如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)。因此，例如，可获得在许多小时中缓释的活性物质，如果需要，可在胃肠道内保护活性物质免予降解。利用沿胃肠道的各种pH和酶条件，可配制用于口服给药的药物组合物，以在具体的胃肠道位置上促进活性物质释放。
适合胃肠道外给药的药物组合物包括但不限于：水性和非水性无菌注射溶液或悬液，它可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使药物组合物与所述受试者的血液基本等渗的溶质。可存在于这种药物组合物中的其它成分包括例如：水、醇、多元醇、甘油和植物油。适合胃肠道外给药的组合物可存在于单位剂量或多剂量容器，例如，密封安瓿和小瓶中，并可储存在冻干条件下，临用前需要加入无菌液态运载体，如用于注射的无菌盐溶液。可由无菌粉剂、粒剂和片剂制备临时注射溶液和悬液。这些药物组合物应含有治疗有效量或美容有效量的能够提高IGF-1血液浓度的化合物和合适量的运载体，以提供适合给予受试者的形式。该剂型应适合于给药方式。
适合透皮给药的药物组合物可作为用来与表皮的密切接触保持长时间的离散贴片提供。可作为，例如软膏、乳膏、悬液、粉剂、洗剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油提供适合局部给药的药物组合物。优选将局部软膏或乳膏用于局部给予皮肤、口、眼或其它外部组织。当制成软膏时，可将活性成分与石蜡基或可与水混溶的软膏基一起使用。或者，可用水包油基或油包水基将活性成分制成乳膏。
适合局部给予眼的药物组合物包括例如：眼滴剂或可注射的药物组合物。在这些药物组合物中，可将活性成分溶解于或悬浮于合适的运载体，该运载体包括例如，有或没有羧甲基纤维素的水性溶剂。适合在口中局部给予的药物组合物包括例如：锭剂、软锭剂和漱口液。
适合鼻给药的药物组合物可含有固体运载体如粉剂(优选粒度为20－500微米)。可以鼻吸方式，即从靠近鼻的粉末容器通过鼻迅速吸入给予粉剂。或者，适合鼻给药的药物组合物可包含液体运载体，例如，鼻喷雾剂或鼻滴剂。这些药物组合物可包含活性成分的水溶液或油溶液。可用特别适合的装置提供通过吸入给药的组合物，该装置包括但不限于：加压气雾化器、喷雾器或吹入器，可构建该装置以提供预定剂量的活性成分。
可作为栓剂或灌肠剂提供适合直肠给药的药物组合物。可作为，例如***栓剂、月经棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂型提供适合***给药的药物组合物。
栓剂所含的活性成分通常在0.5%－10重量%的范围。口服剂型优选含有10%－95重量%的活性成分。
在又一实施方式中，可用长效IGF-1剂型给予IGF-1，该剂型使得从该部位清除IGF-1延迟或从，例如注射或给药部位缓慢释放IGF-1。延长IGF-1血浆清除的长效剂型可以是复合，或共价连接于(通过可逆或不可逆键合)大分子如水溶性聚合物的IGF-1的形式，所述水溶性聚合物选自PEG和聚丙二醇均聚物和聚氧乙烯多元醇，即在室温下溶于水的聚合物。参见例如，美国专利号5,824,642，特别将其全文纳入本文作为参考。或者，IGF-1可复合于或结合于聚合物，以延长其循环半衰期。用于此目的的聚乙烯多元醇和聚氧乙烯多元醇的例子包括聚氧乙烯甘油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇、聚氧乙烯葡萄糖等。聚氧乙烯甘油的甘油骨架与例如，动物和人中出现的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的甘油骨架相同。该聚合物不需具有任何具体分子量，但它的分子量优选在约3500和100,000之间，更优选在5000和40,000之间。PEG均聚物优选是未取代的，但也可用烷基在其一端上取代。该烷基优选C1-C4烷基，最优选甲基。该聚合物最优选未取代的PEG均聚物、单甲基取代的PEG均聚物(mPEG)或聚氧乙烯甘油(POG)，分子量约为5000－40,000。
也可将IGF-1偶联于受体或抗体或抗体片段，用于给药。
给予本发明的药物组合物包括但不限于：口服、静脉内输注、皮下注射、肌内、局部、沉积注射(depo injection)、植入、延时释放模式、腔内、鼻内、吸入、肿瘤内、眼内和控释。也可经胃肠道外、透粘膜(如口腔粘膜)、鼻、直肠、***内、舌下、粘膜下或透皮引入本发明的药物组合物。优选地，经胃肠道外给药，即不通过消化道而通过例如，静脉内、皮下、肌内、腹腔内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内、动脉内或皮内等其它途径给药。本领域技术人员可理解在选择给药方式中考虑的具体优点和缺点。本发明包括多种给药方式。例如，通过皮下注射给予IGF-1蛋白，而通过静脉内输注给予联合治疗剂。而且，可同时(即共同给予)或连续地给予一种或多种IGF-1蛋白，有或没有其它治疗剂。例如，首先给予IGF-1蛋白，提高对随后给予第二治疗剂或治疗的敏感度。在另一实施方式中，给予一种或多种IGF-1蛋白的时间可重叠，有或没有其它治疗剂。例如，给予IGF-1蛋白7天，在IGF-1蛋白治疗的第五天开始时引入第二治疗剂，采用第二治疗剂的治疗在超过第7天继续IGF-1蛋白治疗。也可以循环方式间歇性给予IGF-1，如美国专利号5,565,428所述。
在一个实施方式中，通过控释或缓释***递送本发明药物组合物。例如，可用静脉内输注、可植入渗透泵、透皮贴片、脂质体或其它给药方式给予该药物组合物。在一个实施方式中，可采用泵(参见例如，Langer，1990，Science 249：1527-33；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201；Buchwald等，1980，Surgery88：507；Saudek等，1989，N.Engl.J.Med.321：574)。在另一实施方式中，可在小泡，尤其是脂质体中递送该化合物(参见例如，Langer，Science 249：1527-33(1990)；Treat等，1989，《传染病和癌症治疗中的脂质体》(Lipodsomes in the Therapyof Infectious Disease and Cancer)，Lopez-Berestein和Fidler(编)，Liss，NewYork，第353-65页；Lopez-Berestein，同前，第317-27页；国际专利公开号WO91/04014；美国专利号4,704,355)。在另一实施方式中，可采用聚合材料(参见例如，《控释的医学应用》(Medical Applications of Controlled Release)，Langer和Wise(编)，CRC Press：Boca Raton，Florida，1974；《控制的药物生物利用度，药物产品设计和性能》(Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance)，Smolen和Ball(编)，Wiley：New York(1984)；Ranger和Peppas，1953，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61；Levy等，1985，Science228：190；During等，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等，1989，J.Neurosurg.71：105)。缓释组合物的合适例子包括成形制品的形式，例如膜或微胶囊中的半渗透聚合物基质。缓释基质包括聚交酯(美国专利号3,773,919，EP 58,481)，L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸盐的共聚物(参见Sidman等，1983，Biopolymers，22：547-556)，聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(Langer等，1981，J.Biomed Mater Res，15：167-277),和Langer，1982，Chem Tech，12：98-105)，乙烯乙酸乙烯酯(Langer等，上述)或聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988)。缓释IGF-1组合物也包括脂质体包埋的IGF-1。用本身已知的方法制备含有IGF-1的脂质体，参见DE 3,218,121；Epstein等，1985，Proc Natl Acad Sci USA，82：3688-3692；Hwang等，1980，Proc Natl Acad Sci USA，77：4030-4034；EP 52,322；EP 36,676；EP 88,046；EP 143,949；EP 142,641；日本专利申请83-118008；美国专利号4,485,045和4,544,545；和EP 102,324。通常，该脂质体是小(约200－800埃)的单层类型，其中脂质含量大于约30摩尔百分数胆固醇，调整选择的比例用于最佳IGF-1治疗。
在又一实施方式中，可将控释***置于靶附近。例如，微量泵可将控制剂量直接递送到脑中，从而仅需要全身剂量的一部分(参见例如，Goodson，1984，《控释的医学应用》(Medical Applications of Controlled Release)，第2卷，第115-138页)。可将IGF-1直接递送到腹腔中，以优选地将内脏脂肪与药物接触。
在一个实施方式中，可能需要将本发明药物组合物局部给予需要治疗的部位；可通过，例如但不限于：手术期间局部输注、局部施用(例如，术后与创伤敷料结合)、注射、用导管、用栓剂或用植入物来实现此目的。植入物可以是多孔、非多孔或凝胶状材料，包括膜如sialastic膜，或纤维。
可在给予一种或多种治疗剂之前、期间和/或之后给予IGF-1。在又一实施方式中，在给予IGF-1和/或一种或多种治疗剂之间可以有重叠时间。
通过参照以下非限制性实施例可以更好地理解本发明，所提供的这些实施例仅作为本发明的范例。提出以下实施例是为了更完整地说明本发明的优选实施方式。然而，不应将它们理解为限制本发明的较宽范围。
实施例
提出以下实施例，以将如何制备和使用本发明的完整公开和描述提供给本领域普通技术人员，它们不应限制发明人所认为的发明范围，也不应代表以下实验是所进行的全部和仅有的实验。我们努力保证了所用数字(例如量、温度等)的准确度，但是应该允许一些实验误差和偏差。除非另有说明，份是以重量计算的份，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或近大气压。
实施例1
涉及GH-IGF轴的各种测量之间的相互关系
用GH进行的大规模监测研究，如国家合作生长研究(NCGS)的数据可帮助确定对IGF-1治疗有反应的患者群体，尤其是相关的着眼于未治疗患者和采用集中的测定结果的子研究。NCGS的一个这种子研究(子研究VI)注意到，发现进行激素测试的矮小儿童尽管最大刺激的GH水平相对正常但IGF-1水平低(IGF-1 SDS=-1.7±1.7，平均值±SD)的一组。此子研究的目的之一是探索涉及GH-IGF轴的各种测量之间的相互关系，包括刺激的GH、GHBP、IGF-1和IGF结合蛋白3(IGFBP-3)。数据惊人地显示有相当一部分受试的矮小儿童患有原发性IGFD，即GH充足但IGF-1缺陷。
经设计，NCGS子研究VI能够评价激素对身材矮小症的影响。此研究仅限于未治疗受试者，对矮小身材的激素基础进行评价。方案确定的目的是：1)鉴定GHBP血液浓度不可检测或低于正常值的患者，才可能进一步评价，以及测定身材矮小的儿童亚组的GHBP水平；和2)确定GHBP与GH、IGF-1和IGFBP-3的血液浓度的关系。
患者群体
评价了本研究中包括的受试者的矮小身材的激素基础。仅包括提供了GH刺激测试、IGF-1、IGFBP-3和GHBP的基线样本的患者。排除正在接受GH治疗的患者。
研究设计
召集时，收集一个血浆样品，用于测量GHBP、IGF-1和IGFBP-3。这伴随着多达8个血样，以由一个或两个标准GH引起的刺激测试测量的GH水平。对该方案进行修改，在未治疗受试者基线约一年后，或随后用GH治疗的受试者治疗约一年后，采集单个随访血样以重复测量GHBP、IGF-1和IGFBP-3。
实验室方法
将所有样本送到一个实验室(Nichols研究所)以集中确定激素水平。用GH单克隆抗体借助Hybritech免疫放射测定(IRMA)测量生长激素。这种IRMA测定的返回值大概是用GH放射性免疫测定得到的值的一半(IRMA中5ng/ml的GH值大概相当于RIA中的10ng/ml)。用放射性免疫测定(RIA，Nichols研究所)然后是酸-乙醇抽提来测量IGF-1。通过RIA用重组标准品和示踪剂测量IGFBP-3。通过配体介导的免疫功能测定(LIFA)测量GHBP(参见例如，美国专利号5,210,017)。
统计学分析
如果召集年龄在0和20岁之间且可得到所有四条基线实验室测量值，则将该受试者包括在分析中。数据表示为平均值±标准差(SD)，除非另有说明。数据表示为SD评分(SDS)，为各测量或测定提供的标准数据是根据年龄和性别调整的。
结果
将总共6447名受试者分为四组进行评价：
1)所有6447名受试者；
2)身高SDS<-2，IGF-1 SDS<-2和最大刺激的GH<10ng/mL的受试者；
3)身高SDS<-2，IGF-1 SDS<-2和最大刺激的GH>10ng/mL的受试者；和
4)身高SDS<-3，IGF-1 SDS<-3和最大刺激的GH>10ng/mL的受试者。
所有受试者
对于整个研究小组(n=6447)来说，在基线诊断评价时平均年龄为10.1±4.0岁，平均骨龄为8.0±3.8岁，平均骨龄延迟=2.2±1.6岁，平均身高SDS为-2.5±1.1，平均BMI SDS为-0.5±1.4。在基线上，68%的受试者为男性和76%为***前受试者。正如所料，在基线上77%的受试者的身材矮小症没有确定的病因。仅75%患有身材矮小症的受试者的身高SDS<-2(n=4663)，87%的血清IGF-1在正常SDS以下<0(正常平均值)，这些患有身材矮小症的儿童中39%，或1955名儿童具有SDS<-2的血清IGF-1。
Hybritech测定的6447名受试者的最大刺激(峰值)GH水平的中值是7.5μg/L，相当于放射性免疫测定(RIA)的15μg/L。IGF-1 SDS的平均值是-1.7±1.7和IGFBP-3SDS是-1.0±1.6。然而，平均GHBP SDS是-0.2±1.2。对数峰值GH水平与IGF-1 SDS和IGFBP-3 SDS正相关(r分别为0.29、0.28)和与GHBP SDS负相关(r=-0.19)。在IGF-1 SDS和IGFBP-3 SDS之间存在较强相关性(r=0.65)。GHBP SDS与IGF-1 SDS和IGFBP-3 SDS的正相关性弱(r分别为0.15、0.12)。
低IGF-1和低GH的矮小受试者
第2组受试者的身高SDS<-2，IGF-1 SDS<-2，最大刺激的GH<10ng/mL。这些受试者构成“GH缺陷”组(1955中n＝776，或39%的矮小IGF缺陷组)。该组中，64%男性，82%是***前受试者。平均IGF-1 SDS为-3.8±1.8，58%具有IGF-1 SDS<-3。该组是生长激素缺陷组，称为GHD。
至少是正常值的低水平IGF-1和GH的矮小受试者
第3组受试者的身高SDS<-2，IGF-1 SDS<-2，最大刺激的GH>10ng/mL。这些受试者构成“IGF缺陷/GH充足”组(1955名患者中n=1179，或61%的矮小IGF缺陷阻)。与第二组相比，该组的男性百分比更大(71%)。平均IGF-1 SDS是-3.0±0.9，41%具有IGF-1 SDS<-3。39%的身高SDS<-3。这就是在本研究中称为原发性IGFD的组。
至少是正常值的非常低IGF-1和GH水平的非常矮小受试者
第4组受试者的身高SDS<-3，IGF-1 SDS<-3，最大刺激的GH>10ng/mL。这些受试者构成极端身材矮小和极端IGF缺陷的一组(n=212，或18%的IGFD受试者)。这就是在本研究中称为严重原发性IGFD的组。
讨论
尽管经过几十年的研究，明显身材矮小症患儿的治疗仍然是非常主观的事情，在各个国家、研究机构之间、甚至在相同机构工作的医生之间都有不同。采用目前主要由重组人生长激素(rhGH)和促性腺素释放激素(GnRH)激动剂组成的促生长治疗的标准包括激素、发育学、放射造影、遗传、伦理和经济因素。除了治疗病因内在的病症(如甲状腺功能减退或性早熟)或用rhGH治疗特别批准的适应症(如特纳综合征)以外，干扰问题常常归结为1)GH-IGF轴有缺陷吗？和2)在不治疗的情况下最终成年身高明显受损吗？
GH缺陷测试通常包括药理刺激，这与刺激GH释放的机制不同。仅有很少比例(约5-10%因身材矮小症而进入诊所的患者)身材矮小症患儿是GH缺陷的。然而，几项研究提示，在大量非GHD患者中GH/IGF***中的其它异常可能引起身材矮小症。例如，在许多身材矮小症患者中，低水平IGF-1与GH缺陷无关。
来自大规模市场后监测研究，如Genentech国家合作生长研究(NCGS)或Kabi国际生长研究(KIGS)的数据表明，许多非GH缺陷的儿童正在接受rhGH治疗，他们代表与分类为GH缺陷的患者相似的一组患有一定程度身材矮小症的患者。本领域许多研究人员感觉到，对这些患者进行促生长治疗是不必要的，因为他们患有“正常变体”的身材矮小症，或仅为“组成型生长和***延迟”和“家族性身材矮小症”的一些组合。然而，这些分类各自取决于证明GH-IGF轴正常，而且，最终成年身高在(或将)在父母中值目标范围内。反之，被认为需要GH治疗的患者一般未达到他们的遗传身高潜力，有或没有标准剂量的GH治疗。而且，似乎许多患者具有低IGF-1水平。
最终，作为大多数GH生物作用的关键介导物的***I(IGF-1)的缺陷，对于理解沿GH/IGF轴的异常是关键的。当然，由于类似的深度IGF-1缺陷的最终结果，严重生长激素不敏感(Laron)综合征能够引起的生长失败与GH缺陷的严重形式中观察到的相当。虽然在确定的GH缺陷情况下认为正常水平的IGF-1不平常，但低水平IGF-1在GH明显充足的患者中也许比人们所预见的更常见。相反，此研究证明正常GH和异常IGF-1相对常见。另一方面，IGF-1缺陷在GH充足的儿童中相对常见。
在没有营养不良或肝病的情况下，在其它方面健康的个体中可用GH-IGF轴缺陷解释IGF缺陷。在GH充足的患者中，可能在GH受体或下游水平上存在部分GH不敏感。在1-5%患有所谓特发性身材矮小症的儿童中，在GH受体的胞外结构域中发现了可证明的损伤。也报道了如通过酪氨酸磷酸化测定的GH受体信号转导的异常。理论上，孤立的IGF缺陷或抗性的其它原因可能是由于影响Stat5B基因、IGF结合蛋白或IGF受体的基因缺陷。
在大部分其它方面健康的儿童中，我们对IGF缺陷的原因了解甚少。在GH分泌明显正常或甚至升高的情况下，此原因必定是部分GH不敏感的一些形式，显然在大多数情况下此种GH抗性的确切本质是未知的。与其它身材矮小症组相比，被召集到GH治疗的临床研究中的ISS患者趋向于低水平GHBP，并且对标准剂量的rhGH反应差。然而，在此至今仍未治疗患者的子研究中观察到正常水平的GHBP。清楚的是，无论选择过程怎样，医生都要在对这些儿童进行rhGH治疗之前启动选择，这可能包括低水平IGF-1、骨龄延迟和其它因素，产生具有GH抗性的临床迹象的一组。
因此，重组人IGF-1(rhIGF-l)治疗已经成功地用于深度IGF缺陷的三种极罕见形式，包括GH受体基因、GH基因或IGF-1基因的缺陷。该研究确定，大量患有无法解释的身材矮小症的儿童具有某种程度的IGF-1缺陷但GH仍充足。因为目前用rhGH替补疗法治疗GH缺陷，所以rhIGF-1替补疗法在IGF缺陷患者中有作用。
实施例2
身高和IGF-1血液浓度之间的关系
此研究的目的是在成人中检测身高和IGF-1血液浓度之间的关系，然后用rhIGF-1治疗患者。
受试者
选择以前诊断患有II型糖尿病(DM)的个体用于研究。44名受试者是30-70岁的男性和女性，其血红蛋白Alc水平大于8.0%。这些受试者全部接受仅用口服药物治疗高血糖症。
抽血并测量体重。用酸-乙醇抽提样品后用放射性免疫测定测量总IGF-1。也测量了血红蛋白Alc水平。也测量了收缩血压。
然后用rhIGF-1治疗患者，如实施例1所述，皮下注射，每千克体重20或40微克，每日两次，12周。
结果
图1显示了用rhIGF-l治疗之前，身高标准差评分(身高SDS)和IGF-1的血液浓度之间正相关(r=+0.45)和高度统计学显著性(p=0.002)关系。由于浓度不是正常分布，将IGF-1值表示为对数形式。
rhIGF-1治疗降低了血糖水平，并将血红蛋白Alc水平从9.9%降到9.1%，这是显著下降(p<0.001)。
rhIGF-1以20微克/千克，每日两次的治疗将收缩血压从140.4降到130.9，治疗后下降了9毫米汞柱，这是高度显著的下降(p<0.001)。
结论
在IGF-1的血清浓度与患者身高正相关中获得了意料之外的结果。关于影响IGF-1血液浓度的因素的最近和详尽的综述指出“[i]n成人，IGF-1与内源性GH分泌无关...”(Juul，2003，GH and IGF Research 13：113-170)。该综述继续指出“必须考虑成人中IGF-1的其它调节剂”。这些作者所考虑的因素是“身体组成、身体活动性、生活方式吸管和性甾体水平的改变”。没有提及成人中身高和IGF-1水平之间的关系。
这个惊人的发现第一次提供证据说明，经证明与身材矮小症相关的许多因素如心血管疾病、肾病、糖尿病和骨病与低水平的IGF-1或IGFD相关。
此外，这些数据显示在这些患者中进行替补疗法对血糖、血红蛋白Alc和血压有显著影响。这些是反映与成人身材矮小症相关的疾病的所有测量值。因此，显然用IGF-1对这些患者进行替补疗法是有效和必要的。因此，预计IGF-1取代对起因于IGFD和身材矮小症的许多疾病有显著影响。
实施例3
给予rhIGF-1
进行将rhIGF-1终身给予动物的动物研究，以研究rhIGF-1对正常动物的长期影响。
已证明，GH的效力限于GH分泌正常的人。GH分泌正常的儿童(所谓特发性身材矮小症患者)显示对GH的生长反应非常小。可预计，rhIGF-1的长期效果可能受限于效应如rhIGF-1引起骨龄加速增加，这会使长骨骨骺早闭合，从而限制生长能力；或者rhIGF-1抑制GH分泌，从而对生长有自身限制作用。
本实施例证明了动物长期研究与长期治疗成长中的儿童相当或相似。因为相对于它们的寿命来说，大鼠的长骨骨骺保持开放非常长的时间，所以大鼠可能在它们生命的大部分时间中都在生长。该实施例对非常大量的动物采用广泛剂量的rhIGF-1，进行非常长的时间。
动物
雄性和雌性
Figure BDA00002155557600321
(SD)BR VAF/
Figure BDA00002155557600322
大鼠购自Portage，Michigan，facilityof Charles River Laboratories，Inc.。在开始治疗时，动物是41－44日龄。在开始治疗时，雄性重量为178－264克，雌性重量为131－199克。
在不锈钢、屏底笼中单独饲养动物(除了在驯化的前3天，集体饲养动物)。因为健康问题，在研究期间将一些动物放入聚碳酸酯笼中。
除了禁食时外，提供检定过的啮齿类食物(#5002粗粉，PM Feeds，Inc.)。生产商常规分析了食物中的营养成分和环境污染物。
随意供给水。分析了水样品中特定的微生物和环境污染物。
驯化
在开始治疗前，将450只雄性大鼠和450只雌性大鼠驯化14天(雄性动物)或15天(雌性动物)。通常，动物显得健康。在驯化期间，检查动物的健康问题异常，进行目测，随机化分组前约1周和随机化分组时记录所有动物的体重。在驯化期间记录所有动物的食物消耗约1周。
组名称和剂量水平
由实验室兽医检查动物，发现适用于研究的就包括在内。为研究选择动物的依据是：临床观察、体重、目测和其它合适的数据。用经设计实现与治疗组体重平衡的封闭方法将动物分配给治疗组。在随机化分组时，动物的体重变化不超过各性别平均体重的±2个标准差。用Levene测试分析组平均体重，使均一性在5.0%概率度水平上变化，发现是均一的。根据以下设计分配动物进行研究。
表1
Figure BDA00002155557600331
a剂量体积是1毫升/千克。根据最近记录的体重确定各个剂量。
结果
以所有剂量水平给予rhIGF-1都引起雄性和雌性的体重增加。这种效应随剂量增加而增大，但是在给予10.0毫克/千克/日的动物中这种效应仅稍大于给予4.0毫克/千克/日的动物。在10.0、4.0和1.0毫克/千克/日剂量水平上，在从第6周开始的大部分研究中对雄性平均体重的影响通常是统计学显著的；在给予0.25毫克/千克/日的雄性中，首先在第22周显示统计学显著性变化。对于雌性而言，在给予10.0和4.0毫克/千克/日的动物中从第3周开始的，在给予10.0毫克/千克/日的动物中从第6周开始的大部分研究中，对平均体重的影响通常是统计学显著的。对给予0.25毫克/千克/日的雌性而言，通常从第20周-第63周注意到统计学显著性变化。在给予4.0或10.0毫克/千克/日的动物中，影响体重的程度是显著的。在第69周开始时，给予高剂量的雄性和雌性的存活时间至少为50%，给予0.25、1.0、4.0或10.0毫克/千克/日的雄性的平均体重分别是对照值的109%、116%、123%和129%；对于雌性，平均体重分别是对照值的104%、113%、128%和131%。用于测试材料治疗的动物的体重增加与也在这些组中注意到的食物消耗的增加相一致。
小结
结果显示，在GH分泌正常的动物中，rhIGF-1具有强烈促生长活性。相反，在GH分泌正常的人中用GH治疗获得的效果有限，如在将GH给予特发性身材矮小症患儿的研究中所见，与在GHD中GH治疗的加强效果相反。
实施例4
在由IGF缺陷引起身材矮小症的患儿中长期rhIGF-1治疗的研究
此研究的目的是评价在由IGF缺陷引起身材矮小症(儿科原发性IGFD)的患儿中用rhIGF-1进行长期替补疗法的效果和安全性。
对人类健康的重要性
重组人IGF-1已用于临床试验，治疗最严重影响的原发性IGF缺陷病例(Laron综合征和人GH基因缺失的严重病例)。由于非常低的线性生长速度，这些个体在未治疗情况下的身高标准差评分通常随年龄下降。采用皮下注射，剂量为40-120微克/千克，每日两次。已证明，40-60微克/千克的剂量是边缘有效的，身高速度的增加最适度，通常不足以提高身高标准差评分，即未观察到“赶上”生长。80-120微克/千克的剂量范围通常显著引起线性身高速度的改善，足以提高身高标准差评分，在治疗中观察到这种提高持续了长达10年。在IGFD较轻的患者(例如，身高和血清IGF标准差评分为负2或更低的患者)中，rhIGF-1治疗的疗效未知。这些受试者患有一定程度的身材矮小症，生长激素治疗被批准用于患有生长激素缺陷、特纳综合征、子宫内生长迟缓和普拉德-威利综合征的受试者。经设计，该试验能够确定患有类似程度的身材矮小症(身高小于-2 SD)和IGFD(血液IGF-1小于-2 SD)的儿童是否对rhIGF-1治疗有良好的反应。
在正常成年受试者和患有I型和II型糖尿病的受试者中对rhIGF-1的药代动力学分析强烈表明，IGF结合蛋白在血清中的优势浓度，最明显的是IGFBP-3的浓度大大地影响给予rhIGF-1的安排。在血清IGFBP-3浓度和给予的rhIGF-1的清除率之间存在非常显著的关系，以致低IGFBP-3血清浓度预示着rhIGF-1的快速清除，并可能降低疗效。
最适度的原发性IGFD儿童的IGFBP-3缺陷比患有Laron综合征的受试者少。因此，在此试验设计中采用了rhIGF-1的更有限的剂量范围(50-100微克/千克，每日两次)。
IGFD的极端形式称为GHIS，或Laron型侏儒症(Laron Z等，1980，Ann Clin Res12：269-77；Laron Z等，1966，Isr J Med Sci 2：152-55；Laron Z等，1968，Isr J Med Sci 4：883-94)，并以常染色体隐性性状传递。在亚洲犹太人和其它中东人中非常常见，但在其它种族中偶发。虽然描述了GH受体缺陷的分子异质性(Amselem S等，1991，Trends Endocrinol Metab 21：35-40)，但患病个体共有严重GH缺陷的临床特征：他们矮小，生长速率慢，面部特征和身体比例不成熟，以及体内脂肪过多。在GH缺陷患者中，IGF-1的血清浓度低。然而，与GH缺陷相反，GH血清浓度升高，刺激GH分泌产生上述正常反应，外源给予的GH不能提高IGF-1水平或产生期望的代谢和生长反应。在这种情况下，GH抗性的基础是细胞表面上缺陷的(或无)GH受体。此外，在受疾病侵袭的患者中常常不能检测到与GH受体胞外结构域同源的循环GH结合蛋白。相信其中发现了血清GH结合蛋白的患者具有GH受体的跨膜或胞内结构域缺陷，或具有GH作用的受体后途径的缺陷(Godowski P等，1989，Proc Natl Aced Sci(USA)1989；86：8083-7；Eshet R等，1984，Isr J Med Sci20：8-11)。
在该方案中指出的IGFD形式出现于生长激素信号通路缺陷的儿童中，他们的组织对生长激素反应差，因为他们转导的生长激素信号非常弱。除了身材矮小症之外，这些儿童具有特征性生化状态，包括生长激素水平高，不适合的IGF-1低循环水平。预计他们对药理量的外源性GH反应差。
在一些GHIS患者中rhIGF-1是替补疗法的有效形式的数据是依据用衍生自Laron型患者的细胞系进行的体外研究以及动物和正常成人的体内研究。衍生自IGFD患者(Laron型)的红系祖细胞和永久转化的T细胞系显示响应于1-10ng/ml的IGF-1体外增殖(Geffner ME等，1987，J Clin Endocrinol Metab 64：1042-6)。人IGF-1的体内输注刺激了GH缺陷型小鼠和垂体切除的大鼠体重增加和线性生长(VanBuul-Offers S等，1986，Pediatr Res 20：825)。当输注入胰岛素缺陷型大鼠时，IGF-1在不加重高血糖症或糖尿的情况下刺激生长(Schoenle E等，1982，Nature 296：252)。当缓慢连续输注rhIGF-1似乎被良好耐受时(Zapf J等，1986，J Clin Invest77：1768)，给予IV推注产生低血糖，一种预期的胰岛素样效应(Guler H-P等，1987，N Engl J Med 317：137)。
Laron和同事们(Laron Z等，1991，Clin Endocr 35：145-50)以120或150毫克/千克/日剂量，每日七次将重组IGF-1皮下注射给10个患有GHIS(Laron型)的受试者。这导致血清III型前胶原明显上升，血浆GH、血清胆固醇、血清SGOT和血清LDH降低。观察到血浆胰岛素的可变反应，一些患者的禁食胰岛素浓度降低而其他人则升高。
Walker等(1991，N Engl J Med 324：1483-8)研究了一个8.9岁的男孩，患有良好鉴定的Laron型IGF-1缺陷。此儿童具有该综合征典型的身体特征和生化特征：严重的生长失败；高血清GH；低IGF-1；无GH结合蛋白；不能响应于短期给予GH而增加IGF-1；在六个月的GH治疗试验期间不能显示出生长改善。此患者接受了11天的rhIGF-1(Genentech)输注，输注后也观察了8天。尽管GH治疗没有产生代谢效果，但是IGF-1输注使各种代谢参数产生了惊人改变(Walker JL等，1991，N Engl JMed 324：1483-8)。这些结果证实，GH的大多数体内效果是通过IGF-1介导的，rhIGF-1取代可绕过GH的代谢抗性。此外，这些结果说明，很可能rhIGF-1使由GH受体缺陷引起IGFD的患者产生生长。除了这些代谢效果之外，本研究证明rhIGF-1输注可产生禁食性低血糖(由于该肽的胰岛素样特性)以及减弱进餐诱导的胰岛素分泌导致餐后高血糖。
开发了一种治疗方案，以测定IGF-1治疗是否可以维持原发性IGFD患者的线性生长。患者在没有副作用的情况下维持最优生长所需的剂量。120微克/千克剂量的rhIGF-1的耐受性良好，并使IGF-1的血浆浓度在正常范围中。
研究计划
该方案的目的是测定通过皮下注射长期将重组人***I(rhIGF-l)，以80微克/千克－120微克/千克的剂量每日两次或每日三次给予原发性IGFD患儿是否安全有效，是否可恢复原发性IGFD患儿的正常生长和代谢。
受试者：
征集由于原发性IGFD而生长受损的患者。包含标准包括身高至少在其年龄正常平均值以下2SD；生长速率小于其年龄的50个百分数；血浆IGF-1在其年龄的平均值以下2SD；年龄在2岁以上；随机或刺激的GH水平至少是正常值，它定义为GH水平大于或等于10ng/ml。排除标准包括活动的恶性肿瘤或任何恶性肿瘤病史；由于其它原因生长失败；生殖泌尿、心肺、胃肠道或神经***障碍，其它内分泌失调，营养/维生素缺乏或软骨营养不良；用任何皮质类固醇或影响生长的其它药物治疗；临床上显著的心律失常病史的临床上显著的EKG异常。
方法：
每年访问：
由相同的临床医生用标准设备测量人体的身高和体重。也记录血压。获得过渡期间病史，包括评价治疗的副作用。
审阅了研究药物用药记录。进行ECHO来评价心脏的尺寸和功能。进行肾超声来监测肾的大小和生长。进行听力图和鼓室压测量来评价听力。进行DEXA扫描来评价骨矿物质含量和身体组成。
治疗：
受试者接受rhIGF-1替补疗法，其剂量范围是80-120微克/千克，每日两次或每日三次皮下给予，每日最大总剂量为240微克/千克。为各患者选择剂量的依据是患者耐受和滴定以优化生长。
如果发生低血糖症状，则指导患者和患者的父母/监护人用家用血糖分析仪监测在家时的血糖水平。指导看护人在低血糖症状的读数低于40mg/dl或高于200mg/dl时致电研究人员。
每年访问六个月后，儿科内分泌学家检查该患者。在此次访问中，筛查可能的治疗效果，由同一临床医生用标准化设备测量人体身高和和体重。也审阅研究药物用药记录。
样品分析
对血清IGF-1和GH水平以及CBC、血小板计数、血清化学和甲状腺功能进行实验室测试。
数据分析
这些儿童治疗前的生长速率约为2-4.0厘米/年。记录并小结了副作用事件。
由于以下原因让患者停止用药：
·发生需要停止该研究的医学症状。
·发生在研究人员的判断中会显著影响对临床和精神状态的评价的间发病。
·患者、父母或监护人希望停止参与。
·不顺从该用药方案。
结果和讨论
在这些IGFD儿科患者中，用rhIGF-1治疗使生长速率显著提高。
用rhIGF-1治疗下表2中显示的5名患者至少一年，每日两次皮下注射80－120毫克/千克。
表2：用rhIGF-1治疗的IGFD患者的患者特征和生长速率
Figure BDA00002155557600381
平均值＝  3.6  9.0
GH水平
GH刺激测试后在这些患者中测量的生长激素水平全部在正常水平(10ng/ml)以上。因此，该研究中所有患者都是GH充足的。
IGF-1水平
将IGF-1水平与2个来源的标准数据组相比，估计上述5名患者的IGF-1 SDS值。用至少2个标准数据之一确定，上述患者的IGF-1 SDS值在正常范围内(SDS值在正常平均值以下小于2)。因此，这些患者可称为患有儿科原发性IGFD或严重儿科IGFD，这取决于有些患者的标准数据组被用来计算IGF-1 SDS值。
生长速率
这些患者的基线身高SDS评分均在平均值以下小于2。因此，这些患者也可称为患有IGFD或严重IGFD。患者的基线生长速率平均值是3.6厘米/年。当用rhIGF-1治疗患者时，他们的生长速率增加到平均9.0厘米/年。生长速率增加5.4厘米是临床上显著的增加。
因此，这些数据显示用rhIGF-1治疗儿科原发性IGFD患者和严重儿科原发性IGFD患者能提高生长速率。
特别将本文引用的所有参考文献纳入作为参考，正如在文中完整列出的那样。
上文中公开了本发明的示范性实施方式后，本领域技术人员将认识到，此公开仅为示范性，所以各种替代形式、适应性改变和修改都在本发明范围和申请人的考虑范围内。因此，本发明不限于如上所述的特定实施方式，但受所附权利要求书的限定。

Claims (15)

1.***-1即IGF-1用于制造治疗患有原发性***-1缺陷即IGFD的人受治者的药物的用途，其中所述受治者特征如下：
在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，身高至少在同性别同龄者身高的正常平均值以下约2个标准差(SD)，和
在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，IGF-1的血液水平至少在同性别同龄者的正常平均水平以下约1SD，
其中所述受治者未患Laron综合征或部分生长激素不敏感综合征，所述药物能有效治疗所述受治者的IGFD。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述受治者的特征还有，生长激素结合蛋白(GHBP)的血液水平至少是同性别同龄者的正常值。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述受治者的特征还有，生长激素(GH)的血液水平至少是正常值。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述受治者的IGF-1血液水平至少在同性别同龄者的正常平均水平以下约2.0SD。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为皮下给药剂型。
6.***即IGF-1用于制造在***-1缺陷即IGFD受治者中至少获得相应年龄和性别的正常***-1水平的药物的用途，其中所述受治者的特征如下：
在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，所述受治者的身高至少在同性别同龄者的正常平均值以下约2个标准差(SD)，和
在用IGF-1治疗时或初次治疗之前，所述受治者的IGF-1血液水平至少在同性别同龄者的正常平均水平以下约1SD，
其中所述受治者未患Laron综合征或部分生长激素不敏感综合征，所述药物在所述受治者中获得相应年龄和性别的正常IGF-1血液水平。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述受治者的特征还有，生长激素结合蛋白(GHBP)的血液水平至少是同性别同龄者的正常值。
8.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述受治者的特征还有，生长激素(GH)的血液水平至少是正常值。
9.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述受治者的IGF-1血液水平至少在同性别同龄者的正常平均水平以下约2.0SD。
10.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述药物为皮下给药剂型。
11.如权利要求6所述的用途，所述药物是用于治疗患有原发性***-1缺陷的所述受治者的药物。
12.以上权利要求中任一项所述的用途，所述IGF-1是IGF-1变体。
13.以上权利要求中任一项所述的用途，所述IGF-1是重组人IGF-1。
14.以上权利要求中任一项所述的用途，所述IGF-1是与天然IGF-1相比在N末端缺失多达五个氨基酸的天然IGF-1分子。
15.以上权利要求中任一项所述的用途，所述受治者是人、且是儿童。
CN2012103482168A 2003-09-12 2004-09-09 ***-1(igf-1)缺陷的治疗方法 Pending CN102861321A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50257903P 2003-09-12 2003-09-12
US60/502,579 2003-09-12

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800308642A Division CN1870893A (zh) 2003-09-12 2004-09-09 ***－1(igf－1)缺陷的治疗方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102861321A true CN102861321A (zh) 2013-01-09

Family

ID=34619295

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012103482168A Pending CN102861321A (zh) 2003-09-12 2004-09-09 ***-1(igf-1)缺陷的治疗方法
CNA2004800308642A Pending CN1870893A (zh) 2003-09-12 2004-09-09 ***－1(igf－1)缺陷的治疗方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800308642A Pending CN1870893A (zh) 2003-09-12 2004-09-09 ***－1(igf－1)缺陷的治疗方法

Country Status (18)

Country Link
US (3) US7258864B2 (zh)
EP (2) EP2274978B1 (zh)
JP (1) JP4738337B2 (zh)
CN (2) CN102861321A (zh)
AT (1) ATE536186T1 (zh)
AU (1) AU2004291833B2 (zh)
CA (1) CA2538342C (zh)
DK (1) DK2274978T3 (zh)
ES (2) ES2541673T3 (zh)
HU (1) HUE027218T2 (zh)
IL (1) IL174209A (zh)
MA (1) MA28091A1 (zh)
NZ (1) NZ545940A (zh)
PL (1) PL2274978T3 (zh)
PT (1) PT2274978E (zh)
TN (1) TNSN06082A1 (zh)
WO (1) WO2005049792A2 (zh)
ZA (1) ZA200602183B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111684283A (zh) * 2017-12-19 2020-09-18 阿特纳赞塔里斯有限公司 通过含马昔瑞林的组合物评估人生长激素缺乏症的方法

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2274978E (pt) * 2003-09-12 2015-07-09 Ipsen Biopharmaceuticals Inc Métodos para tratamento da deficiência do fator de crescimento de tipo insulina i (igf-i)
EP1901770B1 (en) * 2005-06-02 2014-12-24 Ipsen Biopharmaceuticals, Inc. Gh and igf-1 for treatment of growth disorders
WO2008153929A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Massachusetts Institute Of Technology Igf for the treatment of rett syndrome and synaptic disorders
US20090177142A1 (en) 2008-01-09 2009-07-09 Smiths Medical Md, Inc Insulin pump with add-on modules
US8986253B2 (en) 2008-01-25 2015-03-24 Tandem Diabetes Care, Inc. Two chamber pumps and related methods
US8408421B2 (en) 2008-09-16 2013-04-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Flow regulating stopcocks and related methods
AU2009293019A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Tandem Diabetes Care Inc. Solute concentration measurement device and related methods
CA2643529C (en) * 2008-11-06 2019-05-21 Kenneth W. Adams Method and composition for enhancement of male erectile function
US9250106B2 (en) 2009-02-27 2016-02-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for determination of flow reservoir volume
US8573027B2 (en) 2009-02-27 2013-11-05 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for determination of flow reservoir volume
WO2011011071A2 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of insulin-like growth factor-1 (igf-1)
CA2768621C (en) 2009-07-22 2016-04-05 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of insulin-like growth factor-1 (igf-1) having amino acid substitution at position 59
US8758323B2 (en) 2009-07-30 2014-06-24 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
WO2011150228A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-01 The Children's Hospital Of Philadelphia Research Institute Compositions and methods for the diagnosis and treatment of primary insulin-like growth factor deficiency (pigfd) and idiopathic short stature (iss)
WO2012094755A1 (en) * 2011-01-14 2012-07-19 Theratechnologies Inc. Assessment of igf-1 levels in hiv-infected subjects and uses thereof
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
US9555186B2 (en) 2012-06-05 2017-01-31 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
US10201656B2 (en) 2013-03-13 2019-02-12 Tandem Diabetes Care, Inc. Simplified insulin pump for type II diabetics
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
US9492608B2 (en) 2013-03-15 2016-11-15 Tandem Diabetes Care, Inc. Method and device utilizing insulin delivery protocols
MX2017007905A (es) * 2014-12-16 2017-09-05 Puretein Bioscience Llc Metodos para aumentar el factor de crecimiento insulinico 1 (igf-1) en suero en un animal.
WO2019075404A2 (en) * 2017-10-13 2019-04-18 The Metrohealth System IGF-1 (INSULIN GROWTH FACTOR) AS A THERAPY FOR CARDIAC ARRHYTHMIAS
KR102245539B1 (ko) * 2018-02-12 2021-04-29 주식회사 지앤피바이오사이언스 코어-쉘 구조의 마이크로 입자를 유효성분으로 포함하는 성장인자 유전자 발현 증가용 조성물
WO2019199952A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for inductively charging a medical device

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824642A (en) * 1994-04-07 1998-10-20 Genentech, Inc. Treatment of partial growth hormone insensitivity syndrome

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4263428A (en) 1978-03-24 1981-04-21 The Regents Of The University Of California Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same
DE3169595D1 (en) 1980-11-10 1985-05-02 Gersonde Klaus Method of preparing lipid vesicles by ultrasonic treatment, the use of this method and apparatus for its application
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
JPS58118008A (ja) 1982-01-06 1983-07-13 Nec Corp デ−タ処理装置
EP0088046B1 (de) 1982-02-17 1987-12-09 Ciba-Geigy Ag Lipide in wässriger Phase
DE3218121A1 (de) 1982-05-14 1983-11-17 Leskovar, Peter, Dr.-Ing., 8000 München Arzneimittel zur tumorbehandlung
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
ATE220101T1 (de) 1983-04-25 2002-07-15 Chiron Corp Hybrid-dns-synthesis von reifen insulinähnlichen wachstumsfaktoren
IL71991A (en) 1983-06-06 1994-05-30 Genentech Inc Preparation of human FGI and FGE in their processed form through recombinant AND tranology in prokaryotes
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
EP0350973B1 (de) 1983-09-26 1997-11-05 Udo Dr. Ehrenfeld Mittel und Erzeugnis für die Diagnose und Therapie von Tumoren sowie zur Behandlung von Schwächen der zelligen und humoralen Immunabwehr
DE3474511D1 (en) 1983-11-01 1988-11-17 Terumo Corp Pharmaceutical composition containing urokinase
US4704355A (en) 1985-03-27 1987-11-03 New Horizons Diagnostics Corporation Assay utilizing ATP encapsulated within liposome particles
JPH0720993B2 (ja) 1985-08-22 1995-03-08 グロペップ プロプライエタリー リミテッド 生長因子
SE8505922D0 (sv) 1985-12-13 1985-12-13 Kabigen Ab Construction of an igg binding protein to facilitate downstream processing using protein engineering
WO1988007863A1 (en) 1987-04-06 1988-10-20 Biogrowth, Inc. Human somatomedin carrier protein subunits and process for producing them
AU607209B2 (en) 1987-04-23 1991-02-28 Monsanto Technology Llc Secretion of insulin-like growth factor-i in e. coli
US5057417A (en) 1987-06-12 1991-10-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for the synthesis of growth hormone receptor and growth hormone binding protein
US4876242A (en) 1987-09-21 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Human insulin-like growth factor analoges with reduced binding to serum carrier proteins and their production in yeast
US5283187A (en) 1987-11-17 1994-02-01 Brown University Research Foundation Cell culture-containing tubular capsule produced by co-extrusion
US4892538A (en) 1987-11-17 1990-01-09 Brown University Research Foundation In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells
US5470828A (en) 1987-12-24 1995-11-28 Gropep Pty. Ltd. Peptide analogs of insulin-like growth factor II
DE3852636T2 (de) 1987-12-24 1995-05-04 Gropep Pty Ltd Peptid-analoge vom insulinähnlichen wachstums-faktor 1 (igf-1) oder faktor 2 (igf-2).
DK131988A (da) 1988-03-11 1989-09-12 Erasmus University Igf-bindingsprotein, dna-struktur, der koder for igf-bindingsproteinet og vektor indeholdende denne dna-struktur
US5258287A (en) 1988-03-22 1993-11-02 Genentech, Inc. DNA encoding and methods of production of insulin-like growth factor binding protein BP53
ATE132164T1 (de) 1988-04-12 1996-01-15 Amgen Boulder Inc Verfahren zur steigerung und zur hemmung der wirkung eines insulinähnlichen wachstumfaktors
GB8826451D0 (en) 1988-11-11 1988-12-14 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
IL92816A0 (en) 1988-12-22 1990-09-17 Biogrowth Inc Recombinant dna molecules,hosts,processes and human somatomedin carrier protein-like polypeptides
WO1991004014A1 (en) 1989-09-21 1991-04-04 Synergen, Inc. Method for transporting compositions across the blood brain barrier
US5681814A (en) 1990-06-07 1997-10-28 Genentech, Inc. Formulated IGF-I Composition
US5126324A (en) * 1990-06-07 1992-06-30 Genentech, Inc. Method of enhancing growth in patients using combination therapy
US5593844A (en) 1990-11-19 1997-01-14 Genentech, Inc. Ligand-mediated immunofunctional hormone binding protein assay method
US5210017A (en) 1990-11-19 1993-05-11 Genentech, Inc. Ligand-mediated immunofunctional hormone binding protein assay method
US5198340A (en) 1991-01-17 1993-03-30 Genentech, Inc. Assay for free igf-i, igf-ii, and gh levels in body fluids
US5187151A (en) 1991-02-12 1993-02-16 Genentech, Inc. Use of binding protein with igf-i as an anabolic growth promoting agent
US5206235A (en) 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
DK0597033T3 (da) 1991-08-01 1997-06-02 Genentech Inc IGF-1 til forbedring af den neurale tilstand
WO1993024640A2 (en) 1992-06-04 1993-12-09 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for in vivo gene therapy
NZ255461A (en) 1992-08-20 1996-12-20 Biotechnology & Biolog Science Specific binding molecules for insulin-like-growth-factor-1 (igf-1), antigens capable of generating them and their use in enhancing igf-1 activity
RU2167881C2 (ru) 1993-12-23 2001-05-27 Ново Нордиск А/С Соединения, способствующие высвобождению гормона роста
CA2179597A1 (en) 1993-12-23 1995-06-29 Nils Langeland Johansen Compounds with growth hormone releasing properties
US6207640B1 (en) * 1994-04-07 2001-03-27 Genentech, Inc. Treatment of partial growth hormone insensitivity syndrome
US5646113A (en) * 1994-04-07 1997-07-08 Genentech, Inc. Treatment of partial growth hormone insensitivity syndrome
US5798337A (en) 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
SE9501472D0 (sv) 1995-04-21 1995-04-21 Pharmacia Ab Truncated IGF-I
US5622932A (en) 1995-05-05 1997-04-22 Eli Lilly And Company IGF-1 superagonists
US5565428A (en) 1995-05-22 1996-10-15 Genentech, Inc. Method of administration of IGF-I
US5741776A (en) * 1995-05-22 1998-04-21 Genentech, Inc. Method of administration of IGF-I
CA2222068C (en) 1995-05-26 2007-04-10 Theratechnologies Inc. Chimeric fatty body-pro-grf analogs with increased biological potency
AU2676297A (en) 1996-04-17 1997-11-07 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligand inhibitors of insulin-like growth factor binding proteins and methods of use therefor
US6121416A (en) 1997-04-04 2000-09-19 Genentech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
US6420518B1 (en) 1997-04-04 2002-07-16 Genetech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
IL143834A0 (en) 1999-01-06 2002-04-21 Genentech Inc Insulin-like growth factor (igf) i mutant variants
PT2274978E (pt) * 2003-09-12 2015-07-09 Ipsen Biopharmaceuticals Inc Métodos para tratamento da deficiência do fator de crescimento de tipo insulina i (igf-i)

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824642A (en) * 1994-04-07 1998-10-20 Genentech, Inc. Treatment of partial growth hormone insensitivity syndrome

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K. A. WOODS ET AL.: "Effects of Insulin-Like Growth Factor I (IGF-I) Therapy on Body Composition and Insulin Resistance in IGF-I Gene Deletion", 《THE JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111684283A (zh) * 2017-12-19 2020-09-18 阿特纳赞塔里斯有限公司 通过含马昔瑞林的组合物评估人生长激素缺乏症的方法
CN111684283B (zh) * 2017-12-19 2024-02-09 阿特纳赞塔里斯有限公司 通过含马昔瑞林的组合物评估人生长激素缺乏症的方法

Also Published As

Publication number Publication date
PL2274978T3 (pl) 2015-11-30
EP1667521A4 (en) 2008-07-02
US20090270323A1 (en) 2009-10-29
WO2005049792A3 (en) 2006-02-23
EP2274978A1 (en) 2011-01-19
US20050059598A1 (en) 2005-03-17
ES2541673T3 (es) 2015-07-23
EP1667521A2 (en) 2006-06-14
AU2004291833A1 (en) 2005-06-02
TNSN06082A1 (en) 2007-10-03
HUE027218T2 (en) 2016-10-28
US20080058259A1 (en) 2008-03-06
AU2004291833B2 (en) 2010-08-26
IL174209A0 (en) 2006-08-01
JP2007505140A (ja) 2007-03-08
IL174209A (en) 2012-12-31
ATE536186T1 (de) 2011-12-15
ES2373783T3 (es) 2012-02-08
US8133862B2 (en) 2012-03-13
WO2005049792A2 (en) 2005-06-02
NZ545940A (en) 2009-12-24
US7517530B2 (en) 2009-04-14
CA2538342C (en) 2013-01-08
PT2274978E (pt) 2015-07-09
MA28091A1 (fr) 2006-08-01
JP4738337B2 (ja) 2011-08-03
DK2274978T3 (en) 2015-06-15
CA2538342A1 (en) 2005-06-02
ZA200602183B (en) 2007-07-25
EP2274978B1 (en) 2015-05-20
EP1667521B1 (en) 2011-12-07
CN1870893A (zh) 2006-11-29
US7258864B2 (en) 2007-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7517530B2 (en) Methods for treatment of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) deficiency comprising administration of IGF-1 and growth hormone
Frystyk et al. Increased levels of circulating free insulin-like growth factors in patients with non-islet cell tumour hypoglycaemia
ES2788699T3 (es) Procedimiento y dispositivo para diagnosticar y tratar trastornos de deficiencia del factor de crecimiento similar a la insulina
US8440616B2 (en) Methods for treatment of insulin-like growth factor-1 deficiency
JP5108303B2 (ja) インスリン様成長因子（ｉｇｆ−ｉ）のレベル上昇による内臓脂肪の低下方法
Juul et al. Diagnosis of growth hormone (GH) deficiency and the use of GH in children with growth disorders
Brooks Growth hormone replacement therapy in adults: when does it have a role?
Katsanos et al. Insulin-like growth factor system and inflammatory bowel disease

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1178454

Country of ref document: HK

C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: American California

Applicant after: Ipsen Biological Pharmaceutical Co Ltd

Address before: American California

Applicant before: Tercica Inc.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: TERCICA INC. TO: IPSEN BIOPHARMACEUTICAL CO., LTD.

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130109

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1178454

Country of ref document: HK