CN102850257B - 1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法，其化学结构式如右所示。制备方法，是以α-溴代环己酮甲酰胺为原料，于醇类和醇类钠盐，进行低温反应，反应时间为0.5~1.5小时，α-溴代环己酮甲酰胺与醇类钠盐的摩尔比=1:1~2；反应结束后，脱除溶剂，继续升温至180~220℃，进行缩合，脱除醇类溶剂，用适当溶剂重结晶，得到1,2-环戊烷二甲酰亚胺。本发明的1,2-环戊烷二甲酰亚胺能作为格列齐特的中间体，与传统工艺氨水法制备1,2-环戊烷二甲酰亚胺相比，具有收率高，耗能低，废水少等优点，为工业化生产提供了一条可行的工艺路线。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机物1,2-环戊烷二甲酰亚胺的化学合成方法，属化学合成领域。
背景技术
1,2-环戊烷二甲酰亚胺是制备格列齐特（Gliclazide）的重要中间体。格列齐特是第二代磺酰脲类口服降糖药，用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病（II型糖尿病），具有降血糖和改善凝血功能的双重作用，并有轻度的脂质代谢改善作用，副作用很少，临床上已被广泛应用。
格列齐特的合成可由N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷和对甲苯磺酰胺基甲酸乙酯等反应制备，而1,2-环戊烷二甲酰亚胺则是合成N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的关键中间体，该中间体的收率偏低。格列齐特通常以环己酮和尿素作为起始原料，经过缩合、水解、溴化、重排、胺化、还原、亚硝化、再还原、再缩合等一系列反应，得到最终产品。而1,2-环戊烷二甲酰亚胺是合成格列齐特的关键中间体，若按传统胺化工艺收率较低（~68%），则直接影响到总体的收率，进而推动了格列齐特总体成本偏高。
按现有工艺利用环己酮和尿素作为起始物料，合成1,2-环戊烷二甲酰亚胺，需经历缩合、水解、溴代、重排和胺化共计五步，其中从溴代物到胺化产物，即1,2-环戊烷二甲酰亚胺，其收率只有47%。
采用1,2-环戊烷二酸酐合成1,2-环戊烷二甲酰亚胺的收率仅为51%和67.23%（Geoffrey C.C,Barry J.S,etc.Synthetic communications,1981,11,447-454；J.E.
Brenner, J.Org.Chem.,1961,26,22-27）,而1,2-环戊烷二酸酐用环己酮作原料，则需六步反应才能得到，步骤较长，没有经济价值。
以1,2-环戊烷二甲酰胺为原料，需经碱性水解，精制得到1,2-环戊烷二甲酸，再经脱水，形成酸酐，再经减压蒸馏，再通氨再精制，收率只有57.66%。而且1,2-环戊烷二甲酰胺的制备本身就是从α-溴代环己酮甲酰胺作为原料合成的，所以如果从α-溴代环己酮甲酰胺作为起始原料的，则总收率仅为46.12%。该法另外还存在由酸变为酸酐时，所用原料为乙酸酐，酸酐物在高温提纯时有炭化现象，收率较低，原料成本高。另外国内专利（CN1876636A）,报道了以1,2-环戊烷二甲酰胺为原料，经成盐，环合，其收率为82.15%，虽然收率有所提高，但存在高温能耗和设备的特殊要求，另外专利中提到的1,2-环戊烷二甲酰胺原料，一般是由α-溴代环己酮甲酰胺合成，则总收率也只有65.72%。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明要解决的技术问题是提供一种总收率高、原料成本低且纯化简易的1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法。
其制备方法是以α-溴代环己酮甲酰胺为起始物料采用一锅法合成1,2-环戊烷二甲酰亚胺，该产品能作为合成降血糖药物格列齐特的中间体，有效地提高了收率，降低了成本和能耗，缩短了生产周期，减少了三废的排放。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法，其化学结构式为：
以α-溴代环己酮甲酰胺作为原料，于醇类和醇类钠盐进行低温反应，反应时间为0.5~1.5小时，α-溴代环己酮甲酰胺与醇类钠盐以适当的摩尔比，反应结束后，脱除溶剂，继续升温至180~220℃，进行缩合，脱除醇类溶剂，所得残物加入乙酸乙酯或其他适当溶剂，经活性炭脱色，结晶得到1,2-环戊烷二甲酰亚胺。
作为本发明的制备方法的改进：使用了醇类及其醇类钠盐及采用滴加的方式。
作为本发明的制备方法的进一步改进：醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、二甘醇、环己醇、苄醇等醇类有机溶剂；醇类钠盐为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、二甘醇、环己醇、苄醇等相应醇类的钠盐。
作为本发明的制备方法的进一步改进：醇类钠盐的醇类质量比为10~60%的醇溶液。
作为本发明的纯化方法所用到溶剂的进一步改进：酯类溶剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、硅酸乙酯等酯类有机溶剂，芳香类溶剂为苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、苯乙腈等；作为醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、二甘醇、环己醇、苄醇等醇类有机溶剂。
本发明的反应方程式可表示为：
采用本发明的方法制备的产品经气相-质谱仪分析，确定了M=139的分子离子峰(M+,100)，以及111(M+,-CO,26.87)，96(M+,-CONH,83.29)，68(M+,-CONHCO,59.61)离子碎片。经红外分析，在1704cm-1出现了酰胺羰基碳氧键（-C=O）的特征吸收峰，在 3292 cm-1、3172cm-1出现了氮氢键（-N-H）的特征吸收峰。熔点在230-240℃，与实际产品的熔点相符，最终确定为1,2-环戊烷二甲酰亚胺。
将本发明的1,2-环戊烷二甲酰亚胺用于生产格列齐特，反应过程如下：
综上所述，采用本发明的1,2-环戊烷二甲酰亚胺，将原先两步反应可合并为一锅法，能有效地提高收率，并有利于环保降低生产成本，适于大规模的批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：一种1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法，依次进行如下步骤：
在装有机械搅拌的250mL三口烧瓶，加入70ml甲醇，30g α-溴代环己酮甲酰胺，降温至0-5℃，缓慢滴加含14.8克甲醇钠盐的50ml甲醇溶液，滴加完毕后，保温搅拌30分钟。
反应结束后，将装置该为普通蒸馏，蒸除醇溶剂，之后开始升温至180~220℃下，进行减压蒸馏除去生成的溶剂，冷却后加入乙酸乙酯150ml，加入活性炭5g，加热回流1小时，趁热过滤，滤液常温结晶得到产品1,2-环戊烷二甲酰亚胺，在40℃下真空干燥1小时，得到产品14.58 g，收率为76.55%。
实施例2：一种1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法，依次进行如下步骤：
在装有机械搅拌的250mL三口烧瓶，加入100ml甲醇，30g α-溴代环己酮甲酰胺，降温至0-5℃，缓慢滴加含7.4克甲醇钠盐的20ml甲醇溶液，滴加完毕后，保温搅拌30分钟。
反应结束后，将装置该为普通蒸馏，蒸除醇溶剂，之后开始升温至180~220℃下，进行减压蒸馏除去生成的溶剂，冷却后加入乙酸乙酯150ml，加入活性炭5g，加热回流1小时，趁热过滤，滤液常温结晶得到产品1,2-环戊烷二甲酰亚胺，在40℃下真空干燥1小时，得到产品 13.79g，收率为72.41%。
实施例3~11：改变上述实施例1或2中的溶剂、醇类钠盐浓度、反应时间，可获得相应的实施例3~11。具体内容见表1，每个实施例所得的产品收率见表1。
表1、实施例3-11的具体数据
另外以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以其他，诸如本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有情形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (1)
1.1,2- 环戊烷二甲酰亚胺的制备方法，其特征在于 ：以 α- 溴代环己酮甲酰胺作为原料，于醇类和醇类钠盐中进行低温反应，反应时间为 0.5~1.5 小时，α- 溴代环己酮甲酰胺与醇类钠盐以适当的摩尔比，反应结束后，脱除溶剂，继续升温至 180~220℃，进行缩合，脱除醇类溶剂，所得残物加入乙酸乙酯或其他适当溶剂，经活性炭脱色，结晶得到 1,2- 环戊烷二甲酰亚胺，
所述低温反应的具体操作步骤为：先将 α- 溴代环己酮甲酰胺加入到醇溶剂中，然后在低温下将醇类钠盐的醇溶液进行滴加，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、二甘醇、环己醇、苄醇，所述的醇类钠盐为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、二甘醇、环己醇、苄醇，α- 溴代环己酮甲酰胺与醇类钠盐的摩尔比为 1:1~2，所述的醇类钠盐的醇类质量比为 10~60% 的醇溶液，所得残物加入的其他适当溶剂为甲苯、醇类。
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