CN102836419B - 一种蛋白琥珀酸铁口服溶液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种蛋白琥珀酸铁口服溶液及其制备方法，所述口服溶液为：蛋白琥珀酸铁45～65克、山梨醇50～120克、丙二醇20～100克，对羟基苯甲酸甲酯钠1～10克，对羟基苯甲酸丙酯钠0.1～3.0克，甜蜜素1～10克，桔子香精1～10克，氢氧化钠适量，溶解后用纯化水定容至1000毫升。本发明所述口服液口感良好、服用方便、顺应性好。本发明所述制备方法有操作简单，无需特殊设备的优点。

Description

一种蛋白琥珀酸铁口服溶液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种蛋白琥珀酸铁口服溶液及其制备方法。

背景技术

贫血(aniema)是指循环血液中的红细胞数或血红蛋白长期低于正常值的病理现象。通常贫血分为三类：缺铁性贫血(iron deficiency aneima，IDA)、巨幼红细胞性贫血和再生障碍性贫血。缺铁性贫血产生原因主要为血液损失或铁吸收不足所致，如女性月经过多、消化***溃疡、痔疮等慢性失血性贫血，营养不良、妊娠、儿童生长期等缺铁性贫血。

目前伴随着人民生活水平的提高，广大人民群众对身体健康日益重视。为了预防和控制缺铁性贫血，采取了多种途径，如膳食途径、食物强化等，也取得了很好得效果。然而对孕妇、儿童以及其它严重缺铁性贫血等病人，药物治疗就显得尤为必需。

早期治疗方法多以口服无机铁盐为治疗手段，最常见的为硫酸亚铁。无机金属铁盐被人体摄入后，部分金属离子不仅不易被吸收，还会刺激胃肠，引起腹泻。不同金属元素之间的拮抗作用也会使吸收进入体内的金属元素利用率和沉积效率受到限制，导致其生物有效性降低。

理想的口服补铁药物，必须克服无机铁盐的胃肠道等副反应，使患者有好的顺应性；还要能被患者较好的吸收，最好是在十二指肠内吸收。蛋白琥珀酸铁以蛋白质为原料，在对蛋白上氨基进行丁二酸酐酰化后，使得蛋白质上能与铁结合的位点增加。酰化后的蛋白不仅能使得铁与蛋白结合增加，而且化学性质，溶解性等都较未经酰化的蛋白铁有大幅改善。它在胃内不被胃蛋白酶消化，在中性pH值时却能被胰蛋白酶水解。由于它具有这些独特的特性，蛋白琥珀酸铁受蛋白膜的保护而不被胃酸破坏和胃蛋白酶酶解，对胃黏膜不造成损伤。在进入肠道后，它重新溶解，并被胰蛋白酶所消化。蛋白保护膜被消化后，铁在十二指肠内开始释放。药代学研究显示它呈现的是一种恒定的吸收趋势，在机体的各个部位逐渐达到吸收和贮存的最佳稳态。所以蛋白琥珀酸铁不会产生胃肠的耐受性问题。蛋白琥珀酸铁适应症为绝对和相对缺铁性贫血，由于铁摄入量不足或吸收障碍、急性或慢性失血以及各种年龄患者的感染所引起的隐性或显性缺铁性贫血，妊娠与哺乳期贫血。

蛋白琥珀酸铁作为一种大分子蛋白络合铁，它在pH值小于4时呈沉淀状态，而在碱性条件下又重新变成可溶性物质。目前关于蛋白琥珀酸铁的剂型研究较少，因此提供一种口感良好、服用方便、顺应性好的蛋白琥珀酸铁口服溶液为大众所需。

发明内容

本发明的目的在于提供一种蛋白琥珀酸铁的口服溶液，其具有溶解性好、质量稳定、口感好、服用方便、顺应性好等优点。

本发明的技术方案如下：

蛋白琥珀酸铁口服溶液为：蛋白琥珀酸铁45～65克、山梨醇50～120克、丙二醇20～100克，对羟基苯甲酸甲酯钠1～10克，对羟基苯甲酸丙酯钠0.1～3.0克，甜菊糖1～10克，桔子香精1～10克，氢氧化钠适量，加纯化水溶解后用纯化水定容至1000毫升。

蛋白琥珀酸铁口服溶液优选为：蛋白琥珀酸铁50～60克、山梨醇70～100克、丙二醇50～70克，对羟基苯甲酸甲酯钠2～5克，对羟基苯甲酸丙酯钠0.5～1.5克，甜菊糖2～5克，桔子香精2～6克，氢氧化钠适量，加纯化水溶解后用纯化水定容至1000毫升。

蛋白琥珀酸铁口服溶液进一步优选为：蛋白琥珀酸铁55.3克、山梨醇93.3克、丙二醇66.7克，对羟基苯甲酸甲酯钠3.0克，对羟基苯甲酸丙酯钠1.0克，甜菊糖2.5克，桔子香精4.0克，氢氧化钠适量，加纯化水溶解后用纯化水定容至1000毫升。

本发明的另一个目的是提供一种蛋白琥珀酸铁口服溶液的制备方法，所述方法有操作简单，无需特殊设备的优点。

蛋白琥珀酸铁口服溶液的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取处方量的蛋白琥珀酸铁，按照溶液总量的60％～70％的加水量加入纯化水搅拌，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至6.0，充分搅拌溶解，并加热至50℃～60℃；

(2)称取处方量的山梨醇、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠和甜菊糖，用适量水，在60℃～70℃的温度下溶解，完全溶解后加至步骤(1)的溶液中；

(3)加入处方量丙二醇及桔子香精，搅拌均匀，用4mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.2～7.4，加水至足量，充分搅拌均匀，过滤；

(4)检测pH值和铁含量，合格后，灌装，加塞扎盖，100℃灭菌30min；

(5)包装。

本发明的又一目的是提供所述的蛋白琥珀酸铁口服溶液在制备治疗疾病的药物中的应用，其特征在于，所述疾病为绝对和相对缺铁性贫血，由于铁摄入量不足或吸收障碍导致的急性或慢性失血以及各种年龄患者的感染所引起的隐性或显性缺铁性贫血和妊娠与哺乳期贫血。

将蛋白琥珀酸铁制备成口服溶液，其溶解性、口感和稳定性为本发明的技术关键。本发明所述口服溶液中加入丙二醇，不仅可增加蛋白琥珀酸铁在水溶液中的稳定性，且具有防腐抑菌作用。

本发明所述蛋白琥珀酸铁口服溶液的有益效果是，口感良好、溶解性好、质量稳定，由于液态剂型可准确计算服用量，应用时便于服用且剂量准确地给药，从而确保药物疗效的同时，减少因剂量不准而导致不良反应的发生。

本发明口服溶液的制备方法操作简单，无需特殊设备，制备周期短，成本较低。

具体实施方式

以下的实施例用于说明和进一步解释本发明，但决不限制本发明。

本发明所述试剂均系市售的试剂，其中，蛋白琥珀酸铁为原料药；山梨醇、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、甜菊糖、氢氧化钠均采用药用级；桔子香精为食品级。

采用按照《中国药典》2010年版二部纯化水的标准制备的纯化水。

名词解释：

标示含量：药品含量是指药品中含有效成份的量，一般用其标示量的百分比表示，称之为标示含量。

一、实施例

实施例1

一种蛋白琥珀酸铁口服溶液，其通过如下的方法制备得到：

1)称取45克的蛋白琥珀酸铁，加入600ml纯化水搅拌，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至6.0左右，充分搅拌溶解；

2)称取山梨醇50克、对羟基苯甲酸甲酯钠(羟苯甲酯钠)1克、对羟基苯甲酸丙酯钠(羟苯丙酯钠)0.1克和甜菊糖2.5克，用100ml水(60℃)溶解，完全溶解后加至上述溶液；

3)加入丙二醇20克及桔子香精4.0克，搅拌均匀，用4mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.2～7.4，加纯化水定容至1L，充分搅拌均匀，过滤；

4)检测pH值和铁含量，合格后，灌装，加塞扎盖，100℃灭菌30min；

5)以15ml为单位分装，即得所述的蛋白琥珀酸铁口服溶液。

实施例2

一种蛋白琥珀酸铁口服溶液，其通过如下的方法制备得到：

1)称取65克的蛋白琥珀酸铁，加入600ml纯化水搅拌，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至6.0左右，加热至65℃，充分搅拌溶解；

2)称取山梨醇120克、对羟基苯甲酸甲酯钠(羟苯甲酯钠)10克、对羟基苯甲酸丙酯钠(羟苯丙酯钠)3克和甜菊糖10克，用100ml水(60℃)溶解，完全溶解后加至上述溶液；

3)加入丙二醇100克及桔子香精10克，搅拌均匀，用4mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.2～7.4，加纯化水定容至1L，充分搅拌均匀，过滤；

4)检测pH值和铁含量，合格后，灌装，加塞扎盖，100℃灭菌30min；

5)以15ml为单位分装，即得所述的蛋白琥珀酸铁口服溶液。

实施例3

一种蛋白琥珀酸铁口服溶液，其通过如下的方法制备得到：

蛋白琥珀酸铁55.3克、山梨醇93.3克、丙二醇66.7克，对羟基苯甲酸甲酯钠3.0克，对羟基苯甲酸丙酯钠1.0克，甜菊糖2.5克，桔子香精4.0克，氢氧化钠适量，溶解后用纯化水定容至1000毫升。

1)称取55.3克的蛋白琥珀酸铁，加入600ml纯化水搅拌，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至6.0左右，充分搅拌溶解；

2)称取山梨醇93.3克、对羟基苯甲酸甲酯钠(羟苯甲酯钠)3.0克、对羟基苯甲酸丙酯钠(羟苯丙酯钠)1.0克和甜菊糖2.5克，用100ml水(60℃)溶解，完全溶解后加至上述溶液；

3)加入丙二醇66.7克及桔子香精4.0克，搅拌均匀，用4mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.2～7.4，加纯化水定容至1L，充分搅拌均匀，过滤；

4)检测pH值和铁含量，合格后，灌装，加塞扎盖，100℃灭菌30min；

5)以15ml为单位分装，即得所述的蛋白琥珀酸铁口服溶液。

二、本发明所述的蛋白琥珀酸铁口服溶液质量及稳定性研究

采用实施例1-3所制备的蛋白琥珀酸铁口服溶液样品进行研究。

质量标准研究项目详见表1：

表1质量标准的项目、测定方法和限度

稳定性研究参考中国药典2010年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则的内容设计蛋白琥珀酸铁口服溶液的稳定性试验条件。

(1)对实施例1-3制备的蛋白琥珀酸铁口服溶液进行了光照、高温(60℃、40℃)放置影响因素试验。对试制样品(批号：060105)进行了冻融循环试验。

(2)将实施例1-3制备的蛋白琥珀酸铁口服溶液，分别置于40℃±2℃，相对湿度75％±5％和30℃±2℃，相对湿度60％±5％的恒温恒湿烘箱内放置6个月。于贮藏期内第0、1、2、3、6个月各取样检测一次，根据拟定的蛋白琥珀酸铁质量标准进行检测，检测项目包括性状、pH值、相对密度、游离铁、防腐剂含量、铁含量等。

(3)将实施例1-3制备的蛋白琥珀酸铁口服溶液，置于25℃±2℃，相对湿度60％±10％的恒温恒湿烘箱内。于贮藏期内第0、3、6、9、12、18、24、36个月各取样检测一次，根据拟定的蛋白琥珀酸铁质量标准进行检测，检测项目包括性状、pH值、相对密度、游离铁、防腐剂含量、铁含量等。

结果：

1、光照试验结果见表2(以实施例3为例)，结果表明：在4500Lx±500Lx光照射条件下考察10天，其性状、pH值、相对密度、沉降物、游离铁、铁含量等考察项目均无明显变化，表明实施例3所制的蛋白琥珀酸铁口服溶液对光稳定。实施例1和2的光照试验结果表明其对光也稳定(数据未列出)。

表2光照试验结果(实施例3)

2、高温试验结果见表3(以实施例3为例)，结果表明：实施例3所制的蛋白琥珀酸铁口服溶液在60℃和40℃的恒温烘箱中考察10天，其性状、pH值、沉降物、相对密度、游离铁、铁含量等考察项目均无明显变化。实施例1和2的高温试验的考察项目结果均无明显变化(数据未列出)。

表3高温试验结果(实施例3)

3、冻融循环试验结果见表4(以实施例3为例)，结果表明：实施例3所制的蛋白琥珀酸铁口服溶液经过冻融循环三次后，其性状、pH值、相对密度、沉降物、游离铁、铁含量等考察项目均无明显变化。实施例1和2的冻融循环试验的考察项目结果均无明显变化(数据未列出)。

表4冻融循环试验结果(实施例3)

4、加速试验结果表明(结果见表5和6)：实施例1-3制备的蛋白琥珀酸铁口服溶液，在40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下考察6个月，其性状、pH值、沉降物、相对密度、铁含量、微生物等考察项目均无明显变化，游离铁略有升高，防腐剂含量略有下降，符合质量标准，表明此条件下实施例1-3制备的蛋白琥珀酸铁口服溶液稳定。另外实施例1-3制备的蛋白琥珀酸铁口服溶液，在25℃±2℃，相对湿度60％±5％的条件下考察6个月，其性状、pH值、相对密度、游离铁、铁含量、微生物等考察项目均无明显变化，防腐剂含量略有下降，符合拟定的质量标准，表明此条件下实施例1-3制备的蛋白琥珀酸铁口服溶液稳定。

表5加速试验结果(40℃±2℃，相对湿度75％±5％)

表6加速试验结果(25℃±2℃，相对湿度60％±5％)

5、长期试验结果表明(结果见表7)：实施例1-3制备的蛋白琥珀酸铁口服溶液，在25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下长期考察36个月，其性状、pH值、沉降物、相对密度、铁含量、微生物等考察项目均无明显变化，游离铁略有升高，防腐剂含量略有下降，符合拟定的质量标准，表明此条件下实施例1-3制备的蛋白琥珀酸铁口服溶液稳定。

表7长期试验结果(中试样品)

虽然，本发明已通过以上实施例得到清楚说明，然而在不背离本发明精神及其实质的情况下，所属技术领域的技术人员当可根据本发明作出各种相应的变化和修正，但这些相应的变化和修正都应属于本发明的权利要求的保护范围。

Claims (3)

1. 一种蛋白琥珀酸铁口服溶液，其特征在于，所述口服溶液为：蛋白琥珀酸铁55.3克、山梨醇93.3克、丙二醇66.7克，对羟基苯甲酸甲酯钠3.0克，对羟基苯甲酸丙酯钠1.0克，甜菊糖2.5克，桔子香精4.0克，氢氧化钠适量，加纯化水溶解后用纯化水定容至1000毫升。

2. 一种权利要求1所述的蛋白琥珀酸铁口服溶液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）称取处方量的蛋白琥珀酸铁，按照溶液总量的60%～70%的加水量加入纯化水搅拌，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至6.0，充分搅拌溶解，并加热至50℃～60℃；

（2）称取处方量的山梨醇、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠和甜菊糖，用适量水，在60℃～70℃的温度下溶解，完全溶解后加至步骤（1）的溶液中；

（3）加入处方量丙二醇及桔子香精，搅拌均匀，用4mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.2～7.4，加水至足量，充分搅拌均匀，过滤；

（4）检测pH值和铁含量，合格后，灌装，加塞扎盖，100℃灭菌30min；

（5）包装。

3. 权利要求1所述的蛋白琥珀酸铁口服溶液在制备治疗疾病的药物中的应用，其特征在于，所述疾病为由于铁摄入量不足或吸收障碍导致的急性或慢性失血、各种年龄患者的感染所引起的隐性或显性缺铁性贫血和妊娠与哺乳期贫血。