CN102821768A - 提高牙齿的机械抗性的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于预防龋齿的组合物和方法，以及用于提高牙齿的机械强度的含水组合物和方法。

Description

提高牙齿的机械抗性的方法和组合物
发明背景
1.发明领域
本申请涉及用于预防龋齿的组合物和方法。具体而言，本申请涉及用于提高牙齿的机械强度的含水组合物和方法。
2.相关技术描述
龋齿是困扰全世界人和非人动物的最常见的可预防疾病之一。龋齿(蛀牙、龋洞)是由损伤坚硬牙齿结构(例如，釉质、牙本质和牙骨质)的细菌过程引起的。这些牙结构逐渐分解，从而在牙齿上产生孔(龋齿)。两组细菌-变形链球菌(Streptococcus mutansans)和乳酸杆菌(Lactobacillus spp.)-在可发酵碳水化合物例如蔗糖、果糖和葡萄糖存在时产生乳酸，并且是引发龋齿的主要原因。主要由矿物质构成的牙齿不断经受牙齿和周围唾液之间的脱矿和再矿化作用。
羟磷灰石，一种结晶磷酸钙，为牙釉质表面的主要矿物质并且具有通式Ca5(PO4)3(OH)，但通常将它写作Ca10(PO4)6(OH)2以表示晶胞包括两种实体。当牙齿表面的pH降至5.5以下时，脱矿比再矿化进行得快(即牙齿表面发生羟磷灰石的净损失)。矿物质结构的这种损失导致蛀牙。如果不治疗，该疾病可导致疼痛、牙齿脱落、感染并且在极端情况下导致死亡。
为了预防龋齿，牙科专家建议每天用去除菌斑的含氟化物的牙粉刷牙至少两次。氟化物通过与牙釉质中的羟磷灰石表面结合，形成氟磷灰石并使釉质更加抗脱矿(因而更加抗腐蚀)来帮助预防龋齿。通常将氟化物添加到城市供水中以预防蛀牙，但最近国家研究理事会(National Research Council)(在国家科学院、国家工程院、医学研究所的资助下运作)得出结论：城市供水中存在的氟化物水平和已知导致毒性效应的氟化物水平彼此接近相当危险。
自20世纪中期以来商业牙膏几乎没有创新。所有商业牙膏中的活性抗龋成分为0.24%氟化钠(NaF、0.15%w/v氟离子)或0.76%单氟磷酸钠(Na2FPO3、0.14%w/v氟离子)。商业牙膏市场中最近的创新定位于香料、磨擦剂或漂白剂，而不是抗龋活性。
可可碱(IUPAC名称：3,7-二甲基-2,3,6,7-四氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；也称为3,7-二甲基黄嘌呤)为白色(或无色)苦味、结晶性粉末，升华点为290-295℃，熔点为357℃，且分子量为180.16g/mol。可可碱在水中的溶解度为1.0g/2L；在沸水中的溶解度为1.0g/150mL，且在95%乙醇中的溶解度为1.0g/2.2L。可可碱与咖啡碱和茶碱化学上相关，并且存在于包括巧克力、可可、茶叶和阿萨伊莓果(acai berry)的多种食物中。可可碱、茶碱(1,3-二甲基黄嘌呤)和咖啡碱(1,3,7-三甲基黄嘌呤)的化学结构分别如式I、II和III所给出。
Figure BDA00002041368100021
可可碱以约1.5%至约3%的浓度天然存在于可可豆(可可)，并且以约0.7%至约1.2%或约15至约30g/Kg的浓度存在于可可豆的壳中(Winholdz,1983)。虽然是相同化学家族的部分，人们必须区分可可碱与咖啡碱的刺激作用。咖啡碱作用相对较快，它对人的主要作用是提高精神警觉性；可可碱的作用较为微妙，并且引起比咖啡碱更温和更持久的情绪高涨。血流中可可碱的血浆半衰期(t1/2)为6小时，而咖啡碱的血浆半衰期仅为2小时。另一个差别是可可碱为非生理上瘾的，长期定期摄入后也不会产生戒断症状，而咖啡碱已被证实为生理上瘾的并且与许多已证明的戒断情况关联。
20世纪80年代进行的两项独立研究发现8个品种的商业可可粉中可可碱的平均水平为1.89%(Shively & Tarka,1984和Zoumas等人，1980)。表1中示出，商购食品中存在的可可碱的正常水平具有特别的关联性。
Figure BDA00002041368100031
来源：Zoumas等人，1980；Blauch & Tarka,1983；Shivley & Tarka,1984；Craig & Nguyen,1984。
*可可碱含量通过HPLC/反相柱色谱法测定
在任何类型的巧克力中，黑巧克力含有最高水平的可可碱/份，但浓度往往在约0.36%和约0.63%之间变化。将其与表1中提及的食品进行比较可得出：1盎司黑巧克力块含有约130mg可可碱，而1盎司牛奶巧克力块含有约44mg可可碱。因此，1盎司黑巧克力块中可可碱的浓度为一杯5盎司热巧克力的量的大约两倍。对于143-10磅的人而言，要在其血液中达到可可碱的毒性水平，他们将需要一次性摄入大约86块1盎司的牛奶巧克力。
可可碱也可作为胺盐(例如，其乙二胺盐)或其复盐(例如，与有机酸的碱金属盐或碱土金属盐，例如乙酸、葡糖酸、苯甲酸或水杨酸的碱金属或碱土金属盐)分离或产生。可制备复盐以使可可碱的水溶性更强或制备不溶性复合物。
在1966年，
Figure BDA00002041368100041
报道了用富含巧克力的膳食喂养的仑鼠龋齿减少。的研究通过与可可粉、脱脂可可粉和可可脂比较调查了对仑鼠龋齿的影响。当可可粉构成仑鼠膳食的20%、10%、5%和2%百分比时，纯可可粉分别将龋齿抑制84%、75%、60%和42%。脱脂可可显示出比含脂可可粉显著更高的抗龋作用，但单独的可可油(构成仑鼠膳食的15%)显著增加了龋齿(
Figure BDA00002041368100043
A."Effect on HamsterCaries by Dialyzed,Detanned or Carbon-treated Water-Extract of Cocoa"Arch Oral BioI.1966;11:609-15.
在随访研究中，
Figure BDA00002041368100044
研究了可可粉的脱脂部分并且证明用水洗涤的可可粉具有比未洗涤的可可粉显著降低的抗致龋作用。然而，仍在洗涤的可可粉组观察到显著的抗龋作用，“表明存在非水溶性的致龋因子”并且暗示“可可中存在两种龋齿抑制物质：一种是水溶性的，且另一种是微溶于水的”(
Figure BDA00002041368100046
A.,1966)。
后续研究表明在可可碱存在时在体外生长的磷灰石晶体显著大于比不存在可可碱时生长的磷灰石晶体(参见，例如，美国专利No.5,919,426和6,183,711，每个专利均以引用方式整体并入本文)。哺乳期大鼠的可可碱摄入与接触可可碱的哺育期幼鼠的整个第一颗臼齿中羟磷灰石微晶尺寸的增加(更高结晶度)（与对照相比），以及抗酸溶解性的提高相关(见同处)。接触可可碱的哺育期雌性幼鼠的股骨比性别匹配的对照显示出更高结晶度，且更强壮和更坚韧；然而，雄性幼鼠的股骨未显示出这种关系(见同处)。
然而，Hall-Petch关系指示固体材料对永久变形的抗性(例如，其压痕硬度)随着粒度的减小而增加。因此，在接触可可碱后观察到的羟磷灰石结晶度提高与Hall-Petch关系一起表明骨和牙齿对压痕和永久变形的抗性在接触可可碱后由于结晶尺寸较大而应该降低。该结论在最近的工作中得到了支持，证实“当晶粒尺寸从亚微米降至纳米时[羟磷灰石]的硬度遵循Hall-Petch关系”(Wang J.等人"Nanocrystallinehydroxyapatite with simultaneous enhancements in hardness andtoughness"Biomaterials.2009;30:6565-72)。另一项研究表明羟磷灰石的“硬度”与粒度几乎无关，这表明随着晶粒尺寸减小硬度几乎无变化，但表明羟磷灰石的“断裂韧度”随着粒度减小而提高(Mazaheri M,等人"Effect of a novel sintering process on mechanical properties ofhydroxyapatite ceramics."J.Alloys Compd.2009;471:180-4)。一项成人牙齿和乳牙(乳齿)的研究表明“[当]与成人牙齿相比较时，乳牙釉质更薄、更软、更易于断裂且具有更大的[羟磷灰石]晶粒”(Low IM,等人"Mapping the structure,composition and mechanical properties ofhuman teeth."Mater Sci Eng C Mater BiolApp.2008;28:243-47.)。
由于此类冲突和矛盾的结果，人们无法推断已知的特性并且用于预测可靠或准确结果的羟磷灰石对环境因素的反应无法仅通过评价现有技术和推测某个结果来预测。
发明概述
在一个实施方案中，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含分离的可可碱、至少一种钙源、至少一种磷酸盐源以及约6.0至约8.5，的pH。至少一种钙源可选自氯化钙、碳酸钙、葡糖酸钙、磷酸钙及其组合。至少一种磷酸盐源可选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠及其组合。所述组合物可进一步包含至少一种等渗剂。等渗剂可为多元醇。多元醇可选自木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、拉克替醇、异麦芽酮糖醇、赤藓醇、***糖醇、甘油及其组合。所述组合物可进一步包含至少一种增稠剂。增稠剂可选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其组合。所述组合物可进一步包含抗菌剂。抗菌剂可为三氯生(triclosan)、过氧化氢(H2O2)、4-羟基苯甲酸甲酯、丁香油、苯扎氯铵或其组合。
在此实施方案的一个方面，提供了用于增强至少一种牙齿的硬度的组合物，其中所述组合物比含有0%至约1.1%氟化钠或单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述硬度。在相关方面，所述组合物比含有0%至约0.5%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述硬度。在相关方面，所述组合物比含有0%至约0.25%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述硬度。在相关方面，所述组合物比含有0%至约0.15%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述硬度。
在一个实施方案中，本公开提供了治疗有需要的哺乳动物的牙齿表面的方法，所述方法包括：提供包含分离的可可碱、可可碱盐或可可碱复盐、至少一种钙源和至少一种磷酸盐源的组合物，其中所述组合物的pH为约6.0至约8.5；及向所述哺乳动物施用所述组合物。至少一种钙源可选自氯化钙、碳酸钙、葡糖酸钙、磷酸钙及其组合。至少一种磷酸盐源可选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠及其组合。所述方法的组合物可进一步包含至少一种等渗剂。等渗剂可为多元醇。多元醇可选自木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、拉克替醇、异麦芽酮糖醇、赤藓醇、***糖醇、甘油及其组合。所述方法的组合物可进一步包含至少一种增稠剂。增稠剂可选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素及其组合。所述组合物可进一步包含抗菌剂、抗微生物剂或其组合。抗菌剂可选自三氯生、过氧化氢、4-羟基苯甲酸甲酯、丁香油及其组合。
在此实施方案的一个方面，提供了用于治疗至少一种牙齿的牙齿表面的组合物，其中所述组合物比含有0%至约1.1%氟化钠或单氟磷酸钠的牙粉更好地治疗所述牙齿表面。在所述方法的一个方面，组合物比含有0%至约0.5%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更好地治疗所述牙齿表面。在所述方法的一个方面，组合物比含有0%至约0.25%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更好地治疗所述牙齿表面。在所述方法的一个方面，组合物比含有0%至约0.15%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更好地治疗所述牙齿表面。在一个方面，所述牙齿表面经划伤、崩裂、腐蚀、磨损、凹陷、龋齿致损坏和/或其它外伤致损伤。
在一个实施方案中，本公开提供了增强至少一种牙齿的压痕硬度的方法，所述方法包括提供包含分离的可可碱、可可碱盐或可可碱复盐、至少一种钙源和至少一种磷酸盐源的组合物，其中所述组合物的pH为约6.0至约8.5；及向所述哺乳动物施用所述组合物。至少一种钙源可选自氯化钙、碳酸钙、葡糖酸钙、磷酸钙及其组合。至少一种磷酸盐源可选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠及其组合。所述方法的可进一步包含至少一种等渗剂。等渗剂可为多元醇。多元醇可选自木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、拉克替醇、异麦芽酮糖醇、赤藓醇、***糖醇、甘油及其组合。所述方法的可进一步包含至少一种增稠剂。增稠剂可选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素及其组合。所述方法的可进一步包含抗菌剂、抗微生物剂或其组合。抗菌剂可选自三氯生、过氧化氢、4-羟基苯甲酸甲酯、丁香油及其组合。所述增强可进一步包括沉积新的羟磷灰石和/或磷酸钙至所述牙齿上。
在此实施方案的一个方面，提供了用于增强至少一种牙齿的压痕硬度的组合物，其中所述组合物比含有0%至约1.1%氟化钠或单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述压痕硬度。在所述方法的一个方面，组合物比含有0%至约0.5%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述压痕硬度。在所述方法的一个方面，组合物比含有0%至约0.25%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述压痕硬度。在所述方法的一个方面，组合物比含有0%至约0.15%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述压痕硬度。
附图简述
为了进一步理解本申请公开的实质、目的和益处，应参考以下详细描述，结合下附图进行阅读，其中相同的附图标记表示相同的要素。
图1示出了显微硬度测试后牙釉质的压痕。虚线表示用于计算努普硬度值(HK)的长对角线的长度(L)。
图2示出了在不同放大率下对照牙齿的扫描电子显微照片。
图3示出了接触0.15%NaF(750倍放大率)的牙齿的牙釉质的压痕。
图4示出了接触0.25%NaF(750倍放大率)的牙齿的牙釉质的压痕。
图5示出了接触5mg/L可可碱(750倍放大率)的牙齿的牙釉质的压痕。
图6示出了接触10mg/L可可碱(250×5mag.)的牙齿的牙釉质的压痕。
图7示出了接触200mg/L可可碱(750倍放大率)的牙齿的牙釉质的压痕。
图8示出了接触500mg/L可可碱(250倍放大率)的牙齿的牙釉质的压痕。图8中的虚线框表示在750倍放大率下的图9中示出的区域。
图9示出了由图8中虚线方框界定的区域，并且示出了接触500mg/L可可碱(750倍放大率)的牙齿的牙釉质的压痕。
图10为示出不同浓度的NaF和可可碱对显微硬度影响的条形图。
图11为示出不同浓度的NaF和可可碱对显微硬度影响的半对数散点图。
图12示出了用金刚石划片划伤的3种不同的牙齿样品的3个扫描电子显微照片。图12A示出了在对照溶液(人工唾液)中孵育的此种牙齿；图12B示出了在含有0.25%NaF的溶液中孵育的此种牙齿；且图12C示出了在含有200mg/L可可碱的溶液中孵育的此种牙齿。
图13为示出牙齿样品的维氏显微硬度的变化的条形图，所述牙齿样品经历龋齿模型，然后在人工唾液、0.25%NaF牙膏或200mg/L可可碱中孵育14天。
图14为示出牙齿样品的维氏显微硬度变化的条形图，所述牙齿样品经历腐蚀模型，然后在人工唾液、0.25%NaF牙膏或200mg/L可可碱中孵育14天。
发明详述
在进一步描述本申请的目的之前，应理解本申请不限于以下描述的具体实施方案，因为具体实施方案可进行改变并且仍落在所附权利要求的范围之内。还应理解使用的术语是为了描述具体实施方案，而并非旨在限制。相反，本申请的范围将通过所附权利要求确定。
在此说明书和所附权利要求中，除非上下文中另外明确地规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数个指示物。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语与本申请主题所属领域的技术人员通常所理解的含义相同。
本公开包括用于增强牙齿的机械抗性的可可碱组合物，以及增强牙齿的机械抗性的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用本公开的可可碱组合物。
本组合物和方法的可可碱可作为胺盐(例如，其乙二胺盐)或其复盐(例如，与有机酸的碱金属盐或碱土金属盐，例如乙酸、葡糖酸、苯甲酸或水杨酸的碱金属或碱土金属盐)分离或产生。可制备复盐以使可可碱水溶性更强或制备不溶性复合物。可可碱的合适的酸加成盐包括酸加成盐，包括药学上可接受的无机盐，例如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、氢氯化物和氢溴化物，以及药学上可接受的有机酸加成盐，例如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐和葡萄糖-1-磷酸盐。优选地，酸加成盐为盐酸盐。国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer)的工作组综述了甲基黄嘌呤的化学性质、物理性质、制备、用途、事件、代谢、毒性、分析和致癌性(World Health Organization,Coffee,tea,maté,methylxanthinesand methylglyoxal,IARC Monograph on the Evaluation of CarcinogenicRisks to Humans,第51卷(1991)。
可可碱组合物的化合物优选呈药学上可接受的形式。药学上可接受的形式尤其是指药学上可接受的纯度水平，不包括正常的药物添加剂，例如稀释剂和载体，并且不包括在正常剂量水平下被视为有毒性的物质。药学上可接受的纯度水平通常在至少50%，不包括正常的药物添加剂，优选75%，更优选90%，还更优选95%。
可可碱浓度可为约0.1至约1000、约0.25至约900、约0.5至约800、约0.5至约700、约0.75至约600、约1至约500、约5至约500、约10至约450、约25至约400、约50至约350、约100至约300、约150至约250、约175至约225，并且优选约200mg/L。
因此，本公开提供了包含分离的可可碱或其盐或复盐、至少一种钙源和至少一种磷酸盐源的可可碱组合物，其中组合物的pH为约5至约10、约5.5至约9.5、约6.0至约9.0、约6.0至约8.5、约6.5至约8.5、约6.8至约8.2、约7.0至约8.0、约7.2至约7.8，并且优选约7.4至约7.6。
可可碱组合物经配制用于口服或局部口服施用，并且可经配制用于活性成分的缓慢或快速释放。例如，可可碱组合物可以为片剂(包括口腔崩解片)、胶剂(例如，口香糖)、囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、可复水的粉剂和液体、凝胶或糊状制剂例如口服溶液或悬浮液的形式。还预期适当的局部口服制剂(例如，牙膏、漱口剂、牙线、非处方牙托、覆面带材、正畸和儿科洞衬剂(varnishes)、牙粘固粉或粘合剂、抛光膏、牙齿漂白剂和龋洞填充材料和树脂(UV活性和非-UV活性))以及将可可碱组合物掺入食品(例如，焙烤食品、饮料等)和牙髓材料(例如，含有可可碱组合物的杜仲胶等)，其所有可在事先进行或不进行牙齿表面酸蚀处理的情况下使用(参见，例如，以下实施例4)。为了获得施用一致性，优选但非必须地将组合物以单位剂量提供。
制剂可含有常规赋形剂，例如粘合剂(例如，糖浆例如玉米糖浆、***胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(PEG)、蜡和其它脂肪、可可油、可可油替代物、氢化脂、氢化植物油、氢化棉籽油、棕榈仁油、大豆油、甾烷醇酯(stannol ester)、甘油酯、多元醇酯、亲水疏水平衡值从0.5至高于20的聚氧乙烯酯和聚乙二醇、单糖、寡糖(右旋糖、一水右旋糖、乳糖、甘露糖、果糖及其衍生物和混合物)、多糖、树胶溶液、氢化淀粉水解物、甘油及其混合物；填充剂(例如，二氧化硅、糖、淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、果糖、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙、赤藓醇(erythitol)、木糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、右旋糖、麦芽糖、乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、甘氨酸及其混合物)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、淀粉、二氧化硅及其混合物)；崩解剂(例如，淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素及其混合物)；粘合剂(例如，固体形式的聚乙二醇、单酸甘油脂(40-90%植物或动物脂肪的甘油酯)、乙酰化的单酸甘油脂、水胶体(hydrocolloidal gum)、其它乳化剂或脂肪及其混合物)；或药学上可接受的湿润剂(例如，十二烷基硫酸钠)。
固体、口服可崩解或可咀嚼口服组合物可通过共混、填充、压片、浸泡等常规方法制备，并且可为例如片剂(包括口腔崩解片)、胶剂、囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、可复水粉剂、液体、凝胶或糊状制剂，例如口服溶液或悬浮液，和食品例如薄荷、树胶、糖果和焙烤食品的形式。重复共混操作可用于使活性剂分散在整个利用大量填充剂的那些组合物中。尤其，可通过使含有载体材料的原料经受闪流加工，从而产生剪切成型基质或“线”而产生可咀嚼或口服可崩解组合物，如现有技术所教导。然后可通过常规技术将剪切成型基质与活性成分(例如，分离的可可碱、钙源、磷酸盐源)混合。牙髓治疗后(例如，根管治疗后)用于封闭牙齿内空间的主要材料杜仲胶可用本公开的可可碱组合物浸渍(例如，通过浸泡)。
液体口服制剂可为，例如，乳剂、糖浆、漱口剂(冲洗剂)或酏剂的形式，或可作为干燥产品存在，使用前用水或其它合适的媒介物(例如，如运动饮料)复水。此类液体制剂可含有常规添加剂例如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或***胶；无水媒介物(其可包括食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、油性酯例如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂，例如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸；以及常规调味剂或着色剂（在需要时）。
局部口服制剂可以例如，软膏、乳膏、洗液、浸渗敷料(impregnateddressing)、凝胶、凝胶棒、喷雾剂和气溶胶存在，并且可含有适当的常规添加剂例如防腐剂和/或帮助药物渗透的溶剂以及软膏和乳膏形式的润滑药。制剂可含有相容性常规载体，例如乳膏或软膏基质和用于洗液的乙醇或油醇。
可可碱组合物和制剂可含有约0.01%至约0.1%、至约1.0%、至约2.5%、至约5%、至约10%、至约20%、至约50%或至约99%(按重量计)，优选约0.01%至约0.1%、至约1.0%、至约2.5%、至约5%、至约10%、至约20%或至约50%(按重量计)，并且更优选约0.1%至约0.1%、至约1.0%、至约2.5%、至约5%、至约10%、至约20%、至约50%分离的可可碱，这取决于配方。
重要的是注意，固体材料对变形的抗性取决于其在任何方向的微耐久性(microdurability)(小型剪切模量)，并且不取决于任何刚性或刚度性质例如其体积模量或杨氏模量(Young's modulus)。观察者经常将刚度和硬度混淆。例如，报道偶尔将材料描述为比金刚石更坚硬，但未能说明材料固体晶胞的各向异性(当在不同方向测量时，测量属性的不同值)。这种疏忽导致报道的材料倾向于在其它维度以鳞状或针状方式层裂和剥落(例如，锇比金刚石坚韧，但与石英一样坚硬)。
Hall-Petch关系描述了固体材料的粒度与其抗永久变形(例如，其压痕硬度)之间的关系，并且预测屈服强度随着粒度减小而增加。该关系基于这样的观察，即晶界(多晶材料的晶粒之间的界面)通过材料破坏位错的运动的观察以及晶粒内位错的数量影响位错穿过晶界及从晶粒行进到晶粒的容易性。因此，改变晶粒尺寸(例如，通过热处理，或通过改变固化速率)可影响位错运动和屈服强度。然而，在粒度小于约10nm的情况下，屈服强度保持恒定或随着粒度减小而降低。
此前的研究表明当在可可碱的存在下生长时体外生长的磷灰石晶体表现出结晶度增高(晶粒尺寸增加)。由其中饲喂可可碱的哺乳期雌性大鼠的实验的结果反映体外结果并且测量来自哺乳的幼鼠的牙齿和股骨的羟磷灰石结晶度。雌性幼鼠的股骨显示出屈服应力增加，但是雄性幼鼠的股骨显示出屈服应力降低。因此，接触可可碱后观察到的晶粒尺寸增加表明屈服强度降低，尤其鉴于Wang等人的工作，表明“当晶粒尺寸从亚微米降至纳米时[羟磷灰石]的硬度遵循Hall-Petch关系”。雌性大鼠的股骨的屈服强度增加而雄性大鼠的屈服强度不增加表明，对于骨骼而言可能涉及混杂因素(例如，改善降低的屈服强度的因素，尽管增加雌性的晶粒尺寸但不增加雄性的晶粒尺寸)。
不希望受理论束缚，申请人认为侵蚀牙齿表面可增强新的磷酸钙和/或羟磷灰石的沉积。可使用以下任何无机酸利用一步侵蚀法，所述无机酸包括但不限于HCl(盐酸)、HNO3(硝酸)、H2SO4(硫酸)和/或H3PO4(磷酸)，和/或任何有机酸，包括但不限于乳酸、丙酮酸、乙醇酸、氯乙酸、二氯乙酸(dichioroacetic acid)、三氯乙酸、氰基乙酸、酒石酸、琥珀酸、戊二酸、马来酸、延胡索酸、丙二酸、柠康酸、邻苯二甲酸、间酞酸、对酞酸、柠檬酸、丙三羧酸(tricarballyic acid)、1,3,5-戊三羧酸、苯偏三酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(2-acrylamido-2-methyipropane sulfonic acid)、苯磺酸、苯甲酸、溴乙酸、10-莰醌磺酸、10-樟脑磺酸、二溴乙酸、2,4-二硝基苯酚、甲酸、延胡索酸、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸、马来酸、2-萘磺酸、硝酸、草酸、对硝基苯酚、苯酚、亚磷酸酯(例如2,2'-二(α-甲基丙烯酰氧基-β-羟基丙氧基苯基)丙烷二膦酸酯(双-GMA二膦酸酯)、亚磷酸二丁酯、二-2-乙基-己基磷酸酯、二-2-乙基-己基亚磷酸酯、羟乙基甲基丙烯酸酯单磷酸盐、甘油二甲基丙烯酸酯磷酸盐、甘油-2-磷酸酯、甘油磷酸(glyceryiphosphoric acid)、甲基丙烯酰氧乙基磷酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯单磷酸盐、季戊四醇三甲基丙烯酸酯单磷酸盐、二季戊四醇五丙稀酸酯单磷酸盐和二季戊四醇五甲基丙烯酸酯单磷酸盐)、甲苯磺酸、三溴乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸和/或三羟基苯甲酸)及其混合物。还可如实施例4所述使用两步侵蚀法，使用任何上述的酸。所述一种或多种酸的浓度可为(独立地)约0.01M至约2M、约0.025M至约1.5M、约0.05M至约1M、约0.075M至约0.75M、约0.085M至约0.5M、约0.09M至约0.4M、约0.1M至约0.3M、约0.1M至约0.25M、约0.1M至约0.2M，并且优选约0.1M。优选地，使用两步侵蚀法，所述两步侵蚀法包括在0.1M HCl中冲洗/浸泡/接触约15秒，用蒸馏水冲洗，然后在0.1M草酸溶液中冲洗/浸泡/接触约15秒，然后再用蒸馏水冲洗一次。
此处，申请人提交了意外和令人吃惊的结果，接触可可碱组合物的人牙齿表现出显著增强的压痕硬度，虽然晶粒尺寸随之增加。申请人还提交了更意外和令人吃惊的结果，这种接触在牙齿表面产生新的羟磷灰石/磷酸钙的显著沉积，并且这种沉积比对照的情况或使用NaF观察到的程度更高。此发现代表在预防包括牙齿断裂(通常情况)、釉质断裂、崩裂和龋齿的龋齿损伤中的显著进展。
实施例1
测试氟化物与可可碱
使用装备有15HC系列金刚石刀片的Buehler isomet低速锯，将13颗人牙齿各自切割为4个大致相等的部分，从而提供13个组，每个组中含有4个样品。将每个样品的后侧(切割面)磨平并且用粘合剂将其固着于青铜压缩冠上，使牙齿原来的外表面暴露并可用于实验。将来自每个组的一个样品(即，来自每颗牙齿的一个样品)用于3种实验条件中的每一种，每个组保留一个样品(即，每颗牙齿保留一个样品)以防适于显微硬度测试的平面区域不可用。
将样品浸泡于对照溶液(人工唾液，如表2中所示)、含有NaF的对照溶液或含有可可碱的对照溶液，每天30分钟。在每天进行此种浸泡方案后，将样品用蒸馏水冲洗并且在其余24小时期间置于对照溶液(人工唾液)。此冲洗方案仅有的例外发生于第8天，这天省略冲洗步骤以避免在对样品进行扫描电子显微术(SEM)之前破坏釉质表面。
Figure BDA00002041368100151
在0.15%(约35.7mM)、0.25%(约59.5mM)、0.5%(约119mM)和1.1%(约262mM)的浓度检验氟化钠，所述浓度代表商购(非处方)氟化钠浓度的较低端和1.1%的处方强度水平。在1mg/L(约0.006mM)、5mg/L(约0.028mM)、10mg/L(约0.056mM)、25mg/L(约0.139mM)、50mg/L(约0.278mM)、100mg/L(约0.556mM)、200mg/L(约1.11mM)和500mg/L(约2.78mM)的浓度下研究可可碱的作用。将较宽的剂量范围用于可可碱，因为有效剂量未知。可可碱的最高剂量500mg/L对应于如上所述商业可可粉(约1.89%)中存在的可可碱的平均水平，并且代表水中可可碱的溶解度上限。通过每升人工唾液混合1890mg(1.89g)可可碱来制备500mg/L可可碱。
纯羟磷灰石的钙与磷(Ca:P)的比率为1.67:1。磷酸三钙Ca3(PO4)2或“TCP”是羟磷灰石中存在的主要杂质并且可通过x射线衍射检测为Ca:P比率从目标比率1.67:1的偏离。通过确保人工唾液溶液中存在充足的钙(例如，如氯化钙)可易于使磷酸三钙的形成减至最少(VanDer Bijl和De Waal(1993),Kelly等人(2004))。申请人的配方与文献不同，因为人工唾液溶液含有为通常用量(0.32g/L CaCl2·2H2O)两倍的氯化钙，以使TCP的形成减至最少。有效阈值水平的钙的添加也是申请人开发牙粉所特别关注的。
实施例2
努普显微硬度测试
每天使用安装有细长菱形压头尖端的Buehlet Micromet-1显微硬度计对每个样品进行努普显微硬度测试，持续8天。第1天的测量结果代表每个样品的基线硬度。因为每颗牙齿被切割成4个不同的样品，所以申请人能够比较对大致相同的釉质表面的不同实验条件。对于其中来自一颗牙齿的所有四个切片样本具有适于努普显微硬度测试的平面的组，检验另外的可可碱剂量，因为可可碱实验组中存在更多检验的基准值。
降低Micromet-1金刚石尖端以使其与每个牙齿样本的釉质表面接触。一旦接触，显微硬度压头向每个样品的釉质表面施加50克的力，持续5秒。施加的力与釉质表面大致垂直。当结束时，金刚石尖端自动缩回，并且通过扫描电子显微术测量在每个样品的釉质表面明显的压痕的长对角线的长度(参见，例如，图1)。根据式1使用压痕长度计算显微硬度值(努普硬度数或“HK”)：
Figure BDA00002041368100171
式1
其中HK值的范围通常为100至1000帕(Pa，或kgf/mm2；其中1kgf/mm2=9.80665MPa)；P=荷重(此处为50gf)；面积=印痕面积；Cp=压头形状相关的校正因子，使压痕的投影面积与长对角线长度的平方相关(此处，对于使用的菱形压头为0.07)；并且L=沿其长轴的压痕长度(μm)。
实施例3
扫描电子显微照片
使用Amray 1820数字SEM在15kv加速电压和18mm工作距离、25°样品倾斜度及400μm终孔径下拍摄扫描电子显微照片(SEM)。通过EDS 2006收集多个512×512像素24-位tiff图像，EDS 2006为IXRFSystems Inc.的集成软件包的一部分。(参见，例如，图1-9)。
如以上实施例2中所说明，在显微镜下测量每个样品的釉质表面上明显的每个压痕的长度(参见，例如，图1、3-9)。根据式1使用压痕长度计算显微硬度值(HK)。使用本公开的可可碱组合物处理的牙齿在釉质表面上显示出大量的页状剥离和表面重结晶。使用500mg/L(约2.78mM)可可碱组合物处理的牙齿显示出相当多的表面重结晶，使得新沉积的羟磷灰石沉积开始覆盖原来的凹陷和多孔表面(参见图8和9)。这些扫描电子显微照片表明本文公开的可可碱组合物充当一种在牙齿表面形成羟磷灰石的催化剂。
如图10的坐标图所示，在实施例1中所述的条件下使牙齿接触本公开的可可碱组合物后，显著且意外的是，低至1mg/L的可可碱(约0.006mM)产生的结果与使用0.25%(w/v)氟化钠(约59.5mM)(商业牙粉中通常存在的氟化物的量)实现的结果相等。因为单氟磷酸钠(Na2FPO3)含有一个氟离子/分子(正如氟化钠)，预期使用NaF观察到的剂量/反应曲线与Na2FPO3大致相同。如图10清楚地显示，低至25mg/L可可碱(约0.139mM)产生的结果与使用1.1%氟化钠(约262mM)(处方加强型牙膏中存在的量)所实现的结果相等。显著地，在8天测试期间内介于100mg/L和500mg/L之间的可可碱使得显微硬度值显著提高。须知500mg/L可可碱对应商业可可粉(约1.89%)中存在的可可碱的平均水平，如上所述。
在图11的半对数图中进一步示出了公开的可可碱组合物的令人惊讶的和意外的效果，其中沿着X-轴示出了来自图10的氟化钠和可可碱溶液的摩尔浓度(以对数标度绘制)。图11清楚地示出可可碱组合物比氟化钠在分子-分子基础上在增强牙齿的压痕硬度方面更显著有效。
实施例4
比较划伤的人牙齿上的可可碱和NaF
在釉质表面用金刚石划片划伤分离的人牙齿。然后将每颗牙齿在0.1M HCl中侵蚀15秒，用蒸馏水冲洗，然后在0.1M草酸溶液中接触15秒，然后再用蒸馏水冲洗一次。然后将牙齿置于0.2M Na2HPO4溶液中，向所述Na2HPO4溶液添加可可碱(至终浓度200mg/L)、NaF(至终浓度0.25%)或水(对照)。将pH调节至7.4-7.6，此后在搅拌下加入0.2M CaCl2溶液(溶液立即从磷酸钙沉淀变混浊)。检验pH并且按照需要将pH立即调节至介于7.4和7.6之间。如上所述，可可碱和NaF的终浓度分别为200mg/L和0.25%。使用体积比为约3:5的Na2HPO4溶液与CaCl2溶液以避免Ca或P的任何过量。将牙齿在室温下如此孵育约90分钟，此后将其从溶液取出，用蒸馏水小心洗涤若干次，然后在干燥器中干燥24小时。干燥后，将牙齿用碳包被以通过扫描电子显微术(SEM)观察。SEM结果在图12-14中示出，并在下文论述。
图12A示出了在对照溶液(无可可碱或NaF)中孵育90分钟的划伤牙齿。通过金刚石划片产生的划伤由箭头示出，从图的顶端移至低端，颜色深且明显。图12B示出了在0.25%NaF存在下孵育90分钟的划伤牙齿。由金刚石划片产生的划伤似乎是部分填充的，如指向牙齿表面的阴影的箭头所示，但是划伤仍然很宽。用NaF孵育的牙齿还显示出在整个可视表面小的、集中的矿物质沉积。与对照和NaF实验形成鲜明对比，图12C示出了在200mg/L可可碱存在下孵育90分钟的划伤的牙齿。由金刚石划片产生的划伤(箭头示出的大致位置)几乎完全被新沉积的磷酸钙的光滑层所掩盖。
实施例5
磷酸钙沉积：可可碱与NaF
使用牙钻，将孔钻至分离的人牙齿的釉质表面，每颗牙齿在3个独立的位置钻3个孔。钻孔后，将牙齿孵育在如实施例4公开的溶液溶液中，不同的是另外一组牙齿在200mg/L和0.25%NaF存在下孵育。干燥后，切割每颗牙齿以使所钻的孔能够目测并且测量所述孔中的磷酸钙沉积的量。按照实施例4通过SEM目测牙齿，且在每种实验条件下测量磷酸钙沉积的量。
如以下表3中所示，与对照相比，所有处理均使得沉积的磷酸钙的量在统计学上显著增加。虽然用NaF和可可碱双重孵育使得沉积的磷酸钙的平均量更高，但是与用单独NaF所实现的结果无显著差异。令人惊讶的是，在所有其它测试条件下，用单独的可可碱孵育使得沉积的磷酸钙的量在统计学上显著增加。
Figure BDA00002041368100201
实施例6
比较龋齿模型中的可可碱和NaF
通过在建立的体外再矿化/脱矿pH循环模型中测定早期龋损再矿化来比较含可可碱的牙膏制剂与标准NaF牙粉的抗龋齿潜力。
人工龋样损伤的产生
经供者同意后，从圣安东尼奥的得克萨斯大学健康科学中心(UTHSCSA)的牙科学院的不同诊所收集新拔除的人臼齿。清除牙齿的碎屑/污渍，并且用透照器检验。选择没有龋齿或釉质畸形的牙齿并且用浮石清洁以去除来自颊面的膜残留部分。使用水冷金刚石线锯，由所用30颗牙齿中的每一颗产生3颗牙块，每颗牙块经测量为大约3mm长度×2mm宽度×1.5mm厚度。然后使用MultiPrepTM精密抛光机(Allied High Tech,USA)中的平纹金刚石抛光膜(1μm)，对每颗牙块的釉质表面进行抛光以获得平坦平面。此后，用两层耐酸指甲油涂覆每颗牙块的所有表面，除了颊面之外。然后，通过在Amaechi BT,Higham SM,Edgar WM."Factors affecting the development of cariouslesions in bovine teeth in vitro"Archives of Oral Biology1998;43:619-628(通过引用整体并入本文)中所述的酸化凝胶***中脱矿7天来在每颗牙块的此暴露颊面形成早期龋齿样损伤。通过将0.10M氢氧化钠添加至0.10M乳酸达到给定的pH值4.5来制备凝胶。在快速搅拌的同时，向此溶液中添加6%w/v羟乙基纤维素。获得的凝胶的终稠度显示出100cP区域的粘度。
形成损伤后，用丙酮小心地完全去除指甲油。因此，总共从用于再矿化测试的每颗牙齿(30颗牙齿)获得3颗具有损伤的牙块(共计90颗牙块)。
处理工序
基于待测的三种牙粉将来自每颗牙齿的3颗牙块随机分到三个处理组(n=30，每个处理组)：组1：对照牙膏(既无氟化物也无可可碱)；组2：含有0.243%NaF的标准NaF牙膏(例如，通常的高露洁(Colgate)、佳洁士(Crest))；及组3：含有200mg/L可可碱的可可碱牙膏。将每个处理组的30颗牙块分到3个亚组，每个亚组10颗牙块。使用耐酸指甲油，将每个亚组的10颗牙块黏着于与30-mL颜色编码的处理小瓶的盖子连接的圆棒上，向每个牙粉组提供总计3个小瓶。
使用pH循环(脱矿/再矿化)模型进行再矿化研究，尽可能地模拟口腔环境内的活动(参见表4)。汇集的人唾液用作所有处理方案中的再矿化介质，而上述用于形成早期龋损的酸化凝胶用作酸刺激介质。每天使用汇集的新鲜人唾液。通过使用实验室标准搅拌器混合1份牙粉和3份汇集的人唾液(9g:27mL)直至均质来制备牙粉的标准浆液。每个处理过程之前制备每个组的新鲜浆液。每天的循环处理方案由3次1小时酸刺激、3次2分钟牙粉处理时段及所后剩余时间的唾液处理组成，如以下表4的治疗时间表所示(第1天进行全天唾液处理以使得膜形成；随后几天的处理在表4中示出)。
Figure BDA00002041368100221
对于处理，将15mL处理介质(汇集的人唾液、牙粉浆液或酸化凝胶)置于每个颜色编码30mL处理小瓶中。在350rpm搅拌所有处理物。处理前每天测量每种产品(一种浆液)的pH一次。用一种介质处理后，用流动的去离子水冲洗样本，在浸入下一个试剂之前用纸巾干燥。重复每天的方案，持续14天，此后取出来自3个组的每一个中的10颗牙块用于维氏显微硬度测试，如下所述。
根据表4的处理时间表继续处理来自3个组中的每一个的其余20颗牙块(n=60)，共计28天，并且如“基线横向测显微放射照相(TMR)数据分析”和“后处理加工”所述进行评价。
维氏显微硬度分析
对每个样品(3个组，每个组10颗牙块，共计30颗)进行维氏显微硬度测试，使用直立棱锥形状的金刚石压头对测试材料压痕。在上述处理工序前，测量这些牙块中的每一颗的维氏显微硬度，并且在进行处理工序14天后再次测量。金刚锥压头具有方形基底并且相反面之间的角度为136°，并且经受25gf(克力)的荷重，停留时间15秒。施加的力与釉质表面大致垂直。当结束时，金刚石尖端自动缩回，通过由扫描电子显微术测量尖端产生的在每个样品的釉质表面明显的两条对角线的长度，并且计算它们的平均值。根据式2，通过用gf荷重(以kgf)除以压痕的平方毫米面积(mm2)来计算维氏硬度(HV)，其中F=荷重(kgf)，d=两条对角线的平均值(mm)。
Figure BDA00002041368100231
式2
如图13所示，与用人工唾液(对照)或NaF牙膏处理14天的牙块(表面硬度分别增加9.4%和8.5%)相比较，经受龋齿模型然后用可可碱牙膏处理14天的牙块显示出显著提高的HV(表面硬度增加27.5%)。
基线横向测显微放射照相(TMR)数据分析
使用水冷金刚石线锯从每颗具有损伤的牙块上切割牙齿切片(~150μm厚度)。此切片用作基线以用于确定在再矿化之前(测试前参数)损伤的预处理TMR参数(矿物质损失(ΔΖ)和损伤深度(LD))。还使用对照切片的参数以选择适于再矿化研究的损伤。对基线切片进行加工以用于如下TMR评价。首先，使用MultiPrepTM精确抛光机(AlliedHigh Tech,USA)上的Adhesive Back抛光膜将切片的两侧抛光以获得平坦平行面并将切片的厚度减至100μm(用于TMR的合适厚度)。此后，使用为此目的设置的Phillips x-射线发生器***，将切片在1A型高分辨率玻璃X-射线板上显微放射照相(Microchrome Technology,CA,USA)。将板在20kV阳极电压和10mA管电流下暴露10分钟，然后加工。加工由在Kodak HR显影剂中显影5分钟，及Kodak快速定影剂中定影15分钟，然后最终30分钟的洗涤过程组成。干燥后，对显微放射照片进行目测并且使用电脑程序(TMR20063.0.0.6版)分析图像。硬件为通过Sony模型XC-1575CE CCTV照相机与个人电脑连接的Leica DMR光学显微镜。在光强度和放大率的标准条件下分析显微放射照片的增强图像，并且与来自感光级谱的图像数据一起通过TMR程序处理。通过这种方法，对每个龋损定量综合的矿物质损失(ΔΖ,体积%.μm)和损伤深度(LD,μm)的参数。
后处理加工
处理28天后，从60颗牙块的每一颗上切割牙齿切片(~150μm厚度)，并且处理用于显微放射照相术，如以上对照样本所述。虽然对照切片经显微放射照相并且对经分析以选择合适的损伤，但它们将与测试后的切片一起再次显微放射照相，并且对两者一起分析以定量ΔΖ和LD，如以上对照部分所述。这使得两组能够在相同的条件下显微放射照相和分析。此加工产生以下信息：1)测试前TMR参数(损伤的ΔΖ1和LD1)；2)测试后TMR参数(损伤的ΔΖ2和LD2)；及3)损伤的测试前和测试后TMR图像。
数据处理和解释
对于3种处理牙粉中的每一种的测试前组和测试后组，计算损伤参数、矿物质损失[ΔΖ(体积%.μm)]和损伤深度[LD(μm)]的平均(n=20)值。将使用数据和图像进行以下检验：A)使用TMR图像，检验和描述在每种损伤的内部结构内由每种处理方法产生的再矿化形式和程度。这将通过并行比较测试前和测试后的图像清楚地示出；及B)比较每种测试产品的测试前和测试后的损伤参数(ΔΖ和LD)的平均值以确定测试产品产生的任何显著变化(再矿化)。然而，为了在3个测试组之间进行比较，对每种测试产品测定相对于对照计算的损伤参数的百分比变化(百分比变化将用于分级和比较以作出规定，因为虽然3颗牙块来自相同的牙齿，但牙块的损伤参数可能在基线处不同)。这根据式3和4计算：
Figure BDA00002041368100251
式3
Figure BDA00002041368100252
式4
统计功效分析
功效分析通过使用nQuery Advisor软件(Statistical Solutions,Cork,Ireland)进行并且基于Amaechi BT."Pattern of the Effect of FluorideVarnishes On Early Caries"J.Dent Res.2008;87(特刊B):abst.1195(通过引用整体并入本文)获得的先前结果。
实施例7
比较腐蚀模型中的可可碱和NaF
通过在建立的体外再矿化/脱矿pH循环模型中测定早期龋损再矿化来比较含可可碱牙膏制剂与标准NaF牙粉的抗龋齿潜力。
人工腐蚀损伤的产生
经供者同意后，从圣安东尼奥的得克萨斯大学健康科学中心(UTHSCSA)的牙科学院的不同诊所收集新拔除的人臼齿。清除牙齿的碎屑/污渍，并且用透照器检验。选择没有龋齿或釉质畸形的牙齿并且用浮石清洁以去除来自颊面的膜残留部分。使用水冷金刚石线锯，由所用30颗牙齿中的每一颗产生3颗牙块，每颗牙块经测量为大约3mm长度×2mm宽度×1.5mm厚度。然后使用MultiPrepTM精密抛光机(Allied High Tech,USA)中的平纹金刚石抛光膜(1μm)，对每颗牙块的釉质表面进行抛光以获得平坦表面。此后，用两层耐酸指甲油涂覆每颗牙块的所有表面，除了颊面之外。使用耐酸指甲油将90颗牙块粘附到9个载玻片(10颗牙块/切片)。将每个具有牙块的载玻片浸入含有新鲜制备的1%柠檬酸(在磁力搅拌器持续搅拌下使1.0g无水粉末状柠檬酸溶解于100mL去离子蒸馏水)的50mL烧杯中10分钟，同时用磁力搅拌器持续搅拌。浸泡指定的时间后，将样本用纸巾小心地干燥并从载玻片上去除，从而提供来自每颗牙齿的共计3颗具有损伤的牙块以用于再矿化测试。
如上述实施例6所述进行处理工序。如同实施例6中，浸泡14天后将来自3个处理组(对照、NaF牙膏和可可碱牙膏)中的每一组的10颗牙块取出，如以上针对实施例6所述进行维氏显微硬度测试。
根据表4的处理时间表继续处理来自3个组中的每一个的其余20颗牙块(n=60)，共计28天，并且按照上述实施例6中“基线横向测显微放射照相(TMR)数据分析”和“后处理加工”所述进行评价；对于这些20颗牙块，如上述实施例6所述进行基线横向测显微放射照相(TMR)数据分析、后处理加工、数据处理和解释及统计功效分析。
如图14所示，与用人工唾液(对照)或NaF牙膏处理14天的牙块(表面硬度分别增加4.6%和4.9%)相比较，经受龋齿模型然后用可可碱牙膏处理14天的牙块显示出显著提高的HV(表面硬度增加43.9%)。
本说明书中引用的所有参考文献均通过引用并入本文，如同指出每个参考文献均明确且独立地通过引用并入一般。对任何参考文献的引用是针对其在提交日之前的公开内容并且不应解释为承认本申请无权利用在先发明早于此类参考文献。
应理解，上述要素中的每一种，或两种或更多种也可一起在不同于上述类型的其它类型的方法中得到有用的应用。无需进一步分析，以上所述充分地揭示了本申请的要点，使得其他人可通过运用现有知识就易于使其适应各种应用而不必省略从现有技术的观点来看清楚地构成所附权利要求中示出的本申请的一般或特定方面的本质特征的特性。上述实施方案仅以实例的方式呈现；本申请的范围仅受以下权利要求的限定。

Claims (43)

1.一种组合物，所述组合物包含：
a)分离的可可碱或其盐或复盐；
b)至少一种钙源；
c)至少一种磷酸盐源；及
d)约6.0至约8.5的pH。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种钙源选自氯化钙、碳酸钙、葡糖酸钙、磷酸钙及其组合。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种磷酸盐源选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠及其组合。
4.如权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包含至少一种等渗剂。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述等渗剂为多元醇。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述多元醇选自木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、拉克替醇、异麦芽酮糖醇、赤藓醇、***糖醇、甘油及其组合。
7.如权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包含至少一种增稠剂。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述增稠剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素及其组合。
9.如权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包含抗菌剂、抗微生物剂或其组合。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述抗菌剂选自三氯生、过氧化氢、4-羟基苯甲酸甲酯、丁香油及其组合。
11.如权利要求1所述的组合物，所述组合物用于增强至少一种牙齿的硬度，其中所述组合物比含有0%至约1.1%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述硬度。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述组合物比含有0%至约0.5%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述硬度。
13.如权利要求11所述的组合物，其中所述组合物比含有0%至约0.25%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述硬度。
14.如权利要求11所述的组合物，其中所述组合物比含有0%至约0.15%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述硬度。
15.一种治疗有需要的哺乳动物的蛀牙的方法，所述方法包括：
a)提供包含分离的可可碱、可可碱盐、多晶型物或可可碱复盐、至少一种钙源和至少一种磷酸盐源的组合物，其中所述所述组合物的pH为约6.0至约8.5；及
b)向所述哺乳动物施用所述组合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述至少一种钙源选自氯化钙、碳酸钙、葡糖酸钙、磷酸钙及其组合。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述至少一种磷酸盐源选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠及其组合。
18.如权利要求15所述的方法，所述方法进一步包含至少一种等渗剂。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述等渗剂为多元醇。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述多元醇选自木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、拉克替醇、异麦芽酮糖醇、赤藓醇、***糖醇、甘油及其组合。
21.如权利要求15所述的方法，其中所述组合物进一步包含至少一种增稠剂。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述增稠剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素及其组合。
23.如权利要求15所述的方法，其中所述组合物进一步包含抗菌剂、抗微生物剂或其组合。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述抗菌剂选自三氯生、过氧化氢、4-羟基苯甲酸甲酯、丁香油及其组合。
25.如权利要求15所述的方法，所述方法用于增强至少一种牙齿的硬度，其中所述组合物比含有0%至约1.1%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述硬度。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述组合物比含有0%至约0.5%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述硬度。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述组合物比含有0%至约0.25%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述硬度。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述组合物比含有0%至约0.15%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述硬度。
29.一种增强至少一种牙齿的所述压痕硬度的方法，所述方法包括
a)提供包含分离的可可碱、可可碱盐或可可碱复盐、至少一种钙源和至少一种磷酸盐源的组合物，其中所述所述组合物的pH为约6.0至约8.5；及
b)向所述哺乳动物施用所述组合物。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述至少一种钙源选自氯化钙、碳酸钙、葡糖酸钙、磷酸钙及其组合。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述至少一种磷酸盐源选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠及其组合。
32.如权利要求29所述的方法，所述方法进一步包含至少一种等渗剂。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述等渗剂为多元醇。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述多元醇选自木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、拉克替醇、异麦芽酮糖醇、赤藓醇、***糖醇、甘油及其组合。
35.如权利要求29所述的方法，其中所述组合物进一步包含至少一种增稠剂。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述增稠剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素及其组合。
37.如权利要求29所述的方法，其中所述组合物进一步包含抗菌剂、抗微生物剂或其组合。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述抗菌剂选自三氯生、过氧化氢、4-羟基苯甲酸甲酯、丁香油及其组合。
39.如权利要求29所述的方法，所述方法用于增强至少一种牙齿的所述硬度，其中所述组合物比含有0%至约1.1%氟化钠或单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述硬度。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述组合物比含有0%至约0.5%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述硬度。
41.如权利要求39所述的方法，其中所述组合物比含有0%至约0.25%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述硬度。
42.如权利要求39所述的方法，其中所述组合物比含有0%至约0.15%氟化钠或0%至约0.76%单氟磷酸钠的牙粉更能增强所述硬度。
43.如权利要求29所述的方法，其中所述增强进一步包括沉积新的羟磷灰石和/或磷酸钙至所述牙齿上。
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