CN102805857A - 一种复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的制备方法,具体如下:在全程氮气保护下,取一定量的注射用水,依次加入处方量的甘氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰-L-酪氨酸、精氨酸,搅拌并溶解,溶清后,加入过不小于60目筛的处方量的门冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸,搅拌溶清,加入处方量的丙氨酸、组氨酸、L-醋酸赖氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸,搅拌溶清,用枸橼酸调节pH5.4~5.8,加入全量0.10%(w/v)的活性炭,60℃搅拌30分钟,脱碳过滤后用注射用水定容至总体积。过0.22微米的滤膜,灌装,充氮,加塞,扎铝盖,121℃热压灭菌8到12分钟(F0值大于8),其质量均可达到德国费森尤斯公司本品的进口药品质量标准。
Description
技术领域
本发明涉及涉及一种复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的制备方法。属医药技术领域。
背景技术
复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的原研商品名为是德国Fresenius Kabi在第三代平衡氨基酸输液基础上,于1995年开发上市的世界上最早的可以补充谷氨酰胺和酪氨酸的平衡氨基酸水溶液,含20g/L谷氨酰胺和2.28g/L酪氨酸。本品已在欧洲多个国家上市,临床使用超过10年,目前已进口中国。
其处方组成如下,本品1000ml中含:
氨基酸配方符合FAO-WHO的模式,与标准的TPN溶液比较,具有增强肠道功能、提高免疫防御、减少感染率、缩短住院时间、减少6个月死亡率、提高氮平衡、改善情绪等临床特点,不仅稳定性好,正确使用时亦无不良反应的报道。
但由于本品在制剂生产的灭菌过程中,主要原料药甘氨酰-L-谷氨酰胺会降解为环(甘氨酰-L-谷氨酰胺酰),而甘氨酰-L-酪氨酸会降解为环(甘氨酰-L-酪氨酰),品质远低于进口标准,降低了用药安全性,国内在2007年前后共有几十家药厂申报本药品,均因无法克服本注射液高温灭菌下造成的产品稳定性问题而被国家药监局退审。
鉴于此,我们设计发明了可以克服因高温灭菌而发生降解的复方氨基酸(15)双肽(2)注射液生产办法。
发明内容
通过分析原研处方,以及各氨基酸特性发现:处方中的碱性氨基酸组分精氨酸中的胍基,可与甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸的羧基成盐,降低了高温下甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸自身的羧基和氨基成环的机率,从而减少了环(甘氨酰-L-谷氨酰胺酰)和环(甘氨酰-L-酪氨酰)的生成。所以我们设计本注射液的生产投料过程中,首先投入甘氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰-L-酪氨酸和精氨酸的组合,使甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸成精氨酸盐,降低了环(甘氨酰-L-谷氨酰胺)和环(甘氨酰-L-酪氨酸)的生成。
试验中我们发现,门冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸的水溶解性很差,我们将其做粉碎过筛处理,分别过60目、80目和100目筛,发现60目筛以上,上述五种氨基酸处方量基本在10分钟内可在处方量60%的水中溶清,提高了溶解速率,降低了由于氨基酸在高温溶解过程中分解的风险,为安全起见优选过80目筛。
根据注射液的常规生产工艺,我们对溶料用注射用水的体积和温度做如下说明:
试验中选择溶料用注射用水体积,主要依据注射液生产过程中的稀配和浓配的常规比例和可操作性,一般选择总体积量的50~80%,我们这里优选60%;溶料用注射用水温度选择,主要考虑不溶性氨基酸门冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸在热水中可适量溶解,另外结合试验中活性碳的脱色除内毒素的条件为60℃,以及氨基酸分析仪检测显示溶液温度越高氨基酸的稳定性越差,综合溶解性、稳定性和脱色除内毒素效果,选择溶料用注射用水的温度为40~80℃,优选60℃。
综上所述:
本发明提供了一种复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的制备方法,可使注射液在高温灭菌过程中产生的降解杂质环(甘氨酰-L-谷氨酰胺酰)和环(甘氨酰-L-酪氨酰)明显减少。具体如下:
在全程氮气保护下,取总体积量60%的注射用水,依次加入处方量的甘氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰-L-酪氨酸和精氨酸,搅拌溶解并溶清后,加入过80目筛处方量的门冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸,搅拌溶清,最后加入处方量的丙氨酸、组氨酸、醋酸赖氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸,用枸橼酸调节pH5.4~5.8。加入全量0.10%(w/v)的活性炭,60℃搅拌30分钟,脱碳过滤搅拌溶清,用注射用水定容至总体积,过0.22微米的滤膜,灌装,充氮,加塞,扎铝盖。分别于8分钟、10分钟和12分钟121℃热压灭菌。按进口药品标准检测,杂质结果如下:
同时我们不做投料的设计和调整,按常规的注射液生产办法制备一批样品:
在全程氮气保护下,取总体积量60%的注射用水,依次加入处方量的丙氨酸、精氨酸、门冬氨酸(80目)、谷氨酸(80目)、组氨酸、亮氨酸(80目)、异亮氨酸(80目)、缬氨酸、醋酸赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸(80目),脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸以及甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸,搅拌溶清,用枸橼酸调节pH5.4~5.8。加入全量0.10%(w/v)的活性炭,60℃搅拌30分钟,脱碳过滤,用注射用水定容至总体积,过0.22微米的滤膜,灌装,充氮,加塞,扎铝盖。分别于8分钟、10分钟和12分钟121℃热压灭菌。按进口药品标准检测,杂质结果如下:
经对比发现,本发明设计的注射液制备办法,可以很好的控制高温灭菌后注射液内的环(甘氨酰-谷氨酰胺)和环(甘氨酰-酪氨酸)等杂质。
其中涉及到的有关物质检测方法参考JX20030306中有关物质检测方法:
焦谷氨酸和环(甘氨酰-谷氨酰胺)照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定
色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH至1.6,必要时可调节pH值使各峰能分离)为流动相,检测波长为205nm。
标准曲线的制备取焦谷氨酸对照品约50mg,环(甘氨酰-谷氨酰胺)对照品约80mg,分别精密称定,置同一100ml容量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液(1),分别精密量取对照品溶液(1)5ml、2ml、0.5ml置10ml容量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液(2)、(3)、(4);精密量取上述四种对照品溶液各2ml,加至离子交换柱内(内径1.5cm,高7cm,填料Dowex 50W×8经20ml水淋洗并悬浮于水中),加水淋洗,收集流出液于100ml量瓶中,直至流出液至刻度,摇匀。精密量取各流出液50μl分别注入液相色谱仪中,以浓度和对应的峰高计算回归方程。
测定法精密量取本品2ml,照标准曲线制备项下自“加至离子交换柱......直至流出液至刻度,摇匀。”同法操作。精密量取流出液50μl注入液相色谱仪,记录色谱图,由回归方程计算供试品中焦谷氨酸和环(甘氨酰-谷氨酰胺)的量。焦谷氨酸不得过350mg/L,环(甘氨酰-谷氨酰胺)不得过530mg/L。
环(甘氨酰-酪氨酸)照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定
色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH至3.0)(222-2000)为流动相,检测波长为225nm。
标准曲线的制备取环(甘氨酰-酪氨酸)对照品约10mg,精密称定,置100ml容量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液(1),分别精密量取对照品溶液(1)5ml、2ml、0.5ml置10ml容量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液(2)、(3)、(4);精密量取上述四种对照品溶液各2ml,加至离子交换柱内(内径1.5cm,高7cm,填料Dowex 50W×8经20ml水淋洗并悬浮于水中),加水淋洗,收集流出液于100ml量瓶中,直至流出液至刻度,摇匀。精密量取各流出液100μl分别注入液相色谱仪中,以浓度和对应的峰高计算回归方程。
测定法精密量取本品2ml,照标准曲线制备项下自“加至离子交换柱......直至流出液至刻度,摇匀。”同法操作。精密量取流出液100μl注入液相色谱仪,记录色谱图,由回归方程计算供试品中环(甘氨酰-酪氨酸)的量。环(甘氨酰-酪氨酸)不得过60mg/L。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明,应当理解,此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明,并不用于限定本发明。
以下所用的甘氨酰-L-谷氨酰胺(C7H13N3O4·H2O)按国家标准YHB15552006检测,均符合,甘氨酰-L-酪氨酸(C11H14N2O4·2H2O)按国家标准YHB15542006检测,均符合。
实施例1复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的制备:
按照下表比例称量各氨基酸原料,1000ml中含:
在氮气保护下,取总体积量60%的注射用水即3000毫升,加热到60℃,依次加入处方量的甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸,溶清后加入处方量的精氨酸,搅拌并溶清后,迅速加入过80目筛处方量的门冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸,搅拌溶清,最后加入处方量的丙氨酸、组氨酸、醋酸赖氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸,搅拌溶清,用枸橼酸调节pH5.4~5.8,加入全量0.10%(w/v)的活性炭,60℃搅拌30分钟,脱碳过滤,用注射用水定容至总体积5000毫升,过0.22微米的滤膜,灌装500ml/瓶,充氮,加塞,扎铝盖。按设定程序将产品在121±1℃灭菌12分钟。灭菌后的产品经灯检合格后,检测相关物质,结果如下:
实施例2复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的制备:
按实施例1投料比例,在氮气保护下,取总体积量60%的注射用水即3000毫升,加热到60℃,加入处方量的精氨酸、溶清后加入甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸,搅拌并溶清后,迅速加入过80目筛处方量的门冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸,搅拌溶清,最后加入处方量的丙氨酸、组氨酸、醋酸赖氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸,搅拌溶清,用枸橼酸调节pH5.4~5.8,加入全量0.10%(w/v)的活性炭,60℃搅拌30分钟,脱碳过滤,用注射用水定容至总体积5000毫升,过0.22微米的滤膜,灌装500ml/瓶,充氮,加塞,扎铝盖。按设定程序将产品在121±1℃灭菌12分钟。灭菌后的产品经灯检合格后,检测相关物质,结果如下:
实施例3复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的制备:
按实施例1投料比例,在氮气保护下,取总体积量60%的注射用水即3000毫升,加热到60℃,加入处方量的甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸,溶清后加入精氨酸,搅拌溶解并溶清后,加入处方量的丙氨酸、组氨酸、醋酸赖氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸,搅拌溶清,再迅速加入过80目筛处方量的门冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸,搅拌溶清,用枸橼酸调节pH5.4~5.8,加入全量0.10%(w/v)的活性炭,60℃搅拌30分钟,脱碳过滤,用注射用水定容至总体积5000毫升,过0.22微米的滤膜,灌装500ml/瓶,充氮,加塞,扎铝盖。按设定程序将产品在121±1℃灭菌12分钟。灭菌后的产品经灯检合格后,检测相关物质,结果如下:
实施例4复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的制备
按实施例1投料比例,在氮气保护下,取总体积量60%的注射用水即60000毫升,加热到60℃,依次加入处方量的甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸,溶清后加入精氨酸,搅拌溶解并溶清后,迅速加入过80目筛处方量的门冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸,搅拌溶清,最后加入处方量的丙氨酸、组氨酸、醋酸赖氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸,搅拌溶清,用枸橼酸调节pH5.4~5.8,加入全量0.10%(w/v)的活性炭,60℃搅拌30分钟,脱碳过滤,用注射用水定容至总体积100000毫升,过0.22微米的滤膜,灌装500ml/瓶,充氮,加塞,扎铝盖。按设定程序将产品在121±1℃灭菌8分钟、10分钟、12分钟。灭菌后的产品经灯检合格后,检测相关物质,结果如下:
Claims (5)
1.一种复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的制备方法:其特征在于本注射液需全程充氮,按如下顺序投料:
向注射用水中按处方量依次加入①甘氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰-L-酪氨酸和精氨酸,搅拌溶清;②过不小于60目筛的门冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸,搅拌溶清;③丙氨酸、组氨酸、醋酸赖氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸,搅拌溶清后,用枸橼酸调节pH5.4~5.8,加入全量0.10%(w/v)的活性炭,60℃搅拌30分钟,脱碳过滤,用注射用水定容至总体积,过0.22微米的滤膜,灌装,充氮,加塞,扎铝盖,121℃热压灭菌8~12分钟。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于首先加入到注射用水中的物料为①中所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰-L-酪氨酸和精氨酸,优选顺序为先加入甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸,溶清后加入精氨酸。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于加入到注射用水中的物料②和③顺序可互换,进一步②或③中所述的物料加入顺序无特殊要求。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于②中所述的物料门冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸,须经粉碎过筛处理,过筛目数不小于60目。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于本注射液的制备过程须全程充氮。
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