CN102802697B - 用于结合传感器和输注的套件的***设备 - Google Patents

Abstract

本发明限定一种***设备（800），该设备可用于自动***结合传感器（700）和刺穿设备（900）。当这些部件连接时，所述***设备（800）适于连接以位于针集中器（900）和传感器套件（700）之上。***设备（800）适于将输注套管（910）和传感器针（920）***患者皮肤。***设备（800）包括外壳（810）、按钮（840）和开口（820），该开口位于外壳内用于收纳和覆盖传感器套件（700）的至少一部分。

Description

用于结合传感器和输注的套件的***设备

相关申请的交叉引用

本申请与序列号为11/301,512的美国专利申请、序列号为11/397,543的美国专利申请、序列号为11/492,273的美国专利申请、和序列号为12/345,354的美国专利申请有关，上述每个申请的内容通过引用并入本文。本申请要求于2011年1月18日提交的、序列号为13/008,723的美国申请和2010年1月19日提交的、序列号为61/296,428的美国临时专利申请的优先权，上述申请通过引用并入本文，另外，本申请是2007年8月29日提交的、序列号为11/897,106的美国专利申请的部分继续申请，该申请通过引用并入本文。

技术领域

本发明的实施方式涉及组合传感器和输注元件的装置以及在患者体内使用所述装置的方法。

背景技术

必须向1型糖尿病患者和多数2型糖尿病患者提供胰岛素。传统上，因为胰岛素不能口服，已经有通过注射器来进行注射。最近，外部输注泵疗法的使用逐渐增多，特别是使用戴在腰带上、放在口袋里或类似的装置为糖尿病患者递送胰岛素，其中胰岛素经由具有放置在皮下组织的经皮针或套管的导管进行递送。例如，1995年时，在美国仅有少于5%的1型糖尿病患者使用泵型疗法。而现在，在美国目前超过1,000,000人的1型糖尿病患者中约有12%使用胰岛素泵型疗法，并且，这个百分比正在以每年超过2%的绝对速率增长。另外，1型糖尿病患者的数量正以每年3%或更高的速率增长。此外，越来越多使用胰岛素的2型糖尿病患者也使用外置胰岛素输注泵。内科医生已经认识到持续输注可使糖尿病患者的状况得到更好地控制，并且也越来越多地嘱咐病人采用外置输注泵疗法。此外，药品泵型疗法对于其他病症（例如：肺动脉高压、HIV和癌症）的治疗和控制正在变得越来越重要。

已开发出通过使用具有针和/或软管的输注套件输注到皮下组织来递送药品的泵型治疗***。输注套件的软管通常与针一起***皮肤，从而防止软管扭结。利用自动***设备来减少与输注套件***有关的不适和疼痛。

除了向病人递送药品，许多其他的医疗设备被设计用于通过获取体液的样本来确定身体特征。各种可植入电化学传感器已被研制用于检测和/或量化病人血液中特定试剂或组合物。例如，葡萄糖传感器已被开发用于获取糖尿病患者体内血糖水平的指标。这些读数对于监测和/或调整治疗方案特别有益，该治疗方案通常包括对患者进行胰岛素的定时给药。因此，血糖读数对于改善使用在美国专利第4,562,751号、第4,678,408号和第4,685,903号中具体描述的外置半自动化药品输注泵或者在美国专利第4,573,994号中具体描述的自动可植入药品输注泵的医疗疗法特别有益，上述文献的全部明确地通过引入并入本文。

发明内容

本文公开的本发明的实施方式包括：将传感器元件与设计为向患者输注流体的元件以最优化一些传感器特征（例如，包括特异性）的方式组合的装置。本发明的一种示例性实施方式为一种用于向患者的身体供应流体（例如，胰岛素）以及监测患者的身体特征（例如，血糖）的装置。所述装置通常包括：基底、第一刺穿部件和第二刺穿部件，基底适于将装置固定至患者的皮肤，第一刺穿部件连接至基底并从基底伸出，并且操作性地连接至用于向输注部位输注流体的至少一个套管，以及第二刺穿部件连接至基底并从基底伸出，并且操作性地连接至电化学传感器，所述电化学传感器具有传感器电极，该电极用于在传感器放置部位确定患者的至少一个身体特征。在本发明的这样的实施方式中，所述第一刺穿部件与所述第二刺穿部件沿下述方向连接至基底，采用该方向使得当所述第一刺穿部件和所述第二刺穿部件可操作性地连接至所述基底并***患者时，由所述第一刺穿部件构成的第一穿孔通道不与由所述第二刺穿部件构成的第二穿孔通道可操作的接触。这种实施方式可用于例如避免监测患者身体特征的电化学传感器的干扰，这种干扰是由输注物中存在的干扰物（例如，酚醛防腐剂）引起。具体而言，通过使用由所述第一刺穿部件构成的第一穿孔通道不与由所述第二刺穿部件构成的第二穿孔通道可操作的接触的可***装置，防止了向输注部位输注的流体（可能包含干扰物种）流过穿孔通道至传感器。

在本发明的典型实施方式中，传感器元件和输注元件（包括及它们相关联的刺穿部件）以设计为优化传感器功能的结构放置在所述装置上。在本发明的一些实施方式中，例如，所述装置上的第一刺穿部件比第二刺穿部件短，这种结构例如可减少将刺穿部件***基质所需的力的数量。在本发明的某些实施方式中，第一刺穿部件和第二刺穿部件（例如，金属针）沿下述方向连接至基底，该方向设计成将流体流出套管的输注部位设置在一处体内环境并且将检测生理特征的传感器设置在另一体内环境。在本发明的典型实施方式中，第一刺穿部件和第二刺穿部件沿下述方向连接至基底，采用该方向使得当第一刺穿部件和第二刺穿部件***患者时，将输注部位设置在表皮层中，将传感器电极设置在真皮层中。在本发明的另一个实施方式中，第一刺穿部件和第二刺穿部件都输注胰岛素，并沿下述方向连接至基底，采用该方向使得当第一刺穿部件和第二刺穿部件***患者时，将输注部位设置在第一组织层中（例如，表皮层），将传感器电极设置在第二组织层中（例如，真皮层）。

在本发明相关的实施方式中，第一刺穿部件和第二刺穿部件沿下述方向连接至基底，所述方向设计成将流体流出套管的输注部位设置在第一体内位置，所述第一体内位置与设置传感器的体内位置有一定距离。例如，在本发明的示例性实施方式中，第一刺穿部件和第二刺穿部件沿下述方向连接至基底，采用该方向使得当第一刺穿部件和第二刺穿部件***患者时，输注部位与传感器电极相隔至少为7毫米的组织。通过使用输注部位与传感器相隔的组织至少为7毫米的可***装置，向输注部位输注的流体（可包含干扰物种）在其可扩散至传感器反应表面之前由周围的组织吸收。在本发明的又一实施方式中，第一刺穿部件和第二刺穿部件沿下述方向连接至基底，采用该方向使得当套管和传感器电极设置于患者体内时，套管和传感器电极将装置固定至患者的皮肤，从而例如通过抑制传感器在其检测分析物的环境中的移动来稳定传感器的读数。

在本发明的某些实施方式中，装置可具有允许套管和/或传感器可独立于装置的其他组件进行更换的模块化设计。例如，本文公开的装置可包括第一刺穿部件和第二刺穿部件设置在可与基底操作性接合和脱离的集中器上的实施方式。在本发明的具有集中器的一些实施方式中，该集中器包括指形固定部件，该指形固定部件允许集中器在其与基底分离时被固定住。在本发明的一些实施方式中，装置可包括用于向输注部位输注流体的微型针阵列。本发明的某些实施方式可包括附加元件，例如适于与套管连接的输注套件管。本发明的实施方式还可包括设计用于方便治疗组合物递送的附加元件，例如适于与输注套件管连接的药品输注泵。

本发明的另一实施方式为用于向患者的身体供应流体并用于监测患者的身体特征的装置，该装置包括：基底、刺穿部件，基底适于将装置固定至患者的皮肤，刺穿部件连接至基底并从基底伸出，刺穿部件具有第一腔管和第二腔管，其中第一腔管包括适于向输注部位输注流体的出口，第二腔管包括设置在其中的电化学传感器，其中电化学传感器包括传感器电极和窗口，传感器电极用于在传感器放置部位确定患者的至少一个身体特征，窗口用于将传感器暴露于患者的身体；并且第一腔管的出口与第二腔管的窗口沿下述方向布置，采用该方向使得当刺穿部件操作性地连接至基底并***患者时，从与第二腔管的窗口至少相隔7毫米的部位处的孔口输注输注物。任选地，在这样的实施方式中，第一腔管的出口与第二腔管的窗口沿下述方向布置，采用该方向使得第二腔管的窗口比第一腔管的出口更靠近于基底。在典型的实施方式中，刺穿部件是操作性地连接至导管的金属针，所述导管将流体药品从流体储液器穿过第一腔管的出口递送至输注部位。另外，某些实施方式还包括适于与套管连接的输注套件管和/或适于与输注套件管连接的药品输注泵。

另外，如本文公开，具有不同几何结构和/或方向的刺穿部件（例如，针和导管）当***基质环境（例如组织）时表现出不同的性能。因此，在本发明的一些实施方式中，控制一个或一个以上刺穿部件的长度、几何结构和/或方向来调节刺穿部件***环境时表现出的性能，例如，包括控制刺穿部件在环境（例如，诸如皮肤层之类的体内环境）中占据的***路径。例如，刺穿部件的斜角方向可影响针穿过基质（在该基质***针）的路径。在这种情况下，本发明的实施方式包括的装置包括：基底、刺穿部件，基底适于将装置固定至患者的皮肤，刺穿部件连接至基底并从基底伸出，刺穿部件操作性地连接至用于向输注部位输注流体的至少一个套管和/或电化学传感器，所述电化学传感器具有用于在传感器放置部位确定患者的至少一个身体特征的传感器电极，其中诸如斜角之类的刺穿部件的特征沿特定方向设置，以便调节刺穿部件在***基质环境中时表现出的性能。

本发明的实施方式包括第一刺穿部件和第二刺穿部件，所述第一刺穿部件和第二刺穿部件连接至基底，并且具有经选择的尺寸、长度、结构、方向等以调节两个刺穿部件***环境中时表现出的性能。在一种示例性实施方式中，第一刺穿部件的斜角和第二刺穿部件的斜角沿第一相同方向设置。在另一实施方式中，第一刺穿部件的斜角和第二刺穿部件的斜角沿不同的方向设置，例如，第一刺穿部件上的斜角取向为与第二刺穿部件上的斜角呈45度、90度、135度、180度、225度或270度。本发明的相关实施方式使用针的方向/构造等，以调节刺穿部件***环境中时表现出的其他性能，包括刺孔的尺寸和形状。本发明的示例性实施方式为调节装置的一个或一个以上刺穿部件***环境中时表现出的性能（例如，其路径方向、刺孔形状等）的方法，该方法包括将设置在基底上的刺穿部件的斜角以调节刺穿部件在其***诸如人体组织之类的环境中时的性能的方式进行取向。

本发明的其他相关实施方式包括：通过调节装置的刺穿部件的尺寸、长度、结构和/或数量来调节与将医疗装置***诸如组织之类的基质相关的力的方法。例如，连接至装置的刺穿部件的长度和/或数量可影响将刺穿部件（例如，操作性地连接至用于向输注部位输送流体的至少一个套管和/或至少一个电化学传感器的刺穿部件，其中所述电化学传感器具有用于在传感器放置部位确定患者的至少一个身体特征的传感器电极）引入基质所需的力的数量。在这种情况下，本发明的实施方式包括：通过使用具有两个或两个以上刺穿部件的基底将装置***基质来减少将一个或一个以上医疗装置***诸如组织之类的基质所需的力的数量的方法，其中，用于将医疗装置***基质的刺穿部件具有不同的长度。

由于用于将医疗设备***组织的力的数量通常与导致组织损伤的程度有关，因此，本发明的相关实施方式包括：在将一个或多个医疗装置植入组织期间通过使用具有两个或两个以上刺穿部件的基底将所述装置***基质来减少损伤的方法，其中，所述刺穿部件中的至少一个刺穿部件用于将医疗装置***基质，并且连接至基底的所述刺穿部件具有不同长度。本发明的这些实施方式可包括设计为调节***力的进一步修改，包括但不限于，特别设计用于所述力的导管末端（例如：导管末端由具有选择的阻力性能的材料制成，包括但不限于特别设计用于所述力的材料（例如，使用硬质材料，例如一种装置采用的聚氨酯，和刚性少些的材料，例如另一装置采用的PEBA））。在本发明的进一步的实施方式中，对针和套管的几何形状进行设置以减少皮肤上的力。例如，当针刺穿皮肤时将导管置于针内会减少力。

如上所述，本发明的实施方式包括如下***下述二者的装置：（1）一个或一个以上传感器；以及（2）一个或一个以上用于输注药品的导管。在本发明的实施方式中有用的传感器包括检测体内分析物的传感器，例如通过由导管输注的药品调节的分析物（例如，包括葡萄糖传感器和用于输注胰岛素的导管的装置）。在本发明的实施方式中有用的其他传感器包括：检测由导管输注的药品的成分（例如，胰岛素、诸如间甲苯酚之类的胰岛素防腐剂、盐类、诸如锌之类的金属离子），从而，例如，监测由导管输注流体的数量。本发明的示例性实施方式包括，例如用于将输注药品的导管以及检测体内分析物（例如，通过由导管输注的药品调节的分析物（例如，葡萄糖））的第一传感器、检测由导管输注的药品的成分（例如，间甲苯酚）的第二传感器引入患者的装置。本发明的相关实施方式包括监测通过装置输注的药品的剂量的方法，包括使用通过导管输注药品的装置，其中所述装置还包括检测由导管输注的药品中的成分的传感器，从而监测通过装置输注的药品的数量。

在本发明的一些实施方式，一个或一个以上传感器和导管设置在同一刺穿部件上。本发明的这样的实施方式，例如，可包括以选定的调节它们在***环境时表现出的性能的结构/方向在单个刺穿部件上设置的输注导管和传感器。例如，在本发明的某些实施方式中，传感器以抑制输注流体和传感器之间接触的方式设置在导管中药品流出端口的导管上游侧和/或导管的与药品流出端口相反的侧上。另外，本发明的某些实施方式包括具有某些材料的传感器和/或采用有助于检测的某些方法步骤的传感器。例如，本发明的实施方式包括包含干扰抑制膜的传感器，例如在美国专利申请第12/572,087号中公开的传感器，和/或使用脉冲检测方法传感器，例如在美国专利申请第12/345,354号中公开的传感器，通过引用将这两篇公开文献的内容并入本文。在本发明的某些实施方式中，这样的传感器与输注导管和设计为根据特定曲线递送药品的***连接，所述曲线例如方形波药丸曲线，例如可避免由大容量药品和/或以比基质可通过毛细管作用吸收药品的速度快的速度进行药品输注而使基质饱和的潜在问题的输注曲线等。在另一实施方式中，用户界面可以在干扰时间段期间阻止数据向用户显示，避免基于变化对干扰过度校正。

本发明的某些实施方式设计用于与特定的电化学传感器设计一起使用。例如，在本发明的一些实施方式中，装置的传感器部分包括多个层，其中所述多个层中的至少一层包括基底衬底、或者分析物检测层、或者促粘层或者分析物调节层、或者覆盖层，其中，基底衬底上设有电极，该基底衬底包括被选取实现下述功能的几何特征：用以增大设置在该几何特征上的电极的电化学反应表面的表面面积，以便设置在该几何特征上的电极的电化学反应表面区域的表面面积与体积的比率比设置在平坦表面上时的电极的反应表面的表面面积与体积的比率大，分析物检测层在分析物存在的情况下可检测地改变电极上的电流，促粘层促进传感器的一层或多层之间粘合，分析物调节层调节穿过该层的分析物的扩散；覆盖层对血糖不渗透，其中覆盖层包括孔。

本发明的实施方式包括用于制作和使用本文公开的装置的方法。本发明的一种这样的实施方式为用于抑制监测患者身体特征的电化学传感器的干扰的方法，其中干扰由输注物中存在干扰物(例如，酚醛防腐剂)所导致，所述输注物由用于向患者的身体供应流体的装置输注，该方法包括使用如下装置向患者的身体供应流体，所述装置包括：基底、第一刺穿部件和第二刺穿部件，基底适于将装置固定至患者的皮肤，第一刺穿部件连接至基底并从基底伸出，其中第一刺穿部件包括用于向输注部位输注流体的至少一个套管，第二刺穿部件连接至基底并从基底伸出，并且第二刺穿部件包括电化学传感器，该电化学传感器具有用于在传感器放置部位确定患者的至少一个身体特征的传感器电极，其中第一刺穿部件和第二刺穿部件沿下述方向连接至基底，采用该方向使得当第一刺穿部件和第二刺穿部件***患者时，由所述第一刺穿部件构成的第一穿孔通道不与由所述第二刺穿部件构成的第二穿孔通道可操作的接触，使得向输注部位输注的流体不会流过第一穿孔通道或第二穿孔至传感器，从而抑制干扰。

本发明的实施方式还包括使用装置执行额外的和/或多种方法功能的方法。例如，除了抑制干扰，本发明的某些实施方式还设计用于通过将装置固定至患者来稳定装置。本发明的一种这样的实施方式使用下述装置：第一刺穿部件和第二刺穿部件沿下述方向连接至基底，采用该方向使得当套管和传感器电极设置在患者体内时，它们起到将装置固定至患者皮肤的作用。本发明的实施方式还包括设计为与某些电化学传感器实施方式一起使用的实施方式。在一种这样实施方式中，该方法设计用于抑制具有多个层的电化学传感器中观测到的干扰，其中所述多个层中的至少一层包括基底衬底，在基底衬底上设有电极，该基底衬底包括被选取实现下属功能的几何特征：用以增大设置在其上的电极的电化学反应表面的表面面积，以便设置在该几何特征上的电极的电化学反应表面区域的表面面积与体积的比率比设置在平坦表面上时的电极的反应表面的表面面积与体积的比率大，或者所述多个层中的至少一层包括分析物检测层，其在分析物存在的情况下可检测地改变电极上的电流，或者所述多个层中的至少一层包括促粘层，其促进传感器的一层或多层之间粘合，或者所述多个层中的至少一层包括分析物调节层，其调节穿过该层分析物的扩散；或者所述多个层中的至少一层包括覆盖层，其对血糖不渗透，其中覆盖层包括孔。

本发明还提供诸如双重***套件之类的制品，其中所述双重***套件包括基底、套管、刺穿部件和/或传感器元件和工具包。在本发明的一种这样的实施方式中，提供了一种具有被设计用于向患者体内输注流体以及监测上述分析物二者的装置的工具包。工具包和/或传感器套件通常包括容器、标签和如上所述的装置。典型的实施方式为工具包，该工具包包括容器、以及容器中的具有如本文所公开的设计的装置和该装置的使用说明。

例如，所公开的工具包为用于将传感器和输注套管***患者的皮肤的装置，该装置包括结合传感器和流体输注的设备、用于刺穿患者的皮肤的刺穿设备、以及***设备，该结合传感器和流体输注的设备包括：适于将设备固定于患者的皮肤的基底；用于向输注部位输注流体的输注套管，该输注套管连接至基底并从基底伸出；具有传感器电极的传感器，该传感器电极用于在传感器放置部位确定患者的至少一个身体特征，其中传感器连接至所述基底并从基底伸出；所述刺穿设备包括：集中器；第一刺穿部件与所述集中器连接，且操作性地连接至所述输注套管；第二刺穿部件与所述集中器连接，且与电化学传感器操作性连接；所述***设备用于将输注套管和传感器***患者的皮肤，***设备包括：外壳；集中器凹槽，操作性地连接至所述刺穿设备的集中器；开口，覆盖结合传感器和流体输注的设备的至少一部分；按钮，可操作该按钮在所述刺穿设备上施加足以驱动第一刺穿部件和第二刺穿部件进入患者皮肤的力。在实施方式中，结合传感器和输注的套件除了传感器和输注套管之外全部装配于***设备的开口内。

在进一步的实施方式中，集中器与基底可操作性接合和脱离；以及第一刺穿部件和第二刺穿部件沿下述方向连接至基底，使得当第一刺穿部件和第二刺穿部件操作性地连接至基底并***患者时，由第一刺穿部件构成的第一穿孔通道不与由第二刺穿部件构成的第二穿孔通道可操作的接触。在另一实施方式中，输注套管和传感器分别设置为与基底呈大约45度的角。在另一实施方式中，传感器电极取向为背离输注套管的方向。如本文所公开的，传感器和输注套管可分开特定距离，例如至少7毫米的距离。在进一步的实施方式中，第一刺穿部件具有第一斜角，第二刺穿部件具有第二斜角，并且其中第一斜角面向背离第二斜角的方向，第二斜角面向朝着第一斜角的方向，使得第一斜角和第二斜角基本为面向同一方向。

本文公开的实施方式中，传感器和输注套管具有不同的高度，例如传感器的高度比输注套管高。例如，如本文公开的，在与所述输注套管的高度差方面，所述传感器具有比所述输注套管的高度大于或等于约0.041英寸的高度。

本发明公开的实施方式中，胰岛素套管在其末端具有涂层，所述末端具有足以防止胰岛素套管在***患者的皮肤期间弯曲的阻力性能。在进一步的实施方式中，套管的末端是设计为防止弯曲的材料，例如高硬度材料。

本发明还公开了一种利用所述的工具包和装置***传感器和输注套管的方法。例如，本文公开的一种实施方式包括将***设备放置在患者的皮肤上，该***设备包括：外壳；开口，其位于外壳中，至少部分地容纳结合传感器和流体输注的设备，所述结合传感器和流体输注的设备包括：基底，其适于将设备固定于患者的皮肤；输注套管，其用于向输注部位输注流体，连接至基底并从基底伸出；传感器，其具有传感器电极，该传感器电极用于在传感器放置部位确定患者的至少一个身体特征，其中传感器连接至基底并从基底伸出；集中器凹槽，其位于开口内，与刺穿设备可操作地连接，所述刺穿设备包括：集中器，所述集中器可操作地装配于所述集中器凹槽内；第一刺穿部件，所述第一刺穿部件与所述集中器连接，且操作性地连接至所述输注套管；第二刺穿部件，所述第二刺穿部件与所述集中器连接，且与电化学传感器操作性连接；按钮，其位于外壳中，可操作该按钮在所述刺穿设备上施加足以驱动所述第一刺穿部件和所述第二刺穿部件进入患者皮肤的力；按压所述***装置的按钮，以驱动所述第一刺穿部件与传感器和所述第二刺穿部件与输注套管进入患者的皮肤；从患者的皮肤移走所述***设备，借此所述刺穿部件保持至少部分容纳在所述***设备内，并且借此所述结合传感器和流体输注的设备保持在患者的皮肤上，其中所述传感器和输注套管在患者的皮肤中。

通过下面的具体说明，本发明的其他目的、特征以及优点对于本领域技术人员而言是显而易见的。然而，应当理解的是，所述具体说明和特定实施例，尽管指示了本发明的一些实施方式，但给出它们是当作例示而非限制。在不背离本发明的原理的情形下在本发明的范围内可做出许多变化和改变，并且本发明包括所有这些改变。

附图说明

图1提供了众所周知的葡萄糖和葡萄糖氧化酶之间的反应示意图。如以分步的方式所示，该反应涉及葡萄糖氧化酶（GOx）、葡萄糖和溶于水中的氧。在反应的还原部分中，两个质子和电子从β-D-葡萄糖转移到酶，生成d-葡糖酸内酯。在反应的氧化部分中，酶被氧分子氧化，生成过氧化氢。d-葡糖酸内酯随后与水反应，水解内酯环并生成葡萄糖酸。在本发明的一些电化学传感器中，由该反应生成的过氧化氢在工作电极处被氧化（H2O2→2H++O2+2e-）。

图2提供了本发明的传感器元件成分的典型结构的图解视图。

图3提供了本发明的双重***套件实施方式的图解侧视图，其中传感器和套管位于患者身体内的不同深度处。

图4A至图4F提供了本发明的一种实施方式的图解视图。在这种实施方式中，传感器和传感器连接器朝向组件的一个边缘构建，同时套管朝向中心放置；两者与皮肤表面都呈90度角（图4A）。为了***，连接有两个针的集中器与所述组件可接合（图4B）。然后该套件手动地或者使用自动***设备***皮下组织。然后移走和丢弃具有针的集中器。然后可连接输注导管并且将传感器***电缆或发送器（图4C和图4D）。发送器可以无线地发送数据和/或接收来自胰岛素泵，以及其他监测器、计算机和/或其他设备的数据。备选的实施方式可以包括，例如，可使用两个或两个以上输注套管，以进一步减少任何干扰或局部组织影响的变形。由于两个套管提供两个胰岛素吸收部位，有两个套管可以促进胰岛素吸收更快（图4E）。传感器和套管也可以与皮肤表面呈不同角度，例如45度（图4F）。

图5A至图5H提供了本发明的实施方式的图解视图，其中微型针阵列用于胰岛素递送。图5A示出了具有针的组件的装置的俯视图。图5B示出了具有微型针阵列的组件的装置的仰视图。图5C示出了穿过装置的传感器/针端口的截面图。图5D示出了穿过装置输注端口的截面图。图5E示出了穿过装置的传感器/针端口的截面图。图5F示出了具有传感器针被移走的组件的装置的仰视图。图5G示出了具有传感器针被移走的组件的装置的截面图。图5H示出了具有微型针阵列的装置的截面图。

图6A至图6F提供了本发明的具有双腔管的实施方式的图解视图。图6A示出了具有针的组件的装置的俯视图。图6B示出了具有针的组件的装置的仰视图。图6C示出了具有针的装置的截面图。图6D示出了穿过针/管/传感器的截面图。图6E示出了具有导管的装置的视图。图6F示出了有导管的装置的截面图。

图7A至图7C提供了本发明的有同心管和内部针的实施方式的图解视图。图7A示出了具有针的组件的装置的视图。图7B示出了具有针的组件的装置的截面图。图7C示出了具有针的装置组件的详细视图。

图8A至图8D提供了本发明的具有凸出传感器和内部针的单腔管的实施方式的图解视图。图8A示出了具有针的组件的装置的截面图。图8B示出了穿过针/管/传感器的截面图（具有针的组件的装置的仰视图）。图8C示出了针/传感器接合的视图。图8D示出了具有导管的装置组件的截面图。

图9示出了在动物研究中从根据本发明的结合传感器/输注的套件和从具有另外输注套件或传感器的结合传感器/输注的套件获取的检测的葡萄糖水平与实际葡萄糖水平的对比曲线图。

图10A至图10D示出了来自胰岛素注射深度对胰岛素的药代动力和药效动力性能的影响的数据。具体而言，这些图表示出了胰岛素注射深度对赖辅胰岛素的药代动力性能（10A）和药效动力性能（10B）的影响。图10A示出了血浆中胰岛素浓度随时间变化的曲线图。图10B示出了在药丸胰岛素后维持血糖正常所需的葡萄糖输注率（GIR）的曲线图。图10C示出了达到血浆中胰岛素浓度峰值的时间图。图10D示出了GIR的曲线之下的面积。所用的药丸胰岛素是0.4U/kg体重。

图11提供了根据本发明一种实施方式的***设备和结合传感器/输注的设备的图解视图。

图12A和图12B提供了根据本发明一种实施方式的***设备和结合传感器/输注的设备的附加图解视图。

图13A和图13B提供了根据本发明实施方式的在刺穿部件上具有不同方向斜角的刺穿设备的图解视图。

图14提供了根据本发明实施方式的传感器和输注套管端部的图解视图，以及在传感器和输注套管之间的两种示例长度差的情形下***设备所需的***力的曲线图。

具体实施方式

除非另有说明，本文所用的所有术语、符号和其他科学术语或用辞意在具有本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义。在一些情形下，为清楚起见和/或方便参考，本文定义具有通常理解含义的术语，并且本文包含的这些定义不应必然解释为代表与本领域一般理解的实质区别。本文中描述或引用的许多技术和步骤为本领域技术人员熟知并且利用常规方法普遍使用。合适地，除非另有注释，涉及使用商售试剂盒和试剂的步骤通常根据制造商定义的方案和/或参数执行。下面定义了若干术语。

本文所用的术语“分析物”为广义的术语并且以其通常意义使用，包括，但不限于，指代可被分析的诸如生物流体（例如，血液、组织液、脑脊液、淋巴液或尿液）之类的流体中的物质或化学成分。分析物可包括天然存在的物质、人造物质、代谢物和/或反应产物。在一些实施方式中，通过检测区域、检测设备和检测方法测量的分析物为葡萄糖。然而，其他分析物也可考虑，包括但不限于，乳酸盐。在某些实施方式中，血液或组织液中天然存在的盐、糖、蛋白质、脂肪、维生素和激素可组成分析物。分析物可天然存在于生物流体中或可为内源的；例如，代谢产物、激素、抗原、抗体等等。备选地，分析物可被引入体内或者可为外源的，例如，用于成像的对比剂、放射性同位素、化学剂、基于碳氟化合物的人造血液、或者药物或药物组合物（包括但不限于胰岛素）。药物和药物组合物的代谢产物也是预期的分析物。

本文所用的术语“传感器”是广义的术语并且以其通常意义使用，包括，但不限于，检测分析物的分析物-监测设备的一部分或多个部分。在一种实施方式中，传感器包括电化学单元，所述电化学单元具有工作电极、参比电极、和任选地对电极，所述工作电极、参比电极和对电极穿过传感器主体并固定在所述传感器主体内，在所述传感器主体上的一处位置形成电化学反应表面，在所述主体的另一位置形成电子连接，并形成贴附于所述主体且覆盖所述电化学反应表面的隔膜***。在传感器的一般操作过程中，生物样本（例如，血液或组织液）或其一部分接触（直接地或者穿过一个或一个以上隔膜或区域之后）酶（例如，葡萄糖氧化酶）；生物样本（或其部分）的反应导致使所述生物样本中的分析物水平得以测定的反应产物形成。

本文所用的术语“电化学单元”是广义的术语并且以其通常意义使用，包括，但不限于，化学能转化为电能的设备。所述单元通常由彼此分开放置并且与电解质溶液接触的两个或两个以上电极组成。电极与直流电源的连接使所述电极之一带负电，其他电极带正电。电解质中的阳离子移到负电极（阴极）并在那里与一个或一个以上电子结合，失去其部分或全部电荷，从而成为具有较低的电荷的新离子或中性原子或分子；同时，阴离子移到正电极（阳极）并且向该正电极转移一个或一个以上电子，也成为新离子或中性粒子。两个过程的总体作用是将电子从阴离子转移到阳离子的化学反应。

本文所用的术语“电化学反应表面”和“电活性表面”为广义的术语并且以其通常的意义使用，包括，但不限于，电化学反应发生的电极表面。在一种例子中，工作电极测量由被检测的分析物的酶催化反应产生的过氧化氢并且进行反应产生电流（例如，使用葡萄糖氧化酶的葡萄糖分析物检测生成作为副产物的H2O2，H2O2与工作电极的表面反应产生两个质子（2H+），两个电子（2e-）和一分子的氧（O2），这产生了被检测的电流）。在具有对电极的情形下，可还原的物种（例如，O2）在电极表面被还原以平衡由工作电极产生的电流。

本文所用的术语“检测区域”为广义术语并且以其通常的意义使用，包括，但不限于，负责特定分析物检测的监测设备的区域。在一种示例性实施方式中，检测区域可包括非导电主体、工作电极、参比电极和对电极，所述工作电极、参比电极和对电极穿过所述主体并且固定在所述主体内，在所述主体上形成电化学反应表面并在所述主体上的另一位置形成电子连接装置，且形成覆盖所述电化学反应表面的一层或多层。

如本文使用的术语“电势”和“势”是广义的术语并按其普遍含义使用，包括但不限于，电路中引起电流流动的两点之间的电势差。如本文使用的术语“***噪声”是广义的术语并以其普遍含义使用，包含但不限于，不需要的电子噪声或扩散相关的噪声，例如可包括高斯噪声、运动相关噪声、闪变噪声，动力噪声或其他白噪声。

如本文使用的术语“干扰物质”和“干扰物种”是广义的术语并按其普遍含义使用，包括，但不限于，干扰传感器中目标分析物的测量而产生无法精确表示分析物测量的信号的作用和/或物种。通常，“干扰物质”或“干扰物种”是不同于所述目标分析物的电活性化合物，当存在于离子导电材料中时，产生与由抽样***测量的分析物的浓度（或数量）无关的反应，从而干扰材料中分析物的检测。在电化学传感器中，干扰物种可为例如与待测量的分析物具有相同氧化电势的化合物。

如本文使用的术语“酚醛防腐剂”指代本领域公认的诸如氯甲酚、间甲笨酚、苯酚或以上混合物之类的可用于治疗组合物的酚醛防腐剂。

如以下详述，本发明的实施方式提供的装置包括例如，用于糖尿病患者血糖水平的皮下监测或经皮监测的类型的传感器元件。这些装置还包括诸如用来例如将胰岛素输注入糖尿病患者体内的类型的套管之类的输注元件。在具体的实施方式中，本发明提供了一种用于基于取自体内的葡萄糖浓度测量调节输注到患者体内胰岛素速度的***。在这些实施方式中，元件空间上分开配置，并且还设计为近端***但在体内环境中分开。这种配置提供了一些意想不到的好处，并且例如，用于抑制由通过输注元件输注入体内的治疗组合物中存在的各种化合物引起的传感器干扰。这种配置还允许更简化的制造，包括：在制造期间，使用更少的热量和更多的UV保护。如本领域众所周知，分析物传感器通常必须在制造期间隔离以免受UV照射（例如：UV粘合剂固化）。本发明的实施方式可在各种输注环境使用，包括，但不限于生物植入环境。其他环境包括，但不限于外部输注设备、泵或类似的装置。

本发明的实施方式可包括电化学传感器，用于测量目标分析物的浓度，或流体中指示分析物的浓度或存在的物质。在一些实施方式中，传感器是连续的装置，例如：皮下装置、经皮装置或血管内装置。本文所公开的传感器实施方式可采用任何已知的方法，包括侵入式技术、微创技术和非侵入式检测技术，以提供指示目标分析物浓度的输出信号。通常，传感器是检测在有氧条件下分析物和酶之间的酶促反应产物或反应物作为体内或体外分析物的测量的类型。这样的传感器通常包括如下详述的多个层。在典型实施方式中，传感器可使用电流技术、电量技术、电导技术和/或电位技术测量分析物。

本发明的实施方式包括具有一系列元件（包括传感器元件以及输注元件）的装置以提供双重***套件，即，装置具有操作性地连接至输注递送元件和生理特征传感器元件二者的基底。在一些实施方式中，双重***套件的输注元件向患者体内输注流体（例如：含有药品、化学品、酶、抗生素、激素、维生素等的流体）。在本发明的具体实施方式中，双重***套件可连接至外部输注设备，外部输注设备包括RF编码能力，糖类（或药丸）评估能力和/或振动报警能力，在题为“ExternalInfusionDevicewithRemoteProgramming,BolusEstimatorand/orVibrationAlarmCapabilities,”、第6,554,798号美国专利中有描述，该文献在此明确地通过引用并入本文。在其他的实施方式中，双重***套件可与连接至外部输注设备的其他输注泵连接，例如，AnimasIR-1250、DeltecDisetronicD-plus、MiniMed515/715以及Dana双重***套件还可包括分离连接线，允许患者容易地将双重***套件从外部输注设备分离以游泳、淋浴等，而不必将双重***套件从患者身体全部移走。特定实施方式是针对人类使用；然而，在备选的实施方式中，双重***套件可用于动物。

在某些实施方式中，双重***套件可以适于装配在***工具内，在题为“InjectorForASubcutaneousInfusionSet,”的第5,851,197号美国专利、题为“InjectorForASubcutaneousInsertionSet,”的第6,093,172号美国专利以及题为“InsertionDeviceForAnInsertionSetAndMethodOfUsingTheSame,”的第6,607,509号美国专利中有描述，所述上述专利文献在此明确地通过引用并入本文。双重***套件还可适于在患者低调和不显眼的位置上放置。在其他的实施方式中，双重***套件可以是矩形、圆形、方形等。

双重***套件包括的传感器可植入和/或穿过皮下组织、真皮组织、真皮以下组织、腹膜内组织或腹膜组织。在本发明的一些实施方式中，该传感器可连接至监测器用以确定患者的血液和/或体液的葡萄糖水平，而不使用或无需发送器和监测器之间的电线或电缆连接。在这些实施方式中，传感器利用葡萄糖氧化酶确定血糖水平。在更进一步的实施方式中，传感器可以用其他材料，例如光学材料、荧光材料或电气材料确定血糖水平。必须认识到本发明的进一步实施方式可用于确定其他试剂、特征或组合物的水平，例如激素、胆固醇、药品浓度、pH、氧饱和度、病毒载量（例如，HIV）等。在其他的实施方式中，传感器还可以包括利用通过遥测特征监测发送设备接收到的数据进行编程或校准的能力，或者可在监测设备（或接收器）处校准，如题为“TelemeteredCharacteristicMonitorSystemAndMethodOfUsingTheSame,”的第6,809,653号美国专利中所述，该文献在此明确地通过引用并入本文。遥测特征监测***可主要适于用在人体皮下组织。然而，更进一步的实施方式可放置在其他类型的组织中，如肌肉、淋巴、器官组织、静脉、动脉等，并且可用于动物组织。这些实施方式可提供以间断的、近乎连续的和/或连续的方式的传感器读数。

在本发明的一些实施方式中，本发明的装置可涂覆抑制感染和/或促进***部位愈合的药品或其他试剂，如题为“IndwellingCatheterWithAStableEnzymeCoating,”的第5,505,713号美国专利、题为“SubcutaneousInfusionCannula,”的第6,475,196号美国专利、题为“PolymerCompositionscontainingBioactiveAgentsandMethodsforTheirUse,”的第6,770,729号美国专利、以及题为“Anti-InflammatoryBiosensorForReducedBiofoulingAndEnhancedSensorPerformance,”的第20030199837号美国专利申请公布文献中所述，所有上述文献在此明确地通过引用并入本文。双重***套件的特定实施方式是用于将双重***套件在皮下组织中经皮放置。在更进一步的实施方式中，双重***的传感器部分和输注部分可放置在患者体内的不同深度。

本发明的双重***套件可用于监测患者的身体特征。在一种实施方式中，双重***套件的传感器部分监测血糖水平，并可以与自动和/或半自动的药品输注泵联合使用。在其他实施方式中，传感器部分可用于确定其他试剂、特征或组合物的水平，如激素、胆固醇、药品浓度、pH、氧饱和度、病毒载量（例如，HIV）等。双重***套件的输注部分可用于向患者的身体提供流体。在一种实施方式中，输注部分向糖尿病患者提供胰岛素。在其他实施方式中，输注部分向患者的身体提供药品、化学品、酶、抗生素、激素、维生素等。

如下所述，本文所公开的本发明的实施方式包括传感器和输注元件以及选定的产生最佳检测性能的这些元件的布置或结构。所公开的内容还提供了用于制作和使用具有所述元件组合的装置的方法。尽管本发明的一些实施方式关于葡萄糖传感器和/或乳酸盐传感器，但是本文公开的各种元件（例如，具有用于抑制输注流体接触植入传感器的架构配置的刺穿部件）可适于与本领域已知的各种传感器中的任意一种一起使用。本文所公开的分析物传感器元件、架构和用于制作和使用这些元件的方法，可用于建立各种分层的传感器结构。本发明的所述结合传感器/输注的设备元件表现出令人惊讶的允许这些实施实施方式适于很多的已知输注和传感器套件并且与很多的已知输注和传感器套件一起实施的灵活度、通用度和特征，包括，例如，第20050115832号美国专利申请、第6,001,067号、第6,702,857号、第6,212,416号、第6,119,028号、第6,400,974号、第6,595,919号、第6,141,573号、第6,122,536号、第6,512,939号、第5,605,152号、第4,431,004号、第4,703,756号、第6,514,718号、第5,985,129号、第5,390,691号、第5,391,250号、第5,482,473号、第5,299,571号、第5,568,806号、第5,494,562号、第6,120,676号、第6,542,765号美国专利以及公开号为WO01/58348、WO04/021877、WO03/034902、WO03/035117、WO03/035891、WO03/023388、WO03/022128、WO03/022352、WO03/023708、WO03/036255、WO03/036310、和WO03/074107的PCT申请，以及欧洲专利申请EP1153571中描述的那些，上述每个文献的内容通过引用并入本文。

本发明的具体方面在下面的部分中详细描述。

I．本发明的典型元件、结构和分析物传感器

目前，当胰岛素泵佩戴者要使用皮下葡萄糖传感器时，他们通常***和佩戴两个单独的可丢弃套件，一个用于传感器，一个用于输注导管。本文描述的装置设计的实施方式允许传感器和输注导管置于单个套件内，这为患者大大改善了舒适度和便捷度。例如，组合葡萄糖传感器/胰岛素输注减少了患者必须佩戴在他们身体上的硬件数量以及必须使用的针刺的数量二者。在本发明的某些实施方式中，布置在装置上的元件的3-D架构配置以便患者的输注导管和传感器的体内相对位置被精确控制，从而抑制通过套管输注的流体（例如，包括酚醛防腐剂的治疗性胰岛素组合物）由注射部位向传感器流动的能力。

A．本发明的最佳结构

本发明具有很多种实施方式。例如，如附图所示，本文公开的本发明的实施方式体现为用于向患者身体供应流体（例如，胰岛素）以及监测该患者的身体特征（例如，血糖水平）的装置（通常为双重***套件）。该装置通常包括至少一个刺穿部件，并且通常为两个刺穿部件，用于在***期间刺穿皮肤。刺穿部件可以是具有直径在18Ga（gauge）至29Ga范围或其之间的任何范围的金属针、中空针、实心针、半针（或其他部分）等。在相关的实施方式中，刺穿部件可由其他的材料制成，例如陶瓷、塑料、复合材料、硅制微型针、可降解物质、亲水性物质以及一旦与身体和/或体液接触就软化和/或改变的物质等。在其他实施方式中，装置可至少包括三个或三个以上的刺穿部件，或者备选地，只有一个刺穿部件。在更进一步实施方式中，刺穿部件可以包括保留在体内递送流体的套管和/或由保留在体内递送流体的套管来替换。其他实施方式包括至少两个或两个以上刺穿部件。所述刺穿部件连接至基底并从基底伸出，从而方便所述至少一个套管和/或至少一个传感器***。

本文公开的本发明的实施方式包括组合设计为通过电化学分析物传感器元件以优化传感器的一些特征（包括分析物传感器的特性）的方式向患者输注流体的元件的装置。本发明的一种示例性实施方式为一种用于向患者的身体供应流体（例如，胰岛素）和监测患者的身体特征（例如，血糖）的装置，该装置包括基底、第一刺穿部件和第二刺穿部件，基底适于将该装置固定至患者皮肤，第一刺穿部件连接至所述基底并且从所述基底伸出，其中所述第一刺穿部件操作性地连接至至少一个套管以将流体输注至输注部分，第二刺穿部件连接至所述基底并且从所述基底伸出并且操作性地连接至电化学传感器，其中所述电化学传感器具有用于在传感器放置部位处确定患者至少一个身体特征的传感器电极。在本发明的这种实施方式中，第一刺穿部件和第二刺穿部件沿下述方向连接至基底，采用该方向使得当第一刺穿部件和第二刺穿部件操作性地连接至基底并***到患者时，由第一刺穿部件构成的第一穿孔通道（即：当刺穿部件***组织时由刺穿部件产生的体内通道）不与由第二刺穿部件构成的第二穿孔通道可操作的接触。通过使用具有这种方向布置的元件的装置，当设备***体内时，由输注元件产生的穿孔通道与由传感器元件产生的穿孔通道是分开且没有接触的，因此该结构避免了从输注元件（其中可能包含干扰物种）输注的流体流过穿孔通道进入传感器元件并且可干扰传感器元件的可能性。将传感器和输注元件分开，可以延长组合传感器/输注套件的寿命。例如，葡萄糖传感器一般持续约3天。该套件的输注部分可以持续更多天，例如，6天。那么，传感器在该套件使用期间更换一次，比传感器单独的3天寿命增加了一倍的使用时间。

如本文所公开，刺穿部件的末端可以是不同的长度。在本发明的某些实施方式中，第一刺穿部件和第二刺穿部件（例如，金属针）沿下述的方向连接至基底，所述方向设计成将流体流出套管的输注部位设置在第一深度和/或第一体内环境（例如：第一组织层，如表皮层）并且将传感器设置在第二深度和/或设置在另一个体内环境（例如：第二组织层，如真皮层）。例如，在本发明的一个实施方式中，第一刺穿部件和第二刺穿部件沿下述方向连接至基底，采用该方向使得当第一刺穿部件和第二刺穿部件***患者时，将输注部位设置在表皮层中，将传感器电极设置在真皮层中。在本发明的相关实施方式中，第一刺穿部件和第二刺穿部件沿下述的方向连接至基底，所述方向设计成将流体流出套管的输注部位设置在第一体内位置，其中所述第一体内位置与放置传感器的体内位置有一定距离。所述距离选定为：输注部位和传感器部位分离足够远，以便输注部位输注的流体在其可进入传感器元件之前由周围的组织吸收。在这种场景下，研究显示本发明的某些实施方式中，7毫米的距离是允许输注部位输注的流体在其可进入传感器元件之前由周围组织吸收的足够的距离。在其他的实施方式中，如果胰岛素套管和传感器不朝着彼此弯曲，1.5毫米至3毫米的距离是足够的距离。

输注部位和传感器元件之间的最佳距离可以例如根据装置待放置的位置而变化。输注部位和传感器元件之间的足以避免或抑制由输注组合物中存在干扰物种而引起的传感器干扰的距离，在各种具体情况下可以使用本发明公开的示例性方法和装置进行测试。示例性测试表明，在用于输注治疗组合物的通常条件下，组织间隔为7毫米是足够的。例如，一定数量的含有干扰化学的流体可以在距离电化学传感器的电极间隔为7毫米组织的部位输注持续约5分钟至15分钟时间段，而传感器功能不会由于接触干扰物而受损。精确的距离可以根据下述因素而变化：输注流体的数量、输注的速度（例如：较慢的输注速度会使得输注的组合物在该部位吸收而不接触邻近的传感器）以及组合物输注的组织。在这种场景下，本发明的一些实施方式，第一刺穿部件和第二刺穿部件沿下述方向连接至基底，采用该方向使得当第一刺穿部件和第二刺穿部件***患者时，输注部位与传感器电极间隔至少为3毫米、4毫米、5毫米、6毫米或7毫米、8毫米或9毫米的组织。在其他的实施方式中，输注部位与传感器电极间隔仅为1.5毫米的组织。在输注部位与传感器电极间隔的组织为较小距离的实施方式中，优选地，传感器和输注套管配置为它们不朝着彼此弯曲。例如，输注套管和各种传感器导管可由避免弯曲的材料制成。如果传感器导管和输注导管不是由避免弯曲的材料制成，优选地，输注部位与传感器电极间隔至少为3毫米的组织。在其他的实施方式中，输注套管的一部分进行涂覆以影响导管远离传感器弯曲，从而缩短输注套管与传感器之间的距离。备选地或另外，如下所述，针/刺穿部件***尖端可以在***期间改变以指引输注导管弯曲。

在本发明的又一实施方式中，第一刺穿部件和第二刺穿部件沿下述方向连接至基底，采用该方向使得当套管和传感器电极布置于患者时，套管和传感器电极将装置固定在患者的皮肤，从而稳定传感器的读数，例如，通过抑制传感器在进行分析物检测的环境中的移动。具体而言，通过将输注导管和传感器电极在组织中以使装置固定至皮肤的方式相对于彼此布置，这种固定结构起到了抑制传感器在进行分析物检测的环境中移动的作用，从而通过从在先获取样本的同一体内环境中（而不是由于传感器移动而改变后的环境）重复获取测试样本来稳定传感器的读数。

本发明的某些实施方式包括使用设计为表现多重效果的装置的方法。例如，本发明的一种这样的实施方式为用于抑制监测患者的身体特征的电化学传感器的干扰，其中所述干扰是由用于向患者的身体供应流体的装置输注的输注物中存在的干扰物引起。该方法包括使用下述装置向患者的身体供应流体，所述装置包括：基底、第一刺穿部件以及第二刺穿部件，基底适于将装置固定至患者皮肤，第一刺穿部件连接至所述基底并且从所述基底伸出，其中所述第一刺穿部件包括至少一个套管用以向输注部位输注流体，第二刺穿部件连接至所述基底并且从所述基底伸出并且包括电化学传感器，其中所述电化学传感器具有用于在传感器放置部位确定患者的至少一个身体特征。在本发明的这种实施方式中，干扰是通过使用具有选定的元件配置的装置来抑制，所述选定的元件配置便于第一刺穿部件和第二刺穿部件沿如下方向连接至基底：（1）当第一刺穿部件和第二刺穿部件***患者时，由第一刺穿部件构成的第一穿孔通道不与由第二刺穿部件构成的第二穿孔通道可操作的接触，以便向输注部位输注的流体不会流过第一穿孔通道或第二穿孔通道至传感器；（2）将输注部位设置在表皮层中，将传感器电极设置在真皮层中；以及（3）输注部位与传感器电极相隔至少为4毫米、5毫米、6毫米或7毫米的组织。任选地，所述方法包括：第一刺穿部件和第二刺穿部件沿下述方向连接至基底，采用该方向使得当套管和传感器电极布置于患者时，套管和传感器电极将装置固定在患者的皮肤，从而稳定传感器的读数。

在发明的一些实施方式中，所述装置是以模块化配置，模块化配置使套管和传感器可以独立于装置的其他组件替换。另外，本文公开的装置包括第一刺穿部件和第二刺穿部件布置在可以与基底操作性地连接和脱离的集中器的实施方式。在本发明的具有集中器的某些实施方式中，该集中器包括指形固定部件，该部件使得集中器在其与基底脱离时集中器可被固定住。在本发明的一些实施方式中，装置上的第一刺穿部件短于第二刺穿部件。在本发明的某些实施方式中，装置包括用于向输注部位输注流体的微型针阵列。本发明的某些实施方式包括其他元件，例如适于与套管连接的输注套件管。本发明其他的实施方式还可包括适于与输注套件管连接的药品输注泵。

本发明的某些实施方式设计用于与某些传感器结构一起使用。例如，被认为由治疗性胰岛素组合物中存在的酚醛防腐剂引起的干扰在本文详述的电化学传感器观测到。因此，在发明的一些实施方式中，装置的传感器部分包括多个层，其中所述层中的至少一层包括基底衬底，该基底衬底上设置电极，该基底衬底包括被选取实现下述功能的几何特征：用以增加设置在该几何特征上的电极的电化学反应表面的表面面积，以便设置在所述几何特征上的电极的电化学反应表面区域的表面面积与体积的比率比设置在平坦表面上的电极的反应表面的表面面积与体积的比率大，或者所述层中的至少一层包括分析物检测层，其在分析物存在的情况下可检测地改变电极上的电流，或者所述层中的至少一层包括促粘层，其促进传感器的一层或多层之间粘接，或者所述层中的至少一层包括分析物调节层，其调节穿过该层的分析物的扩散；或者所述层中的至少一层包括覆盖层，其对血糖不可渗透，其中覆盖层包括孔。尽管控制本发明的某些实施方式针对的是避免或抑制被认为由治疗性胰岛素组合物存在的酚醛防腐剂引起的干扰（所述干扰在本文详述的电化学传感器中观测到），本文公开的装置和方法可以用来避免在多种传感器中观测到的和由多种化合物引起的干扰。

本发明的另一不同实施方式为用于向患者的身体供应流体并用于监测患者的身体特征的装置，该装置包括基底、刺穿部件，基底适于将装置固定至患者皮肤，刺穿部件连接至基底并且从所述基底伸出并且具有第一腔管和第二腔管，其中第一腔管包括适于向输注部位输注流体的出口，第二腔管包括设置在其中的电化学传感器，其中所述电化学传感器包括用于在传感器放置部位和该传感器暴露到患者身体的窗口处确定患者的至少一个身体特征的传感器电极；以及第一腔管的所述出口和第二腔管的所述窗口沿下述方向布置，采用该方向使得当刺穿部件操作性地连接至基底并且***患者时，从与第二腔管的窗口至少相隔7毫米的部位处的孔口输注输注物。任选地，在这样的实施方式中，第一腔管的出口与第二腔管的窗口沿下述方向布置，采用该方向使得第二腔管的窗口比第一腔管的出口更靠近基底。在典型实施方式中，刺穿部件是操作性地连接至导管的金属针，其中所述导管将流体药品从流体储液器穿过第一腔管的出口递送至输注部位。另外，某些实施方式还包括适于与套管连接的输注套件管和/或适于与输注套件管连接的药品输注泵。

本发明的一种实施方式为包括双重***套件的装置，该双重***套件用于向患者的身体供应流体并监测患者的身体特征。双重***套件包括基底、输注部分和传感器部分。基底可用于将双重***套件固定于患者的皮肤。输注部分通常具有用于向输注放置部位供应流体的至少一个套管，其连接至基底并且从所述基底伸出。所述至少一个套管具有至少一个腔管，所述腔管具有用于与放置部位流体连通的远端，所述至少一个套管还可包括至少一个端口结构，该端口结构靠近所述至少一个腔管上与所述远端相反的另一端形成。所述传感器部分具有连接至基底并从基底伸出的至少一个传感器，所述传感器具有在衬底上形成的至少一个传感器电极。所述至少一个传感器用于在传感器放置部位确定患者的至少一个身体特征。本发明的某些实施方式具有输注部分和传感器部分，它们相互间隔预设的距离（例如：间距至少3毫米、4毫米、5毫米、6毫米、7毫米、8毫米、或9毫米或更多毫米）。另一实施方式包括至少两个分开的刺穿部件，用于将至少一个套管和至少一个传感器***患者身体。进一步的实施方式具有长度相等的输注部分和传感器部分。其他实施方式具有传感器部分的长度相对于输注部分的长度更小。又一些实施方式具有输注部分的长度相对于传感器部分的长度更小。如图14中所示，传感器1501比胰岛素套管1502长。还可以使传感器比胰岛素套管短，或者使传感器与胰岛素套管等长。在前面的附图中，传感器与套管之间的高度差为0.010英寸。在后面的附图中，传感器与套管之间的高度差为0.041英寸。可以看出，当高度差较小时，***传感器和套管需要的峰值力较大。因此，在具体的实施方式中，两个长度之间的差距大约在0.041英寸以上。具体实施方式提供金属针作为刺穿部件。

本发明的某些实施方式提供套管，该套管包括供应流体的外部腔管和容纳传感器部分的内部腔管。外部腔管可以在远端封闭，并且内部腔管可以开口以允许所述至少一个传感器从该内部腔管突出。在备选实施方式中，外部腔管可容纳传感器部分，内部腔管可供应流体。在又一些其他实施方式中，套管可包括并排腔管。所述至少一个套管通常包括至少一个开口用于向患者的身体输注流体。另外，可以使用一个刺穿部件来将双重***套件***患者身体。其他实施方式可提供包括至少一个内部电源供应器的传感器。内部电源供应器还可驱动泄漏检测***。具体的实施方式提供胰岛素作为输注流体。在某些实施方式中，所述监测的身体特征可以是血糖。

本发明的一种实施方式是一种双重***套件，该双重***套件用于向患者的身体供应流体并用于监测患者的身体特征，其中包括基底、输注部分、传感器部分和至少两个刺穿部件。基底用于将双重***套件固定于患者的皮肤。输注部分包括用于向输注放置部位供应流体的至少一个套管，其连接至基底并从基底伸出。所述至少一个套管具有至少有一个腔管，该腔管具有用于与放置部位流体连通的远端，所述至少一个套管还具有至少一个端口结构，该端口结构在靠近所述至少一个腔管上与所述远端相反的另一端形成。传感器部分包括至少一个传感器，所述至少一个传感器具有在衬底上形成的至少一个传感器电极。所述至少一个传感器用于在传感器放置部位确定患者的至少一个身体特征。刺穿部件连接至基底并从基底伸出以便方便所述至少一个套管和至少一个传感器的***。所述至少一个套管还可包括至少一个开口用于向患者的身体输注流体。本发明装置上刺穿部件的结构、几何形状和方向可精确控制，以便通过装置套管输注的流体被身体吸收，而不从输注部位流向装置的传感器。在一些实施方式中，刺穿部件为金属针，输注流体为胰岛素。在其他实施方式中，所述至少一个监测的身体特征为血糖。另外的实施方式可包括用于至少一个传感器的内部电源供应器。在进一步的实施方式中，内部电源供应器可驱动泄漏检测***。

本发明的一种备选实施方式为用于抑制或降低由输注物中存在干扰物种(例如，酚醛防腐剂)引起的传感器干扰的方法，该方法采用双重***套件，该套件用于向患者的身体供应流体和用于监测患者的身体特征，其包括基底、输注部分、传感器部分和刺穿部件。基底用于将双重***套件固定于患者的皮肤。对于***位置而言，通常优选地是具有基本平坦地势，从而避免装置的活动。最小化基底的尺寸也有助于防止导管松脱。输注部分包括用于刺入患者皮肤并用于向放置部位供应流体的刺穿部件。刺穿部件连接至基底并从基底伸出。另外，刺穿部件具有至少一个腔管，该腔管具有用于与放置部位流体连通的远端，刺穿部件还具有至少一个端口结构，该端口结构在靠近所述至少一个腔管上与所述远端相反的另一端形成。传感器部分包括至少一个传感器，该传感器连接至基底的刺穿部件并从基底的刺穿部件伸出，并且所述传感器具有在衬底上形成的至少一个传感器电极。所述至少一个传感器用于在传感器放置部位确定患者的至少一个身体特征。本方法使用刺穿部件的相对位置和方向可精确控制以便通过套管输注的液体被身体吸收而不从输注部位流向传感器的装置。通过这种方式，在本方法中使用这种装置可以避免由输注物中存在干扰物种所导致的传感器干扰。在一种例示实施方式中，干扰物种为存在于药物组合物（例如，胰岛素）中的酚醛防腐剂，传感器为如下详述的多层电化学传感器。

现在参考附图，如图3中所示，包括根据本发明的实施方式的双重***套件10的装置包括传感器部分20、输注部分30、基底40、传感器22、套管33、刺穿部件24和34。双重***套件10的两部分20和30固定于基底40。输注部分30一端与管50连接，管50与外部输注设备、输注泵等连接。传感器部分20特别设计为便于传感器的精确放置，即，用于监测表示患者状况的特定血液参数所用类型的柔性薄膜电化学传感器，如题为“MethodofFabricatingThinFilmSensors”的第5,391,250号美国专利和题为“ElectrochemicalAnalyteSensor”的第6,484,046号美国专利所述，上述两个文献在此明确地通过引用并入本文。在一些实施方式中，传感器部分20用于监测糖尿病患者的血糖水平，如题为“TranscutaneousSensorInsertionSet”的第5,390,671号、第5,568,806号和第5,586,553号美国专利所述，上述全部文献在此明确地通过引用并入本文。针均可与基底为相同的角度，例如45度或90度。可以是从大约30度至90度的其他角度，只要输注部分和套管可以在用户体内达到足够的深度以完成组织液分析物的适当输注和检测。

在进一步实施方式中，其中传感器和输注套管分别设置于基底上，传感器和输注套管之间的距离可增至例如10毫米或11毫米。在进一步的实施方式中，传感器电极沿远离输注导管的方向设置，从而防止由于导管弯曲造成的干扰。通过这样方式，传感器带走大量胰岛素或其他输注流体的可能很小，从而减小了来自上述流体的传感器不精确读数。

如附图所示，本文公开的装置的实施方式可以适于与多种元件一起使用。例如图4中所示的实施方式，包括诸如基底或外壳100、包括下列元件的元件之类的元件：传感器和***针的组合120或套管和***针的组合130、具有***针的集中器140(该集中器具有指形固定部件，该部件使集中器与基底分离时可被固定住)、传感器发送器150和输注导管160。例如图5中所示的实施方式包括诸如输注导管端口170、微型针阵列180、微型针阵列和多种密封件190之类的元件。例如图6中所示的实施方式包括诸如双腔管185、传感器电极窗口195、输注腔管200、传感器腔管210、传感器输注窗口220和O型环密封件230之类的元件。例如图7中所示的实施方式包括诸如导管端口240、内部管250、外部管250和保护传感器的灌封或塑模270之类的元件。例如图8中所示的实施方式包括诸如具有C形截面的针280和具有颈缩元件的传感器290之类的元件。

本装置的实施方式包括下述的那些实施方式，在单个外壳中包含皮下传感器和药物输注导管，但允许它们***皮肤，以便它们在空间上分离和/或在体内以预定的3-D结构放置。这种分离和/或结构设计为减少输注物中干扰物种在传感器自身上可具有的干扰影响。另外，这种结构还可减少传感器由输注物引起的局部生理（或代谢）作用的反应。在本发明的一些实施方式中，传感器和导管以固定间隔距离***皮下组织，例如，输注的部位与电化学传感器中的传感器电极之间至少为3毫米、4毫米、5毫米、6毫米或7毫米。除了抑制输注物（例如，包含可干预传感器性能的化合物的输注物）与传感器电极之间的接触，具有两个分开的部位还可提高设备在皮下组织放置的稳定性，例如，抑制其从皮肤中松动。在进一步的实施方式中，输注部位和传感器电极的相隔组织只有1.5毫米。在输注部位和传感器电极的间隔组织距离较小的实施方式中，传感器和输注套管优选配置为不朝着彼此弯曲。如果传感器和输注套管不是由避免弯曲的材料制成，优选地，输注部位和传感器电极分开至少为3毫米的组织。

可以用来减少干扰的其他方法包括使用仅涂在传感器上的干扰抑制薄膜，或使用脉冲检测电压检测胰岛素，例如在初始状态使用，这可以使得稳定较快。还可调整胰岛素输送速度，使得在任何时候输注的干扰数量较小。另一种可以处理干扰的方法为锁定用户在干扰响应持续期间的数据。锁定用户的时间可以根据来自药丸输注的预定时间，或计算继续向用户提供数据的最佳时间的算法或其它方法。对本发明实施方式有用的干扰抑制薄膜，例如，在序列号为12/572,087的美国专利申请中有描述，其内容通过引用并入本文。在一些实施方式中，干扰抑制薄膜包括交联丙烯酸聚合物或交联伯胺聚合物。对本发明的实施方式有用的IRM的一个例子，包括含有丙烯酸聚合物的聚合组合物，该丙烯酸聚合物分子量在100,000至1000,000道尔顿之间，其中丙烯酸甲酯聚合物通过亲水***联剂（例如有机功能性两爪烷氧基硅烷）交联。本发明的另一IRM的实施方式为含有伯胺聚合物的聚合组合物，该伯胺聚合物分子量在4,000至500,000道尔顿之间，其中伯胺聚合物通过亲水***联剂（例如戊二醛）交联。

在本发明的某些实施方式中，独立地选择输注部位和传感器中每一个的最佳深度并且相应地布置元件的结构。例如，装置的一种实施方式中包括设计为将输注部位设置在浅皮下层中，同时将传感器电极设置在更深的真皮层的元件布置。在动物实验研究中，如图10所示，已经测定出相比较皮下注射部位（5毫米至8毫米深度），皮内注射部位（0.5毫米至1毫米深度）更快速的吸收药丸胰岛素。在图10的上方曲线图中，皮内药丸胰岛素注射与皮下药丸胰岛素注射相比，胰岛素浓度峰值更高并且达到峰值的平均时间更快（225.2±58.3μU/ml对比133.0±32.6μU/ml；23.0±3.8分钟对比44.0±8.0分钟；均在P<0.05时）；然而曲线之下面积相似（16842±1862μU/ml和15754±3657μU/mlx分钟，P=0.39），这表明胰岛素利用率总值无变化的情形下，皮内部位有更快速的吸收。在下方曲线图中，显示在药丸胰岛素注射后维持正常葡萄糖水平（即血糖正常）所需的葡萄糖注射率（GIR）在皮内注射与皮下注射之间并无显著性差异，这意味着由皮内与皮下注射引起的不同的胰岛素吸收曲线并不导致不同的血糖效应。

具体而言，皮肤包含三个不同的层，被称为表皮的顶层，被称为真皮的中间层和被称为皮下层的底层。表皮厚度大约60μm至120μm（微米）并且包含若干不同的层，包括：被称为角质层的10μm至20μm的外层，然后是透明层和颗粒层，棘层和生发层（也被称为“基底层”）。角质层包含细胞，所述细胞填充有由脂质的细胞外基质围绕的交联的角蛋白和透明角质束。内层统称为有活力的表皮并且总厚度在约50μm至100μm的范围之间。本发明的某些实施方式中，装置设计为具有使输注部位和/或传感器位于上述层中的一层中的结构。

表皮的底部是基底膜，基底膜牢固地贴附在表皮，但没有牢牢地贴附在下面的层，即真皮。真皮比表皮厚许多，厚度在大约2,000μm至3,000μm范围之间。真皮层通常由***的密相床组成，包括胶原纤维和分散于这些纤维各处的组织液。真皮在结构上被分为两个区域：被称为***区域的邻近表皮的表面区域，和被认为是网状区域的深处更厚的区域。***区域由松散的网形***组成。因其被称为***状突起的指状突出部分而被命名，所述指状突出部分延伸向表皮。网状区域位于***区域的深处并且通常厚许多。它由致密的不规则***组成，并且由于穿过它编织的胶原纤维、弹性纤维和网状纤维的浓密而得名。这些蛋白质纤维给予真皮强度性能、可延展性和弹性。在本发明的某些实施方式中，装置设计为具有使输注部位和/或传感器位于上述层或区域中之一的结构。

图4示出了本发明装置的一种示例性的实施方式。在此实施方式中，传感器和传感器连接器朝组件的一个边缘构建，同时套管朝向中心放置；两者与皮肤表面都呈90度角。为了***，具有两个针的集中器与所述组件接合（参见，例如图4A）。这些针可以使它们的斜角（即：末端的倾斜部分）面向背离彼此或朝向彼此取向，但它们沿同一方向取向以使输注针的斜角面向内有助于阻止输注针在***中向内弯曲。图13A和图13B图示了具有两个针的集中器1301。在图13A中，传感器的针1310具有面向背离输注套管的针1320的斜角1315。第二针1320的斜角1325面向背离第一针1310的方向。因此，斜角1315和1325取向为背离彼此的方向，大约在180度的另一方向。在某些情况下，这种取向似乎使输注套管的针1320在***期间朝传感器部位弯曲。图13B图示了改良的结构，其中第二针1320的斜角1325取向为面向第一针1310。因此，斜角1315和1325指向大致相同的方向。此种取向显示出避免了针1320朝传感器部位弯曲，使来自输注物的干扰降低。

随后所述套件被***皮下组织，手动或者借助自动***设备。然后移走和丢弃具有针的集中器（参见，例如图4B）。然后可连接输注导管并且将传感器***电缆或发送器（参见，例如图4C和图4D）。备选的实施方式可以包括例如变形：输注套管由诸如不锈钢之类的刚性材料制成，其不需要单独的***针；变形，可使用两个或两个以上输注套管来进一步减少任何干扰或局部组织影响（参见，例如图4E）；变形，针或套管以一个角度置于套件中。图4F图示了一种变形，有单独的输注套管420和传感器430，但是不同于图4A至图4D所示的实施方式，传感器和输注套管与基底和皮肤表面都呈45度角。可以使用其它的角度，只要输注在皮肤表面下足够深以使它是舒适、有效的，并且只要传感器在皮肤表面下足够深以使其正确测量组织液中的分析物。与皮肤表面并且也与基底所呈的角度例子为从约30度至约90度，包括但不限于45度、60度和90度。在进一步实施方式中，上述角度可以更小，只要传感器和输注套管足够深以精确地检测分析物和输注流体。输注套管和传感器的角度可以一样或者可以不同。在其他实施方式中，套件的传感器和输注组件设计为模块化单元模式，以便所述两者中任一个均可独立于另一个被移走和更换。

图9图示了传感器响应对比的曲线图。第一个曲线图是关于图4F所示的传感器实施方式，该传感器实施方式具有传感器和激活的胰岛素泵，所述传感器和输注套管末端之间的距离约为7毫米。中间的曲线图图示了图4F所示的传感器实施方式，其仅用于检测（即输注套管是未激活的）并且胰岛素输注在与传感器相距约10厘米处进行。最后的曲线图是关于本领域已知的对照传感器的曲线图，该对照传感器与图4F所示的传感器实施方式相距约10厘米，其输注胰岛素。可以看出，图4F所示的传感器实施方式的第一个曲线图比另两幅曲线图中的传感器具有更稳定的校准系数（校准系数是血糖（mg/d）与传感器信号（nA）的比率）和整体性能。每个曲线图中，700是以nA为单位的传感器电流Isig（表示在左边Y轴上），710是以mg/dl为单位的血糖值（表示在右边轴上），720是表明何时给予药丸胰岛素的线。

本发明的另一实施方式中，皮下传感器与微型针阵列组合用于在单个可丢弃套件内进行药物输注。结合传感器和输注的套件的这种实施方式将皮下传感器连同微型针阵列一起使用进行输注。这种布置提供了传感器电极和输注物之间良好的分离，以阻止任何干扰或局部组织影响。这种设备的一种应用是葡萄糖传感器/胰岛素输注套件的组合，但该设备可以证明对其他疗法是有效的。图5A至图5H图示了这种类型设备的实施方式。在这种结构中，微型针阵列放置在邻近传感器在设备的底表面上脱离套件的位置。有一侧磨成C形截面的针用来***传感器。***的针通过颈缩区域与传感器接合。这允许针在***期间保护传感器，同时依然允许针被取出。***后，取出并丢弃针。可以手动***上述设备或借助自动***设备***上述设备。

例如，参见图11、图12A和图12B，图示了可与本发明一起使用的***设备。在所示的实施方式中，当这些部件连接时，自动***设备800适于连接以位于针集中器900和传感器套件700之上。***设备800适于将输注套管和传感器***患者皮肤。***设备800包括外壳810，外壳上的开口820，该开口用于收纳和覆盖传感器套件700的至少一部分。在进一步的实施方式中，传感器套件700几乎完全装配入开口820，以使仅传感器750和输注套管760从开口中突出。备选地，传感器套件700可以完全装配入开口，以使当用户从顶端或侧面看***设备时，传感器套件是不可见的。在这种结构中，***设备直接放置于皮肤上，所以当它激活时，传感器套件下推到皮肤上，以使传感器和输注套管进入皮肤（在有或没有针的协助下，如图11、图12A和图12B公开的实施方式所示）。

***设备800还包括在开口820中的集中器凹槽830，以收纳针集中器900。***设备还包括诸如按钮840之类的机构，以激活传感器和输注套管的***。图11、图12A和图12B所示的实施方式中，当按下按钮840时，施加在针集中器上的力足以驱动针910和920连同传感器套件700一起进入患者皮肤。

图11、图12A和图12B所示的传感器套件700的特定实施方式是结合传感器和流体输注的设备。所述传感器套件包括适于将设备固定至患者皮肤的基底710，用于向输注部位输注流体（例如胰岛素）并且连接至基底并从基底710伸出的输注套管720。它还包括具有传感器电极的传感器730，该传感器电极用于在传感器放置部位确定患者的至少一个身体特征，例如葡萄糖水平，其中传感器连接至基底710并从基底710伸出。在此进一步讨论传感器套件的可能属性和结构。示出的针集中器或刺穿设备900具有均与集中器930连接的第一针910以及第二针920。上述的针可以是可有助于将传感器和输注套管放置入皮肤的其他刺穿部件。在此进一步讨论可以使用的刺穿设备。第一针910与集中器930连接并且操作性地连接至输注套管720。第二针920与集中器930连接并且操作性地连接至传感器730。集中器930装配入***设备上的集中器凹槽830，以便其与该凹槽操作性连接并且可以由***设备推动来将针***患者的皮肤。

可同时售出全部三个零件，所以当用户购买时，传感器套件和针集中器包含在自动***设备内。备选地，自动***设备可以单独销售。用户将自动***设备放置在身体***部位并按下***按钮850，将针推入体内。自动***设备可配置为当针集中器提起远离身体时用以固定并移走针集中器。备选地，自动***设备可配置成针集中器留在体内并将单独移走。在进一步的实施方式中，自动***设备包括针和针集中器。当自动***设备在胰岛素套管和传感器***后从传感器套件分离出时，所述针中的一个或两个可以缩进自动***设备以方便处理。

可以以增加灵活性的方式制造自动***设备。例如，可以有允许其与各种不同传感器套件和针集中器连接的若干***物。可以制造通用的外部，包括完成***的按钮。然后可以基于所使用的传感器套件选择***物。在进一步的实施方式中，可分别销售外部和***物，以便用户可以针对所使用的传感器套件购买和放置适当的***物。

本发明的针集中器可以和不同长度的针一起使用。例如，可使用长度为6毫米和9毫米的针。在两个针的实施方式中，两个针可均为9毫米，可均为6毫米，或可以一种一个（即一个6毫米的针和一个9毫米的针）。针或其他刺穿部件可以是金属针、直径范围在18Ga至29Ga的，或其之间的任意范围的中空针、实心针、半针（或其他部分）等。在相关的实施方式中，刺穿部件可由其他的材料制成，例如陶瓷、塑料、复合材料、硅制微型针、可降解物质、亲水性物质、一旦接触人体和/或体液就软化和/或改变的物质等。在两个针的实施方式中，针可以相同或不同。

本发明又一实施方式是使用双腔管的皮下传感器和输注套件的组合。本发明的此实施方式包括有两个独立腔管的管以允许传感器和输注导管共享单个部位。传感器包裹在所述管的一个腔管里，同时第二个腔管可用来输注。这可让传感器隔离避免与输注药物直接接触。通常，上述套件将传感器和输注导管组合，并包含双腔管，该双腔管在一个腔管里包裹传感器，同时通过第二腔管为输注药物提供通道。上述套件可使用单个针***。向传感器提供入口和为药物提供出口的窗口的相对位置根据期望性能进行优化，例如抑制传感器与输注物中存在的潜在干扰物种接触，即使传感器电极与输注物流动路径隔离的结构。例如，传感器电极的进入窗口可以放置在靠近输注腔管窗口的位置或更远离输注腔管窗口的位置，这取决于给定应用的最佳相对位置。上述设备的一种应用是葡萄糖传感器/胰岛素输注套件的组合，但有可用所述设备的其他治疗场景。

图6至图9图示了很多这种类型装置的结构实施方式。图6A至图6F图示了本发明的具有双腔管的实施方式，该双腔管具有外置针。在此实施方式中，所述针（其在一侧磨成C形截面）位于双腔管外部。使用针***设备，然后将针取出和丢弃。然后可以将输注导管塞入组件。图7A至图7F图示了包括具有内部针的双腔管的实施方式。在此实施方式中，针位于双腔管的输注腔管内部。使用针***设备，然后将针取出和丢弃。然后可以将输注导管塞入组件。图8A至图8C图示了包括具有内部针的同轴管的实施方式。在此实施方式中，传感器在两同轴管的壁之间。内管的内部直径包裹***针并且还充当输注腔管。使用针***设备，然后将针取出和丢弃。然后可以将输注导管塞入组件。

本发明的实施方式包括装置和在特定方法中使用这些装置的方法，例如设计为抑制/避免由输注物中存在的干扰物质引起的传感器干扰的那些特定方法。本发明的一种这样的实施方式为用于抑制监测患者身体特征的电化学传感器的干扰的方法，其中干扰由输注物中存在干扰物(例如，酚醛防腐剂)引起，其中输注物由用于向患者的身体供应流体的装置输注，该方法包括使用如下装置向患者的身体供应流体，这种装置包括：基底、第一刺穿部件和第二刺穿部件，基底适于将装置固定至患者的皮肤，第一刺穿部件连接至基底并从基底伸出，其中第一刺穿部件包括用于向输注部位输注流体的至少一个套管，第二刺穿部件连接至基底并从基底伸出，并包括具有传感器电极的电化学传感器，该传感器电极用于在传感器放置部位确定患者的至少一个身体特征，其中第一刺穿部件和第二刺穿部件沿下述方向连接至基底，采用该方向使得当第一刺穿部件和第二刺穿部件***患者时，由第一刺穿部件构成的第一穿孔通道不与由第二刺穿部件构成的第二穿孔通道可操作的接触，以便向输注部位输注的流体不会流过第一穿孔通道或第二穿孔通道至传感器，从而抑制了干扰。

本发明的实施方式还包括那些有附加和/或多重方法功能的实施方式。例如，除抑制干扰外，本发明的某些实施方式还设计为通过将装置固定至患者来稳定该装置。本发明的一种这样的实施方式使用第一刺穿部件和第二刺穿部件沿下述方向连接至基底的装置，采用该方向使得当套管和传感器电极布置于患者时，第一刺穿部件和第二刺穿部件用于将装置固定至患者的皮肤。本发明的实施方式也包括设计为用来与某些传感器一起使用的实施方式。在一种这样的实施方式中，该方法设计为抑制由具有多个层的传感器测得的干扰，其中所述多个层中的至少一层包括设置电极的基底衬底，该基底衬底包括被选取实现下述功能的几何特征：用以增大设置在该几何特征上的所述电极的电化学反应表面的表面面积，以便设置在该几何特征上的电极的电化学反应表面的表面面积与体积的比率比设置在平坦表面上的电极的反应表面的表面面积与体积的比率大，或者所述多个层中的至少一层包括分析物检测层，在分析物存在的情况下可检测地改变电极上的电流，或者所述多个层中的至少一层包括促粘层，其促进传感器一层或多层之间的粘接；或者所述多个层中的至少一层包括分析物调节层，其调节穿过该层的分析物的扩散；或者所述多个层中的至少一层包括覆盖层，其对血糖不渗透，其中覆盖层包括孔。

本发明的又一实施方式是制造用于植入哺乳动物体内的双重输注套件装置的方法，包括步骤：提供一个基底层，然后在基底上设置输注元件(或一系列输注元件)，然后进一步在基底上设置传感器元件(或一系列传感器元件)，至此装置做成。通常，在制造期间控制这些元件的3-D结构以便精确控制这些元件在体内的结果放置。任选地，传感器元件可以通过下述操作构成：在基底层上形成导电层，其中导电层包括工作电极；在导电层上形成分析物检测层，其中分析物检测层包括在分析物存在的情况下可改变导电层中工作电极电流的组合物；任选地，在分析物检测层上形成蛋白质层；在分析物检测层或任选的蛋白质层上形成促粘层；在促粘层上形成分析物调节层，其中分析物调节层包含调节穿过该层的分析物的扩散的组合物，然后在分析物调节层的至少一部分上形成覆盖层，其中覆盖层还包括在分析物调节层的至少一部分之上的孔。

B.典型传感器结构的图表例示

图2示出了本发明的典型传感器结构100的横截面。该传感器通过多个组分形成，所述多个组分通常以根据本发明产生传感器结构的方法依次设置的各个导电成分和非导电成分的层的形式。本文中，传感器的组分通常表征为层，因为，例如，这使得图2所示的传感器结构容易表征。然而，本领域技术人员会理解的是，在本发明的某些实施方式中，将传感器成分进行组合以使得多个成分形成一个或一个以上异质层。在这种场景下，本领域技术人员会理解的是，在本发明的各种实施方式中，层状成分的排序可改变。

图2所示的实施方式包括支撑传感器100的基底层102。基底层102可由诸如金属衬底和/或陶瓷衬底和/或聚合衬底之类的材料制备，基底层102可自支撑或可进一步由本领域已知的另一材料支撑。本发明的实施方式包括设置在基底层102上和/或与基底层102结合的导电层104。在某些实施方式中，基底层102和/或导电层104可以构造为产生具有下述结构的电极：电极的电化学反应表面的区域设置在几何特征上，以使所述电化学反应表面的区域比其设置在平坦表面上的大。

通常，导电层104包括一个或一个以上电极。运行的传感器100通常包括诸如工作电极、对电极和参比电极之类的多个电极。其他实施方式还可包括执行多种功能的电极，例如充当参比电极和对电极两者的电极。还有其他实施方式可以使用不在传感器上形成的分离的参比元件。通常这些电极彼此电分离，同时这些电极彼此非常邻近。

如下面详细讨论的，基底层102和/或导电层104可使用许多已知的技术和材料生成。在本发明的某些实施方式中，传感器的电路通过将设置的导电层104刻蚀为期望的导电路径图案来界定。传感器100的典型电路包括具有形成接触垫的近端区域和形成传感器电极的远端区域的两个或两个以上相邻的导电通路。诸如聚合物涂层之类的电绝缘覆盖层106任选地设置在传感器100的一部分上。用作绝缘保护覆盖层106的可接受的聚合物涂层可包括，但不限于：无毒性可生物相容聚合物，例如，硅树脂化合物、聚酰亚胺，可生物相容的焊接掩模，环氧丙烯酸酯共聚物，等等。在本发明的传感器中，一个或一个以上暴露的区域或孔108可穿过覆盖层106制成，从而使导电层104向外部环境开放并且例如使得诸如葡萄糖之类的分析物渗透传感器的各层并由检测元件检测到。孔108可通过多种技术形成，包括激光烧蚀、带状掩模、化学研磨或刻蚀或者光刻显影，等等。在本发明的一些实施方式中，在制造过程中，还可向保护层106二次涂覆光刻胶以界定待移去的保护层的区域，从而形成孔108。暴露的电极和/或接触垫也可经过诸如额外的电镀处理之类的二次加工（例如，通过孔108）以制备表面和/或加强导电区域。

在图2所示的传感器结构中，分析物检测层110（该分析物检测层通常为传感器化学层，意味着这层中的材料进行化学反应产生可由导电层检测到的信号）设置在导电层104的一个或一个以上暴露的电极上。典型地，传感器化学层110为酶层。最典型地，传感器化学层110包括能够产生和/或利用氧和/或过氧化氢的酶，例如葡萄糖氧化酶。任选地，传感器化学层中的酶与诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等之类的第二载体蛋白结合。在示例性的实施方式中，传感器化学层110中的诸如葡萄糖氧化酶之类的酶与葡萄糖反应生成过氧化氢，过氧化氢为随后调节电极处的电流的化合物。由于电流的这种调节取决于过氧化氢的浓度，而且过氧化氢的浓度与葡萄糖的浓度相关，因此葡萄糖的浓度可通过监测电流中的这种调节来确定。在本发明的特定实施方式中，过氧化氢在阳极工作电极（本文也称为阳极的工作电极）处氧化，伴随产生的电流与过氧化氢浓度成比例。通过改变过氧化氢浓度引起的电流中的这种调节可由多种传感器检测器装置（例如，通用传感器电流型生物传感器检测器）中的任何一种或本领域已知的其他多种类似设备（例如，由MedtronicMiniMed生产的葡萄糖监测设备）中的一种来监测。

分析物检测层110可涂敷于导电层的一部分之上或导电层的整个区域之上。通常，分析物检测层110设置在工作电极上，所述工作电极可以是阳极或阴极。任选地，分析物检测层110还设置在对电极和/或参比电极上。尽管分析物检测层110的厚度可高达约1000微米（μm），但与本领域先前描述的传感器中获得的分析物检测层相比，本发明的分析物检测层通常是比较薄的，例如，厚度通常小于1微米、0.5微米、0.25微米或0.1微米。如以下详述，用于产生薄的分析物检测层110的一些方法包括旋转涂覆工艺、浸泡和干燥工艺、低剪切喷涂工艺、喷墨印刷工艺、丝印工艺等。最典型地，薄的分析物检测层110使用旋转涂覆工艺进行涂覆。

通常，以一个或一个以上附加层涂覆分析物检测层110。任选地，所述一个或一个以上附加层包括设置在分析物检测层110上的蛋白质层116。通常，蛋白质层116包括诸如白蛋白之类的蛋白质。通常，蛋白质层116包括人血清白蛋白。在本发明的一些实施方式中，附加层包括分析物调节层112，分析物调节层112设置在分析物检测层110上方以调节分析物与分析物检测层110接触。例如，分析物调节膜层112可包括葡萄糖限制膜，所述葡萄糖限制膜调节与诸如存在于分析物检测层中的葡萄糖氧化酶之类的酶接触的葡萄糖的量。这样的葡萄糖限制膜可由多种已知适合这样的目的材料制得，例如，诸如聚二甲基硅氧烷之类的硅树脂化合物，聚氨酯，聚脲醋酸纤维素，Nafion，聚酯磺酸（例如，KodakAQ），水凝胶，或本领域技术人员已知的任何其他合适的亲水性膜。通常，分析物调节层包括亲水性梳状共聚物，该梳状共聚物有中心链和多个连接至中心链的侧链，其中至少一个侧链包括硅树脂基团。在本发明的一些实施方式中，形成的分析物调节层包括线性聚氨酯/聚脲聚合物与分支的丙烯酸酯聚合物的混杂混合物，例如序列号为12/643,790的美国专利申请中所公开的那些，上述文献的内容通过引用并入本文。通常这些聚合物以1:1至1:20之间的重量比（%）混合在一起，其中聚氨酯/聚脲聚合物从包括二异氰酸酯，包含亲水性二醇或亲水性二胺的亲水性聚合物，以及在末端具有氨基官能团、羟基官能团或羧酸官能团的硅氧烷的混合物中形成；分支的丙烯酸酯聚合物从包含丁基-丙烯酸酯、丙基-丙烯酸酯、乙基-丙烯酸酯或甲基-丙烯酸酯、氨基-丙烯酸酯、硅氧烷-丙烯酸酯、以及聚（环氧乙烷）-丙烯酸酯的混合物中形成。在一些实施方式中，形成分析物调节层显示对葡萄糖的渗透性，该渗透性在22摄氏度至40摄氏度的温度范围上变化少于每摄氏度2%。

在本发明的典型实施方式中，促粘层114如图2所示设置在分析物调节层112和分析物检测层110之间以促进它们接触和/或粘接。在本发明的特定实施方式中，促粘层114如图2所示设置在分析物调节层112和蛋白质层116之间以促进它们接触和/或粘接。促粘层114可由多种本领域已知的多种材料中的任何一种制得以促进这些层之间的粘合。通常，促粘层114包括硅烷化合物。在备选实施方式中，分析物检测层110中的蛋白质或类似分子可充分地交联或以其他方式制备以允许待设置的分析物调节膜层112在没有促粘层114的情况下直接与分析物检测层110接触。

C.典型分析物传感器成分

接下来的公开内容提供用于本发明的传感器的典型元件/成分的例子。尽管这些元件可描述为分离的单元（例如，层），本领域技术人员理解的是，传感器可设计为包括具有下述元件/成分的材料性质和/或功能中的一些或全部的组合的元件（例如，充当支撑基底成分和/或导电成分和/或分析物检测成分的基质且还充当传感器中电极的元件）。

基底成分

本发明的传感器通常包括基底成分（参见，例如，图2中的元件102）。术语“基底成分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是通常向多个成分提供支撑基质的装置中的成分，所述多个成分依次堆放并且构成功能传感器。在一种形式中，基底成分包括绝缘（例如，电绝缘的和/或不透水的）材料薄膜片。这种基底成分可由多种具有期望特性（例如不透水性和密封性）的材料制得。一些材料包括金属陶瓷衬底和聚合衬底等。在某些实施方式中，基底成分和/或导电成分可构造为产生具有下述配置的电极：电极的电化学反应表面区域设置在几何特征上，以使电化学反应表面面积比其设置在平坦表面上大。

基底成分可以自支撑或由本领域已知的另一材料来进一步支撑。在图2中所示的传感器结构的一种实施方式中，基底成分102包括陶瓷。在示例性实施方式中，陶瓷基底包括主要是Al2O3（例如，96%）的组合物。使用氧化铝作为与可植入设备一起使用的绝缘基底成分在美国专利第4,940,858号、第4,678,868号和第6,472,122号中公开，上述专利通过引用并入本文。本发明的基底成分还可包括本领域已知的其他元件，例如密封过孔（参见，例如WO03/023388）。根据具体的传感器设计，基底成分可以是相对较厚的成分（例如，厚度大于25微米）。可选地，本领域技术人员可在薄的成分（例如，小于大约25微米）中使用诸如氧化铝之类的绝缘陶瓷。

本文所公开的本发明的实施方式提供了独立的元件和传感器，所述元件和传感器展示上述公开的两类传感器各自所有的独立优点的组合。例如，本发明的第一实施方式将酶固定在厚的（1微米至1,000微米）充当传感器中电极的多孔衬底上。在这样的情况下，多孔电极设计为显示表面面积增加，例如通过由等尺寸毗邻球体的格子来构造多孔电极。在一种示例性的实施方式中，葡萄糖氧化酶固定于厚的（1微米至1,000微米）多孔金属衬底上，该衬底由等尺寸毗邻球体的格子制造，并且还充当过氧化氢消耗电极。

本文公开的本发明的另一实施方式中，各种分析物传感器通常使用的水凝胶使用基本上刚性、非膨胀的多孔酶聚合物基质取代。在此实施方式中，生物检测酶可以通过共价键平稳的固定至刚性的、大孔聚合物，该大孔聚合物任选地模塑为特定形状。在这种情况下，大孔聚合物的模塑连续棒已开发作为色谱分离介质使用（参见，例如US5,453,185和WO93/07945）。合适的聚合物在响应它们的溶剂环境变化时基本上不可压缩并且不改变它们的总尺寸。而且，可使用聚合条件的调整来控制孔的形态。因此，可以产生高度多孔（50%至70%）的聚合物，其拥有显著的孔的体积分数，在1纳米至100纳米和100纳米至3,000纳米范围（即分别为20%和80%）。具有这种类型孔结构的聚合物拥有非常高的表面积（即185m²/g），并且预期可以有高的酶固定化密度（1mg/mL至100mg/mL）。

本发明进一步描述用于制作和使用上述多孔基质以及包括所述基质的分析物传感器的各种方法和组合物。

导电成分

本发明的电化学传感器通常包括设置在基底成分上的导电成分，所述导电成分包括至少一个用于测量待分析的分析物或其副产物（例如，氧和/或过氧化氢)的电极（参见，例如，图2中元件104）。术语“导电成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是诸如能够测量可检测信号并将其传导至检测装置的电极之类的电传导传感器元件。这样的一种示例性的例子为可测量对暴露于刺激响应的电流的增加或减少的导电成分，所述刺激例如与参比电极相比分析物或其副产物的浓度变化，所述参比电极不经历分析物浓度的变化、当分析物与存在于分析物检测成分110中的组合物（例如，葡萄糖氧化酶）相互作用时所用的共反应物（例如，氧）或该相互作用的反应产物（例如，过氧化氢）的浓度变化。这些元件的示例性的例子包括能够在诸如过氧化氢或氧之类的分子浓度可变化的情况下产生可变化的可检测信号的电极。通常导电成分中这些电极中的一种为工作电极，所述工作电极可由抗蚀金属或碳制得。碳工作电极可以是玻璃状的或石墨的并且可以由固体或糊剂制得。金属工作电极可以由铂族金属（包括钯或金）或抗蚀金属导电氧化物（例如，二氧化钌）制得。可选地，电极可包括银/氯化银电极组合物。工作电极可以是金属丝或者例如通过涂覆或印刷涂敷于衬底的导电薄膜。通常，仅金属或碳导电体表面的一部分与包含分析物的溶液电解接触。该部分称为电极的工作表面。电极的剩余表面通常通过电绝缘覆盖成分106与溶液隔离。用于生成这种保护性覆盖成分106的有用材料的例子包括诸如聚酰亚胺、聚四氟乙烯、聚六氟丙烯和硅树脂（例如，聚硅氧烷）之类的聚合物。

除了工作电极之外，本发明的分析物传感器通常包括参比电极或组合的参比电极和对电极（也称为准参比电极或对/参比电极）。如果传感器不具有对/参比电极，那么它可包括分离的对电极，所述分离的对电极可以由与工作电极相同或不同的材料制得。本发明的典型传感器具有一个或一个以上工作电极和一个或一个以上对电极，参比电极，和/或对/参比电极。本发明的传感器的一种实施方式具有两个，三个或四个或四个以上工作电极。传感器中的这些工作电极可以连接为一体或者它们可以保持分离。

通常，对于体内使用而言，本发明的分析物传感器被皮下植入哺乳动物的皮肤以与该哺乳动物的体液（例如，血液）直接接触。可选地，传感器可植入哺乳动物体内的其他区域，例如腹膜内的空间中。当使用多个工作电极时，它们可以一同植入体内或植入体内的不同位置。对电极，参比电极,和/或对/参比电极还可以植入哺乳动物体内靠近工作电极的位置或其他位置。

干扰抑制成分

本发明的电化学传感器任选地包括设置在电极的表面和待分析的环境之间的干扰抑制成分。具体而言，某些传感器实施方式依赖在施用恒定电势的条件下的工作电极表面上的过氧化氢的氧化作用和/或还原作用，所述过氧化氢通过酶促反应生成。因为基于过氧化氢直接氧化的电流检测要求较高的氧化电势，所以采用这种检测方案的传感器可受到来自诸如抗坏血酸、尿酸和醋氨酚之类的生物流体中存在的可氧化物种的干扰。在这种情况下，术语“干扰抑制成分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是起抑制由这些可氧化的物种所生成的假信号的作用的传感器中的涂层或隔膜，所述假信号干扰待检测的分析物生成的信号的检测。干扰抑制成分的例子包括下述化合物的一个或一个以上层或涂层：亲水性聚氨酯、醋酸纤维素（包括加入诸如聚(乙二醇)之类药剂的醋酸纤维素）、聚醚砜、聚四氟乙烯、全氟代离子交联聚合物Nafion^TM，聚亚苯二胺、环氧基树脂等。这些干扰抑制成分的示例性的论述可在例如Ward等在BiosensorsandBioelectronics17(2002)181-189中发表的文章以及Choi等在AnalyticalChimicaActa461(2002)251-260中发表的文章中找到，上述文献通过引用并入本文。

分析物检测成分

本发明的电化学传感器包括设置于传感器的电极上的分析物检测成分（参见，例如，图2中的元件110）。术语“分析物检测成分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是包括能够识别分析物或与分析物反应的材料的成分，所述分析物的存在待由分析物传感器装置检测。通常，分析物检测成分中的这种材料在与待检测的分析物相互作用后通常通过导电成分的电极生成可检测的信号。就这一点而言，分析物检测成分和导电成分的电极组合工作来生成电信号，所述电信号由与分析物传感器关联的装置读取。通常，分析物检测成分包括能够与其浓度变化可通过测量导电成分的电极的电流变化来进行测量的分子（例如，氧和/或过氧化氢）反应和/或生成所述分子的酶，例如葡萄糖氧化酶。能够生成诸如过氧化氢之类的分子的酶可根据本领域已知的多种工艺设置于电极上。分析物检测成分可以涂覆传感器的各种电极的全部或一部分。在这种情况下，分析物检测成分可以相同的程度涂覆电极。可选地，分析物检测成分可以不同的程度涂覆不同电极，例如工作电极的涂覆表面比对和/或参比电极的涂覆表面大。

本发明的这种元件的典型传感器实施方式使用已经与第二蛋白（例如，白蛋白）以固定比例（例如，通常针对葡萄糖氧化酶的稳定性而优化的比例）结合并且随后涂敷于电极表面上形成薄的酶成分的酶（例如，葡萄糖氧化酶）。在一种典型实施方式中，分析物检测成分包括GOx和HSA的混合物。在具有GOx的分析物检测成分的典型实施方式中，GOx与检测环境（例如，哺乳动物体）中存在的葡萄糖反应并根据图1中所示的反应生成过氧化氢，其中这样生成的过氧化氢在导电成分的工作电极阳极上检测。例如，如序列号为10/273,767的美国专利申请中所述（通过引用并入本文），非常薄的传感器化学成分是典型的并可通过本领域已知的诸如旋转涂覆工艺之类的工艺涂敷于电极基质的表面。在示例性实施方式中，在白蛋白重量范围在约5%至10%的生理学溶液（例如中性pH的磷酸盐缓冲液）中制备葡萄糖氧化酶/白蛋白。任选地，与本领域先前描述的那些葡萄糖氧化酶成分相比，分析物检测成分上形成的稳定的葡萄糖氧化酶成分非常薄，例如厚度少于2微米、1微米、0.5微米、0.25微米或0.1微米。本发明的一种示例性实施方式使用稳定的葡萄糖氧化酶成分来涂覆电极表面，其中该成分中葡萄糖氧化酶以固定比例与载体蛋白质混合，并且葡萄糖氧化酶与载体蛋白质以基本上均匀的形式分布在整个成分中。通常，所述成分厚度少于2微米。为了清楚，应当注意的是这可以不适于分析物检测成分设置在多孔电极上的本发明的某些实施方式。例如，在厚度为100微米、填充有GOx的孔的尺寸为3微米的多孔电极中，酶层可以大于2微米。

令人惊讶地，具有这些极薄的分析物检测成分的传感器具有超过那些具有较厚涂层的传感器的材料性能，包括提高的寿命、线性度、规律性和改善的信噪比。不受特定科学理论的限制，人们认为：与那些有较厚成分的传感器相比，有极薄的分析物检测成分的传感器具有意想不到的增强的性质，因为在较厚的酶成分中，成分内的仅仅一部分反应性酶能够接近待检测的分析物。在使用葡萄糖氧化酶的传感器中，由电沉积产生的厚的涂层可阻碍过氧化氢接触传感器表面并因此产生信号的能力，所述过氧化氢在厚的酶成分的反应界面生成。

如上所述，通常对酶和第二蛋白（例如，白蛋白）进行处理以形成交联基质（例如，通过将交联剂添加至该q2蛋白质混合物）。本领域众所周知，可以控制交联条件来调节诸如保留的酶的生物活性，其机械稳定性和/或操作稳定性之类的因素。示例性的交联步骤在下列文献中有描述，美国专利申请第10/335,506号和PCT公开文献WO03/035891，上述文献通过引用并入本文。例如，胺交联试剂（例如，但不限于，戊二醛）可添加至所述蛋白质混合物中。将交联试剂加入至所述蛋白质混合物产生蛋白质糊状物。待加入的交联试剂的浓度可根据所述蛋白质混合物的浓度而改变。虽然戊二醛为示例性的交联试剂，但其他交联试剂也可使用，或者代替戊二醛使用，包括但不限于，胺抗应、相同官能团的交联试剂，例如双琥珀酰亚胺辛二酸酯（DSS）。另一个实施例是1-乙基-3（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺（EDC），这是零长度的交联试剂。EDC在羧酸与胺基间形成酰胺键。对本领域技术人员而言是显而易见的是，还可使用其他合适的交联剂。

GOx和/或载体蛋白浓度可因本发明的不同实施方式而改变。例如，GOx浓度可在约50mg/ml（大约10,000U/ml）至约700mg/ml（大约150,000U/ml）的范围内。通常GOx浓度为约115mg/ml（大约22,000U/ml）。这样的实施方式中，HSA浓度可根据GOx浓度在约0.5%至30%(w/v)之间变动。通常HSA浓度为约1%至10%w/v，最典型地为约5%w/v。本发明的备选实施方式中，胶原蛋白或BSA或在这些场景下使用的其他结构蛋白可代替HSA使用，或者除了HSA之外，还可使用胶原蛋白或BSA或在这些场景下使用的其他结构蛋白。尽管GOx作为所述分析物检测成分中的示例性酶论述，但其他蛋白和/或酶也可使用或者可代替GOx使用，包括但不限于葡萄糖脱氢酶或己糖激酶、己糖氧化酶、乳酸氧化酶等。对于本领域技术人员而言显而易见的是，还可使用其他蛋白质和/或酶。此外，尽管在示例性实施方式中采用HSA，诸如BSA、胶原蛋白等之类的其他结构蛋白可代替HSA使用，或者除了HSA之外，可使用诸如BSA、胶原蛋白等之类的其他结构蛋白。

对于采用除了GOx以外的酶的实施方式，可以使用除了本文讨论的那些浓度之外的浓度。例如，根据所采用的酶而定，大约10%（w/w）至70%(w/w)范围内的浓度可以是合适的。浓度不仅可以根据所采用的特定酶而变化，而且可以根据产生的蛋白质基质的期望性能而变化。例如，如果蛋白质基质将要用于诊断能力，可使用某一浓度，而如果期望某些结构性能，可使用另一浓度。本领域技术人员会理解的是，所用的浓度可以通过实验变化以确定哪些浓度（以及酶或蛋白质的哪些浓度）可以产生所期望的结果。

如上所示，本发明的一些实施方式中，所述分析物检测成分包括能够产生可由电传导元件（例如，检测氧和/或过氧化氢浓度改变的电极）检测的信号（例如氧和/或过氧化氢浓度的改变）的组合物（例如葡萄糖氧化酶）。然而，其他有用的分析物检测成分可由在与待检测的靶分析物相互作用后能够产生可被电传导元件检测的可检测信号的任何组合物形成。一些实施方式中，所述组合物含有基于与待检测的分析物反应调节过氧化氢浓度的酶。可选地，所述组合物含有基于与待检测的分析物的反应调节氧浓度的酶。在这种情况下，本领域公知在与生理分析物的反应中使用或产生过氧化氢和/或氧的多种酶，并且这些酶可易于并入所述分析物检测成分组合物中。本领域公知的多种其他酶可产生和/或利用其调节可被诸如电极之类的电传导元件检测的化合物，所述电极被并入本文所述的传感器设计中。这样的酶包括，例如，在ProteinImmobilization:FundamentalsandApplications（BioprocessTechnology，第14卷）的表1，第15-29页和/或表18，第111-112页（RichardF.Taylor编辑，出版社：MarcelDekker（1991年1月7日））中特别描述的酶，上述文献的全部内容通过引用并入本文。

可形成的其他有用的分析物检测成分包括与靶分析物的相互作用能够产生可检测信号的抗体，所述信号在与待检测的靶分析物相互作用之后可被电传导元件检测。例如，美国专利第5,427,912号（其内容通过引用并入本文）描述了用于电化学测定样本中分析物浓度的基于抗体的装置。该设备中，形成包括待测样本、酶-受体多肽、连接至分析物类似物的酶-供体多肽（酶-供体多肽结合物）、标记底物以及对待测量分析物特异的抗体的混合物。所述分析物和所述酶-供体多肽结合物竞争性结合于所述抗体。当所述酶-供体多肽结合物不结合于抗体时，其将自发与所述酶受体多肽结合从而形成活性酶复合物。活性酶随后水解所述标记底物，结果生成电活性标记，随后所述电活性标记可在电极表面处氧化。由该电活性化合物的氧化引起的电流可被测量并且与样本中分析物浓度关联。美国专利第5,149,630号（通过引用并入本文）描述了配体（例如，抗原、半抗原或抗体）的电化学特异性结合分析，在所述分析中，组分中的至少一种为酶标记的，并且所述分析包括如下步骤：测定复合物形成或相对于未结合的酶标组分的任何配体复合物的取代对酶底物和电极之间电子的传递（与底物反应相关）的干扰程度。由电子传递介质辅助电子传递，该电子传递介质可以接受酶的电子并将电子提供给电极，反之亦然（例如二茂铁），或由电子传递促进剂辅助电子传递，该电子传递促进剂在不占据形式电荷的情况下使酶保持与电极极为贴近。美国专利第5,147,781号（通过引用并入本文）描述了用于测定酶乳酸脱氢酶-5（LDH5）和用于所述定量测定的生物传感器的分析。所述分析是基于这种酶与底物乳酸和烟碱胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）相互作用生成丙酮酸和NAD的还原产物。抗-LDH5抗体结合于合适的玻碳电极；与含LDH5的底物接触，漂洗，***NAD溶液，连接到电流***，并且在乳酸的不同浓度下测量电流的变化，该电流的变化指示LDH-5的数量。美国专利第6,410,251号（通过引用并入本文）描述了用于检测或分析特异性结合对中的一种组成成分的装置和方法；例如，通过利用诸如抗原和抗体之间的结合之类的特异性结合，以及用于检测标记的氧化还原反应，检测或分析抗原/抗体对中的抗原，其中，使用了具有检测表面区域的氧微电极。此外，美国专利第4,402,819号（通过引用并入本文）描述了采用掺入了结合于其上的抗原的不溶膜以及影响预选阳离子的渗透性的离子载体定量测定稀释的液体血清样本中的抗体（作为分析物）的抗体选择性电位计电极，以及相应的分析方法，所述渗透性为分析中的特异性抗体浓度的函数。关于相关的公开文献，参见美国专利第6,703,210号、第5,981,203号、第5,705,399号和第4,894,253号，上述美国专利的内容通过引用并入本文。

除了酶和抗体，本文公开的用于所述传感器的分析物检测成分的其他示例性材料包括结合特定类型的细胞或细胞组分（例如，多肽、碳水化合物等）、单链DNA、抗原等的聚合物。例如，可检测信号可为诸如期望的分析物（例如细胞）的颜色改变或可见积累之类的可检测的光学变化。检测元件还可由基本不反应的材料（即对照）形成。上述可选的传感器元件有益地包括于，例如，用于细胞分类分析和诸如病毒（HIV、丙型肝炎等）、细菌、原生动物等之类的病原生物体存在的分析的传感器中。

还考虑测量外部环境中出现并且其自身可在电极处产生可检测的电流改变的分析物的分析物传感器。在测量这样的分析物的传感器中，所述分析物检测成分可为任选的。

蛋白质成分

本发明的电化学传感器任选地包括设置在分析物检测成分和分析物调节成分之间的蛋白质成分（参见，例如图2中的元件116）。术语“蛋白质成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是包括所选择的可与分析物检测成分和/或分析物调节成分相容的载体蛋白等的成分。在典型实施方式中，蛋白质成分包括诸如人血清白蛋白之类的白蛋白。HSA浓度可以在大约0.5%至30%(w/v)之间变化。通常HSA浓度为大约1%至10%w/v，并且最典型地为大约5%w/v。在本发明可选的实施方式中，可使用胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其他结构蛋白代替HSA，或者除了HSA之外，还可使用胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其他结构蛋白。这种成分通常根据本领域公认的方案在分析物检测成分上交联。

促粘成分

本发明的电化学传感器可包括一种或一种以上促粘（AP）成分（参见，例如图2中的元件114）。术语“促粘成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是包括所选择的能够促进传感器中的邻接成分之间粘接的材料的成分。通常，促粘成分设置在分析物检测成分和分析物调节成分之间。通常，促粘成分设置在任选的蛋白质成分和分析物调节成分之间。促粘剂成分可由多种本领域已知的促进这些成分之间粘合的材料中的任何一种制得，并且可通过多种本领域已知的方法中的任何一种来涂敷。通常，促粘剂成分包括诸如γ-氨丙基三甲氧基硅烷之类的硅烷化合物。

使用硅烷偶联剂，特别是通式R'Si(OR)₃的硅烷偶联剂（其中R′通常为具有末端胺的脂肪族基团，R为低级烷基）来促进粘接是本领域已知的（参见，例如，美国专利第5,212,050号，该专利通过引用并入本文）。例如，化学修饰电极是本领域已熟知的，在该化学修饰电极中，在逐步处理中使用诸如γ-氨丙基三乙氧基硅烷之类的硅烷和戊二醛将牛血清白蛋白（BSA）和葡萄糖氧化酶（GOX）粘接并共交联至电极表面（参见，例如，Yao,T.AnalyticaChim.Acta1983,148,27-33）。

在本发明的某些实施方式中，促粘成分还包括一种或一种以上也可存在于邻接成分中的化合物，所述化合物例如用来限制诸如葡萄糖之类的分析物穿过分析物调节成分扩散的聚二甲基硅氧烷（PDMS）化合物。在示例性的实施方式中，该制剂包括0.5%至20%的PDMS,通常为5%至15%的PDMS，并且最通常为10%的PDMS。在本发明的某些实施方式中，促粘成分包括所选择的能够交联邻近成分（例如，分析物调节成分）中存在的硅氧烷基团的药剂。在本发明的密切相关的实施方式中，促粘成分包括所选择的能够交联邻近成分（例如，分析物检测成分和/或蛋白质成分）中存在的蛋白质的胺基或羧基基团的药剂。

分析物调节成分

本发明的电化学传感器包括设置在传感器上的分析物调节成分（参见，例如，图2中的元件112）。术语“分析物调节成分”根据本领域公认的术语在本文使用，指的是通常在传感器上形成对一种或一种以上分析物（例如，葡萄糖）穿过该成分的扩散起调节作用的隔膜的成分。在本发明的某些实施方式中，分析物调节成分为分析物限制隔膜（例如，葡萄糖限制隔膜），所述分析物限制隔膜起防止或限制一种或一种以上分析物（例如，葡萄糖）穿过成分扩散的作用。在本发明的其他实施方式中，分析物-调节成分起促进一种或一种以上分析物穿过成分扩散的作用。任选地，可形成这些分析物调节成分来防止或限制一种类型的分子穿过所述成分的扩散（例如，葡萄糖），而同时允许或甚至促进其他类型的分子穿过所述成分的扩散（例如，O₂）。

就葡萄糖传感器而言，在已知的酶电极中，血液中的葡萄糖和氧，以及诸如抗坏血酸和尿酸之类的一些干扰物质穿过传感器的主要隔膜扩散。当葡萄糖、氧和干扰物质到达分析物检测成分时，诸如葡萄糖氧化酶之类的酶催化葡萄糖转化为过氧化氢和葡萄糖酸。过氧化氢可以穿过分析物调节成分扩散回去，或者它可以扩散至电极，在电极处过氧化氢可以反应生成氧和质子以产生与葡萄糖浓度成比例的电流。传感器隔膜组件发挥多种功能，包括选择性地允许葡萄糖穿过它。在这种情况下，示例性的分析物调节成分为半渗透隔膜，所述半渗透隔膜允许水、氧和至少一种选择性分析物通过并且能够吸收水，所述隔膜具有水溶的、亲水性聚合物。

多种示例性分析物调节组合物是本领域已知的并且例如在下列文献中有描述，美国专利第6,319,540号、第5,882,494号、第5,786,439号、第5,777,060号、第5,771,868号和第5,391,250号，通过引用将上述每个文献的公开内容并入本文。其中描述的水凝胶对多种可植入设备特别有用，因为其有利于提供水环绕的成分。在本发明的一些实施方式中，分析物调节组合物包括PDMS。在本发明的某些实施方式中，分析物调节成分包括所选择的能够交联邻近成分中存在的硅氧烷基团的药剂。在本发明的密切相关的实施方式中，促粘成分包括所选择的能够交联邻近成分中存在的蛋白质的胺基或羧基基团的药剂。

如本文详述，在本发明的某些实施方式中，分析物调节层包括亲水性的梳状共聚物，该梳状共聚物有中心链和多个联接至中心链的侧链，其中至少一个侧链包括硅树脂基团。

覆盖成分

本发明的电化学传感器包括一种或一种以上通常为电绝缘保护成分的覆盖成分（参见，例如，图2中的元件106）。通常，这样的覆盖成分设置于分析物调节成分的至少一部分上。用作绝缘保护覆盖成分的可接受的聚合物涂层可包括，但不限于，无毒的生物相容聚合物（例如硅树脂化合物，聚酰亚胺）、生物相容焊接掩模、环氧丙烯酸酯共聚物等。而且，这些涂层可以是光可成像的以利于光刻形成贯穿至导电成分的孔。典型的覆盖成分包括硅树脂上的短纤。本领域众所周知，该成分可以是市售的RTV（室温硫化的）硅树脂组合物。这种情况下典型的化学物质为聚二甲基硅氧烷（基于乙酸基）。

在下面的部分中将详细描述本发明的各种示例性的实施方式和它们的特征。

D.分析物传感器装置的示例性的实施方式以及相关特征

本文公开的包括输注元件和分析物传感器元件的装置具有许多实施方式。本发明的通用实施方式为用于植入哺乳动物体内的装置。尽管装置通常设计为可植入哺乳动物体内，传感器不限于任何特定的环境，反而可用于各种各样的环境中，例如，用于分析包含生物流体在内的大多数液体样本，所述生物流体例如全血、淋巴液、血浆、血清、唾液、尿液、粪便、汗液、粘液、泪液、脑脊髓液、鼻分泌物、子宫颈或***分泌物、***、胸膜液、羊水、腹水、中耳液、关节液、胃部抽出液等等。此外，固体或脱水样本可溶于合适的溶剂中以提供适于分析的液体混合物。

如上所述，本文公开的本发明的实施方式可用于检测一种或一种以上生理环境中的目标分析物。在某些实施方式中，例如，如同通常通过皮下传感器所发生的那样，传感器可直接与组织液接触。本发明的传感器也可为皮肤表面***的一部分，在所述皮肤表面***中，穿过皮肤将间质葡萄糖提取出来并且使其与传感器接触（参见，例如，美国专利第6,155,992号和第6,706,159号，上述美国专利通过引用并入本文）。在其他实施方式中，如例如通过静脉内传感器通常所发生的那样，传感器可与血液接触。本发明的传感器实施方式还包括适于在多种情况中使用的那些传感器。在某些实施方式中，例如，传感器可被设计为用于移动的环境中，例如，由非卧床的使用者使用的那些传感器。可选地，传感器可被设计为用于静态环境中，例如适于在临床环境中使用的那些传感器。这些传感器实施方式包括，例如，用于监测存在于住院患者中的一种或一种以上生理环境中的一种或一种以上分析物的那些传感器实施方式。

本发明的实施方式还可并入本领域已知的多种医疗***中。本发明的传感器可用于例如，设计为控制药品注入使用者身体的速度的闭环输注***。这样的闭环输注***可包括传感器以及相关的计量器，该计量器向控制器（例如，计算待通过药品输注泵递送的剂量的控制器）产生输入，接下来，所述控制器操作递送***。在这样的情况下，与传感器相关联的计量器也可发送指令至递送***并且可用于远程控制递送***。通常，传感器为与组织液接触的皮下传感器以监测使用者体内的葡萄糖浓度，并且由递送***输注至使用者体内的流体包括胰岛素。示例性的***在下列专利文献中公开，例如，美国专利第6,558,351号和第6,551,276号、PCT申请US99/21703和US99/22993以及WO2004/008956和WO2004/009161，上述所有专利文献通过引用并入本文。

总体上，分析物传感器装置结构包括基底层和设置在所述基底层（例如多孔基质）上的导电层并且像一个或一个以上电极起作用。例如，导电层可包括工作电极、参比电极和/或对电极。根据具体的设计，这些电极可近距离地分离或可选地，远距离地分离。传感器装置设计为使某些电极（例如，工作电极）可暴露于（例如，通过孔）传感器装置中的含有待检测的分析物的溶液。传感器装置设计为使某些电极（例如，参比电极）不暴露于传感器装置中的含有待检测的分析物的溶液。

本发明的一种实施方式为在生物传感器中使用的组合物。这些组合物通常设计为可植入哺乳动物体内并且包含多孔基质，该多孔基质具有涂覆固定化酶（例如葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、乳酸氧化酶、己糖激酶或乳酸脱氢酶）的表面。通常涂覆固定化酶的多孔基质能够充当电化学传感器中的电极。任选地，电化学传感器中的电极消耗过氧化氢。

本发明生物传感器的各种实施方式中使用的基质可以由各种材料生成并且可以适于各种组合结构。在本发明的一些实施方式中，基质是多孔的并且包含陶瓷材料和/或金属和/或大孔聚合物。任选地多孔基质包含粒子的格子。通常这些粒子是球形的。在本发明的典型实施方式中，多孔基质的表面面积是同样尺寸的非多孔基质的表面面积的至少2倍、4倍、6倍、8倍、10倍、12倍、14倍、16倍或18倍。在本发明的某些实施方式中，多孔基质厚度至少为1微米、10微米、100微米或1000微米。在本发明的某些实施方式中，多孔基质的孔隙率范围任选地大约为5%至99.9%，典型地大约为40%至99%。可通过本领域通常使用的方案中的一种来测量这些基质的孔隙率，例如汞或气体孔隙率测量法、使用各种尺寸和分子量的标记分子（例如丙酮，各种预设尺寸的球状蛋白质，蓝色葡聚糖）的尺寸排阻色谱法，以及循环伏安法。

典型地，分析物传感器装置包括设置在传感器的导电层上的分析物检测层，该分析物检测层通常覆盖工作电极的一部分或全部。该分析物检测层在待检测的分析物存在的条件下可检测地改变导电层中的工作电极处的电流。如本文所公开的，该分析物检测层通常包括酶或抗体分子等等，所述酶或抗体分子等以改变可调节工作电极处的电流的分子（参见，例如，图1的反应图示中所示的氧和/或过氧化氢）的浓度的方式与目标分析物反应。示例性的分析物检测层包括诸如葡萄糖氧化酶（例如，用于葡萄糖传感器）或乳酸氧化酶（例如，用于乳酸盐传感器）之类的酶。在本发明的一些实施方式中，分析物检测层连同这种在传感器中起电极作用的元件的组合一起设置在多孔金属基质和/或陶瓷基质和/或聚合基质上。

典型地，分析物检测层还包括与分析物检测化合物（例如，酶）基本上成固定比例的载体蛋白，并且分析物检测化合物和载体蛋白以基本上均匀的方式分布在整个分析物检测层上。典型地，分析物检测层非常薄，例如，厚度小于1微米、0.5微米、0.25微米或0.1微米。不受特定科学理论的限制，人们认为具有这样薄的分析物检测层的传感器与通常由电沉积产生的较厚的层相比具有意想不到的增强的性质，因为电沉积产生3微米至5微米厚的酶层，在这种酶层中，涂层中的仅仅一部分反应性酶能够接近待检测的分析物。还观察到由电沉积步骤生成的这种较厚的葡萄糖氧化酶小球具有较差的机械稳定性（例如，易于破裂）并且由电沉积步骤生成的这种较厚的葡萄糖氧化酶小球还花费较长的时间制备以用于实际应用，通常在准备植入之前花费数周来检测。因为这些问题未在本文所述的薄层酶涂层中观察到，这些薄涂层为本发明的典型实施方式。

例如在使用葡萄糖氧化酶的传感器中，由电沉积产生的厚涂层会阻碍过氧化氢接触传感器表面并因此产生信号的能力，其中过氧化氢在3微米至5微米厚的酶层的反应界面生成。另外，由于这样的厚涂层而不能到达传感器表面的过氧化氢从传感器向外扩散进入放置传感器的环境中，从而降低这些传感器的灵敏度和/或生物相容性。此外，不受特定科学理论的限制，人们认为具有这样薄的分析物检测层的传感器具有意想不到的有益性能，这些性能是由于以下事实：诸如旋转涂覆等之类的工艺允许精确控制酶涂层的葡萄糖氧化酶与白蛋白（作为载体蛋白用于稳定酶层中的葡萄糖氧化酶）的比率。特别地，因为葡萄糖氧化酶和白蛋白具有不同的等电点，电沉积工艺可产生酶与载体蛋白的最佳测定比例在电沉积工艺中被不利地改变了并且其中的葡萄糖氧化酶和载体蛋白不是以基本上均匀的形式分布在所设置的酶层中的表面涂层。另外，具有这样薄的分析物检测层的传感器具有意想不到的更快速的响应时间。不受特定科学理论的限制，人们认为这些意想不到的、有益的性能来自下述观测：薄的酶层允许更好的接近工作电极表面并可有较大比例的调节电极处电流的分子接近电极表面。在这种情况下，在本发明的某些传感器的实施方式中，可在分析物接触分析物传感器的15分钟、10分钟、5分钟或2分钟内通过安培计检测响应暴露于哺乳动物体内存在的分析物的电流变化。

任选地，分析物检测层具有设置在其上的蛋白质层并且所述蛋白质层通常在该分析物检测层和分析物调节层之间。蛋白质层中的蛋白质为选自牛血清白蛋白和人血清白蛋白的白蛋白。这种蛋白质通常被交联。不受特定科学理论的限制，人们认为这种独立的蛋白质层增强传感器功能并且通过作为一种减小传感器噪音（例如，假背景信号）的电容器起作用来提供意想不到的功能性优势。例如，在本发明的传感器中，一定量的水分可在传感器的分析物调节膜层下形成，所述层调节可接触分析物检测层的酶的分析物的量。该水分可产生可压缩的层，所述可压缩的层在当使用传感器的患者移动时在传感器内部移动。传感器内部的层的这样的移动可改变诸如葡萄糖之类的分析物以不依赖于实际的生理分析物浓度（从而产生噪音）的方式移动穿过分析物检测层的方式。在这种情况下，蛋白质层可通过保护诸如GOx之类的酶不接触水分层而起到电容器的作用。该蛋白质层可提供许多额外的优势，例如，促进分析物检测层与分析物调节膜层之间的粘接。可选地，该层的存在可产生诸如过氧化氢之类的分子的更大的扩散通道，从而使该层定位于电极检测元件并且有助于提高传感器灵敏度。

通常，分析物检测层和/或设置在分析物检测层上的蛋白质层具有设置在其上的促粘层。这种促粘层促进分析物检测层和邻近层（通常是分析物调节层）之间的粘接。该促粘层通常包括选择的能够促进各种传感器层之间的优化的粘接并且起稳定传感器作用的诸如γ-氨丙基三甲氧基硅烷之类的硅烷化合物。有趣地是，具有这种含硅烷的促粘层的传感器表现出预料不到的性能，包括，增强的整体稳定性。此外，含有硅烷的促粘层提供除了能够提高传感器的稳定性之外的许多有利特征，并且含有硅烷的促粘层可例如在干扰抑制和控制一种或一种以上期望的分析物的质量转移中发挥有益作用。

在本发明的某些实施方式中，促粘层还包括一种或一种以上还可存在于邻近层中的化合物，例如，聚二甲基硅氧烷（PDMS）化合物，该化合物用于限制诸如葡萄糖之类的分析物穿过分析物调节层扩散。例如，将PDMS加入AP层中可在降低传感器制造时在AP层中产生洞或缺口的可能性的方面有优势。

典型地，促粘层具有设置在其上的分析物调节层，所述分析物调节层发挥对分析物穿过其的扩散进行调节的作用。在一种实施方式中，分析物调节层包括用于提高分析物（例如，氧）穿过传感器层的扩散并由此起到提高分析物检测层中分析物浓度的作用的组合物（例如，聚合物等等）。可选地，分析物调节层包括用于限制分析物（例如，葡萄糖）穿过传感器层的扩散并由此起到限制分析物检测层中的分析物浓度的作用的组合物。该分析物调节层的示例性的例子为亲水性葡萄糖限制膜（即，起到限制葡萄糖穿过其扩散的作用），该膜包含诸如聚二甲基硅氧烷等的聚合物。在本发明的某些实施方式中，分析物调节层包括亲水性梳状共聚物，所述亲水性梳状共聚物具有中心链和多个与中心链连接的侧链，其中，至少一个侧链包括硅树脂基团。

分析物调节层通常还包括一个或一个以上覆盖层，所述覆盖层通常为设置在传感器装置的至少一部分上（例如，覆盖分析物调节层）的电绝缘保护层。用作绝缘保护覆盖层的可接受的聚合物涂层可包括但不限于：无毒可生物相容的聚合物，例如，硅树脂化合物、聚酰亚胺，可生物相容的焊接掩模，环氧丙烯酸酯共聚物等等。示例性的覆盖层包括硅树脂上的短纤。覆盖层通常还包括使传感器层（例如，分析物调节层）的至少一部分暴露于含有待检测的分析物的溶液的孔。

本文所述的分析物传感器可被阴极极化以检测例如，工作阴极处的电流变化，所述电流变化由接近工作阴极的氧浓度的变化引起，所述氧浓度的变化在葡萄糖与葡萄糖氧化酶发生如图1所示的相互作用时产生。可选地，本文所述的分析物传感器可被阳极极化以检测例如，工作阳极处的电流变化，所述电流变化由接近工作阳极的过氧化氢的浓度的变化引起，所述过氧化氢的浓度的变化在葡萄糖与葡萄糖氧化酶发生如图1所示的相互作用时产生。在本发明的典型实施方式中，工作电极处的电流与参比电极（对照）处的电流相比较，这些测量值之间的差值随后可与被检测的分析物的浓度相关联。通过比较这些双电极处的电流而获取测量值从而获得电流值的分析物传感器设计通常称为例如双氧传感器。

在本发明的一些实施方式中，分析物传感器装置设计为通过阳极极化发挥作用，以便电流变化在分析物传感器装置的导电层中的阳极工作电极处被检测到。可以与阳极极化关联的结构化设计特征包括：设计适当的传感器结构，该结构包括作为阳极的工作电极，作为阴极的对电极和参比电极，然后在该设计结构内将适当的分析物检测层选择性地设置在阳极表面的适当部分上。任选地，该阳极极化结构化设计包括具有不同尺寸的表面区域的阳极，阴极和/或工作电极。例如，该结构化设计包括工作电极（阳极）和/或工作电极的涂覆表面大于对电极（阴极）和/或对电极的涂覆表面的特征。在这种情况下，可在阳极工作电极处检测到的电流变化随后与分析物的浓度相关。在本发明此实施方式的某些示例性实施例中，工作电极测量和使用氧化反应中的过氧化氢（例如，参见图1），过氧化氢由诸如葡萄糖氧化酶或乳酸氧化酶之类的酶分别与葡萄糖或乳酸盐反应生成。本发明的与具有这样回收利用过氧化氢能力的电化学葡萄糖和/或乳酸盐传感器相关联的这些实施方式特别有趣，因为过氧化氢分子的回收利用减少了可从传感器溢出进入放置传感器的环境中的过氧化氢的量。在这种情况下，设计为减少组织刺激物（例如过氧化氢）释放的可植入传感器将具有改良的生物相容性特性。此外，由于观测到过氧化氢可以与酶（例如葡萄糖氧化酶）反应并危害酶的生物学功能，上述传感器由于它们避免此现象而是期望的。任选地，分析物调节层（例如葡萄糖限制层）可包括起抑制过氧化氢的向外扩散进入放置传感器的环境中的作用的组合物。因此，本发明的这些实施方式通过并入本文公开的过氧化氢回收元件改善了并入产生过氧化氢的酶的传感器的生物相容性。

包括基底层、导电层、分析物检测层、任选的蛋白质层、促粘层、分析物调节层和覆盖层的本发明的分析物传感器的某些实施方式表现出一些意想不到的特性。例如，构造为通过阳极极化发挥作用的传感器与构造为通过阴极极化发挥作用的传感器对比，分析物检测层中和电极表面处的电化学反应的差异产生和/或消耗不同的化学实体，从而改变各种传感器元件通过不同电极发挥作用的化学环境。在这种情况下，本文公开的传感器结构提供了显示为：在各种不同的化学和/或电化学条件下具有意想不到的稳定度功能的出乎意想的多功能设备。

在本文公开的某些实施方式（例如，那些具有过氧化氢回收利用能力的实施方式）中，传感器层具有包括工作电极（例如阳极）和对电极（例如阴极）的多个电极，所述两个电极都涂覆有包括诸如葡萄糖氧化酶或乳酸还原酶之类的酶的分析物检测层。这样的传感器设计具有包括增强的灵敏度在内的意想不到的性能。不受特定理论的限制，这些性能可由生成可用于葡萄糖检测反应（参见，例如图1）的额外氧的工作电极或对电极上表面处过氧化氢氧化作用增强产生。因此这种回收利用效应可以减少本文公开的某些传感器实施方式的氧依赖限制。此外，这种设计可产生具有可容易地减少有用过氧化氢并从而具有较低电极电势的工作电极的传感器。设计为具有较低电极电势的传感器是本发明的典型实施方式，因为这种类型传感器的高电极电势可导致产气水解反应，该反应可破坏传感器稳定性（由于水解反应产生的气泡破坏传感器层）。另外，在设计为对电极涂覆有非常薄的包含诸如葡萄糖氧化酶或乳酸氧化酶之类的酶的分析物检测层的传感器实施方式中，酶促反应生成的过氧化氢非常接近对电极的反应表面。这可以允许生产紧凑传感器设计（例如，包括具有较小反应表面的对电极）的方式来增加传感器的总效率。

E．分析物传感器装置和元件的排列

如上所述，本文公开的本发明包括多种实施方式，例如包括具有一系列元件的传感器的装置。本发明的这些实施方式使得本领域技术人员产生多种本文公开的装置的排列。如上所述，本文公开的装置的示例性的通用实施方式，所述传感器元件包括基底层、覆盖层和至少一个设置在基底层和覆盖层之间的具有诸如电极之类的传感器元件的层。典型地，一个或一个以上传感器元件（例如，工作电极、对电极、参比电极，等等）的暴露的部分涂覆有非常薄的材料层，所述材料具有合适的电极化学物质。例如，诸如乳酸氧化酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶或己糖激酶之类的酶可设置在覆盖层中所限定的开口或孔内的传感器元件的暴露的部分上。图2图示了本发明的典型传感器结构100的横截面。根据本发明的方法通过依次设置的各种导电成分和非导电成分的多个层形成传感器，从而产生传感器结构100。

如上所述，本发明的传感器中，传感器的各个层（例如，分析物检测层）可具有一种或一种以上掺入其中的生物活性和/或惰性材料。本文使用的术语“掺入的”意在描述使掺入的材料保持在层的外表面上或层的固相内或支撑基质内的任何状态或条件。因此，“掺入的”材料可例如被固定于、物理截留于、共价连接于基质层的功能基团。而且，如果促进所述材料的“掺入”的任何方法、试剂、添加剂或分子连接剂不会不利于本发明的目的，而与本发明的目的一致，那么，可使用这些额外的步骤或试剂。当然，该定义用于其中将生物活性分子（例如，诸如葡萄糖氧化酶之类的酶）“掺入”的本发明的实施方式中的任一种。例如，本文公开的传感器的某些层包括诸如白蛋白之类的蛋白质物质，所述蛋白质物质用作可交联的基质。如本文使用，蛋白质物质意在包括通常由蛋白质得到的物质，不论实际物质是天然蛋白质、灭活的蛋白质、变性的蛋白质、水解的物种还是其衍生的产物。合适的蛋白质材料的例子包括但不限于：诸如葡萄糖氧化酶和乳酸氧化酶等之类的酶、白蛋白（例如，人血清白蛋白、牛血清白蛋白等等），干酪素、γ-球蛋白、胶原蛋白和胶原蛋白衍生的产物（例如，鱼明胶、鱼胶、动物明胶和动物胶）。

本发明的示例性的实施方式在图2中显示。该实施方式包括支撑传感器100的电绝缘基底层102。电绝缘基底层102可由诸如陶瓷衬底之类的材料制成，该电绝缘基底层102可自支撑或进一步由本领域已知的另一材料支撑。在可选的实施方式中，电绝缘层102包含通过线轴分配的聚酰亚胺衬底，例如通过线轴分配的聚酰亚胺条带。提供这种形式的层102可有利于清洁、高密度的大规模生产。而且，在使用该聚酰亚胺条带的一些生产工艺中，传感器100可在该条带的两侧生成。

本发明的典型实施方式包括设置在基底层102上的分析物检测层。在图2所示的示例性的实施方式中，分析物检测层包括设置在绝缘基底层102上的导电层104。典型地，导电层104包括一个或一个以上电极。导电层104可使用许多已知的技术和下文将要描述的材料来涂敷，然而，传感器100的电路通常通过将所设置的导电层104刻蚀成期望的导电路径图案来界定。传感器100的典型电路包括两个或两个以上具有形成接触垫的近端区域和形成传感器电极的远端区域的相邻的导电通路。诸如聚合物涂层之类的电绝缘保护覆盖层106通常设置在导电层104的一部分上。用作绝缘保护层106的可接受的聚合物涂层可包括但不限于：无毒可生物相容的聚合物（例如，聚酰亚胺）、可生物相容的焊接掩模、环氧丙烯酸酯共聚物等等。而且，这些涂层可为光可成像的以有利于光刻形成贯穿至导电层104的孔108。在本发明的某些实施方式中，分析物检测层连同这种在传感器中起电极作用的元件的组合一起设置在多孔金属基质和/或陶瓷基质和/或聚合基质上。

本发明的传感器中，可使得一个或一个以上暴露的区域或孔108穿过保护层106至导电层104以界定传感器100的接触垫和电极。除了光刻显影之外，孔108还可通过许多技术形成，包括，激光烧蚀、化学研磨或刻蚀等等。还可向覆盖层106二次涂覆光刻胶以界定待移去的保护层的区域，从而形成孔108。运行的传感器100通常包括彼此电分离的多个电极，例如，工作电极和对电极，然而，所述多个电极通常位于彼此非常接近的位置。其他实施方式还可包括参比电极。其他实施方式可使用不在传感器上形成的独立的参比元件。暴露的电极和/或接触垫还可穿过孔108经过二次加工以制备表面和/或加强导电区域，所述二次加工例如，额外的电镀加工。

分析物检测层110通常设置在导电层104的穿过孔108暴露的电极中的一个或一个以上电极上。典型地，分析物检测层110为传感器化学层并且最典型地，为酶层。通常，分析物检测层110包括葡萄糖氧化酶或乳酸氧化酶。在这些实施方式中，分析物检测层110与葡萄糖反应生成过氧化氢，过氧化氢调节电极的电流，可以监测所述电流以测量存在的葡萄糖的量。传感器化学层110可涂敷在导电层的一部分上或导电层的整个区域上。传感器化学层110通常设置在构成导电层的工作电极和对电极的一部分上。用于产生薄的传感器化学层110的一些方法包括旋转涂覆工艺、浸泡和干燥工艺、低剪切喷涂工艺、喷墨印刷工艺、丝印工艺等。最典型地，薄的传感器化学层110使用旋转涂覆工艺来涂敷。

分析物检测层110通常涂覆有一种或一种以上涂层。在本发明的一些实施方式中，一种这样的涂层包括可调节分析物的量的膜，所述分析物可接触分析物检测层的酶。例如，涂层可包括分析物调节膜层，例如，葡萄糖限制膜，所述葡萄糖限制膜调节接触电极上的葡萄糖氧化酶酶层的葡萄糖的量。这些葡萄糖限制膜可由多种已知适于这些目的材料制成，例如，硅树脂、聚氨酯、聚脲醋酸纤维素、Nafion、聚酯磺酸（KodakAQ）、水凝胶或本领域技术人员已知的任何其他膜。在本发明的某些实施方式中，分析物调节层包括亲水性梳状共聚物，所述亲水性梳状共聚物具有中心链和与所述中心链连接的多个侧链，其中，至少一个侧链包括硅树脂基团。

在本发明的一些实施方式中，涂层为设置在传感器化学层110上方的葡萄糖限制膜层112，以调节葡萄糖与传感器化学层110的接触。在本发明的一些实施方式中，如图2所示，促粘剂层114设置在膜层112与传感器化学层110之间，以促进它们的接触和/或粘接。促粘剂层114可由本领域已知的多种材料中的任一种制成，以有利于这些层之间的连接。典型地，促粘剂层114包括硅烷化合物。在可选的实施方式中，传感器化学层110中的蛋白质或类似的分子可充分交联或以其它方法制备成在不存在促粘剂层114的条件下允许膜层112设置成直接与传感器化学层110接触。

如上所述，本发明的实施方式可包括一种或一种以上功能性涂层。如本文使用，术语“功能性涂层”代表涂覆传感器的至少一个表面的至少一部分的层，更加典型地，涂覆传感器的基本所有表面的层，并且所述层能够在设置了传感器的环境中与一种或一种以上分析物（例如，化学化合物、细胞及其碎片等等）相互作用。功能性涂层的非限定性的例子包括传感器化学层（例如，酶层）、分析物限制层、可生物相容的层；增加传感器的光滑性的层；促进细胞粘附于传感器的层；降低细胞粘附于传感器的层；等等。分析物调节层通常在防止或限制诸如葡萄糖之类的一种或一种以上分析物穿过所述层的扩散方面起作用。任选地，这些层可形成为防止或限制一种类型的分子（例如，葡萄糖）穿过所述层的扩散，而同时允许或者甚至促进其他类型的分子（例如，O2）穿过所述层扩散。示例性的功能性涂层为水凝胶，例如在下列专利文献中公开的那些水凝胶，所述专利文献为美国专利第5,786,439号和第5,391,250号，上述每一个美国专利的公开内容通过引用并入本文。其中描述的水凝胶对于多种可植入设备而言特别有用，所述水凝胶有利于为可植入设备提供水围绕的层。

本文公开的传感器实施方式可包括具有吸收UV的聚合物的层。根据本发明的一个方面，本发明提供包括至少一个包括吸收UV的聚合物的功能性涂层的传感器。在一些实施方式中，吸收UV的聚合物为聚氨酯、聚脲或聚氨酯/聚脲共聚物。更加典型地，所选择的吸收UV的聚合物由包括二异氰酸盐、至少一种二醇、二胺或其混合物以及吸收UV的多官能团单体在内的反应混合物形成。

吸收UV的聚合物在多种传感器制造方法中使用具有优势，例如，在Lord等人，题为“TranscutaneousSensorInsertionSet”的美国专利第5,390,671号；Wilson等人，题为“ImplantableGlucoseSensor”的美国专利第5,165,407号；Gough，题为“Two-DimensionalDiffusionGlucoseSubstrateSensingElectrode”的美国专利第4,890,620号中描述的那些方法，上述美国专利的全部内容通过引用并入本文。然而，包括在传感器元件上方或下方形成吸收UV的聚合物层的步骤在内的任何传感器的制造方法被认为在本发明的范围内。具体而言，本发明的方法不限于薄膜制造方法并且本发明的方法可与使用UV激光切割的其他传感器制造方法一同实施。实施方式可与厚膜、平面或圆柱形传感器等，以及需要激光切割的其他传感器形状一同实施。

如本文所公开的，本发明的传感器特别设计为用作监测糖尿病患者体内的血糖水平的皮下或透皮葡萄糖传感器。各传感器通常包括在下方的绝缘薄膜基底层和上方的绝缘薄膜覆盖层之间形成的多个传感器元件，例如，诸如细长的薄膜导体之类的导电元件。

若需要，多个不同的传感器元件可包括在单个传感器中。例如，导电性传感器元件和反应性传感器元件可组合在一个传感器中，任选地，可与设置在基底层的不同部分上的各个传感器元件组合。还可设置一个或一个以上对照元件。在这些实施方式中，传感器可在其覆盖层中限定多个开口或孔。一个或一个以上开口还可限定在正好位于基底层的一部分之上的覆盖层中，以提供基底层与设置了传感器的环境中的一种或一种以上分析物的相互作用。基底层和覆盖层可由多种材料构成，通常由聚合物构成。在更加具体的实施方式中，基底层和覆盖层由诸如聚酰亚胺之类的绝缘材料构成。开口通常在覆盖层中形成以暴露远端电极和近端接触垫。例如，在葡萄糖监测应用中，传感器可透皮放置以使得远端电极与患者血液或细胞外流体接触，并且在外部设置接触垫以便于与监测设备连接。

本发明的传感器可具有任何期望的结构，例如，平面结构或圆柱形结构。基底层102可为自支撑的（例如，刚性聚合层）或非自支撑的（例如柔性薄膜）。后一种实施方式是理想的，因为其允许使用例如聚合薄膜卷连续生产传感器，所述聚合薄膜连续展开并且将传感器元件和涂层连续地涂敷于其上。

本发明的通用实施方式包括设计成植入体内的传感器，所述传感器包括基底层，设置在所述基底层上的分析物检测层，所述分析物检测层包括多个传感器元件，设置在所述分析物检测层上的酶层（通常厚度小于2微米），所述分析物检测层将所有多个检测元件涂覆在导电层上，以及一个或一个以上涂层。所述酶层通常包括通常与载体蛋白成基本上固定的比例的葡萄糖氧化酶。在特定的实施方式中，葡萄糖氧化酶与载体蛋白以基本均匀的方式分布在整个所设置的酶层上。所述载体蛋白通常包括白蛋白，其量通常为约5%的重量。如本文使用的“白蛋白”是指本领域技术人员通常用于稳定诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等的多肽组合物的那些白蛋白蛋白质。在本发明的一些实施方式中，涂层为设置在传感器上的分析物接触层，以调节可接触酶层的分析物的量。在另外的实施方式中，传感器包括设置在酶层和分析物接触层之间的促粘层，并且酶层的厚度小于1微米、0.5微米、0.25微米或0.1微米。

本发明的实施方式包括其中分析物检测层连同这种在传感器中起电极作用的元件的组合一起设置在多孔金属基质和/或陶瓷基质和/或聚合基质上的设计。本发明的相关实施方式为电化学分析物传感器，所述电化学分析物传感器包括基底层，设置在所述基底层上的导电层，所述导电层包括至少一个工作电极和至少一个对电极，设置在所述导电层上的分析物检测层，其中所述分析物检测层的厚度小于2微米；以及分析物调节层，所述分析物调节层通常通过限制可扩散穿过所述层并且和分析物检测层接触的分析物的量来调节接触酶层的分析物的量。在本发明的某些实施方式中，分析物调节层包括梳状共聚物，所述梳状共聚物具有中心链和多个与中心链连接的侧链，其中，至少一个侧链包括硅树脂基团。在本发明任选的实施方式中，工作电极和/或工作电极的涂覆表面大于对电极和/或对电极的涂覆表面。在一些实施方式中，酶层包括通过将其以固定比例与载体蛋白结合涂覆于工作电极和对电极上来稳定的葡萄糖氧化酶。在一种实施方式中，该葡萄糖氧化酶酶层基本上覆盖导电层。其中葡萄糖氧化酶酶层以均匀涂层的形式设置在整个导电层上的实施方式为典型的，因为它们可避免与在单个层上具有多个不同涂层的传感器有关的问题，所述问题例如，具有不同材料性质的不同涂层选择性地脱离。典型地，传感器包括设置在酶层和分析物调节层之间的促粘层。

本发明的相关实施方式包括电化学分析物传感器，所述电化学分析物传感器包括基底层、导电层、酶层以及分析物调节覆盖层，其中导电层设置在所述基底层上，包括至少一个工作电极、至少一个参比电极和至少一个对电极，酶层设置在导电层上，分析物调节覆盖层调节接触酶层的分析物的量。在一些实施方式中，所述酶层的厚度小于2微米，并涂覆在工作电极、参比电极和对电极的至少一部分上。在示例性实施方式中，酶层基本上覆盖工作电极、参比电极和对电极。任选地，酶层包括以固定比例与载体蛋白（例如白蛋白）结合的葡萄糖氧化酶。通常，传感器包括设置在酶层和分析物调节层之间的促粘层。

本发明的另一实施方式包括双重输注套件，该双重输注套件包括用于植入体内的葡萄糖传感器，所述传感器包括基底层、导电层、分析物检测层以及葡萄糖限制层，其中导电层设置在基底层上，包括葡萄糖氧化酶的分析物检测层设置在导电层上，其中葡萄糖氧化酶通过将其以固定比例与白蛋白结合来稳定，进一步地，其中所述葡萄糖氧化酶和白蛋白以基本上均匀的形式分布在所设置的层，葡萄糖限制层调节穿过葡萄糖限制层扩散并且接触葡萄糖氧化酶层的葡萄糖的量。在一些实施方式中，导电层包括多个传感器元件，所述多个传感器元件包括至少一个工作电极和至少一个对电极。

F.分析物传感器装置的结构

在临床环境中，准确且相对快速地确定诸如葡萄糖和/或乳酸盐之类的分析物的水平可使用电化学传感器从血液样本中测定。常规的传感器制造得较大，包括许多适用的部分，或者制造成在许多情况下可更加方便的小的平面类型的传感器。本文使用的术语“平面的”是指例如，使用熟知的厚膜或薄膜技术由熟知的步骤制造的包括相对薄的材料层的基本平面的结构。参见，例如，Liu等人，美国专利第4,571,292号，和Papadakis等人，美国专利第4,536,274号，这两个美国专利通过引用并入本文。如下面所述，本文公开的本发明的实施方式具有比现有技术中存在的传感器更多的几何结构（例如，平面的）。此外，本发明的某些实施方式包括与诸如药品输注泵之类的另一装置连接的本文公开的传感器中的一种或一种以上。

图2提供本发明的典型的分析物传感器结构的示意图。某些传感器结构为相对平的“带”型结构，所述带型结构可由分析物传感器装置制成。这些“带”型结构举例说明了本文公开的传感器的优势、制造步骤，所述优势由于旋转涂覆诸如葡萄糖氧化酶之类的检测酶而产生，所述制造步骤生成非常薄的酶涂层，所述酶涂层允许设计和生产高度柔性的传感器几何形状。这些薄的酶涂覆的传感器提供诸如在保持传感器的灵敏度的同时产生较小的传感器面积（这对于可植入设备而言是非常期望的特征（例如，设备越小越易于植入））之类的其它优势。因此，相对于使用通过诸如电沉积之类的方法形成酶层的那些传感器，使用可由诸如旋转涂覆之类的方法形成的非常薄的分析物检测层的本发明的传感器实施方式可具有更多几何结构（例如，平面的）。

某些传感器结构包括多个导电元件，例如，多个工作电极、多个对电极和多个参比电极。这些结构的优势包括增加表面积以提供更高的传感器灵敏度。例如，一种传感器结构引入第三工作传感器。这种结构的一个明显的优势在于对三个传感器进行信号平均，所述信号平均增加了传感器准确度。其他优势包括能够测量多种分析物。具体而言，包括这种排布（例如，多个工作电极，多个对电极和多个参比电极）中的电极在内的分析物传感器结构可并入多分析物传感器中。诸如氧、过氧化氢、葡萄糖、乳酸盐、钾、钙和任何其他生理相关物质/分析物之类的多种分析物的测量提供许多优势，例如，这些传感器能够提供线性响应并且易于校准和/或重新校准。

本发明的分析物传感器可与其他诸如药品输注泵之类的医疗设备连接。在该方案的示例性的变形中，本发明的可更换的分析物传感器可与诸如药品输注泵之类的其他医疗设备连接，例如通过使用端口连接至医疗设备（例如，具有锁定电连接的皮下端口）。

I.用于本发明装置的示例性的方法和材料

许多文章、美国专利和专利申请描述了具有本文所公开的常用方法和材料的本领域的情况并且还描述了可用于本文所公开的传感器设计的各种元件（和用于制造所述元件的方法）。这些文献包括，例如，美国专利第6,413,393号;第6,368,274号;第5,786,439号;第5,777,060号;第5,391,250号;第5,390,671号;第5,165,407号,第4,890,620号,第5,390,671号,第5,390,691号,第5,391,250号,第5,482,473号,第5,299,571号,第5,568,806号，美国专利申请第20020090738号；以及PCT国际专利申请公开WO01/58348,WO03/034902,WO03/035117,WO03/035891,WO03/023388,WO03/022128,WO03/022352,WO03/023708,WO03/036255,WO03/036310和WO03/074107，上述专利文献的内容通过引用并入本文。

用于监测糖尿病患者葡萄糖浓度的典型传感器还在下述文献中描述：Shichiri等：“InVivoCharacteristicsofNeedle-TypeGlucoseSensor-MeasurementsofSubcutaneousGlucoseConcentrationsinHumanVolunteers,”Horm.Metab.Res.,Suppl.Ser.20:17-20(1988);Bruckel等：“InVivoMeasurementofSubcutaneousGlucoseConcentrationswithanEnzymaticGlucoseSensorandaWickMethod,”Klin.Wochenschr.67:491-495(1989);和Pickup等："InVivoMolecularSensinginDiabetesMellitus:AnImplantableGlucoseSensorwithDirectElectronTransfer,"Diabetologia32:213-217(1989)。其他传感器在下述文献中有描述，例如，Reach等在ADVANCESINIMPLANTABLEDEVICES,A.Turner(编辑),JAIPress,London,第1章,(1993)中发表的文章，上述文献通过引用并入本文。

A.通用方法

本文所公开的本发明的典型实施方式为制造用于植入哺乳动物体内的双重输注套件的方法，通过将基底层与一个或一个以上输注元件（例如导管）、一个或一个以上传感器元件以及便于这些元件的体内放置的元件（例如刺穿部件）组合。任选地，制造传感器的过程包括如下步骤：提供基底层；在所述基底层上形成导电层，其中所述导电层包括电极（并且通常为工作电极、参比电极和对电极）；在所述导电层上形成分析物检测层，其中所述分析物检测层包括在分析物存在的情况下可改变导电层中电极处电流的组合物；任选地，在所述分析物检测层上形成蛋白质层；在所述分析物检测层上或任选的蛋白质层上形成促粘层；形成设置于所述促粘层上的分析物调节层，其中所述分析物调节层包括对分析物穿过该分析物调节层的扩散进行调节的组合物；以及形成设置于所述分析物调节层的至少一部分上的覆盖层，其中所述覆盖层还包括位于所述分析物调节层的至少一部分之上的孔。在本发明的某些实施方式中，分析物调节层包括亲水性梳状共聚物，所述梳状共聚物具有中心链和连接至该中心链的多个侧链，其中至少一个侧链包括硅树脂基团。在这些方法的一些实施方式中，分析物传感器装置以平面几何结构形成。

如本文公开，可根据传感器的具体设计制造传感器的各层可以制造成显示多种不同特征。例如，促粘层包括所选择的能够使整体传感器结构稳定的化合物，通常为硅烷组合物。在本发明的一些实施方式中，分析物检测层通过旋转涂覆工艺形成并且其厚度选自：在高度上小于1微米、0.5微米、0.25微米和0.1微米。

通常，制造传感器的方法包括在分析物检测层上形成蛋白质层的步骤，其中蛋白质层内的蛋白质为选自牛血清白蛋白和人血清白蛋白的白蛋白。通常，制造传感器的方法包括形成分析物检测层的步骤，所述分析物检测层包括选自葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、乳酸氧化酶、己糖激酶和乳酸脱氢酶的酶组合物。在这些方法中，分析物检测层通常包括与所述酶成基本上固定比例的载体蛋白质组合物，并且所述酶和载体蛋白质以基本上均匀的形式分布在整个分析物检测层。

B.用于制造分析物传感器的典型方案和材料

本文提供的公开内容包括可使用各种熟知的技术的组合生产的传感器和传感器设计。本发明的公开内容还提供将非常薄的酶涂层涂敷于这些类型的传感器的方法以及由这些工艺制造的传感器。在这样的情况下，本发明的一些实施方式包括根据本领域公认的工艺在衬底上制造这些传感器的方法。在某些实施方式中，所述衬底包括适合用于光刻掩模和蚀刻工艺的刚性、平坦结构。就这一点而言，衬底通常界定高度均匀平坦的上表面。抛光的玻璃盘可以用于界定平滑的上表面。备选的衬底材料包括，例如，不锈钢、铝、以及诸如迭尔林（delrin）之类的塑料材料等。在其他实施方式中，衬底为非刚性的并且可以是用作衬底的另一膜层或绝缘层，例如，诸如聚酰亚胺之类的塑料等。

本发明的方法中的第一步通常包括形成传感器的基底层。基底层可通过任何期望的方法设置于衬底上，例如通过可控的旋转涂覆。此外，如果衬底层和基底层之间的粘接不够，可以使用粘合剂。绝缘材料基底层在衬底上形成，通常通过将基底层材料以液体形式涂敷于衬底上而后旋转衬底以产生薄的、厚度基本均匀的基底层。重复这些步骤以建立足够厚度的基底层，然后进行一系列的光刻和/或化学掩模和蚀刻步骤以形成下述导体。在一种示例性形式中，基底层包括绝缘材料薄膜片，例如陶瓷衬底或聚酰亚胺衬底。基底层可包括氧化铝衬底、聚酰亚胺衬底、玻璃板、可控孔度玻璃、或平面型塑料液晶聚合物。基底层可以从包含多种元素中的一种或一种以上的任何材料中获得，所述元素包括，但不限于，碳、氮、氧、硅、蓝宝石、钻石、铝、铜、镓、砷、镧、钕、锶、钛、钇或它们的组合。此外，衬底可以通过多种本领域熟知的方法涂覆在固体支撑上，所述方法包括化学气相沉积、物理气相沉积、或使用诸如自旋玻璃、硫族化合物、石墨、二氧化硅、有机合成聚合物等之类的材料的旋转涂覆。

本发明的方法还包括生成具有一个或一个以上检测元件的导电层。通常这些检测元件为电极，所述电极通过多种本领域已知的方法中的一种形成以界定活性电极的几何结构，所述方法例如光刻胶、蚀刻和冲洗。随后可以例如通过对工作电极和对电极进行铂黑电沉积，并且在参比电极上通过镀银接着形成氯化银而使所述电极具有电化学活性。诸如传感器化学酶层之类的传感器层随后可通过电化学沉积或除电化学沉积之外的方法（例如，旋转涂覆），然后进行蒸汽交联（例如用二醛（戊二醛）或碳化二亚胺）设置于检测层上。

本发明的电极可以由多种本领域已知的材料形成。例如，电极可以由后过渡贵金属制得。诸如金、铂、银、铑、铱、钌、钯、或锇之类的金属可适合本发明的各种实施方式。诸如碳或汞之类的其他组合物也可以用于某些传感器实施方式。这些金属中，银、金或铂通常用作参比电极金属。随后被氯化的银电极通常用作参比电极。这些金属可通过本领域已知的任何方法沉积，包括在前引用的等离子沉积法，或通过无电镀方法沉积，所述无电镀方法可涉及在衬底浸入包含金属盐和还原剂的溶液中时将金属沉积在事先金属化的区域上。当还原剂贡献电子给导电（金属化）表面，同时伴随导电表面处金属盐的还原时，进行所述无电镀方法。结果产生被吸附的金属层。（对于无电镀方法的另外讨论，参见：Wise,E.M.Palladium:Recovery,Properties,andUses,AcademicPress,NewYork,NewYork(1988);Wong,K.等，PlatingandSurfaceFinishing1988,75,70-76;Matsuoka,M.等，Ibid.1988,75,102-106;以及Pearlstein,F.“ElectrolessPlating,”ModernElectroplating,Lowenheim,F.A.,编辑,Wiley,NewYork,N.Y.(1974),第31章）。然而，这样的金属沉积工艺必须生成具有优良的金属与金属粘接和最小表面污染的结构，以向接触反应的金属电极表面提供高密度活性位置。这样的高密度活性位置是对于诸如过氧化氢之类的电活性物种的有效氧化还原转化所必须的性能。

在本发明的示例性的实施方式中，基底层首先通过电极沉积、表面溅射或其他合适的工艺步骤涂覆薄膜导电层。在一种实施方式中，这种导电层可设置为多个薄膜导电层，例如，适合化学粘接至聚酰亚胺基底层的基于铬的初始层，接着依次形成基于金的和基于铬的薄膜层。在可选的实施方式中，可以使用其他的电极层构造或材料。随后，根据传统的光刻技术，采用所选择的光刻胶涂层覆盖导电层，且接触掩模可涂敷在光刻胶涂层之上以适于光成像。接触掩模通常包括用于适当的曝露光刻胶涂层的一个或一个以上导体线路（trace）图案，接着实施蚀刻步骤产生多个保留在基底层上的导电传感器线路。在设计成用作皮下葡萄糖传感器的示例性传感器结构中，每个传感器线路可包括对应于三个分离电极（例如，工作电极、对电极和参比电极）的三个并行的传感器元件。

传感器导电层的部分通常由绝缘覆盖层覆盖，绝缘覆盖层通常是诸如硅树脂聚合物和/或聚酰亚胺之类的材料的绝缘覆盖层。绝缘覆盖层可以任何期望的方式涂敷。在示例性步骤中，绝缘覆盖层以液体层的方式涂敷在传感器线路之上，之后旋转衬底以将液体材料作为薄膜分布覆盖在传感器线路上并且使液体材料作为薄膜延伸超出与基底层密封接触的传感器线路的边缘之外。随后这种液体材料可经历一次或一次以上本领域已知的合适的辐射和/或化学和/或热固化步骤。在可选实施方式中，液体材料可使用喷洒技术或任何其他期望的涂敷方法来涂敷。可以使用各种绝缘层材料，例如，光可成像环氧丙烯酸酯，其中一种示例性材料包括可获自WestPaterson,N.J.的OCG公司的光可成像聚酰亚胺，其产品号码为7020。必要时可通过制造期间的出气以脱除挥发物。

如上所述，任选地，在通过开口暴露传感器末端之后，界定远端电极的合适的电极化学物质可涂覆传感器末端。在用作葡萄糖传感器的具有三个电极的示例性的传感器实施方式中，将酶（通常为葡萄糖氧化酶）设置在开口中的一个内，由此涂覆传感器末端中的一个以界定工作电极。可向其他电极中的一个或两个提供与工作电极相同的涂层。可选地，其他两个电极可设置其他合适的化学物质，例如，其他酶，可不涂覆所述其他两个电极，或可向其提供化学物质以界定电化学传感器的参比电极和对电极。在进一步的实施方式中，可以有设计为调节***力的变形，包括但不限于特别设计用于这样力的导管末端（例如由所选择的阻力性能的材料制成），以及特别设计用于这样力的导管末端硬度计、导管和针几何特征。

本发明的生产非常薄的酶涂层的方法包括旋转涂覆工艺、浸泡和干燥工艺、低剪切喷洒工艺、喷墨印刷工艺、丝印工艺等等。因为本领域技术人员可容易地确定通过本领域的方法涂敷的酶涂层的厚度，所以，他们可容易地识别能够生产本发明的非常薄的涂层的那些方法。典型地，这些涂层在涂敷之后被蒸汽交联。出乎意料地是，由这些方法生产的传感器具有超过带有由电沉积生产的涂层的那些传感器的材料性能，所述材料性能包括提高的寿命、线性、规律性和改善的信噪比。此外，利用由这些方法形成的葡萄糖氧化酶涂层的本发明的实施方式被设计为回收利用过氧化氢并且改善这些传感器的生物相容性曲线。

由诸如旋转涂覆工艺之类的工艺生产的传感器还避免了与电沉积相关的其他问题，例如，属于在电沉积处理过程中置于传感器上的材料应力的那些问题。具体而言，观察到电沉积处理在传感器上产生机械应力，例如，由张力和/或压缩力产生的机械应力。在某些情况下，这些机械应力可产生具有在一定程度上趋于开裂或脱离的涂层的传感器。这未在通过旋转涂覆或其他低应力工艺设置在传感器上的涂层中观察到。因此，本发明的又一实施方式为避免受电沉积影响的传感器上的涂层开裂和/或脱离的方法，所述方法包括通过旋转涂覆工艺涂敷涂层。

在处理传感器元件之后，一个或一个以上额外的功能性涂层或覆盖层随后可通过本领域已知的多种方法中的任一种涂敷，所述方法例如喷洒、浸泡，等。本发明的一些实施方式包括沉积在含酶层上的分析物调节层。除了通过利用分析物限制膜层使所述分析物调节层用于调节接触活性传感器表面的分析物的量之外，还避免了由无关材料污染传感器的问题。如本领域已知的，分析物调节膜层的厚度可影响到达活性酶的分析物的量。因此，分析物调节膜层的涂敷通常在限定的工艺条件下实施，并且严密地控制分析物调节膜层的尺寸厚度。下层的微加工可为影响对分析物调节膜层进行尺寸控制的因素并对分析物的组合物限制膜层材料自身的组分提出要求。就这点而言，已经发现几种类型的共聚物（例如，硅氧烷和非硅氧烷基团的共聚物）尤其有用。这些材料可微喷（microdispense）或旋转涂覆至控制的厚度。它们的最终结构也可根据本文描述的其他分离结构通过图形化和光刻技术来设计。这些非硅氧烷-硅氧烷共聚物的例子包括但不限于：二甲基硅氧烷-烯烃氧化物、四甲基二硅氧烷-二乙烯基苯、四甲基二硅氧烷-乙烯、二甲基硅氧烷-硅亚苯基树脂、二甲基硅氧烷-硅亚苯基树脂氧化物、二甲基硅氧烷-a-甲基苯乙烯、二甲基硅氧烷-双酚A碳酸酯共聚物或其合适的组合。共聚物的非硅氧烷组分的重量百分含量可预选为任何有用的值，但是通常该比例为约40wt%至80wt%。在上面列出的共聚物中，含有50wt%至55wt%的非硅氧烷组分的二甲基硅氧烷-双酚A碳酸酯共聚物是典型的。这些材料可从PetrarchSystems,Bristol,Pa.(USA)公司购买并且在该公司的产品目录中描述。可用作分析物限制膜层的其他材料包括但不限于：聚氨酯、醋酸纤维素、硝酸纤维素、硅树脂橡胶或包括硅氧烷非硅氧烷共聚物在内的这些材料的组合（可相容的）。

在本发明的一些实施方式中，传感器由涂敷含有亲水性膜涂层的分析物调节层的方法构成，所述亲水性膜涂层可调节可接触传感器层的酶的分析物的量。例如，加至本发明的葡萄糖传感器中的覆盖层可包括葡萄糖限制膜，其调节接触电极上的葡萄糖氧化酶酶层的葡萄糖的量。这些葡萄糖限制膜可由已知的适于这些目的多种材料制成，例如，硅树脂（例如，聚二甲基硅氧烷，等等），聚氨酯，醋酸纤维素，Nafion，聚酯磺酸（例如，KodakAQ），水凝胶或本领域技术人员已知的适于这些目的任何其他膜。在本发明的某些实施方式中，分析物调节层包括梳状共聚物，所述梳状共聚物具有中心链和与所述中心链连接的多个侧链，其中，至少一个侧链包括硅树脂基团。在属于具有回收利用过氧化氢的能力的传感器的本发明的一些实施方式中，设置在葡萄糖氧化酶酶层上的膜层起到抑制过氧化氢释放进入放置传感器的环境中的作用，并起到有利于过氧化氢分子与电极检测元件之间的接触的作用。

本发明的方法的一些实施方式中，促粘层设置在覆盖层（例如，分析物调节膜层）和传感器化学层之间，以有利于它们的接触并且所选择的促粘层能够增加传感器装置的稳定性。如本文所述，除了能够提供传感器稳定性之外，所选择的促粘层组合物还提供许多期望的特征。例如，所选择的在促粘层中使用的一些组合物发挥干扰抑制的作用并且控制期望的分析物的质量转移。促粘层可由有利于这些层之间的粘接的本领域已知的多种材料中的任何一种制备，并且可通过本领域已知的多种方法中的任何一种来涂敷。典型地，促粘层包括硅烷化合物，例如，γ-氨基丙基三甲氧基硅烷。在本发明的某些实施方式中，促粘层和/或分析物调节层包括所选择的能够使邻近层中存在的硅氧烷基团交联的试剂。在本发明的其他实施方式中，促粘层和/或分析物调节层包括所选择的能够使邻近层中存在的蛋白质的胺基或羧基交联的试剂。在任选的实施方式中，AP层还包括聚二甲基硅氧烷（PDMS），该聚合物通常存在于诸如葡萄糖限制膜之类的分析物调节层中。在示例性的实施方式中，制剂包括0.5%至20%的PDMS，通常为5%至15%PDMS，并且最通常为10%PDMS。将PDMS加至AP层中在降低制造传感器时AP层中出现孔或空隙的可能性的情况下可为有优势的。

如上所述，常用于促进传感器层之间的粘接的偶联剂为γ-氨基丙基三甲氧基硅烷。硅烷化合物通常与合适的溶剂混合以形成液体混合物。该液体混合物随后可通过许多方法涂敷于或建立于晶片或平面检测设备上，所述方法包括但不限于：旋转涂覆，浸泡涂覆，喷洒涂覆以及微喷。所述微喷工艺可作为自动工艺实施，其中，材料的微型点分配在设备的多个预选的区域。此外，诸如“剥离（lift-off）”之类的光刻技术或使用光刻胶盖的光刻技术可用于定位且界定得到的选择透过膜（即，具有选择渗透性的薄膜）的几何图形。适于形成硅烷混合物的溶剂包括水性溶剂和可与水混溶的有机溶剂以及其混合物。含酒精的水可混溶的有机溶剂及其水性混合物尤其有用。这些溶剂的混合物还可包括非离子表面活性剂，例如分子量范围为约200至约6,000的聚乙二醇（PEG）。以在混合物中约0.005g/dL至约0.2g/dL的浓度将这些表面活性剂加至液体混合物中有助于使得到的薄膜平面化。并且，在涂敷硅烷试剂之前等离子体处理晶片表面可提供修饰的表面，该表面促进更加平面化地建立层。水可混溶的有机溶剂还可用于制备硅烷化合物溶液。这些有机溶剂的例子包括但不限于：二苯基醚、苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、氯代苯、二氯代苯或其混合物。当使用质子溶剂或其混合物时，水最终导致烷氧基水解生成有机硅氢氧化物（尤其当n=1时），该有机硅氢氧化物缩合形成聚(有机硅氧烷)。这些水解的硅烷试剂还能够与诸如羟基之类的极性基团缩合，所述水解的硅烷试剂可存在于衬底表面上。当使用非质子溶剂时，大气湿度可足以水解起初存在于硅烷试剂中的烷氧基基团。所选择的硅烷化合物（其中n=1或2）的R’基团在功能上与随后涂敷的另外的层相容。R’基团通常含有用于将酶共价连接至衬底表面的末端胺基（例如，如Murakami,T等人，AnalyticalLetters1986,19,1973-86中所描述的，诸如戊二醛之类的化合物可用作交联剂）。

与传感器的某些其他涂层相似，如本领域所知的，促粘层可经受一次或一次以上合适的辐射和/或化学和/或热固化步骤。在可选的实施方式中，酶层可以充分交联或以其他方式制备以在没有促粘层的情形下允许膜覆盖层设置成与传感器化学层直接接触。

本发明的一种示例性实施方式为一种制造传感器的方法，所述方法通过下述步骤进行：提供基底层，在基底层上形成传感器层，在传感器层上旋转涂覆酶层，然后再传感器上形成分析物接触层(例如，诸如葡萄糖限制膜之类的分析物调节层)，其中所述分析物接触层调节可接触酶层的分析物的量。在一些方法中，酶层在传感器层上蒸汽交联。在本发明的典型实施方式中，形成的传感器层包括至少一个工作电极和至少一个对电极。在某些实施方式中，酶层在工作电极的至少一部分和对电极的至少一部分上形成。通常，传感器层上形成的酶层的厚度少于2微米、1微米、0.5微米、0.25微米或0.1微米。通常，酶层包括一种或一种以上酶，所述酶例如，葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、乳酸氧化酶、己糖激酶或乳酸脱氢酶和/或类似的酶。在特定方法中，酶层包括葡萄糖氧化酶，所述葡萄糖氧化酶通过以固定比例与载体蛋白质结合的方式涂覆在传感器层上来稳定。通常载体蛋白质为白蛋白。通常这些方法包括形成设置于葡萄糖氧化酶层和分析物接触层之间的促粘层的步骤。任选地，促粘层在分析物接触层形成之前经过固化处理。

通过上述工艺生产的最终传感器通常被快速且容易地从支撑衬底上（若使用支撑衬底）移走，例如，通过沿衬底上围绕各传感器的线进行切割来移走。切割步骤可使用本领域通常使用的方法，例如包括UV激光切割设备的那些方法，所述UV激光切割设备用于沿围绕或包围各传感器的线穿过基底层和覆盖层以及功能涂覆层进行切割，所述切割通常以与导电元件至少稍微向外分隔的关系进行以便保留足够的相互连接的基底层和覆盖层材料以密封所述最终传感器的侧边。此外，通常用来切割陶瓷衬底的切割技术可与合适的传感器实施方式一起使用。由于基底层通常不物理连接到下面的支撑衬底或仅最低限度地直接粘接到下面的支撑衬底，因此传感器可快速且容易地从支撑衬底中提起，而没有明显的其他处理步骤或由于通过从支撑衬底上物理地拉起或剥离附着的传感器所产生的应力而导致的可能的损坏。支撑衬底可随后清洗和重新使用，或者以其他方式丢弃。功能涂层可在其他传感器组分从支撑衬底上移走（例如，通过切割）之前或者之后进行涂敷。

I.使用本发明的分析物传感器装置的方法

本发明的相关实施方式为一种检测哺乳动物体内分析物并向哺乳动物输注治疗组合物的方法，所述方法包括将本文实施方式公开的双重输注套件植入哺乳动物体内并且随后同时递送流体和检测在工作电极处的电流变化以及将电流变化与分析物的存在相关联，从而检测所述分析物。通常分析物传感器可被阳极极化，以使得在其中检测到电流变化的工作电极为阳极。在一种这样的方法中，分析物传感器装置检测哺乳动物体内的葡萄糖。在可选的方法中，分析物传感器装置检测哺乳动物体内的乳酸盐、钾、钙、氧、pH和/或任何生理相关的分析物。

具有上述结构的某些分析物传感器具有许多非常期望的特征，所述特征使得多种方法可用于检测哺乳动物体内的分析物。例如，在这些方法中，植入哺乳动物体内的分析物传感器装置起检测哺乳动物体内分析物的作用持续1个月以上、2个月以上、3个月以上、4个月以上、5个月以上或6个月以上。通常，这样植入哺乳动物体内的分析物传感器装置在分析物接触传感器的15分钟、10分钟、5分钟或2分钟内检测响应于分析物的电流变化。在这些方法中，传感器可植入哺乳动物体内多个位置，例如血管空间和非血管空间两者中。

IV.本发明的工具包和传感器套件

在本发明的另一实施方式中，提供了用于如上所述检测分析物并递送治疗组合物的工具包和/或传感器套件。所述工具包和/或传感器套件通常包括容器、标签和如上所述的装置。合适的容器包括，例如，由诸如金属箔之类的材料制成的容易打开的包装、瓶子、药水瓶、注射器和试管。容器可以由多种材料形成，例如金属（例如，箔）纸制品、玻璃或塑料。容器上或与容器相关的标签说明传感器是用于分析所选择的分析物。在一些实施方式中，容器容纳下述装置，该装置具有基底、用于输注胰岛素的输注元件、用于检测血糖的检测元件以及用于将输注元件和检测元件***体内的刺穿元件。所述工具包可以包括为患者***刺穿元件的自动***器。所述工具包还可包括在商业和用户角度上是理想的其他材料，包括设计为有利于将传感器导入分析物环境的元件或设备，其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针、注射器和具有使用说明的包装衬垫。

本发明的具有独立输注套管的传感器套件，可依据本发明的实施方式制造。如上述讨论，可在衬底上以分批工艺制备传感器。例如，可以有16个、20个、24个、30个或48个传感器。然而，在单个衬底上可以制备任何合理数量的传感器。然后激光切割所制造传感器衬底，以移走单个传感器。可以使用其他分离方法，例如机械切割。将单个传感器放入挠性管。将针导与挠性管连接，形成传感器套件的套管。将套管***基底，以便套管从基底中伸出。在此时可加入任何与基底分离的O型环或带或其他制造元件。然后，将传感器盖和传感器***基底。***包括胰岛素通道的空心块，以及在胰岛素递送期间胰岛素针刺破的自密封隔膜。然后添加胰岛素盖。可以在基底底部放置粘合片，以便传感器和套管在适于粘附至患者的皮肤的基底上装配。在进一步的实施方式中，可以预***刺穿装置，例如针集中器，针上任选地有防护装置。为了降低连接胰岛素通道和传感器基底的区域泄漏的可能性，可使用额外的UV粘合剂密封这一区域。

所引用的各种公开出版物的内容贯穿整个说明书。此外，相关领域的某些内容在本文中重新出现以更清楚地描述本发明的各种实施方式。本说明书中所有引文的公开内容明确地通过引用并入本文。

Claims (12)

1.一种用于将传感器和输注套管***患者皮肤的装置，所述装置包括：结合传感器和流体输注的设备、用于刺穿患者的皮肤的刺穿设备以及***设备；

其中，所述结合传感器和流体输注的设备包括：

基底，其适于将所述设备固定于患者的皮肤；

输注套管，其用于向输注部位输注流体，连接至所述基底并从所述基底伸出；

传感器，其具有传感器电极，所述传感器电极用于在所述传感器放置部位确定患者的至少一个身体特征，其中所述传感器连接至所述基底并从所述基底伸出；

其中，所述刺穿设备包括：

集中器；

第一刺穿部件，所述第一刺穿部件与所述集中器连接，且操作性地连接至所述输注套管；

第二刺穿部件，所述第二刺穿部件与所述集中器连接，且与电化学传感器操作性连接；

其中，所述***设备用于将所述输注套管和所述传感器***患者的皮肤，所述***设备包括：

外壳；

开口，所述开口位于所述外壳上，用于收纳和覆盖所述结合传感器和流体输注的设备的至少一部分；

集中器凹槽，所述集中器凹槽位于所述开口中，操作性地连接至所述刺穿设备的集中器，以便在所述第一刺穿部件和第二刺穿部件刺穿患者皮肤后从患者移走所述***设备的外壳；以及

按钮，可操作该按钮在所述刺穿设备上施加足以驱动所述第一刺穿部件和第二刺穿部件进入患者皮肤的力。

2.如权利要求1所述的装置，其中所述集中器可与所述基底操作性接合和脱离，以及

所述第一刺穿部件和所述第二刺穿部件沿下述方向连接至所述基底，采用该方向使得当所述第一刺穿部件和所述第二刺穿部件操作性地连接至所述基底并***患者时，由所述第一刺穿部件构成的第一穿孔通道不与由所述第二刺穿部件构成的第二穿孔通道可操作的接触。

3.如权利要求1所述的装置，其中所述输注套管和所述传感器分别设置为与所述基底呈大约45度的角。

4.如权利要求1所述的装置，其中所述传感器电极取向为背离所述输注套管的方向。

5.如权利要求1所述的装置，其中所述传感器和所述输注套管相隔至少7毫米的距离。

6.如权利要求1所述的装置，其中所述结合传感器和流体输注的设备除所述传感器和所述输注套管之外全部装配于所述***设备的所述开口内。

7.如权利要求1所述的装置，其中所述第一刺穿部件具有第一斜角，所述第二刺穿部件具有第二斜角，并且其中所述第一斜角面向背离所述第二斜角的方向并且所述第二斜角面向朝着所述第一斜角的方向，使得所述第一斜角和所述第二斜角基本上面向同一方向。

8.如权利要求1所述的装置，其中，在与所述输注套管的高度差方面，所述传感器具有比所述输注套管的高度大于或等于0.041英寸的高度。

9.如权利要求1所述的装置，其中所述监测的身体特征包括葡萄糖。

10.如权利要求1所述的装置，其中所述输注套管在其末端具有涂层，所述末端具有足以防止该输注套管在***患者的皮肤期间弯曲的阻力性能。

11.如权利要求1所述的装置，其中所述传感器包括多个层，其中所述多个层中的至少一层包括：

基底衬底，在所述基底衬底上设有所述传感器电极，所述基底衬底包括被选取实现下述功能的几何特征：用以增大设置在该几何特征上的所述电极的电化学反应表面的表面面积，以便设置在该几何特征上的电极的电化学反应表面区域的表面面积与体积的比率比设置在平坦表面上时的电极的反应表面的表面面积与体积的比率大；

分析物检测层，其在分析物存在的情况下可检测地改变所述电极处的电流；

促粘层，其促进所述传感器的一层或一个以上层之间粘合；

分析物调节层，其调节穿过该层的分析物的扩散；或者

覆盖层，其对血糖不渗透，其中所述覆盖层包括孔。

12.如权利要求11所述的装置，所述基底衬底包括被选取实现下述功能的几何特征：用以增大设置在该几何特征上的所述电极的电化学反应表面的表面面积，以便设置在该几何特征上的电极的电化学反应表面区域的表面面积与体积的比率比在平坦表面上设置时的电极的反应表面的表面面积与体积的比率大。