CN102796039B - 一种微通道内连续化制备2-氯-5-氯甲基吡啶的方法 - Google Patents

一种微通道内连续化制备2-氯-5-氯甲基吡啶的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种微通道内连续化制备2-氯-5-氯甲基吡啶的方法：以2-氯-5-甲基吡啶为原料，以磺酰氯为氯化试剂，以偶氮二异丁腈为引发剂，以有机溶剂为反应介质，于微通道反应器内，在80~130℃条件下进行氯化反应，通过控制反应液的流速来控制反应的停留时间，反应结束后，收集微通道反应器流出液，获得所述2-氯-5-氯甲基吡啶；本发明方法大大缩短了反应时间，提高反应效率和产品质量，使得产物选择性高达97.88%；本发明反应***无放大效应，可以通过并联实现数倍放大，具有连续反应的稳定性，操作简便、生产周期短、原料便宜易得、生产工艺简单等优点，适用于工业化生产。

Description

一种微通道内连续化制备2-氯-5-氯甲基吡啶的方法
（一）技术领域
本发明涉及一种2-氯-5-氯甲基吡啶的制备方法，特别涉及一种在微通道反应器内连续化制备2-氯-5-氯甲基吡啶的方法。
（二）背景技术
2-氯-5-氯甲基吡啶(2-chloro-5-chloromethylpyridine，简称CCMP)是新型高效农药吡虫啉(Imidacloprid)和吡虫清(NI-25)的关键中间体，也是这一类农药分子中最具杀虫活性的部分。且通过它的烷基化反应、与杂环N－H的缩合反应以及氨化后与1-硝基-2,2-双(硫甲基)乙烯的反应，可制备一系列新的杀虫杀螨剂。
至今为止开发出的合成工艺已有10余条之多，但可用于工业化生产的不多。其合成路线主要可以归为两类：直接从吡啶及其衍生物氯化或直接环合反应得到。由吡啶及其衍生物直接氯化的路线，最主要的就是2-氯-5-甲基吡啶的氯化甲基法，该合成方法工艺成熟，反应步骤少，原料成本低，但其容易被深度氯化，生成2-氯-5-二氯、三氯甲基吡啶。而直接环合法是由美国瑞利公司开发的一条工艺路线，主要是以环戊二烯和丙烯醛为原料，经一系列反应得到。但该合成方法反应步骤长，原料价格较高，且环合反应收率不是很理想。
因此，如果能在原本成熟的工艺路线基础上，克服氯化深度即产物选择性的问题，得到大批量、质量更优异的产品，同时实现连续化生产，这将对今后农药和医药的发展有很大的推动作用。
微反应技术作为一项新兴的强化反应技术，是用建立在连续流动基础上的微通道反应器替代传统间歇釜式反应器。微通道反应器的特征尺寸通常在10～2000μm之间。由于微反应器内工艺流体的通道尺寸非常小，相对于常规管式反应器而言，其比表面积体积比非常大，因此具有高的混合效率(毫秒级范围实现径向完全混合)、强的换热能力和窄的停留时间分布，在化学合成、化学动力学研究和工艺开发等领域具有广阔的应用前景。主要具有以下优势：（1）无放大效应，无需中试直接可以放大；（2）对反应温度、时间、物料配比等可以精确控制；（3）比表面积大，传质效率高，物料以精确比例瞬间均匀混和；（4）比传热效率高，证生产过程的安全性；（5）具有良好的可操作性。现已被越来越多用于强放热快速反应、烃类催化氧化、有机金属催化耦合等常规条件下难以控制反应研究。
因此，在传统的2-氯-5-甲基吡啶为原料的氯甲基法基础上，借助微反技术的优点，克服釜式反应器的缺点，开发微通道反应器内连续化制备2-氯-5-氯甲基吡啶的技术，可简化工艺、提高选择性、降低合成成本、减少污染物质排放。
（三）发明内容
本发明目的是提供一种利用微反应技术，在微通道反应器中连续化制备2-氯-5-氯甲基吡啶的方法，简化工艺、提高选择性、降低合成成本、减少污染物质排放。
本发明采用的技术方案是：
一种微通道内连续化制备式（Ⅰ）所示2-氯-5-氯甲基吡啶的方法，所述方法为：以2-氯-5-甲基吡啶为原料，以磺酰氯为氯化试剂，以偶氮二异丁腈为引发剂，以有机溶剂为反应介质，于微通道反应器内，在80~130℃条件下进行氯化反应，通过控制反应液的进料流速来控制反应的停留时间，反应完全后，收集微通道反应器流出液，获得所述2-氯-5-氯甲基吡啶；所述有机溶剂为氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳中的一种（优选氯苯），所述微通道反应器聚四氟乙烯管微通道反应器；所述2-氯-5-甲基吡啶与偶氮二异丁腈和磺酰氯的投料物质的量之比为1：0.006~0.012:0.5~1（优选1：0.012:0.5），所述2-氯-5-甲基吡啶终浓度为2.5~5mol/L（优选3mol/L）。
进一步，所述微通道反应器的内径为50~1500微米时，停留时间（反应液流经微通道的时间）15~75s，相应反应液进入微通道反应器的速度为0.5~2.5m/min。
进一步，所述反应液在微通道反应器内的反应温度为110~120℃。
进一步，优选反应液以1.0~2.0m/min（优选2m/min）的速度进入微通道反应器，在微通道反应器内的较佳停留时间为45~60s，对应微通道反应器的内径为600~1200微米，长度0.5~2.5m，反应温度为110~120℃。
更进一步，所述的微通道内连续化制备2-氯-5-氯甲基吡啶的方法推荐按如下步骤进行：将2-氯-5-甲基吡啶和偶氮二异丁腈混合后溶于氯苯a中配制成2-氯-5-甲基吡啶终浓度2.5~5mol/L（优选3mol/L）的样液A，将磺酰氯溶于氯苯b中配制成磺酰氯终浓度1.25~2.5mol/L（优选1.5mol/L）的样液B，所述2-氯-5-甲基吡啶与偶氮二异丁腈和磺酰氯的投料物质的量之比为1：0.012：0.5；将样液A和样液B分别以1.0~2.0m/min（优选2.0m/min）的速度形成进料流并以相同的速度注射到微通道反应器内，在110~120℃条件下在微通道反应器内停留45~60s，收集微通道反应器流出的反应液，获得所述的2-氯-5-氯甲基吡啶；所述微通道反应器为内径600~1000微米的聚四氟乙烯管，长度为1.0~2.0m。
本发明所述的微通道内连续化制备2-氯-5-氯甲基吡啶的方法中，收集微通道反应器流出液，通过高效气相色谱仪(Shimadzu GC-14B,日本Shimadzu公司)检测反应液组分，外标法计算原料2-氯-5-甲基吡啶的产率、目标产物选择性分别为30%、90%以上为反应终点，若没有达到反应终点则调整反应流速，控制停留时间，使反应液反应完全。
本发明所述反应结束后，还可以用锥形瓶收集微通道反应器流出液，向流出液中加入质量浓度10%氢氧化钠水溶液除去未反应的磺酰氯，搅拌，过滤，滤饼干燥，获得所述2-氯-5-氯甲基吡啶。
本发明所述样液A和样液B形成进料流的过程，可以预先在微型混合器或Y-型混合器或T-型混合器内进行，也可用计量泵各自计量进入微通道反应器内。反应液在微通道反应器中呈层流状态。
本发明所述微通道反应器为领域公知技术，各种类型的微通道反应器均可使用，本发明优选微通道反应器由聚四氟乙烯管制成，也可使用其它材料如不锈钢、玻璃、陶瓷、硅或其它金属。
本发明所述样液A和样液B均为不同步骤制备的进料样液，为便于区分而命名，字母本身没有含义；所述氯苯a和氯苯b均为氯苯，为便于区分不同步骤所用氯苯量不同而命名，字母a、b本身没有含义。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
本发明方法由于微通道反应器传热能力强，混合均匀性好，大大缩短了反应时间，相较于常规间歇式反应，由原来的2小时缩短为60秒；微通道内径小，比表面积大，物料以精确比例瞬间均匀混合，可以提高反应效率和产品质量，使得产物选择性高达97.88%；该反应***无放大效应，可以通过并联实现数倍放大；且具有连续反应的稳定性，以及操作简便、生产周期短、原料便宜易得、生产工艺简单等优点，适用于工业化生产；该微通道反应器由聚四氟材料制备，因此具有制备简单、耐溶剂性好和腐蚀性强等优点，有利于工业应用。
（四）附图说明
图1微通道反应流程图，1为样液A，2为样液B，3为微通道反应管，4为反应液接收瓶。
图2实施例1产物气相色谱图。
（五）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1（最优工艺条件）
将6.38g（0.05mol）2-氯-5-甲基吡啶和0.1g（0.0006mol）偶氮二异丁腈（AIBN）混合溶于12.5ml氯苯中配制成2-氯-5-甲基吡啶终浓度0.003mol/ml的混合溶液，作为样液A；量取硫酰氯SO2Cl23.38g（0.025mol），溶于16ml氯苯中形成磺酰氯终浓度0.0015mol/ml的混合溶液，作为样液B。样液A和样液B各经校准的注射泵（型号LSP01-1A，厂家：保定兰格恒流泵有限公司）送到微通道反应器中，总流速均为2.0m/min，开始进样前将微通道反应器温度升至110℃，样液A和样液B在微通道反应器（内径D=0.6mm，长L=2m的聚四氟乙烯管）内的停留时间为60s，收集微通道反应器出口的流出液，即得到2-氯-5-氯甲基吡啶的反应液，经气相色谱（型号：GC-14B，厂家：Japan Shimadzu公司），气相色谱条件：80℃保持2min，20℃/min升温，至260℃保持2min，检测单程收率43.06%，主产物2-氯-5-氯甲基吡啶的选择性97.88%，结果见图1和表1所示，原料2-氯-5-甲基吡啶保留时间3.891，产品2-氯-5-氯甲基吡啶保留时间6.103，副产物2-氯-5,5’-二氯甲基吡啶保留时间6.725。
表1产物气相色谱图分析
实施例2
样液A，样液B同实施例1；将样液A和样液B按一定流速注射到微通道反应器内进行反应，总流速、反应温度、停留时间、内径等工艺参数见表2，收集流出的反应液，即得到2-氯-5-氯甲基吡啶的反应液，经气相色谱（型号：GC-14B，厂家：Japan Shimadzu公司）检测单程收率在30~68%以上，主产物2-氯-5-氯甲基吡啶的选择性90~99%，具体见表2所示。
表2各较优工艺条件对反应的影响
对比例1
将6.38g（0.05mol）2-氯-5-甲基吡啶和0.1g（0.0006mol）偶氮二异丁腈（AIBN）同时加入三口烧瓶中，加入30ml氯苯，加热搅拌，反应温度T=110℃。2-氯-5-甲基吡啶与氯化试剂SO2C12物质的量配比为2：l，用滴液漏斗将硫酰氯缓慢滴入三口烧瓶中，反应时间2h，即得到2-氯-5-氯甲基吡啶的反应液，经气相色谱（型号：GC-14B，厂家：Japan Shimadzu公司）检测收率为71%，主产物2-氯-5-氯甲基吡啶的选择性89.7%。

Claims (2)

1.一种微通道内连续化制备2-氯-5-氯甲基吡啶的方法，其特征在于所述方法为：以2-氯-5-甲基吡啶为原料，以磺酰氯为氯化试剂，以偶氮二异丁腈为引发剂，以有机溶剂为反应介质，于微通道反应器内，在110～120℃条件下进行氯化反应，通过控制反应液的进料流速来控制反应液停留时间，反应完全后，收集微通道反应器流出液，获得所述2-氯-5-氯甲基吡啶；所述有机溶剂为氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳；所述微通道反应器为聚四氟乙烯管微通道反应器；微通道反应器的内径为600～1200微米，所述反应液进入微通道反应器的流速为1.0～2.0m/min，停留时间为45～60s；所述2-氯-5-甲基吡啶与偶氮二异丁腈和磺酰氯的投料物质的量之比为1:0.006～0.012:0.5～1，所述2-氯-5-甲基吡啶终浓度为2.5～5mol/L。
2.如权利要求1所述的微通道内连续化制备2-氯-5-氯甲基吡啶的方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：将2-氯-5-甲基吡啶和偶氮二异丁腈混合后溶于氯苯中配制成2-氯-5-甲基吡啶终浓度2.5～5mol/L的样液A，将磺酰氯溶于氯苯中配制成磺酰氯终浓度1.25～2.5mol/L的样液B，所述2-氯-5-甲基吡啶与偶氮二异丁腈和磺酰氯的投料物质的量之比为1：0.012：0.5，将样液A和样液B分别以1.0～2.0m/min的速度形成进料流并以相同的速度注射到微通道反应器内，反应温度为110～120℃、停留时间45～60s，收集微通道反应器流出的反应液，获得所述的2-氯-5-氯甲基吡啶；所述微通道反应器为内径600～1000微米的聚四氟乙烯管，长度为1.0～2.0m。
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