CN102793839A - 一种包含矫味的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包含矫味的中药制剂及其制备方法：该包含矫味的中药制剂复方贝杏甘双层***片是将贝母、杏仁用渗漉或水提的方法获得醇溶性成分和水溶性成分，浓缩干燥，获得浸膏粉；甘草直接购买市售甘草浸膏粉入药。将浸膏粉与适量矫味剂压制成双层***片及任何一种片型。该制剂的优点在于利用内包糖心片的方法改善了贝母、杏仁两味药难以忍受的特殊苦味，缓解了因***片在口腔中滞留时间长导致的贝母、杏仁余苦的难受程度，提高了病患的适应性和依从性。复方贝杏甘双层***片相较原方延长了药物在口腔中的滞留时间，增加了局部药物浓度，能更好地发挥疗效。<u/>

Description

一种包含矫味的中药制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种包含矫味的中药制剂及其制备方法，该制剂内包糖心片矫味的复方贝杏甘双层***片及任何片型的中药制剂及其制备方法，尤其涉及治疗各种咳喘之证的中药组合药物及其制剂制备方法。 

背景技术

贝杏甘双层***片的处方来源于《圣济总录》中的经方贝母丸，炼蜜丸含服。目前市场上止咳化痰类中成药的剂型尚多，但含服制剂甚少。原处方的提取和制剂的工艺较为落后，方中药材原粉入药，炼蜜合而为丸，存在丸粒大，贝母和杏仁特殊苦味难以遮掩，溶出慢，生物利用度等问题。为保持原方的用药特点，丰富市场现有药物剂型以及探讨现代掩味技术在改进传统中药制剂口感中的应用，我们用本处方开发止咳化痰双层***片。双层***片不但使用方便，还能够通过合理的配方和工艺使药物有效成分提取及保留完全，去除无效成分，改善口味等，而且药物在口腔内较长时间滞留，可提高咽喉及其周围组织的药物浓度，产生局部吸收而发挥疗效，从而使药物更好地发挥作用。因此，本制剂选择双层***片剂型是非常合理的。 

发明内容

本发明旨在提供一种中药制剂苦味遮掩技术及其运用于双层***片及任何片型的制备方法。 

本发明是根据中国传统医药治疗咳嗽方法及现代医学对所选处方中各药的现代药理研究，根据《圣济总录》中所载贝母丸衍生而来。本发明所选用的基质辅料是通过大量的实验证明口感好，毒副作用低，能遮掩药物特殊气味，口腔含服时具有改善口腔气味的特点，本发明所用基质辅料为食品矫味剂，服用口感好、患者易接受的特点。本发明采用的制剂工艺在添加矫味剂的基础上对药物的特殊气味进一步遮掩，改善了临床顺应性。

本发明所采用的贝母为川贝母，为百合科植物川贝母Fritillaria cirrhosa D.Don、暗紫贝母Fritillaria unibracteata Hsiao et K.C.Hsia、甘肃贝母Fritillaria przewalskii Maxim.或梭砂贝母Fritillaria delavayi Franch.的干燥鳞茎； 

苦杏仁：为蔷薇科植物山杏Prunusl.var.ansu Maxim.、东北杏Prunus mandshurica Koehne、西伯利亚杏Prunus sibirica l.或杏Prunus armeniaca l.的干燥成熟种子.

甘草：为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.胀果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra l.的干燥根或根茎。

本发明是以贝母为君药的三味药组方，依据文献贝母的主要药效部位为生物碱和皂苷，前者为亲脂性成分，后者为亲水性成分，均适宜用醇提，药典和部颁标准中以贝母为君药的成方制剂，其中贝母绝大多数采用醇提法。苦杏仁的有效成分为水溶性的糖基苷类化合物，所以适宜用水提，药典和部颁标准中含苦杏仁的成方制剂，其中杏仁绝大多数固体制剂都是采用水提法。而文献报道表明贝母生物碱部位及苦杏仁水溶性部位为其止咳平喘的有效部位，因此贝母采用醇渗漉方法，杏仁采用水提方法。为简化制备过程，在本发明中甘草不做提取，直接采甘草浸膏粉入处方。

口感问题是决定***片开发是否成功的一个重要问题。本发明中贝母、杏仁两味药都有难以忍受的特殊苦味，单纯添加矫味剂未能很好地遮掩，为探索中药***片的避味方法，本发明采用添加矫味剂和内包糖心片的双层***片技术解决了贝母、杏仁的特殊气味。因原药处方经提取浓缩干燥所得干浸膏的成型性较好，所以除加入必要的甜味稀释剂和矫味剂之外无需加入过多的其他填充剂。

本发明的双层***片的制备工艺可以采用目前常用的含片制备工艺制备，如湿法制粒压片法、一步制粒压片法和直接压片法，本发明可以采用前述三种方法制备，但因本发明所用浸膏粉以及甜味稀释剂木糖醇均有较强的吸湿性，湿法制粒工艺不易控制，所得颗粒流动性差，本发明优选采用一步制粒压片法和直接压片法相结合。

本发明的处方由川贝母、杏仁、甘草、矫味剂、填充剂等构成。

本发明药物组分的用量及其辅料的选择是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在下述范围都有较好的疗效：

贝母1-6份，苦杏仁1-6份，甘草1-6份，内包糖心片，适量矫味剂、填充剂制备而成。其中糖心片辅料选自下述一种或一种以上辅料：山梨醇、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、阿斯巴甜、蔗糖、AK糖、麦芽糖、 硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸。矫味剂辅料选自下述一种或一种以上辅料：山梨醇、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、阿斯巴甜、蔗糖、AK糖、麦芽糖；填充剂辅料选自下述一种或一种以上辅料：淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精。

优选的本发明药物组分用量及其辅料的选择为贝母2-4份，苦杏仁2-4份，甘草1-3份；糖心片辅料选自下述一种或一种以上辅料：山梨醇、木糖醇、甘露醇、淀粉、糊精、阿斯巴甜、AK糖、麦芽糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁。矫味剂辅料选自下述一种或一种以上辅料：山梨醇、木糖醇、阿斯巴甜、AK糖；填充剂辅料选自下述一种或一种以上辅料：淀粉、微晶纤维素、糊精。

进一步优选的本发明药物组分用量及其辅料的选择为贝母2-3份，苦杏仁2-3份，甘草1-2份；糖心片辅料选自下述一种或一种以上辅料：山梨醇、木糖醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁。矫味剂辅料选自下述一种或一种以上辅料：阿斯巴甜、AK糖、山梨醇；填充剂辅料选自下述一种或一种以上辅料：淀粉、糊精。

最佳的本法药物组分用量及其辅料的选择为贝母2份，苦杏仁2份，甘草1份；糖心片辅料选自下述辅料：山梨醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁。矫味剂辅料选自下述辅料：阿斯巴甜、AK糖、山梨醇；填充剂辅料选自下述辅料：淀粉、糊精。

本法发明中糖心片辅料为山梨醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁，山梨醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁的重量之比为16∶4∶1∶1∶1～16∶4∶1∶0.05∶0.05。

本法发明中矫味剂辅料为阿斯巴甜、AK糖，阿斯巴甜、AK糖的重量之比为5∶1～5∶0.1。

本法发明中填充剂辅料为淀粉、糊精，淀粉、糊精的重量之比为2∶5～2∶1。

本法发明中基质辅料与药物提取浸膏之比为4∶1～3.5∶1。

复方贝杏甘双层***片的制备方法：(1)贝母用70％乙醇渗漉，渗漉液回收乙醇备用，苦杏仁水煎两次，合并两次提取液浓缩至适当程度，加入上述贝母浓缩液继续混合浓缩成相对密度约1.1的稠膏；甘草制成浸膏粉和木糖醇、糊精一起作为底料，以稠浸膏做黏合剂采用顶喷式一步制粒机造粒，整粒，备用。(2)糖心片的制备：将处方量山梨醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁混合均匀直接压制成片。(3)每次先加处方量一半的步骤(1)所制颗粒于下冲孔中，使 颗粒面与冲模面平齐，然后放上已经压制好的糖心，使下冲落到底，再填上处方量另一半的步骤(1)所制颗粒，一压即得。复方贝杏甘双层***片结构示意图见附图1与图2。图1是复方贝杏甘双层***片剖面结构示意图；图2是复方贝杏甘双层***片立体结构示意图。图中I--处方颗粒剂；II-片心-糖心。

本发明的优点在于利用内包糖心片的方法改善了贝母、杏仁两味药难以忍受的特殊苦味，缓解了因***片在口腔中滞留时间长导致的贝母、杏仁余苦的难受程度，提高了病患的适应性和依从性。复方贝杏甘含片相较原方延长了药物在口腔中的滞留时间，增加了局部血药浓度，能更好地发挥疗效。

以下是若干实验例；

预试验表明，原药处方经提取浓缩干燥所得干浸膏的成型性较好，所以除加入必要的甜味稀释剂和矫味剂之外无需加入过多的其他填充剂，于是试验设计了如下处方模式：

表1贝杏甘双层***片的处方模式

1辅料筛选

醇类辅料如木糖醇、山梨醇、甘露醇等是一种良好的甜味稀释剂，因其在溶解过程中吸收热量，因此在口腔中有清凉感；且体内代谢不受胰岛素的影响，从而避免血糖升高，适于作糖尿病患者的甜味剂；因此采用醇类辅料作主稀释剂。淀粉和糊精是两种使用较普遍的填充剂，价格低廉，两者配合使用能在保证一定硬度的情况下，得到光洁美观的片剂，可以用来作次填充剂。阿斯巴甜是目前市场上普遍使用的食品药品甜味剂，它是一种二肽化合物，难溶于水。可完全被人体吸收代谢，无毒无害，安全可靠，口味纯正清凉爽口酷似蔗糖，甜度为蔗糖的200倍，热量仅为蔗糖的1/200，常食不产生龋齿，不影响血糖，不引起肥胖、高血压、冠心病；AK糖(安赛蜜)也是一种无热的高甜度甜味剂，甜度约是蔗糖的200倍，以其美味、低热、稳定、易于溶解等优良品质，特别适合改善食品药品的口味和稳定性，食用安全，无毒副作用。与蔗糖、阿斯巴甜等甜味剂复配使用，协同增效效果显著；可以用这两种高甜度甜味剂作矫味剂。

1.1矫味剂用量及配比的筛选 

在固定其他条件的情况下，改变两种矫味剂的配比，以筛选出阿斯巴甜和AK糖同时使用的最佳配比。资料显示这两种微量甜味剂的甜度大小相似，经过预实验发现，当这两种甜味剂单独使用时，最佳用量均为6％(相对浸膏粉)，但单独使用没有复配使用的口感好，根据上述情况，把矫味剂的总用量固定为6％，用五个不同的比例做了五个不同的处方，处方组成见表2。口感评价如下：

表2矫味剂用量及配比筛选处方

注：口感好“+”，口感差“-”

由此可见，这两种矫味剂复配使用的最佳比例是阿斯巴甜5％，AK糖1％。

1.2甜味稀释剂的筛选

甜味稀释剂不仅影响片子的口感，更重要的是对片子的成型影响很大，所以在对甜味稀释剂进行筛选时，不仅考察了口感，还考察了包括颗粒的流动性，干颗粒的吸湿性，片子的硬度、外观等在内的各方面影响片剂总体质量的因素。

为了比较上述几种醇在制备双层***片时的不同之处，设计了以下三个处方：

表3甜味稀释剂筛选处方

对上述三个处方做了综合评价，结果见表4：

表4不同处方矫味效果综合评价

表5评分标准

由此可见，6号处方的综合评分最高，所以确定6号处为本试验制备***片的最佳处方。

2含片的制备

处方：

制法：称取淀粉和糊精，混匀；再称取阿斯巴甜和AK糖加至已混合均匀的辅料中混匀；然后用等量递增的方法加入木糖醇混匀，最后加入药粉，充分混匀；以50％的糖浆为粘合剂制软材，过筛制粒(20目)，于60℃干燥，整粒，喷加薄荷脑，密封放置12小时，加入1％的硬脂酸镁，压成0.5g片子，即得。

2.1双层***片的制备

用6号处方制备出来的***片，虽说在避味方面取得一定的进展，但是由于原药特殊的苦味，使得***片含服后，口中有久置不去的苦感，为了改善这种情况，本试验拟把原处方制备成含糖心的双层***片。

2.1.1糖心的制备

在制备糖心时，本实验拟从上述几种醇中筛选糖心主料，再加上适量的矫味剂，以期在能改善口感的同时，与外层用辅料保持一致。于是设计了如下几个糖心处方：

表7双层***片糖心处方组成

结果发现木糖醇、甘露醇压成的片心硬度不够，容易裂片，含于口中顷刻溶解，而山梨醇的成型效果较好，压成的片心硬度大，表面光洁。但山梨醇的吸湿性强，压片过程很容易粘冲，所以将X₃处方改进为X₄：山梨醇8g、淀粉2g、阿斯巴甜0.5g、AK糖0.1g、硬脂酸镁0.1g，解决了粘冲问题，使片心的制备得以顺利进行，且口感较好。

2.1.2制备方法

处方：片重0.6g

外层(11mm)6号处方颗粒0.4g

片心(9mm)X₄处方片0.2g

制法：每次先加0.2g的6号处方颗粒于下冲孔中，使颗粒面与冲模面平齐，然后放上已经压制好的糖心，使下冲落到底，再填上0.2g的颗粒，一压即得。 所得片子硬度适中，色泽均匀，外表光洁。

经过数十名志愿者的品尝，均表示双层***片在去除含片含服后久置口中苦感方面确实优于普通片。

2.2一步制粒法制备贝杏甘双层***片

由于本试验所用浸膏粉以及甜味稀释剂木糖醇均有较强的吸湿性，湿法制粒工艺不易控制，所得颗粒流动性差。而一步制粒法将湿法制粒中繁杂的工序如混合搅拌、制软材、制湿颗粒、干燥等在一台密闭设备内一次完成。制得的颗粒粒度大小均匀、细粉少、外观圆整、流动性好；压成的片剂含量均匀、硬度好。所以为了改善颗粒的流动性，简化含片的制备工艺，试验以贝母杏仁混合浓缩液为黏合剂，以木糖醇、糊精、甘草浸膏粉以及矫味剂为底料，进行一步制粒，并比较了两种制粒工艺的结果。

2.2.1一步制粒工艺

将处方量的底料放入喷雾干燥制粒机内，启动鼓风机，调节进气、排气风门，使物料呈沸腾状态，调节输液频率、进风温度、物料温度、一次雾化压力、二次雾化压力，待物料温度至约45℃，开始喷混合浓缩液，控制颗粒长大程度，直到获得大小圆整均匀、适合压片要求的颗粒为止。干燥颗粒，冷却至室温，出料。整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片。制粒全过程密闭进行，物料损耗少，不易被污染。

表8技术参数控制

2.2.2两种制粒工艺结果对比

取整粒后的粉粒进行测定，其中休止角的测定采用固定圆锥槽法(将圆锥槽的底部直径固定，用固定大小的圆盖来接受由漏斗漏下的颗粒，漏斗中不断注入颗粒直到得到最高的圆锥体为止。设锥体高为H，锥体底部半径为R，则tgα＝H/R，α角即为休止角)；堆密度的测定是采用量筒法(将颗粒填充于量筒中，按一定的 方式使振动，保证实验条件一致，重现性好，量得颗粒容积，由质量及容积求得堆密度)，结果见表9。

表9两种制粒工艺的粉粒性质对比(n＝3)

注：S法表示湿颗粒法，Y法表示一步制粒法。

从表9的结果可知，用一步制粒法制备的粉粒圆整致密，流动性好。而且所得颗粒径粒分布均匀，可压性好，所压片子硬度大，明显优于湿颗粒法。所以试验最终拟用一步制粒法制备贝杏甘含片。 

Claims (10)

1.一种包含矫味的中药制剂及其制备方法，其特征在于：包含矫味的中药制剂复方贝杏甘双层***片及任何一种片型，复方贝杏甘双层***片是在普通***片的基础上利用了内包糖心片、外层压上浸膏粉与适量矫味剂、填充剂所制颗粒，制备而成，其中贝母1-6份，苦杏仁1-6份，甘草1-6份；糖心片辅料选自下述一种或一种以上辅料：山梨醇、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、阿斯巴甜、蔗糖、AK糖、麦芽糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸；矫味剂辅料选自下述一种或一种以上辅料：山梨醇、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、阿斯巴甜、蔗糖、AK糖、麦芽糖；填充剂辅料选自下述一种或一种以上辅料：淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精。

2.如权利要求1所述的包含矫味的中药制剂，其特征在于它是在普通***片的基础上利用了内包糖心片、外层压上浸膏粉与适量矫味剂、填充剂所制颗粒，制备而成；其中贝母2-4份，苦杏仁2-4份，甘草1-3份；糖心片辅料选自下述一种或一种以上辅料：山梨醇、木糖醇、甘露醇、淀粉、糊精、阿斯巴甜、AK糖、麦芽糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁；矫味剂辅料选自下述一种或一种以上辅料：山梨醇、木糖醇、阿斯巴甜、AK糖；填充剂辅料选自下述一种或一种以上辅料：淀粉、微晶纤维素、糊精。

3.如权利要求2所述的包含矫味的中药制剂，其特征在于它是在普通***片的基础上利用了内包糖心片、外层压上浸膏粉与适量矫味剂、填充剂所制颗粒，制备而成；其中贝母2-3份，苦杏仁2-3份，甘草1-2份；糖心片辅料选自下述一种或一种以上辅料：山梨醇、木糖醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁；

矫味剂辅料选自下述一种或一种以上辅料：阿斯巴甜、AK糖、山梨醇；填充剂辅料选自下述一种或一种以上辅料：淀粉、糊精。

4.如权利要求3所述的包含矫味的中药制剂，其特征在于它是在普通***片的基础上利用了内包糖心片、外层压上浸膏粉与适量矫味剂、填充剂所制颗粒，制备而成；

其中贝母2份，苦杏仁2份，甘草1份；糖心片辅料选自下述辅料：山梨醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁；

矫味剂辅料选自下述辅料：阿斯巴甜、AK糖、山梨醇；填充剂辅料选自下述辅料：淀粉、糊精。

5.如权利要求4所述的包含矫味的中药制剂，其特征在于糖心片辅料为山梨醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁，山梨醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁的重量之比为16:4:1:1:1~16:4:1:0.05:0.05。

6.如权利要求4所述的包含矫味的中药制剂，其特征在于矫味剂辅料为阿斯巴甜、AK糖，阿斯巴甜、AK糖的重量之比为5:1~5:0.1。

7.如权利要求4所述的包含矫味的中药制剂，其特征在于填充剂辅料为淀粉、糊精，淀粉、糊精的重量之比为2:5~2:1。

8.如权利要求1、2、3或4所述的包含矫味的中药制剂，其特征在于基质辅料与药物提取浸膏之比为4:1~3.5:1。

9.如权利要求1、2、3或4所述的包含矫味的中药制剂制备方法，其特征在于它是采取如下步骤：

步骤一：取处方量山梨醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁制备成糖心片；

步骤二：取处方量药物浸膏粉、山梨醇、阿斯巴甜、AK糖、适量薄荷醇制备成颗粒；

步骤三：取步骤二所制颗粒，将处方量分成两份，其中一份处方颗粒填于下冲孔中，使颗粒面与冲模面平齐，然后放上已经压制好的糖心，使下冲落到底，再填上另一份处方颗粒，一压即得。

10.如权利要求9所述的包含矫味的中药制剂，其特征在于步骤二种药物浸膏是按如下方法得到: 贝母粗粉，浸渍48-72小时，用6-8倍量70%乙醇以1ml/min的速度渗漉提取，减压浓缩成浸膏；苦杏仁以水为溶媒，饮片直接入煎，100℃后下，8-10倍量水，煎煮2次，每次0.5-1h，提取液合并浓缩成浸膏；甘草不做提取，直接采甘草浸膏粉入药。

Images