CN102793696B - 丁苯酞在制备治疗支气管哮喘药物中的应用 - Google Patents
丁苯酞在制备治疗支气管哮喘药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种丁苯酞新的医药用途——在制备治疗支气管哮喘药物中的应用。通过丁苯酞对豚鼠离体气管平滑肌的解痉作用和丁苯酞对豚鼠引喘潜伏期的影响的实验研究表明,3.68×10-6~3.68×10-4g/mL浓度范围内的丁苯酞对5×10-6g/mL乙酰胆碱或组胺引起的离体痉挛状态的豚鼠气管平滑肌有显著的解痉作用。对乙酰胆碱和组胺敏感的豚鼠连续给丁苯酞10天的基础上,雾化吸入乙酰胆碱与组胺的混合物,观测引喘潜伏期。结果显示,30mg/kg与90mg/kg丁苯酞具有缓解乙酰胆碱和组胺诱发豚鼠气管痉挛的作用。因此,丁苯酞对哮喘豚鼠有治疗作用,这与丁苯酞抑制Ca2+内流、扩张气管平滑肌的作用有关。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及一种化合物丁苯酞的医药用途,尤其涉及一种化合物丁苯酞作为活性成分在制备预防或治疗支气管哮喘中的应用。
背景技术
支气管哮喘(简称哮喘)是由多种炎性细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的气道慢性炎症性疾病,在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状,多在夜间或凌晨发作,气道对多种刺激因子反应性增高。2006版全球哮喘防治创议(The Global Initiative for Asthma, GINA)提出全球哮喘发病率为1%-18%,全世界约有三亿哮喘患者;在我国哮喘的患病率约为2%,儿童可达4%,据测算全国约有二千万以上哮喘患者,哮喘已成为严重威胁公众健康的一种主要慢性疾病。
目前,治疗哮喘的化学药品主要有糖皮质激素、β2受体激动药和黄嘌呤类等药物,虽疗效确切可靠,但不良反应较大。糖皮质激素疗效显著,但作用广泛,长期使用易引起多种严重不良反应;β2受体激动药是哮喘急性发作的常用药,黄嘌呤类药物适用于各型哮喘,但它们在发挥治疗作用的同时可兴奋心脏,甚至引起心律失常。同时,近二十年来尽管已经采取包括吸入糖皮质激素在内的综合抗炎治疗方案,但流行病学调查发现哮喘的发病率、死亡率并没有随之而降低(苏奎国,姜良铎,郭勇英,等.桑苏饮对哮喘模型大鼠气道重塑及肺组织上皮细胞ICAM-1表达的影响[J].山东中医药大学学报,2010,34(4):354-357.),仍然迫切需要去寻找新的方法来防治哮喘。
丁苯酞(Butylphthalide, NBP),可为左旋体、右旋体和消旋体,化学式为C12H14O2,相对分子量为190.24,化学结构式如下:
目前,由于丁苯酞具有保护线粒体、改善脑能量代谢、以及抑制Ca2+内流等作用,在临床上用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。根据丁苯酞治疗缺血性脑卒中的药理毒理学实验与临床试验结果可知,丁苯酞药理活性高、不良反应小。
发明内容
本发明的目的是提供一种丁苯酞的医药用途——在制备治疗支气管哮喘药物中的应用。
本发明丁苯酞在制备预防或治疗支气管哮喘药物中的应用,是以丁苯酞为主要活性成分,根据药剂学上可用的工艺和辅料,制备成任何一种制剂,如软胶囊剂、滴丸剂、片剂、冻干粉针剂或注射剂等。
所述丁苯酞与具有治疗哮喘功能的药物(如氨茶碱、胆茶碱、二羟丙茶碱、麻黄碱、沙丁胺醇、克伦特罗、色甘酸钠、异丙托溴铵、丙酸倍氯米松、布***、硝苯地平等)进行组合,共同作为活性物质,使各药物的功效产生协同作用,以进一步增强其药效。
本发明的丁苯酞可以以左旋体、右旋体或消旋体的形式存在。
下面通过动物实验对丁苯酞的活性进行详细说明。
一、丁苯酞对豚鼠离体气管平滑肌的解痉作用
在平喘的离体气管平滑肌实验中,常见的有气管片、气管环、气管螺旋片以及气管容积法等,其中以气管片法操作简单,***误差较小(气管螺旋片法中很难将气管剪成宽度相等的螺旋片,气管容积法与气管环法的***误差较大),故在本次实验中采用气管片实验方法来研究丁苯酞对豚鼠离体气管平滑肌的解痉作用。
1 实验材料
1.1试剂与仪器:丁苯肽,中国生物制品检验所,批号:101035-200901;氨茶碱,上海信谊金朱药业有限公司,国药准字H20033430。分别取上述药物或成分,置研钵中,加入适量吐温-80,采用干胶法按“油﹕胶﹕水=2﹕1﹕2”的比例制备初乳,适当稀释即得丁苯酞与氨茶碱的乳剂;另取适量吐温-80制备2%的溶液作为对照液,置2~4℃冰箱冷藏备用。乙酰胆碱(Ach),阿拉丁试剂公司,批号:40837;磷酸组胺(Hist),阿拉丁试剂公司,批号:47835;吐温-80,上海大众制药厂,批号:700934;其余试剂均为分析纯。HB-2型二道生理记录仪,成都仪器厂;HU-1型肌张力换能器,淮北正华生物仪器设备有限公司;HH-S型电热恒温水浴锅,江苏省医疗器械厂;BS1103型Sartorius电子分析天平,北京赛多利斯仪器有限公司。
1.2实验动物:豚鼠,体重250~350g,雌雄兼用,由中国农业科学院兰州兽医研究所提供,动物生产许可证号:SCXK-2005。
2.实验方法
2.1.豚鼠离体气管条的制备:参考气管片法,取豚鼠用棒击其后脑至昏,立即刨开颈至胸部皮肤肌肉,取下从喉头至气管分叉处的完整气管段,放入盛有氧饱和的Krebs-Henseleit (K-H)营养液(每升含溶质NaCl 6.92g、KCl 0.35g、CaCl2 0.28g、KH2PO4 0.16g、MgSO4(7H2O) 0.29g、NaHCO3 2.1g、Glu 2.0)的培养皿中,轻轻剥离气管外附组织,用K-H营养液冲洗净管腔内容物。将气管从软骨中线(胸侧)纵向剪开,之后沿软骨走向均等剪成6段,将相间3段气管沿纵刨线缝合在一起,一端固定于L型通气管的小钩上,另一端用手术线挂在换能器上。将整个装置放入10mL恒温(37±0.5℃)麦氏浴管中,每分钟通含95%O2和5%CO2的混合气约15-20个气泡;二道生理记录仪的参数见表1,记录肌张力变化,调整气管静息张力为1g,每40min换1次营养液,平衡约30~60min后开始试验。
表1 二道生理记录仪的参数设置
2.2.丁苯酞对Ach引起豚鼠离体气管平滑肌收缩的解痉作用:待标本稳定后描计一段正常曲线,之后开始加药,描计在药物作用下气管平滑肌在10min内的舒缩曲线。具体为:描计正常曲线后向麦氏浴管中加0.05% Ach 0.1mL(终浓度为5×10-6g/mL),记录气管平滑肌痉挛性收缩的曲线,待气管平滑肌收缩反应达到最大值并稳定后,按累计加药法依次加入0.0368%、0.3312%、3.312%的丁苯酞0.1mL,营养液中的丁苯酞终浓度分别达到0.000368%、0.00368%、0.0368%,观测药物对痉挛气管平滑肌的解痉作用,每次间隔10min,待前一浓度的反应达平顶时再给下一高浓度。用37℃营养液冲洗气管3~5次,待平衡后按表2所示顺序重复上述操作,描记Ach使气管平滑肌痉挛性收缩的曲线和氨茶碱的解痉作用,以对照液为空白对照进行实验,按下式计算解痉率(%)。
表2 拉丁方设计加药顺序表
注:A代表丁苯酞,B代表氨茶碱,C代表2%吐温-80
2.3.丁苯酞对Hist引起豚鼠离体气管平滑肌收缩的解痉作用:方法同2.2项下,待标本稳定后,先向麦氏浴管中加0.05% Hist 0.1mL(终浓度为5×10-6g/mL),待气管平滑肌痉挛性收缩达到最大值并稳定后,按表2顺序累计加入丁苯酞、氨茶碱或对照液,记录受试药的解痉作用并计算解痉率。
2.4.数据处理 实验数据采用(±s)的形式表示,组间比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA),应用SPSS11.5统计软件进行统计描述与分析,以P<0.05和P<0.01表示有统计学意义。
3.实验结果
3.1.丁苯酞对Ach引起豚鼠离体气管平滑肌收缩的解痉作用:见表3。由表3可以看出,3.68×10-6~3.68×10-4mL/mL浓度范围内的丁苯酞对Ach引起的离体痉挛状态的豚鼠气管平滑肌有显著的解痉作用且其解痉作用有明显的量效关系(P<0.01)。
表3 丁苯酞对Ach引起豚鼠离体气管平滑肌收缩的解痉作用 (±s, n=10)
注:与空白对照组比较:2) P<0.01;与中浓度比较:4) P<0.01。
3.2.丁苯酞对Hist引起豚鼠离体气管平滑肌收缩的解痉作用 实验结果显示,3.68×10-6~3.68×10-4mL/mL浓度范围内的丁苯酞对Hist引起的离体痉挛状态的豚鼠气管平滑肌有显著的解痉作用(P<0.01),同时其解痉作用有一定的量效关系(P<0.05, 0.01)。结果见表4。
表4 丁苯酞对Hist引起豚鼠离体气管平滑肌收缩的解痉作用 (±s, n=10)
注:与空白对照组比较:2) P<0.01;与中浓度比较:3) P<0.05 4) P<0.01。
本次实验首先用致痉剂引起豚鼠气管平滑肌痉挛性收缩,在此基础上观察丁苯酞的解痉作用;研究结果显示,丁苯酞对离体痉挛状态的豚鼠气管平滑肌有显著的解痉作用且其作用有一定的量效关系。
二、丁苯酞对豚鼠引喘潜伏期影响
恒压喷雾Hist和Ach引起豚鼠抽搐,记录“哮喘反应”的潜伏期,考察药物的平喘作用。
1.实验材料
1.1.药品与试剂:苯酞软胶囊(商品名恩必普软胶囊,简称NBP):批准文号:国药准字H20050299,石药集团恩必普药业有限公司生产,产品批号:11040611;醋酸***片,天津药业新郑制药有限公司生产,批准文号:国药准字H41021038。组胺(Hist),Sigma化学试剂公司,产品批号:951007;乙酰胆碱(Ach),Sigma化学试剂公司,产品批号:951209;泊洛沙姆-188,德国BASF公司生产。实验时用0.5%泊洛沙姆-188配制0.3%、0.9%的丁苯酞乳状液与0.0225%***乳状液,另配制0.5%泊洛沙姆-188的对照液,冷藏备用。
1.2.实验动物:豚鼠,♂♀兼用,体重150±30克,由中国农业科学院兰州兽医研究所提供,动物生产许可证号:SCXK-2005。
2.实验方法
2.1筛选分组:参考整体动物药物引喘法(徐淑云.药理实验方法学[M].北京:人民卫生出版社,1982:921-913.),取体重150g±30g的健康豚鼠,♂♀兼用。先放入玻璃钟罩(容积约4L)内熟悉环境,待其安静后以400mmHg的压力喷入2%Ach与0.1%Hist的混合液(1:1)15秒钟。观测豚鼠出现哮喘发作、呼吸极度困难、甚至抽搐翻滚的时间,即引喘潜伏期,超过120秒钟仍无反应者为不敏感豚鼠,弃之不用。将预选合格的豚鼠按性别体重分层随机分为4组:即正常对照组、阳性对照组、丁苯酞大剂量组与丁苯酞小剂量组。
2.2.动物给药:上述各组动物每天按10mL/kg给药:正常对照组ig对照液,阳性对照组ig***2.25mg/kg,丁苯酞大剂量组与小剂量组分别ig丁苯酞90mg/kg与30mg/kg。每天1次,连续10天。
2.3.测定引喘潜伏期:第10天给药1h后,按筛选动物的方法重新测定引喘潜伏期以及80秒钟内哮喘发作而导致动物跌倒的动物数。如果超过6min仍无抽搐翻滚的症状时,按6min计算。
2.4.数据统计与分析:应用SPSS12.0统计软件,对引喘潜伏期采用t检验进行组间比较,对80秒钟内跌倒动物数采用χ2检验进行组间比较;以P<0.05和P<0.01表示有统计学意义。
3.实验结果
由表5可见,丁苯酞能显著延长豚鼠的哮喘发作潜伏期且其疗效在实验剂量范围(30~90mg/kg)内呈明显的量效关系(P<0.01)。实验表明丁苯酞具有缓解Ach和Hist诱发豚鼠气管痉挛的作用。
表5 丁苯酞对豚鼠引喘潜伏期的影响 (±s,n=8)
注:与空白对照组比较:1) P<0.05 2) P<0.01;与丁苯酞小剂量组:4) P<0.01。
本次实验在给丁苯酞10天的基础上,采用恒压喷雾致痉剂模拟豚鼠哮喘、进而抽搐,通过记录“哮喘反应”的潜伏期来观察丁苯酞的平喘作用;研究结果显示,丁苯酞能显著延长豚鼠的哮喘潜伏期且有一定的量效关系。
上述通过丁苯酞对豚鼠离体气管平滑肌的解痉作用和丁苯酞对豚鼠引喘潜伏期的影响的实验研究表明,3.68×10-6~3.68×10-4g/mL浓度范围内的丁苯酞对5×10-6g/mL乙酰胆碱或组胺引起的离体痉挛状态的豚鼠气管平滑肌有显著的解痉作用。对乙酰胆碱和组胺敏感的豚鼠连续给丁苯酞10天的基础上,雾化吸入乙酰胆碱与组胺的混合物,观测引喘潜伏期。结果显示,30mg/kg与90mg/kg丁苯酞具有缓解乙酰胆碱和组胺诱发豚鼠气管痉挛的作用。因此,丁苯酞对哮喘豚鼠有治疗作用,这与丁苯酞抑制Ca2+内流、扩张气管平滑肌的作用有关。
在整体动物实验中,治疗哮喘的有效量约为30-90mg/kg体重,按本领域的常规计算方法,即实验动物每千克的用药量是70kg成人每千克用药量的5-10倍,以此折算成人用药量,以丁苯酞计,其用量为3-18mg/kg体重;优选地,其用量为5-10mg/kg体重;更优选地,其用量为6mg/kg体重,即70kg成人的用药量为420mg。
另外,该化合物经口服或局部使用后,平喘效果好,不良反应小,从而克服了目前治疗哮喘药物的缺陷。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明在制备治疗支气管哮喘药物中的应用作详细说明。
实施例1、丁苯酞软胶囊制剂的制备
原料配比:丁苯酞软胶囊由囊材和药液油组成,其中药液油主要由丁苯酞和作为稀释剂的植物油组成,二者重量比为1:1~100,囊材主要由胶料、增塑剂、水组成,三者重量比例为1:0.2~0.4:0.8~1.30。
具体制备工艺参照中国专利ZL200310119336.1。
实施例2、丁苯酞滴丸的制备
原料配比:丁苯酞滴丸由活性成分丁苯酞以及基质、分散剂、包衣材料组成。基质选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、泊洛沙姆。分散剂选自轻质微分硅胶、交联聚维酮。包衣材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、Eudragit E30D。
具体制备工艺参照中国专利ZL200510136358.8。
实施例3、丁苯酞冻干粉针剂的制备
原料配比:丁苯酞的冻干粉针剂主要由丁苯酞、乳化剂和助乳化剂、赋形剂和注射用水制成,其原料重量比为丁苯酞﹕乳化剂﹕助乳化剂﹕赋形剂﹕注射用水等于5~8:1~5:0~1:4~10:5~11。
制备工艺参照中国专利ZL200410012533.8中叙述了丁苯酞冻干粉针剂的制备方法。制备方法是:按配比称量各组分原料,先将丁苯酞与乳化剂和助乳化剂一起加入部分注射用水高速搅拌均匀;另取部分注射用水溶解赋形剂,加占总重量0.1%的活性炭,100℃加热15分钟后脱炭,再将两种溶液混合后,加入总重量0.0l%的活性炭,过滤、脱炭,补加注射用水至全量,测pH值、含量,精滤后药液分装瓶中冻干即得丁苯酞冻干粉针剂。
实施例4、丁苯酞片剂的制备
原料配比:丁苯酞片剂主要由丁苯酞固体粉末与其他药用辅料组成,其中丁苯酞固体粉末按重量百分比计,由9~30%丁苯酞,0.01~1.2%乳化剂,70~90%环糊精或环糊精衍生物组成。
具体制备工艺参照中国专利ZL200710062273.9丁苯酞片剂的制备方法。
实施例5、丁苯酞片剂的制备
原料配比:丁苯酞片剂主要由丁苯酞固体粉末与其他药用辅料组成,其中丁苯酞固体粉末按重量百分比计,由5~20%丁苯酞,4~10%氨茶碱,0.01~1.2%乳化剂,70~90%环糊精或环糊精衍生物组成。
具体制备工艺参照中国专利ZL200710062273.9中丁苯酞片剂的制备方法。
实施例6、丁苯酞片剂的制备
原料配比:丁苯酞片剂主要由丁苯酞固体粉末与其他药用辅料组成,其中丁苯酞固体粉末按重量百分比计,由8~25%丁苯酞,1~5%麻黄碱,0.01~1.2%乳化剂,70~90%环糊精或环糊精衍生物组成。
具体制备工艺参照中国专利ZL200710062273.9丁苯酞片剂的制备方法。
实施例7、丁苯酞片剂的制备
原料配比:丁苯酞片剂主要由丁苯酞固体粉末与其他药用辅料组成,其中丁苯酞固体粉末按重量百分比计,由8~27%丁苯酞,1~3%色甘酸钠,0.01~1.2%乳化剂,70~90%环糊精或环糊精衍生物组成。
具体制备工艺参照中国专利ZL200710062273.9中丁苯酞片剂的制备方法。
实施例8、丁苯酞片剂的制备
原料配比:丁苯酞片剂主要由丁苯酞固体粉末与其他药用辅料组成,其中丁苯酞固体粉末按重量百分比计,由5~17%丁苯酞,3~10%氨茶碱,1~3%色甘酸钠,0.01~1.2%乳化剂,70~90%环糊精或环糊精衍生物组成。
具体制备工艺参照中国专利ZL200710062273.9中丁苯酞片剂的制备方法。
实施例9、丁苯酞片剂的制备
原料配比:丁苯酞片剂主要由丁苯酞固体粉末与其他药用辅料组成,其中丁苯酞固体粉末按重量百分比计,由7~22%丁苯酞,1~5%麻黄碱,1~3%色甘酸钠,0.01~1.2%乳化剂,70~90%环糊精或环糊精衍生物组成。
具体制备工艺参照中国专利ZL200710062273.9中丁苯酞片剂的制备方法。
实施例10、丁苯酞片剂的制备
原料配比:丁苯酞片剂主要由丁苯酞固体粉末与其他药用辅料组成,其中丁苯酞固体粉末按重量百分比计,由5~15%丁苯酞,2~9%氨茶碱,1~4%麻黄碱,1~2%色甘酸钠,0.01~1.2%乳化剂,70~90%环糊精或环糊精衍生物组成。
具体制备工艺参照中国专利ZL200710062273.9中丁苯酞片剂的制备方法。
Claims (4)
1.丁苯酞在制备支气管扩张平喘药物中的应用。
2.如权利要求1所述丁苯酞在制备支气管扩张平喘药物中的应用,其特征在于:是以丁苯酞为主要活性成分,根据药剂学上可用的工艺和辅料,制备成任何一种制剂。
3.如权利要求1所述丁苯酞在制备支气管扩张平喘药物中的应用,其特征在于:所述丁苯酞与具有治疗哮喘功能的药物进行组合,共同作为活性物质。
4.如权利要求3所述丁苯酞在制备支气管扩张平喘药物中的应用,其特征在于:所述具有治疗哮喘功能的药物为氨茶碱、胆茶碱、二羟丙茶碱、麻黄碱、沙丁胺醇、克伦特罗、色甘酸钠、异丙托溴铵、丙酸倍氯米松、布***、硝苯地平中的至少一种。
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