CN1027693C - 新型黄皮酰胺类化合物的分离方法 - Google Patents

新型黄皮酰胺类化合物的分离方法 Download PDF

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Abstract

通过萃取榔色黄皮叶，经过分离提纯，然后得到具有下列结构式的黄皮酰胺化合物(9)和黄皮酰胺化合物(0)
该等化合物在治疗缺氧症和健忘症方面有效。

Description

本发明涉及一种新型药理活性的苯基和苄基取代的δ-丁内酰胺（在下文称为“黄皮酰胺”）的制备，包括：这类化合物从芸香料黄皮属类植物分离，黄皮酰胺的某些衍生物及它们作为缺氧保护剂和抗健忘剂的应用，本发明还涉及含有黄皮酰胺或其衍生物的药物组合物以及它们的制备方法。
已有报导芸香料非洲黄皮在非洲的某一地区作为草药（I.Mester等人，Planta    Medica    32（1）81，1977）。也有报导印度黄皮的粗提物对心血管有作用，并且从五叶黄皮中分离的两个香豆素衍生物clausmarins    A和B具有解痉作用（Dhan    Prakash等人，Phytochem.17，1194，1978;Aboo    Shoeb等人，J.C.S.Chem.Commun.281，1978）。已从不同种属的黄皮根、茎等中分离出了约50种组份。这些组份的大多数是香豆素、咔唑和萜烯的衍生物;据报导到目前为止仅有两个直链羧酸酰胺存在于黄皮属植物的叶中（S.R.Johns等人，Aust.J.Chem.20，2795，1967;Dhan    Prakash等人，Indian    J.Chem.Sect.B    19B（12），1975）。
现已知榔色黄皮叶中含有一种具有δ-丁内酰胺结构的黄皮酰胺化合物，它含有一个苯 基和一个苄基取代物，是以两种立体异构体存在的（“黄皮酰胺”和化合物（9））榔色黄皮叶中还含有一种在结构上十分相近的二环丁内酰胺结构的黄皮酰胺化合物（化合物（0））。还发现，黄皮酰胺及其衍生物具有多种有价值的药理性质。化学衍生法和光谱数据已证实了这些化合物的结构。
本发明提出具有下式的通式（Ⅰ）化合物：
Figure 901073091_IMG3
式中，
R为甲基;
R1表示氢，或者与R3一起表示一个化学键;
R2表示氢或者与R3一起表示氧;
R3表示羟基、或与R1或R4一起表示一个化学键，或者与R2一起表示氧;
R4是氢或与R3一起表示一个化学键;
R5和R6各表示氢。
可以从榔色黄皮叶中分离出的上述化合物的结构式如下：
Figure 901073091_IMG4
（X-射线结晶衍射证实了该立体化学结构）
本发明提出了分离化合物（0）的方法，该方法包括下述步骤：
a）用沸水浸润榔色黄皮的叶。
b）在浓缩的水提取液中加入稀酸（例如HCl）。
c）使上清液通过阳离子交换树脂，最好为H型的树脂。
d）用碱，最好是氨水来浸润树脂。
e）用有机溶剂，诸如醚类、三氯甲烷、二氯甲烷、C-C-醇的乙酸酯或C-C-酮，最好是用***来提取该树脂。
f）以三氯甲烷、二氯甲烷、***或三氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂，用二氧化硅或氧化铝色谱法分离浓缩的提取物。
g）收集并浓缩其Rf值与化合物（0）相应的洗脱液，（硅胶为吸附剂，氯仿为洗脱剂时，Rf＝0.8）。
本发明还提出分离化合物（9）的方法，该方法由下述步骤组成：
a）用沸水浸润榔色黄皮的叶。
b）蒸发提取物中的水份并在稀酸（如盐酸）中溶解残留物。
c）使上清液通过阳离子交换树脂，最好是H-型的树脂。
d）用碱例如氨水来浸润树脂。
e）用有机溶剂，诸如醚类、三氯甲烷、二氯甲烷、C-C-醇的乙酸酯或C-C-酮来提取该树脂。
f）在二氧化硅或氧化铝上对浓缩的提取物进行色谱分离，用三氯甲烷、二氯甲烷、***或三氯甲烷/甲醇混合物作洗脱剂。
g）收集并浓缩其Rf值与化合物（9）（用硅胶吸附和氯仿洗脱时，Rf＝0.2）相应的洗脱液（如：通过薄层色谱监测）。
用上述分离方法得到的粗产物最好在醇（例如甲醇或乙醇）中重结晶。
本发明还涉及含有通式（Ⅰ）化合物作为有效成分的药物组合物和药剂以及制备这些组合物的方法。
本发明还提出将通式（Ⅰ）的化合物用于治疗缺氧症和健忘症。
在动物试验中，通式（Ⅰ）的化合物具有显著的保护大脑缺氧和抗健忘作用，该作用明显强于2-吡咯烷酮乙酰胺（Piracetam）。2-吡咯烷酮乙酰胺（Piracetam）在结构上最接近在大脑的治疗和nootrpics领域内的有关化合物。
Figure 901073091_IMG5
2-吡咯烷酮乙酰胺（Piracetam）
即使以高剂量施用于动物，它们的行为方面也不显示任何重要改变。这种缺氧保护作用显然不是由于一种非特异的镇静作用而引起的（后者因此而引起降低对氧的需求）。我们发现：式（Ⅰ）化合物的急性毒性是很低的。
本发明的药物组合物可以制成：油膏、胶体、糊剂、乳剂、喷雾剂（包括气雾剂），洗剂、乳浊液、溶液以及在水或非水稀释剂中的乳剂活性成份、糖浆、颗粒剂或粉剂。
该组合物最好制成无菌等渗水溶液或制成含有单独的或与稀释剂混合的本发明的化合物的片剂、胶囊、药丸和栓剂。
可以应用到药物组合物（例如制粒）中的适于应形成片剂、糖衣丸、胶囊和药丸的稀释 剂包括：
（a）填料，例如，淀粉、糖、硅酸;
（b）粘合剂，例如，纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;
（c）保湿剂，例如，甘油;
（d）崩解剂，例如，琼脂，碳酸钙和碳酸氢钠;
（e）吸收促进剂，例如，季铵盐化合物;
（f）表面活性剂，例如，鲸蜡醇;
（g）吸附载体，例如，高岭土和膨润土;
（h）润滑剂，例如滑石粉，硬脂酸钙和硬脂酸镁和固态的聚乙烯乙二醇。
由本发明的药用组合物制成的药片、糖衣药丸、胶囊和药丸可以具有通常的包衣，包裹物和保护基质，它们可以含有遮光剂。可将这些药剂制成其活性成份仅在或较好在肠道的特定部位释放出来，并能持续一段时间。包衣、包裹物和保护基质可以用聚合材料和石蜡来制备。
药物的组份也可以与一个或多个上述稀释剂一起制成微囊的形式。
上述药物组合物和药剂的生产，可以通过在工艺上人们所知道的任何方法进行。例如，把有活性的组合与稀释剂混合形成一种药物学的组合物（例如，粒状的）再将这个组合物做成药剂（例如：片剂）。
本发明的药物组合物最好含总组合物重量的0.1%至99.5%的有效成分，最佳为0.5%至95%。
本发明的药剂用于治疗的最佳剂量是每天0.001毫克至0.2毫克的活性成分。
下面用实例对这个发明作一说明。
例1
化合物（0）和化合物（9）的分离。
80公斤的干燥的Skeels榔色黄皮（lour）叶用水煮沸三次，每次用800升水煮4小时。将该提取液浓缩，得到18公斤的糖浆粗品。用0.06NHCl（80升）处理16公斤的该糖浆状粗品，其上层清液通过湿的H-型的阳离子交换树脂柱（由48公斤的Na-形式阳离子交换树脂转换而成）。然后用去离子水洗涤该树脂，再用空气干燥，用2%氨水（32.2升）处理和最后用（60升）***萃取12小时。然后，在真空中将***从提取物中除去，接着将残留物溶于氯仿中，再将该残留物的这个氯仿溶液浓缩至约1.5升，从中分离出白色结晶固体。除去过滤液中的溶剂而得到96.3克棕色粘性残留物（b）并将固体（22.5克）在硅胶色谱柱（不同的比率从100∶1至20∶1）上处理用氯仿为洗脱剂并用薄层色谱监察。收集并浓缩Rf＝0.20（化合物（9））的洗脱液，得到7.22克化合物（9）再用甲醇重结晶两次。得到3.31克的白色方形结晶，m·p·205-6℃（化合物（9））。用1.7公斤硅胶色谱处理残留物（b）并用氯仿洗脱。将Rf＝0.80的洗脱液合并，浓缩并用甲醇洗涤而得到0.52克粗结晶并用甲醇对此粗结晶进行重结晶，得到0.18克白色棱形结晶，m·p·164.6℃（化合物（0））。产率：化合物（9）0.021%;
化合物（0）0.001%，（以16公斤糖浆状粗起始物料计）。
化合物（0）：
[α]24.5 D＝-40°（0，225在甲醇中）
元素分析：
理论值（C18H17NO2） 实验值
C    77.42    77.06
H    6.09    6.13
N    5.02    4.76
高分辨率MS：（M1+1）＝280，1371
IRγKBr maxcm-1：1690（酰胺-羰基），3080，3060，3010，1600，1500，750，730，705，700
UVλMeOH maxnm（1gε）：209（4.35），257（2.60）
表1：1H-NMR（在氘代氯仿中）：化合物（0）的化学位移和归属，
ppm    氢
2.95（s;3H） N-CH3
3.60（s;1H） C4-H
4.09（s;1H） C5-H
4.81（s;1H） C3-H
5.00（s;1H） C7-H
7.10-7.50（m，10H）    芳香H
13C-NMR的数据在表3中给出
化合物（9）：
[α]19 D＝0.00（0.29在甲醇中）
元素分析：
理论值（C18H19NO3） 实验值
C    77.76    73.00
H    6.45    6.46
N    4.72    4.50
高分辨率MS：（M1+1）＝298.1453（C18H20NO3）
IRγKBr maxcm-1：3440，3340（OH），1600（酰胺-羰基），3060，3030，1600，1490，750，770（单取代的苯）
UVλMeOH maxnm（1gε）：258（2.59）
表2：1H-NMR（在DMSO中）;化学位移和归属
ppm    氢
2.90（s;3H） N-CH3
3.07（t;J＝7;1H） C4-H
3.89（m;2H） C3-H;
C5-H
5.00（dd，J＝5.3;1H） C7-H
5.53（d，J＝7;1H） C3-OH;在D2O加入后消失
5.73（d，J＝5;1H） C7-OH;在D2O加入后消失
6.75-6.93（m;2H）    芳香H
6.95-7.33（m;8H）    芳香H
13C-NMR的数据在下表9中给出
表3：13C-NMR（在CDCl中）;“黄皮酰胺”、化合物（0）及化合物（9）的化学位移和归属
碳    ″黄皮酰胺    （O）    （9）
（ppm）    （ppm）    （ppm）
2    173.6    172.2    172.7
3    68.9    80.3    69.3
4    49.9    50.7    46.7
5    65.3    70.1    68.4
6    30.4    27.3    28.2
7    71.9    82.5    77.3
1′    136.0    133.3    140.5
2′
1″    140.5    139.1    141.8
芳香的    126.3    125.4    125.9
碳    128.9    128.5    128.5
例2
本发明的化合物对肝功能的影响
在整个实验中采用体重为18-22克的雄性昆明鼠亚种。将待试的化合物悬浮在5%吐温80中，然后用管饲法口服给药，将5%吐温80溶液的载体用相同的方法给与对照组的鼠。在体外实验中，化合物溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，然后直接加进培养混合物中。
肝毒学（hepatotoxicity）所采用的参数包括：血清氨基转移酶（SGPT），肝甘油三酯和肝切片的病理检验。肝损伤主要按发炎和坏死的程度来记分，并将其分成0至4级。
a）保护肝的作用
试验鼠分成三组，用载体喂对照组。用每个化合物分别给其它两组服药两次（250毫克/公斤）每次间隔为8小时。第二次喂进化合物后24小时，按10毫升/公斤皮下注射溶解在植物油中的0.1%四氯化碳，禁食16小时，然后断头杀死。测定SGPT和肝脂物。将一块用做肝切片供病理观察。
如以下表4所示，“黄皮酰胺”和化合物（0）两者都明显地降低了四氯化碳中毒鼠的SGPT的水平。
b）黄皮酰胺对防护四氯化碳、硫代乙醇胺和扑热息痛的毒性的作用。
抗四氯化碳肝毒理学的实验程序与上述过程相同。所采用的活性化合物的剂量是125毫克/公斤和250毫克/公斤。列于表5的数据表明，用125毫克/公斤和250毫克/公斤剂量的黄皮酰胺显著地降低了由于四氯化碳引起的SGPT的升高。用250毫克/公斤的化合物治疗的鼠，其肝的损伤诸如肝炎和肝坏死的严重性低于对照鼠，肝脂没有降低。
在另一实验中，首先每隔一天给鼠注射三次10毫克/公斤在植物油中的0.15%四氯化碳。第一次注射四氯化后，从第二天开始到第五天用黄皮酰胺（250毫克/公斤）每天治疗鼠。在试验的第七天进行SGPT的测定和肝切片的病理检验。所得结果表明：该化合物有明显的使SGPT降低的作用，但不变影响肝损伤（见表6）。
在硫代乙酰胺肝毒理学实验中，根据第一次实验的程序治疗鼠，但使用的是硫代乙酰胺（50毫克/公斤）而不是四氯化碳。我们发现，黄皮酰胺明显降低了SGPT水平（表7）。
用下述方法进行抗-扑热息痛肝毒理学的实验，第一天给鼠两次黄皮酰胺（250毫克/公斤）接下去的第二天给与同样剂量。最后一次给药后6小时，按150毫克/公斤剂量给鼠皮下注射扑热息痛。注射扑热息痛后20小时，测定SGPT并检测肝组织，黄皮酰胺明显降低了SGPT的水平并减轻了肝损伤（见表8）。
c）对正常鼠的血清和肝氨基转移酶（GPT）的影响。
分别给两组鼠喂载体或250毫克/公斤的黄皮酰胺，每天一次，连续七天。最后一次喂药后二十四小时，测定血清和肝GPT。如表9所示，用黄皮酰胺治疗过的鼠的SGPT水平稍高于对照鼠的SGPT，但差别不明显。对肝GPT，也得到了类似结果。
d）对肝微粒体细胞色素p-450诱导作用
在异生的（Xenobitics）的解毒过程中，肝微粒体细胞色素p-450起到关键作用。给试验鼠喂250毫克/公斤的黄皮酰胺，每天一次，连续3天。对照鼠则接受载体。禁食过夜杀死试验鼠。制备肝微粒体。然后测定微粒体单氧酶。
数据示于表10。肝细胞色素p-450，细胞色素b，NADPH-细胞色素C还原酶，氨基比林脱甲酶和苯并芘羟化酶活性都明显提高。
在另外的实验中，给试验鼠250毫克/公斤的黄皮酰胺。服该化合物后，在服药后1小时和24小时进行皮下注射戊巴比妥钠（50毫克/公斤）。由记录正常反射的消逝和恢复间隔来估计睡眠时间。数据列于表16。在注射戊巴比妥前24小时服进黄皮酰胺，鼠的睡眠时间明显缩短，反之在戊巴比妥注射前一小时服用该化合物，鼠的睡眠时间明显延长而不是缩短。然而，提前服该化合物并不影响由巴比妥诱导的鼠睡眠时间。因为巴比妥并不是由肝脏代谢的。这说明黄皮酰胺所致的戊巴比妥睡眠时间的延长是由抑制了肝药物代谢酶。所以，该化合物对肝微粒体细胞色素p-450具有两相作用，即：先抑制后诱导。
e）急性中毒实验
10只鼠按3克/公斤黄皮酰胺的单剂量口服给药，7天内无造成死亡。
表4：四氯化碳中毒鼠在SGPT水平上的影响（每组9只鼠）
SGPT单位%    P
X±SE
对照组    1678±261＜0.01
化合物（0）    391±94
“黄皮酰胺”    617±323＜0.01
表5对四氯化碳所致的试验鼠肝中毒的防护作用
组别    SGPT单位%    肝类脂物    肝损伤
X±SE    mg/g肝    发炎级别    坏死级别
X±SE
对照物    3016±23    21.0±4.2    1.70    2.33
黄皮酰胺    21.6±4.4
125毫克/公斤×2    2365±245＊    -    -
250毫克/公斤×2    1900±257＊＊    13.4±3.0    0.38    1.33
每组9只鼠
＊p＜0.05;＊＊＜0.01
表6对四氯化碳所致的试验鼠肝中毒的治疗作用
组别    鼠的只数    SGPT单位%    P
X±SE
对照物    8    2695±110
黄皮酰胺
（250毫克/公斤/天×4）    8    17118±224    ＜0.01
表7对硫代乙酰胺所致的试验鼠肝中毒的保护作用
组别    SGPT单位%    肝类脂物（毫克/克）
X±SE    X×SE
对照物    1696±231    61±11.7
黄皮酰胺    718±229＊    39±3.9
（250毫克/公斤×2）
每组9只鼠
＊p＜0.01
表8对乙酰氨基苯（acetaminophen）所致的试验
鼠肝中毒的保护作用
参数    对照物    黄皮酰胺
250毫克/公斤×3
SGPT单位%    2778±270    697±163＊＊
肝类脂物    79    82±17
毫克/公斤
肝发炎（级别）    0.5    0.1
肝坏死（级别）    1.4    0
每组9只鼠
＊＊P＜0.01
表9对正常鼠的血清和肝氨基转移酶的影响
组别    SGPT单位%    LGPT单位/100毫克
X×SE    X×SE
对照物    217±17.5    260±11.6
黄皮酰胺    252±22.1    292±8.0＊
（250毫克/公斤/天×7）
每组8只鼠
＊P＞0.05
表10对试验鼠肝微粒体细胞色素P-450的诱导作用
对照物    黄皮酰胺
250毫克/公斤/天×3
肝重量克%    4.0±0.2    5.4±0.2＊＊
微粒体蛋白质    6.3±0.3    9.1±0.6＊＊
（毫克/克肝）
细胞色素P-450    0.87±0.07    1.14±0.07＊＊
（毫摩尔/毫克蛋白质）
NADPH-细胞色素C还原酶    103±2.5    117±2.5＊＊
（毫摩尔还原的色素C/分钟
/mg蛋白质）
细胞色素b    0.15±0.01    0.19±0.01
（毫摩尔/毫克蛋白质）
氨基比林脱甲基酶    81±6.3    126±5.2＊＊
（毫摩尔甲醛/分钟蛋白质）
AHH
毫摩尔/分/毫克蛋白质    2.6±0.4    5.7±0.76＊＊
＊＊P0.01
表11对巴比妥酸盐所致的试验鼠睡眠时间的影响
巴比妥酸盐    组别    用化合物与用    睡眠时间
巴比妥酸盐之    （分钟）
间的间隔    X±SE
戊巴比妥    对照物    71±7
50毫克/公斤    黄皮酰胺    1h    152±15＜0.01
（250毫克/公斤）
黄皮酰胺    24h    46±6＜0.01
（250毫克/公斤）
巴比妥    对照物    197±27
200毫克/公斤    黄皮酰胺    1h    172±13＞0.05
250毫克/公斤
例3
黄皮酰胺所致缺氧耐受（小鼠）的提高
一群雄性小鼠（体重20克）放置在分成两室的塑料箱内（箱的体积为15×28×40厘 米，相当于其容量为每bos1.68升）。每一室内放置20只老鼠。箱内充入含3.5%氧气和96.5%氮气的混合气体。充入的体积为4升/分钟。在进行实验前30分钟，口服试验物质和载体。
充入缺氧混合气开始后约7分钟，动物缺氧死亡。当左边室（对照动物组）的三只动物仅出现呼吸症状时，停止实验。打开箱子然后计算经处理后的一组动物仍然活着的个数。
根据Fisher和Yates（1963）（Thomann等人，1975）提出的X试验评价在两组中存活动物之间的差别。
表12
剂量    对照物    黄皮酰胺    效用
（毫克/公斤口服）    （存活数/    总的动物数）    （%）
10    9/60    19/60    19.6
30    9/60    31/60    41.1
100    9/60    40/60    58.8
P＝0.05
表12表明，用黄皮酰胺可显著提高缺氧的耐受力，仅用极少的物质（巴比妥类）口服100毫克/公斤，存活率就可以提高59%。
例4
黄皮酰胺对在缺氧条件下记忆力减退（大鼠）的影响
装置（39厘米长，21厘米高，21厘米宽）由两室组成。一间由半透明塑料制成（长29厘米）而把另一间涂黑（长10厘米）。该装置有一金属栅网底，栅网与能提供20秒1.6mA电流的刺激装置连接。
两室之间由门连接，门可以关闭。
将雄性大鼠（体重100-120克）放置在大间，然后允许大鼠查看该装置的两室三分钟。
然后，将大鼠放置进小间（涂黑），关闭连接门，进行底振荡，之后把大鼠放进气密室，该气密室内充入含3.8%氧和96.2%氮的混合气体。把动物置于此种缺氧环境中，直到表现出表明即将出现呼吸衰竭的喘息为止（最长为15分钟）。
24小时后，再将大鼠放回装置的亮间。观察时间为3分钟。
在三组15只大鼠中进行一次实验：
A组：对照组，不经受缺氧环境。
B组：对照组，在第一次训练后接受缺氧环境。
C组：服药组，在第一次训练后接受缺氧环境。
评估：动物进入暗间所需的时间用秒计算。
将两个对照组之间的时间差看作100%（A-B＝100%）。
用百分数（C-B＝X%）计算对照组B与服药组C之间的时间差，X为待检验物质抗遗忘效果的度量。
黄皮酰胺    X
（毫克/公斤口服）    （%）
3    47
10    65
30    100

Claims (1)

1、分离黄皮酰胺化合物(0)和/或黄皮酰胺化合物(9)方法，
该方法包括如下的步骤：
a)用沸水处理榔色黄皮的叶子，
b)将稀酸加到浓缩的萃取液中，
c)将上层清液通过阳离子交换树脂，
d)用碱处理树脂，
e)用有机溶剂萃取树脂，
f)浓缩该有机溶剂萃取液，过滤分离出结晶固体，除去滤液中的溶剂得到残留物，将结晶固体和残留物分别用二氧化硅或氧化铝色谱处理，并用三氯甲烷、二氯甲烷、***或三氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂进行洗脱，
g)对于第一部分结晶固体，收集并浓缩其R值为0.2的洗脱液，用甲醇重结晶后得到化合物(9)，
对于第二部分的残留物，则收集并浓缩其R值为0.80的洗脱液用甲醇重结晶后得到化合物(0)
CN 90107309 1985-09-17 1990-08-24 新型黄皮酰胺类化合物的分离方法 Expired - Lifetime CN1027693C (zh)

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