CN102766262A - 双功能纳米粒载体及双功能纳米粒制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双功能纳米粒载体及双功能纳米粒制剂的制备方法;所述方法包括如下步骤:在4-二甲氨基吡啶和缩合剂存在的条件下,以PLGA-COOH和对羟基苯甲醛为原料合成带甲醛基的酯;在对甲苯磺酸存在的条件下,带甲醛基的酯与羧基苯肼合成得到带有酸敏感连接段腙键的PLGA衍生物;在N-羟基琥珀酰亚和和缩合剂存在的条件下,使NH2-PEG-NH2与所述带有酸敏感连接段腙键的PLGA衍生物轭合;再加入叶酸、NHS和缩合剂,发生再次轭合,得到双功能纳米粒载体PLGA-PEG-Folate。本发明制备双功能纳米粒载体在体外表现出良好的药代动力学行为,具有良好的载药量、包封率和稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种纳米粒载体和纳米粒制剂的制备方法,具体是一种双功能纳米粒载体及双功能纳米粒制剂的制备方法。
背景技术
靶向纳米给药***通常可分为主动靶向和被动靶向纳米给药***。主动靶向给药***研究的重要方向是利用受体与配基的专一性结合的原理,合成具有主动靶向功能的纳米粒载体。叶酸(Folate)是主动靶向配基中常用的一种,许多肿瘤细胞膜表面都有叶酸受体过度表达。基于这种特殊的作用,可将与叶酸结合的药物载体导入这些肿瘤细胞中。被动靶向纳米给药***的一个重要的研究方向是根据肿瘤组织微环境的酸碱失衡研制出pH敏感型的载药纳米粒。肿瘤组织微环境的pH值(5.7~7.8,平均值为7.0)低于正常组织(pH=7.4)。在正常的中性pH下,该纳米粒比较稳定,但是当其进入肿瘤组织的偏酸性环境时,粒子会加速崩解,从而快速释放纳米粒中被包载的药物,使药物在肿瘤内达到一个较高的浓度以提高疗效。腙键(-C=N-N-)在生理pH条件下很稳定,但是在弱酸性条件下很快水解,是一种常用的pH敏感型连接段。
事实上,靶向纳米给药***进入血液后容易被吞噬细胞吞噬,吞噬作用则是通过血液中亲脂性的调理蛋白介导的,将纳米粒直径控制在300nm以下,并用亲水性材料,如聚乙二醇(PEG)进行表面修饰,可减少吞噬细胞对纳米粒的捕获,起到“长循环”的功能。另外,聚乳酸乙醇酸(PLGA)是纳米粒制备的常用载体之一,具有良好的生物相容性,且无毒可生物降解,通过美国FDA认证并被收录美国药典,被广泛应用于制药、医用工程材料领域。
经过对现有技术的检索发现,叶酸主动靶向纳米给药******已见报道。KinSH,Jeong JH,Chun KW等人公开了一种显正电性的接有叶酸的聚合物PLL-PEG-Folate(Langmuir 2005,21:8852-8857),实验结果证实了叶酸的靶向作用,与对照组相比,KB细胞吸收提高5.7倍,对叶酸受体表达的细胞具有明显选择性。此外,还有Eanaeili F,Ghahremani MH,Ostad SN等人公开的一种载多烯紫杉醇的PLGA叶酸靶向纳米粒(JDrug Target 2008,16:415-423),细胞实验结果显示,纳米粒具有良好的靶向作用。另外,含酸敏感连接段的纳米粒载体也有报道,例如Bae Y,Fukushima S,Harada A等人用腙键把阿霉素连接到PEO-b-p(Asp)的天冬氨酸单元上(Angew Chem Int Engl.2003,42:4640-4643),释放试验结果显示,随着pH值降低,药物释放明显加快。然而,现有研究大多是聚合物和药物之间用酸敏感键连接,大大限制了被包载药物的种类。而且,兼具叶酸和酸敏感键连接基团的双功能纳米粒载体PLGA-PEG-Folate(即:pH敏感型叶酸靶向纳米粒载体PLGA-PEG-Folate)未见报道,这种新型纳米粒载体的研制将为纳米给药***抗肿瘤治疗提供新思路。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足,本发明提供一种双功能纳米粒载体及双功能纳米粒制剂的制备方法。本发明制备的包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的粒径为146.5±7.3nm,具有良好的包封率、载药量和稳定性。
本发明的第一个目的通过以下技术方案实现:
一种制备双功能纳米粒载体的方法,包括以下步骤:
步骤一,在4-二甲氨基吡啶和缩合剂存在的条件下,以PLGA-COOH和对羟基苯甲醛为原料合成带甲醛基的酯;
步骤二,在对甲苯磺酸存在的条件下,带甲醛基的酯与羧基苯肼合成得到带有酸敏感连接段腙键的PLGA衍生物;
步骤三,在N-羟基琥珀酰亚和和缩合剂存在的条件下,使NH2-PEG-NH2与所述带有酸敏感连接段腙键的PLGA衍生物轭合;再加入叶酸、NHS和缩合剂,发生再次轭合,得到双功能纳米粒载体PLGA-PEG-Folate。
优选的,所述双功能纳米粒载体PLGA-PEG-Folate中,所述PEG的重均分子量为4000Da,所述PLGA的重均分子量为15000Da。
优选的,所述缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺。
本发明的另一个目的通过以下技术方案实现:
一种制备包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的方法,包括以下步骤:
步骤一,将硫酸长春新碱溶于Tris-HCl缓冲液,得混合溶液;
步骤二,在超声冰浴条件下,将所述混合溶液滴加到含有所述双功能纳米粒载体的有机溶液中,得到初乳;
步骤三,在超声冰浴条件下,将含Tris-HCl缓冲液的PVA溶液滴加至所述初乳中,得到复乳;
步骤四,所述复乳经过旋转蒸发后,离心低温冻干,得到包载有硫酸长春新碱的双功能纳米粒。
优选的,所述硫酸长春新碱与所述双功能纳米粒载体的重量比为(1.0~1.5):10。
优选的,所述Tris-HCl缓冲液的pH值为5~7.4。
优选的,所述初乳中的Tris-HCl缓冲液与有机溶剂的体积比为1:(5~20)。
优选的,所述有机溶剂为二氯甲烷或丙酮。
优选的,所述PVA溶液的pH值为5~7.4,所述PVA溶液的重量体积百分比浓度为0.6~2%。
优选的,所述离心低温冻干的具体步骤为:以12000~50000rpm的转速离心处理30分钟后低温冻干。
本发明提供的上述纳米粒的应用方法为:通过将所述纳米粒的溶液放置于透析袋后置于释放介质中,经恒温摇床振荡实现药物释放。所述透析袋截留分子量为3000~10000Da;所述恒温为37±0.5℃;所述释放介质为磷酸盐缓冲液或Tris-HCl缓冲液。
本发明通过四个基本构建单元:叶酸(Folate)、聚乙二醇(PEG)、聚乳酸乙醇酸(PLGA)、pH敏感基团腙键(-C=N-N-),经酰化反应、酯化反应、亲核取代/加成反应以及缩合反应来合成双功能纳米粒载体PLGA-PEG-Folate,通过复乳法将硫酸长春新碱包载于所述双功能纳米粒载体PLGA-PEG-Folate中,制得包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒。
本发明的有益效果为:本发明提供的包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒的粒径为146.5±7.3nm,具有良好的包封率、载药量和稳定性。与硫酸长春新碱水溶液,非修饰的PLGA-PEG纳米粒相比,包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒具有良好的细胞毒性,在体内外表现出良好的性能。因而双功能纳米粒载体PLGA-PEG-Folate和包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂是一种理想的药物载体。
附图说明
图1是聚合物NH2-PEG-NH2的合成路线图;
图2是聚合物NH2-PEG-NH2的1HNMR结果图;
图3是连有腙键的PLGA衍生物的合成路线图;
图4是连有腙键的PLGA衍生物的1HNMR结果图;
图5是双功能纳米粒载体PLGA-PEG-Folate的合成路线图;
图6是双功能纳米粒载体PLGA-PEG-Folate的1HNMR结果图;
图7是包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒的透射电镜图;
图8是三种硫酸长春新碱剂型在Tris-HCl缓冲液中的释放行为结果图;
图9是三种硫酸长春新碱剂型在醋酸铵缓冲液中的释放行为结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。应当指出的是,对本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例涉及一种双功能纳米粒载体PLGA-PEG-Folate的制备方法;
双功能纳米粒载体PLGA-PEG-Folate的合成,具体包括以下步骤:
(1)以HO-PEG-OH为原料,经过三步合成NH2-PEG-NH2,合成过程如图1所示,NH2-PEG-NH2的1HNMR结果如图2所示;
(2)以CH2Cl2为溶剂,使活化好的PLGA-COOH与对羟基苯甲醛反应,之后加入催化剂对甲苯磺酸,发生缩合反应,形成聚连有腙键(-NH-N=CH-)的PLGA衍生物,合成过程如图3所示,连有腙键的PLGA衍生物的1HNMR结果如图4所示;
(3)连有腙键的PLGA衍生物羧基端活化之后,以DMF为溶剂,DCC\NHS为催化剂,与NH2-PEG-NH2发生酰化反应,再加入催化剂吡啶、DCC与反应物叶酸,生成双功能纳米粒载体PLGA-PEG-Folate,合成过程如图5所示,双功能纳米粒载体PLGA-PEG-Folate的1HNMR结果如图6所示。
实施例2
本实施例涉及一种包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的制备方法;
包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的制备,包括以下步骤:
(1)硫酸长春新碱溶于pH6.8的Tris-HCl缓冲液中,配成浓溶液(称为相Ⅰ),将PLGA-mPEG和双功能纳米粒载体PLGA-PEG-Folate(二者质量比为8:1)溶于有机溶剂(二氯甲烷或丙酮)中(称为相Ⅱ),Tris-HCl缓冲液与有机溶剂的体积比为1:(5~20),硫酸长春新碱投药量为10%~15%(w/w);
(2)超声冰浴条件下,将相Ⅰ滴加到相Ⅱ中,得到初乳;
(3)超声冰浴条件下,将含有0.6%~2%PVA(w/v)且pH为5~7.4的Tris-HCl缓冲液滴加到初乳中,得到W/O/W的复乳;
(4)旋转蒸发,除去复乳中的有机溶剂;
(5)将步骤(4)中得到的溶液高速离心(12000~50000rpm)30min,除去游离VCR,得到带有蓝色乳光的纳米粒溶液;
(6)将纳米粒溶液低温冻干,即得到包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂NP2,用透射电镜检测,其透射电镜结果如图7所示。
实施例3
本实施例涉及一种PLGA-mPEG纳米粒的制备方法;
制备方法同实施例1和实施例2,获得PLGA-mPEG纳米粒制剂NP1。
实施例4
包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒的释放
取硫酸长春新碱溶液(VCR-Sol)、硫酸长春新碱PLGA-mPEG纳米粒(VCR-PLGA-mPEG-NPs)和硫酸长春新碱双功能纳米粒(VCR-PLGA-mPEG/PLGA-pH-PEG-Folate-NPs)置于透析袋(3000~5000Da),于体积为50mL释放介质中(醋酸盐缓冲液或Tris-HCl缓冲液),37℃恒温摇床震荡,定时取样用高效液相测定释放介质中VCR的含量,计算累计释放百分率,释放曲线如图8和图9所示。
通过对样品在两种释放介质中的释放性质的研究,结果表明,VCR-Sol在两种介质中释药均快,8h药物已基本全部释放。在中性介质中,两种纳米粒的释放行为基本相似,分为突释和缓释两相,但在酸性释放介质中,两种纳米粒的释放行为有明显不同,VCR-PLGA-mPEG/PLGA-pH-PEG-Folate-NPs在8h前有明显的突释,累计释放百分率达到70%以上,与没有加入PLGA-Ph-PEG-Folate的纳米粒有很大差别。这说明双功能纳米粒载体确实发挥了酸性敏感的特性。
实施效果
对两种纳米粒NP1和NP2的粒径、Zeta电位、药物支载量和包封率进行表征,表征结果如表1所示。
表1
由表1可见,所制备的两种纳米粒粒径在100~150nm,Zeta电位在-4mv以下。
将不同浓度的NP1、NP2、VCR水溶液与人乳腺癌细胞共同孵化24h,然后用MTT检测细胞成活率,计算其IC50值。NP1、NP2,VCR原药溶液对人乳腺癌细胞株的IC50值如表2所示。
表2
药物制剂 | IC(μg/mL) |
F-VCR | 9.05±1.02 |
NP1 | 5.37±0.54 |
NP2 | 3.97±0.19** |
**p<0.05采用t检验纳米粒组与F-VCR进行统计学分析。
由表2可以看出,在相同浓度下,两种纳米粒形式的VCR的细胞毒性均强于VCR原药溶液,且包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂NP2具有最低的IC50值,表现出最强的细胞毒作用。可知,包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂具有良好的细胞毒性。
综上所述,本发明提供的包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒的粒径为146.5±7.3nm,具有良好的包封率、载药量和稳定性。与硫酸长春新碱水溶液,非修饰的PLGA-PEG纳米粒相比,包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒具有良好的细胞毒性,在体内外表现出良好的性能。因而双功能纳米粒载体PLGA-PEG-Folate和包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂是一种理想的药物载体。
Claims (10)
1.一种制备双功能纳米粒载体的方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤一,在4-二甲氨基吡啶和缩合剂存在的条件下,以PLGA-COOH和对羟基苯甲醛为原料合成带甲醛基的酯;
步骤二,在对甲苯磺酸存在的条件下,带甲醛基的酯与羧基苯肼合成得到带有酸敏感连接段腙键的PLGA衍生物;
步骤三,在N-羟基琥珀酰亚和和缩合剂存在的条件下,使NH2-PEG-NH2与所述带有酸敏感连接段腙键的PLGA衍生物轭合;再加入叶酸、NHS和缩合剂,发生再次轭合,得到双功能纳米粒载体PLGA-PEG-Folate。
2.根据权利要求1所述的制备双功能纳米粒载体的方法,其特征在于,所述双功能纳米粒载体PLGA-PEG-Folate中,所述PEG的重均分子量为4000Da,所述PLGA的重均分子量为15000Da。
3.根据权利要求1或2所述的制备双功能纳米粒载体的方法,其特征在于,所述缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺。
4.一种制备包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤一,将硫酸长春新碱溶于Tris-HCl缓冲液,得混合溶液;
步骤二,在超声冰浴条件下,将所述混合溶液滴加到含有权利要求1所述双功能纳米粒载体的有机溶液中,得到初乳;
步骤三,在超声冰浴条件下,将含Tris-HCl缓冲液的PVA溶液滴加至所述初乳中,得到复乳;
步骤四,所述复乳经过旋转蒸发后,离心低温冻干,得到包载有硫酸长春新碱的双功能纳米粒。
5.根据权利要求4所述的制备包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的方法,其特征在于,所述硫酸长春新碱与所述双功能纳米粒载体的重量比为(1.0~1.5):10。
6.根据权利要求4所述的制备包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的方法,其特征在于,所述Tris-HCl缓冲液的pH值为5~7.4。
7.根据权利要求4所述的制备包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的方法,其特征在于,所述初乳中的Tris-HCl缓冲液与有机溶剂的体积比为1:(5~20)。
8.根据权利要求4所述的制备包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的方法,其特征在于,所述有机溶剂为二氯甲烷或丙酮。
9.根据权利要求4所述的制备包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的方法,其特征在于,所述PVA溶液的pH值为5~7.4,所述PVA溶液的重量体积百分比浓度为0.6~2%。
10.根据权利要求4至9任一项所述的制备包载硫酸长春新碱的双功能纳米粒制剂的方法,其特征在于,所述离心低温冻干的具体步骤为:以12000~50000rpm的转速离心处理30分钟后低温冻干。
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