CN102764340A - 一种改善睡眠的中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及中医药领域，公开了一种改善睡眠的中药组合物及其制备方法和应用。所述中药组合物由原料药酸枣仁7-10份、灵芝5-8份、茯苓6-9份、枸杞3-6份组成。本发明合理优化配方，采用四种天然中药精致而成一种高效、安全的中药组合物，具有改善睡眠，镇定安神，养血养颜等功效，可有效缓解和治疗因学习工作压力心理障碍、神经衰落、抑郁焦虑、心神不安等造成的睡眠障碍或心悸失眠，并且对人体无毒副作用和药物依赖型，优于现有的中药制剂产品，可以广泛应用于改善睡眠和治疗失眠的药物制备中。

Description

一种改善睡眠的中药组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及制中医药领域，具体涉及一种改善睡眠的中药组合物及其制备方法和应用。

背景技术

现代社会生活节奏逐渐加快，竞争日益激烈，从而导致失眠、焦虑患者与日俱增。据统计，发达国家人群中的失眠率达15-30%。我国失眠患者近年来也呈上升趋势，有20-30%的国民患有不同程度的失眠，老年群体失眠率更是高达40%。失眠是由于心神失养或心神不安而引起经常不能获得正常睡眠为特征的一类病症，主要表现为睡眠时间不足、睡眠深度不足以及不能消除疲劳、恢复体力与精力，轻者入睡困难，或寐而不酣，或时寐时醒，或醒后不能再寐；重则彻夜不寐。由于睡眠时间的不足或睡眠不熟，醒后常见神疲乏力，头晕头痛，心悸健忘及心神不宁等症状。失眠、焦虑不仅影响着人们的正常生活作息和工作，而且会降低免疫力，严重影响人体健康。

目前治疗失眠主要以合成药物为主，西医治疗失眠主要采用镇定、催眠类药物，如苯二氮类和巴比妥类药物。但是，这类药物长期使用具有一定的副作用，如头晕目眩、乏力等，容易影响记忆力，并易造成药物依赖性，因而寻找能促进睡眠的天然植物药非常必要。

与西药相比，中药具有更高的安全性。目前，治疗失眠的中药制剂有安神定智丸、天王补心丹、柏子养心丸、养血安神丸等，上述这些中成药对于失眠虽然取得一定的治疗效果，但是前三者中均含有镇定安神的矿物质药朱砂，会对人体造成一定的伤害；而养血安神丸中含有首乌藤，长期服用，其所含的蒽醌类化合物会造成严重的肝毒性。

除此以外，上述中成药的药方多以养血安神为主，主要是针对人体的各个器官进行调节，以至治疗效果不佳。因此，研发一种高效、安全的改善睡眠的中药产品对人类社会具有显著的社会和经济效益前景。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种改善睡眠中药组合物及其制备方法和应用，使得所述中药组合物能提高对失眠的治疗效果，显著改善睡眠状况，且安全性高，无毒副作用。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种改善睡眠的中药组合物，由以下重量份的原料药制成：

酸枣仁7-10份、灵芝5-8份、茯苓6-9份、枸杞3-6份，更优选为由上述原料药经乙醇提取制成。

其中，所述原料药重量份数优选为：

酸枣仁8份、灵芝5份、茯苓6份、枸杞3份。

针对现有中药制剂产品对失眠的疗效不理想、西药毒副作用较大的缺陷，本发明合理优化配方，选择四种中药精制而成一种全新的中药组合物，在保证安全性的前提下，对改善睡眠具有较好的效果，解决了现有的治疗失眠药物的缺陷。

本发明中药组合物是在中医药理论指导下，结合现代中医药学对失眠的研究成果，结合申请人多年研究实践经验，筛选出改善睡眠，镇定安神，养血养颜的原料药，根据中医理论组方，按照一定的重量组方而成的。酸枣仁具有养心补肝、宁心安神、敛汗、生津功效，可用于虚烦不眠和惊悸多梦；灵芝具有补气安神、止咳平喘功效，用于心神不宁与失眠心悸；茯苓具有宁心健脾、利水渗湿功效，用于惊悸失眠、心神不安、水肿利尿、痰饮眩悸；枸杞具有滋补肝肾、养肝明目功效，可用于虚劳精亏、眩晕耳鸣、降血压、降血脂以及提高人体免疫功能。

上述各种原料药协同作用，可有效缓解和治疗因学习工作压力心理障碍、神经衰落、抑郁焦虑、心神不安等造成的睡眠障碍或心悸失眠。此外，该中药组合物既无任何毒性，也无任何药物依赖性，可应用在制备改善睡眠和治疗失眠的药物中。

在制备改善睡眠和治失眠的药物的应用中，本发明所述中药组合物可按本领域常规制剂方法制备成各种临床上常规制剂，例如，可以向本发明有效量的中药组合物中加入药学上可接受辅料（例如崩解剂、润滑剂、黏合剂、分散剂等），制备成各种口服药剂，本发明优选制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或口服液。

对于本领域技术人员来说，在知晓活性成分的情况下，可根据常规的制剂方法，轻易的制成各种药剂产品，同时在制备中所采用的辅料也为本领域所公知，如羧甲淀粉钠、蔗糖粉、蜂蜜、芝麻油等。

本发明还提供一种改善睡眠的中药组合物的制备方法，以重量份计，称取原料药酸枣仁7-10份、灵芝5-8份、茯苓6-9份和枸杞3-6份，乙醇提取原料药后所得滤液即为所述中药组合物。

其中，所述原料药重量份数优选为：

酸枣仁8份、灵芝5份、茯苓6份、枸杞3份。

本发明所述制备方法中所采用的乙醇提取方法为本领域常规提取方法，可以是渗漉法、浸渍法或回流提取法，作为优选，本发明所述制备方法优选乙醇回流提取原料药，操作步骤进一步优选为：

用5-7倍于原料药总重的50-90%乙醇，更优选为80%乙醇，回流提取原料药1-2次，每次60min。

此外，为了便于本发明所述中药组合物更方便的制成各种药剂，本发明所述制备方法还包括：

在60℃以下，将经乙醇提取后所得的滤液浓缩成稠膏。

其中，所述稠膏的相对密度优选为1.10-1.15。

在本发明所述中药组合物与现有治疗失眠的中药制剂柏子养心丸、安神定志丸以及本发明所述配方范围之外的中药组合物的小鼠对比试验中，本发明所述中药组合物能够有效减少小鼠自主活动时间、增加睡眠时间和提高睡眠率，且效果优于个对比组别。

同时，在对本发明所述中药组合物的急性毒性和长期毒性的研究中未发现本发明所述中药组合物有任何不良反应，对各器官无损伤。在临床试验中，本发明所述中药组合物对患者的失眠症状有明显的疗效，极大地改善了睡眠质量，且无毒副作用和药物依赖性。

由以上技术方案可知，本发明合理优化配方，采用四种天然中药精致而成一种高效、安全的中药组合物，具有改善睡眠，镇定安神，养血养颜等功效，可有效缓解和治疗因学习工作压力心理障碍、神经衰落、抑郁焦虑、心神不安等造成的睡眠障碍或心悸失眠，并且对人体无毒副作用和药物依赖型，优于现有的中药制剂产品，可以广泛应用于改善睡眠和治疗失眠的药物制备中。

具体实施方式

本发明公开了一种改善睡眠的中药组合物及其制备方法和应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述产品和制备方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

以下就本发明所提供的一种改善睡眠的中药组合物及其制备方法和应用做进一步说明。

实施例1：制备本发明所述中药组合物的胶囊剂

按下述重量称取各原料（单位：g）:酸枣仁800，灵芝500，茯苓600，枸杞300；

取酸枣仁、灵芝、茯苓、枸杞，加入6倍于原料药总重的80%乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，加入羧甲淀粉钠，充分混匀，制成颗粒，装入1号胶囊，即得胶囊剂。

实施例2：制备本发明所述中药组合物的片剂

按下述重量称取各原料（单位：g）:酸枣仁700，灵芝600，茯苓700，枸杞400；

取酸枣仁、灵芝、茯苓、枸杞，加入5倍于原料药总重的60%乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，加入羧甲淀粉钠，充分混匀，送入压片机制成片剂。

实施例3：制备本发明所述中药组合物的颗粒剂

按下述重量称取各原料（单位：g）:酸枣仁1000，灵芝800，茯苓900，枸杞600；

取酸枣仁、灵芝、茯苓、枸杞，加入7倍于原料药总重的50%乙醇回流提取2次，每次60min，过滤，将滤液在60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，接着加入蔗糖粉和羧甲淀粉钠的混合物，混匀，制成颗粒剂。

实施例4：制备本发明所述中药组合物的丸剂

按下述重量称取各原料（单位：g）:酸枣仁900，灵芝700，茯苓800，枸杞500；

取酸枣仁、灵芝、茯苓、枸杞，加入6倍于原料药总重的90%乙醇回流提取1次，60min，过滤，将滤液在60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.15的稠膏，喷雾干燥，接着加入纯芝麻油或者蜂蜜混匀，送至离心造丸机制成丸剂。

实施例5：本发明所述中药组合物对小鼠的药学试验

1、试验动物：昆明种小鼠96只，购自海南医学院实验动物中心，雌雄各半，平均体重为20g。

2、试验分组：将小鼠分为八组，分别为本发明药物（实施例1所制备的稠膏）组、对比药物1试验组、对比药物2试验组、对比药物3试验组、对比药物4试验组、安神定智丸（市售）组、柏子养心丸（市售）组和空白对照组，每组雌雄各半。

其中，对比药物1-4组的配方均为本发明所述原料药组分范围之外，提取方法同实施例1，各组配方如下：

对比药物1试验组：酸枣仁200g、灵芝300g、茯苓600g、枸杞500g；

对比药物2试验组：灵芝200g、茯苓500g、枸杞100g；

对比药物3试验组：酸枣仁500g、茯苓300g、枸杞300g；

对比药物4试验组：酸枣仁300g、灵芝100g、枸杞200g；

3、药物对小鼠自主活动的影响试验

将受试药物用水配制液体，给小鼠灌胃，以有效成分计，本发明药物组给药量为每次4g/Kg；阳性对照组服用安神定智丸和柏子养心丸，剂量为3g/Kg，即成人剂量的20倍；对比药物1试验组、对比药物2试验组、对比药物3试验组、对比药物4试验组的剂量均为4g/Kg；空白对照组用水代替本发明药物，灌胃体积与本发明药物组相同。60min后将小鼠置于小动物自主活动测定仪中，计10min内小鼠自主活动次数，结果见表1。

表1药物对小鼠自主活动的影响试验结果

分组	剂量（g/Kg）	10min内活动次数
			空白对照组	0	182.4±39.1
柏子养心丸	3	130.5±11.2
			安神定智丸	3	126.9±18.7
本发明药物组	4	122.4±19.5
			对比药物1试验组	4	146.6±19.2
对比药物2试验组	4	141.5±17.9
			对比药物3试验组	4	153.7±20.3
对比药物4试验组	4	148.2±16.3

由表1可知，本发明药物组灌胃给药后能明显减少小鼠自主活动次数。说明本发明药物对小鼠具有明显的镇静作用，其效果明显高于对比药物1试验组、对比药物2试验组、对比药物3试验组和对比药物4试验组，且优于安神定智丸组和柏子养心丸组。表明本发明所述中药组合物能够改善睡眠状况，镇定安神，有效治疗睡眠障碍或心悸失眠。

4、药物对阈下催眠剂量戊巴比妥钠小鼠的催眠作用

取昆明种小鼠96只，分组及给药方式同1、2、3，于灌胃给药后60min，各组小鼠分别腹腔注射30mg/kg戊巴比妥钠，观察给予戊巴比妥钠后30min内各组小鼠入睡率（以翻正反射消失达1min以上者为入睡）。统计各组小鼠入睡率，结果见表2。

表2药物对阈下催眠剂量戊巴比妥钠小鼠的催眠作用

分组	剂量（g/Kg）	入睡小鼠（只）	入睡率（%）
				空白对照组	0	3	25
柏子养心丸	3	9	75
				安神定智丸	3	9	75
本发明药物组	4	11	92
				对比药物试验1组	4	9	75
对比药物试验2组	4	8	67
				对比药物试验3组	4	9	75
对比药物试验4组	4	8	67

由表2可知，本发明药物能明显增加阈下剂量戊巴比妥钠引起的小鼠入睡数。说明本发明药物对小鼠具有中枢镇静催眠作用，其催眠效果优于对比药物1试验组、对比药物2试验组、对比药物3试验组、对比药物4试验组以及安神定智丸和柏子养心丸。表明本发明所述中药组合物能够改善睡眠状况，镇定安神，有效治疗睡眠障碍或心悸失眠。

5、药物对催眠剂量戊巴比妥钠小鼠睡眠时间的影响

取昆明种小鼠96只，分组及给药方式同1、2、3，于灌胃给药后60min，各组小鼠分别腹腔注射催眠剂量戊巴比妥钠50mg/kg，观察记录动物睡眠持续时间（以翻正反射消失至恢复所需的时间为标准记录），结果见表3。

表3药物对催眠剂量戊巴比妥钠小鼠睡眠时间的影响

分组	剂量（g/Kg）	睡眠时间（min）
			空白对照组	0	75.1±16.3
柏子养心丸	3	102.3±12.9
			安神定智丸	3	105.8±17.8
本发明药物组	4	115.7±15.2
			对比药物试验1组	4	94.4±17.6
对比药物试验2组	4	92.8±13.8
			对比药物试验3组	4	96.2±11.5
对比药物试验4组	4	95.3±18.4

由表3可知，本发明药物能明显延长催眠剂量戊巴比妥钠小鼠的睡眠时间，且睡眠时间明显长于对比药物1试验组、对比药物2试验组、对比药物3试验组和对比药物4试验组，也优于安神定智丸和柏子养心丸。表明本发明所述中药组合物能够改善睡眠状况，镇定安神，有效治疗睡眠障碍或心悸失眠。

上述药学试验结果说明，将酸枣仁、灵芝、茯苓、枸杞合理配伍在一起后得到的中药组合物，各组分之间具有显著的协同增效的药理功效，具有更好的镇静、催眠活性，药效优于安神定智丸和柏子养心丸。

实施例6：本发明所述中药组合物毒性研究

1、急性毒性研究

取昆明种小鼠，给药方式同实施例5中的3，按10g/kg灌胃给予本发明药物（实施例1所制备的稠膏），1天连续给药4次，每次间隔6h，然后给予正常饮食，对各个器官进行病理性检查，未发现脏器病变。

2、长期毒性研究

取昆明种小鼠，给药方式同实施例5中的3，按中、大剂量组（4g/kg，8g/kg）灌胃给予本发明药物（实施例1所制备的稠膏），每天1次，连续给药14天后，测定小鼠体重、心功能、肝功能、肾功能、心电图等指标，给药组分别与对照组比较，未见明显异常。病理学检查心、肝、肾、脾、肺、胃、十二指肠、大肠、小肠、肾上腺和生殖器等脏器，给药组分别与对照组比较，均未见明显中毒性改变。以上结果表明本发明所述中药组合物安全无毒，可用于临床。

实施例7：本发明所述中药组合物制剂的临床试验

1、诊断标准

按中国精神疾病分类方案与诊断标准第二版修订版（CCMD-2-R）中的有关失眠症（307.4；F51.0）的诊断标准进行诊断，即失眠症是指持续相当长时间的对睡眠的质和量不满意的状况，不能以统计上的正常睡眠时间作为诊断失眠的主要标准，对失眠有忧虑或恐惧心理可形成恶性循环，从而使症状持续存在：(1)以睡眠障碍为几乎惟一的症状，其他症状均继发于失眠，包括难以入睡、睡眠不深、易醒、多梦、早醒、醒后不易再睡、醒后感不适、疲乏或白天困倦；(2)上述睡眠障碍每周至少发生三次，并持续一个月以上；(3)失眠引起显著的苦恼，或精神活动效率下降，或妨碍社会功能；(4)不是任何一种躯体疾病或精神障碍症状的一部分。

2、疗效评定标准

参考中医药管理局1994年发表的“中医病症诊断疗效标准”中相关内容进行疗效评定。

治愈：失眠症状消失，入睡时间及睡眠时间正常，即1小时内入睡，整夜睡眠时间超过5小时；

显效：失眠症状有所改善，入睡时间和睡眠时间基本正常；

无效：失眠症状无明显变化，入睡时间及睡眠时间不正常。

3、受试者纳入标准

18-55岁，经诊断为失眠症患者，其中18岁以下，55岁以上，严重原发性疾病、精神病患者、短期内服用与本发明药物功能有关的药物或食品，影响对结果判断者除外。

4、分组

符合受试者纳入标准的150例失眠症受试者，随机分为治疗组、阳性对照组及空白对照组，每组50例，男女各半，平均病程为1.50±0.7年。治疗组服用本发明实施例1药物胶囊，用量为12g/日，每晚睡前一次服完。阳性对照组服用商品药物柏子养心丸水蜜丸剂，每次1丸（9g），每日2次。空白对照组服用空白安慰剂，用法用量同治疗组。

5、疗效观察

表4睡眠情况

组别	例数	平均入睡时间/min	平均睡眠时间/h
				治疗组	50	22±7	7.6±0.2
阳性对照组	50	40±9	6.9±0.5
				空白对照组	50	83±6	4.5±0.4

表5失眠主要症状改善情况

由表4和表5可知，治疗组的平均入睡时间明显短于阳性对照组和空白对照组，平均睡眠时间显著长于阳性对照组和空白对照组。其中治疗组患者的临床症状有明显的改善，表现为显著的治疗功效。

6、毒副作用观察结果：所治疗的患者中，没有一例患者出现任何不良反应，说明本发明药物对人体是安全的。

上述临床观察结果表明本发明中药组合物对改善睡眠和治疗失眠症状疗效显著，无毒副作用，无药物依赖性。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种改善睡眠的中药组合物，其特征在于，由以下重量份的原料药制成：

酸枣仁7-10份、灵芝5-8份、茯苓6-9份、枸杞3-6份。

2.根据权利要求1所述中药组合物，其特征在于，所述原料药重量份数为：

酸枣仁8份、灵芝5份、茯苓6份、枸杞3份。

3.权利要求1或2所述中药组合物在制备改善睡眠和治疗失眠的药物中的应用。

4.一种改善睡眠的中药制剂，其特征在于，由有效量的权利要求1或2所述中药组合物和药学上可接受辅料组成。

5.根据权利要求4所述中药制剂，其特征在于，其为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或口服液。

6.一种改善睡眠的中药组合物的制备方法，其特征在于，以重量份计，称取原料药酸枣仁7-10份、灵芝5-8份、茯苓6-9份和枸杞3-6份，乙醇提取原料药后所得滤液即为所述中药组合物。

7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述乙醇提取原料药为乙醇回流提取原料药。

8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述乙醇回流提取原料药为用5-7倍于原料药总重的50-90%乙醇回流提取原料药1-2次，每次60min。

9.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，还包括：

在60℃以下，将经乙醇提取后所得的滤液浓缩成稠膏。

10.根据权利要求9所述制备方法，其特征在于，所述稠膏的相对密度为1.10-1.15。