CN102757538A

CN102757538A - 一种智能型天然高分子-合成高分子共聚物微凝胶及其制备方法

Info

Publication number: CN102757538A
Application number: CN2012101385591A
Authority: CN
Inventors: 金勇�; 曹志峰; 漆瑞; 马春彦
Original assignee: Chengdu Organic Chemicals Co Ltd of CAS
Current assignee: Chengdu Organic Chemicals Co Ltd of CAS
Priority date: 2011-04-21
Filing date: 2012-04-23
Publication date: 2012-10-31

Abstract

本发明涉及一种智能型天然高分子-合成高分子共聚物微凝胶及其制备方法。该类微凝胶通过无皂乳液聚合而得到，由天然高分子和合成高分子组成，其中天然高分子为酪素、明胶、牛血清蛋白等天然两性聚电解质，合成高分子为具有温度响应性的烷基取代丙烯酰胺类聚合物。本发明所述的微凝胶具有pH和温度双重响应性，并且该微凝胶包含的生物大分子部分具有很好的生物相容性和生物降解性，其合成高分子部分具有温度响应性。因此，此类微凝胶可作为智能药物载体、控制释放材料和生物传感器等的基材，在生物医学和药学领域有着良好的应用前景。

Description

一种智能型天然高分子-合成高分子共聚物微凝胶及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种智能型微凝胶的制备方法，具体是一种具有pH、温度双重响应共聚物微凝胶及其制备方法，属于功能高分子材料和药剂辅料技术领域。

背景技术

微凝胶是一种交联的微粒子，其直径在50nm-5μm，内部结构为典型的网络结构。如果包含水溶性或水可溶胀的部分则可以把它看作水凝胶。环境响应性微凝胶是指当温度、pH值、离子强度等外部因素发生变化时，微凝胶内部随之发生溶胀或消溶胀行为，从而导致微凝胶的体积发生溶胀或收缩，并引起孔径度、流变性等性能变化的一类微凝胶。过去对单一刺激响应的微凝胶研究较多，但是随着人们对材料性能要求的不断提高，单一刺激响应的微凝胶已经不能满足一些特殊领域的应用，人们希望获得同时对两种或两种以上刺激产生多重响应的微凝胶。其中以pH和温度双重敏感的微凝胶的研究尤为活跃，因为pH和温度是容易得到又便于操作的刺激信号，同时也是生理、生物和化学***中的两个重要因素。具备温度和pH敏感性的双重响应微凝胶在生物、医学等领域具有良好的应用前景，如可用作药物分子的载体，通过pH或温度来控制药物分子的吸收和释放；用作生物活性分子的载体，既可保证生物分子不失活，又有较快的响应速度。此外，微凝胶还可用于化学分离、临床诊断等多种领域，因此，同时具备pH和温度双重响应微凝胶的研究受到了相当的重视。

中国专利CN1847473A公开了以N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸等为主单体，在交联剂和乳化剂存在，引发聚合制备pH及温度双重响应的微凝胶的方法，但该方法中使用了乳化剂，给后期的产品纯化增加了难度。程祥胜等(青岛大学学报2010，1，60)报道了以N-乙烯基己内酰胺和甲基丙烯酸为主单体，采用沉淀聚合制备了pH和温度双响应的共聚凝胶。李志菊等(合成橡胶工业2008，1，46)报道了以N-异丙基丙烯酰胺、乙酰乙酸基甲基丙烯酸乙酯和丙烯酸为单体，采用无皂乳液聚合制备了pH和温度双重响应的共聚物微凝胶。上述专利或文献中所涉及的微凝胶的制备方法都是基于合成高分子，存在着生物相容性和生物降解性差的缺点。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种可生物降解并且具有pH、温度双重响应的接枝共聚物微凝胶，该类微凝胶具有较好的生物相容性和生物降解性。并且该类微凝胶的天然高分子部分为两性聚电解质，在不同的pH介质中带有不同的电荷，可以通过静电相互作用选择性吸附带异种电荷的药物分子，并且可以通过控制介质的pH进行药物的选择性上载和释放。

本发明的目的之二在于提供一种制备该类共聚物微凝胶的简便方法，不仅聚合过程简单，可一次性完成，而且避免了乳化剂的使用，使产品的纯化简便易行。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

由天然生物高分子和烷基取代丙烯酰胺类单体，在交联剂存在下，通过无皂乳液聚合而制得具有pH、温度双重响应的接枝共聚物微凝胶，其中天然高分子的质量为25份，烷基取代丙烯酰胺类单体的质量为25～150份，交联剂的质量为0.25～7.5份，引发剂的质量为0.001～0.003份。

上述方案中，所述的微凝胶的制备工艺为下述工艺：将天然高分子与Na₂CO₃(或K₂CO₃)溶于去离子水中，在50℃水浴中搅拌至完全溶解，使体系的pH达到10.0～12.0之间，加入烷基取代丙烯酰胺类单体和交联剂，升温至60～85℃，通N₂气30min，加入引发剂，在N₂气保护下反应2～4h，则得到接枝共聚物微凝胶。得到的产物用蒸馏水充分透析(透析袋，截留分子量为10000)后，然后进行冷冻干燥，则得到目标产物酪素接枝N-异丙基丙烯酰胺的共聚物微凝胶。

上述工艺中所述的引发剂为烷基过氧化氢引发剂，如叔丁基过氧化氢、异丙基苯过氧化氢等中的一种或几种的混合物。

本发明涉及的pH、温度双重响应接枝共聚物微凝胶由天然生物高分子和温度响应性的烷基取代丙烯酰胺聚合物组成，不仅具有pH、温度双重响应性，而且具有很好的生物相容性和生物降解性，并且其制备方法简单，成本低，因此，该类聚合物在药物/DNA/酶的传递、药物缓释材料、生物传感器、智能涂料等方面具有很大的应用潜力。

具体实施方式

实施例一：

在带有搅拌、回流冷凝管、温度计和N₂气导管的四口瓶中，加入0.25g酪素、0.1gNa₂CO₃和50g去离子水，在50℃水浴中搅拌30min，然后加入1gN-异丙基丙烯酰胺和0.01g聚乙二醇二丙烯酸酯，搅拌15min，升温到80℃，通N₂30min，加入引发剂TBHP7.2x10^-4g(0.8mL10mmol/L)，N₂保护下反应2h。得到的产物用蒸馏水充分透析(透析袋，截留分子量为10000)后，然后进行冷冻干燥，则得到目标产物酪素接枝N-异丙基丙烯酰胺的共聚物微凝胶。其为低交联度的pH和温度双响应型微凝胶，溶胀率最小时的pH值为4.6，响应温度为32℃。

实施例二：

在带有搅拌、回流冷凝管、温度计和N₂气导管的四口瓶中，加入0.25g酪素、0.1g Na₂CO₃和50g去离子水，在50℃搅拌30min，然后加入1gN-异丙基甲基丙烯酰胺和0.01gN，N-亚甲基双丙烯酰胺，搅拌15min，升温到80℃，通N₂30min，加入引发剂TBHP7.2x10^-4g(0.8mL10mmol/L)，N₂保护下反应2h。得到的产物用蒸馏水充分透析(透析袋，截留分子量为10000)后，然后进行冷冻干燥，则得到目标产物酪素接枝N-异丙基丙烯酰胺的共聚物微凝胶。其为低交联度的pH和温度双响应型微凝胶，溶胀率最小时的pH值为4.6，响应温度为32℃。

实施例三：

在带有搅拌、回流冷凝管、温度计和N₂气导管的四口瓶中，加入0.25g明胶、0.1g Na₂CO₃和50g去离子水，在50℃搅拌30min，然后加入1gN，N-二乙基丙烯酰胺和0.03gN，N-亚甲基双丙烯酰胺，搅拌15min，升温到80℃，通N₂30min，加入引发剂TBHP7.2x10^-4g(0.8mL10mmol/L)，N₂保护下反应2h。得到的产物用蒸馏水充分透析(透析袋，截留分子量为10000)后，然后进行冷冻干燥，则得到目标产物明胶接枝N-异丙基丙烯酰胺的共聚物微凝胶。其为中等交联度的pH和温度双响应型微凝胶，溶胀率最小时的pH值为4.8，响应温度为32℃。

实施例四：

在带有搅拌、回流冷凝管、温度计和N₂气导管的四口瓶中，加入0.25g明胶、0.2gNa₂CO₃和50g去离子水，在50℃搅拌30min，然后加入1.5g N-乙基甲基丙烯酰胺和0.075gN，N-亚甲基双丙烯酰胺，搅拌15min，升温到80℃，通N₂30min，加入引发剂TBHP7.2x10^-4g(0.8mL 10mmol/L)，N₂保护下反应2h。得到的产物用蒸馏水充分透析(透析袋，截留分子量为10000)后，然后进行冷冻干燥，则得到目标产物明胶接枝N-异丙基丙烯酰胺的共聚物微凝胶。其为高交联度的pH和温度双响应型微凝胶，溶胀率最小时的pH为4.8，响应温度为32℃。

实施例五：

在带有搅拌、回流冷凝管、温度计和N₂气导管的四口瓶中，加入0.25g牛血清蛋白、0.1g Na₂CO₃和48.2g去离子水，在50℃搅拌30min，然后加入1.25g N-乙基丙烯酰胺和0.045gN，N-亚甲基双丙烯酰胺，搅拌15min，升温到80℃，通N₂30min，加入引发剂TBHP7.2x10^-4g(0.8mL 10mmol/L)，N₂保护下反应2h。得到的产物用蒸馏水充分透析(透析袋，截留分子量为10000)后，然后进行冷冻干燥，则得到目标产物牛血清蛋白接枝N-异丙基丙烯酰胺的共聚物微凝胶。其为中等交联度的pH和温度双响应型微凝胶，溶胀率最小时的pH值为4.7，响应温度为32℃。

实施例六

在带有搅拌、回流冷凝管、温度计和N₂气导管的四口瓶中，加入0.25g牛血清蛋白、0.1g Na₂CO₃和48.2g去离子水，在50℃搅拌30min，然后加入1.5g N-环丙基丙烯酰胺和0.075g聚乙二醇二甲基丙烯酸酯，搅拌15min，升温到80℃，通N₂30min，加入引发剂TBHP7.2x10^-4g(0.8mL 10mmol/L)，N₂保护下反应2h。得到的产物用蒸馏水充分透析(透析袋，截留分子量为10000)后，然后进行冷冻干燥，则得到目标产物牛血清蛋白接枝N-异丙基丙烯酰胺的共聚物微凝胶。其为高交联度的pH和温度双响应型微凝胶，溶胀率最小时的pH为4.7，响应温度为32℃。

Claims

1.一种pH、温度双重响应微凝胶的制备方法，其特征在于：该类微凝胶是由天然高分子、烷基取代丙烯酰胺类单体在交联剂存在的情况下通过无皂乳液聚合得到；其中天然高分子的质量为25份，烷基取代丙烯酰胺类单体的质量为25～150份，交联剂的质量为0.25～7.5份，引发剂的质量为0.001～0.003份。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于无皂乳液聚合工艺为下述工艺：将天然高分子与Na₂CO₃(或K₂CO₃)溶于去离子水中，在50℃水浴中搅拌至完全溶解，使体系的pH达到10.0～12.0之间，加入烷基取代丙烯酰胺类单体和交联剂，升温至60～85℃，通N₂气30min，加入引发剂，在N₂气保护下反应2～4h，则得到接枝共聚物微凝胶；得到的产物用蒸馏水充分透析(透析袋，截留分子量为10000)后，然后进行冷冻干燥，则得到目标产物酪素接枝N-异丙基丙烯酰胺的共聚物微凝胶。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于该类微凝胶中的天然高分子部分为具有良好生物相容性、生物降解性的酪素、明胶、牛血清蛋白这些天然两性聚电解质中的一种或几种的混合物；合成高分子部分具有温度响应性，是通过聚合反应而得，所用单体为N，N-二乙基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-异丙基甲基丙烯酰胺、N-环丙基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N-乙基甲基丙烯酰胺中的一种或几种的混合物；所用的交联剂为N，N′-亚甲基双丙烯酰胺、N，N′-八亚甲基双丙烯酰胺、N，N′-十二烷亚甲基双丙烯酰胺、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯以上水溶***联剂中的一种或几种的混合物；无皂乳液聚合所用的引发剂为烷基过氧化氢引发剂。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述烷基过氧化氢引发剂为叔丁基过氧化氢、异丙基苯过氧化氢中的一种或几种的混合物。