CN102757385A - 二芳基喹啉类似物的制备与用途 - Google Patents
二芳基喹啉类似物的制备与用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102757385A CN102757385A CN2011101064435A CN201110106443A CN102757385A CN 102757385 A CN102757385 A CN 102757385A CN 2011101064435 A CN2011101064435 A CN 2011101064435A CN 201110106443 A CN201110106443 A CN 201110106443A CN 102757385 A CN102757385 A CN 102757385A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- reaction
- ring
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及一种具有金刚烷桥环类和具有光学活性的苯基二芳基喹啉类似物,即通式I所示的新型二芳基取代喹啉类化合物,其可药用加酸成盐。部分化合物的药理活性筛选结果显示其对结核方面有很好的抑制作用,明显优于CN101525316中所涉及到的衍生物,尤其是接上光学活性的苯基类化合物时,产生的一对非对映异构体,对草分枝杆菌M.phlei1180的抗结核MIC(ug/mL)更低。本发明化合物特别定义如下:其中R1彼此独立的为溴,R2为独立的甲氧基,R3为任选取代的金刚烷基类桥环化合物和具有光学活性的苯基类化合物,q=1或2,R4和R5独立的为氢,甲基等,R6是氢,r=0或1,且R7为氢。本发明还提供了所述化合物的制备方法,其制备方法简单,易操作。
Description
技术领域:
本发明涉及合成药物化学技术领域,具体涉及具有桥环类结构和具有光学活性的苯基结构的二芳基喹啉类似物及其制备方法,还涉及该类似物在抗结核方面的应用。
背景技术:
结核病是由结核分枝杆菌(简称结核菌)引发的传染性疾病,由于抗结核药物的应用,结核病一度得到有效控制。最早出现的有效抗结核病药是链霉素(SM)。对氨基水杨酸钠(PAS)被应用于临床后发现,SM加PAS的治疗效果优于单用SM或PAS,而且可以防止结核杆菌产生耐药性。发明异烟肼(INH)后对单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比试验,结果再次证明了联合用药的优势。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案,即SM+INH+PAS,后者可根据药源和患者的耐受性将其中的PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫脲(TB )。20世纪70年代,随着利福平(RFP)进入临床应用以及对吡嗪酰胺(PZA)的重新认识,短程化疗成为结核病治疗研究的最大热点,并取得了令人瞩目的成就。21世纪抗结核病药物研究获得了进一步的发展,其中最引人注目的是比利时研究人员Trufot-Pernot C合成出一种具有新的活性机理的抗结核药物,其代号为TMC-207(曾用名R207910),并推测TMC-207的活性机理是对ATP合成酶的质子泵具有抑制作用。此化合物已完成Ⅱ期临床(MIC = 0.06 μg mL-1),预计在2012年上市。需要指出的是在I期临床研究发现,TMC 207经由细胞色素同功酶代谢,故在与利福平这一强力细胞色素同功酶诱导剂联用时的血药浓度将降低约50%。在合成TMC-207过程中共产生两对光学异构体,其中构型为R,S型的为TMC-207,【a】 = -166.98(c=0.505g/100mL in DMF),其余光学异构体活性稍差些。
发明内容:
本发明的目的在于提供金刚烷基类桥环和具有光学活性的苯基类二芳基喹啉类似物,同时也提供了其相对应的不对称合成制备方法及上述类似物在抗结核方面的应用。其药理活性筛选结果明显优于CN101525316中所提及到衍生物,尤其是接上光学活性的苯基类化合物时,产生的一对非对映异构体,对草分枝杆菌M.phlei 1180的抗结核MIC(ug/mL)更低。本发明涉及结构通式如下所示的化合物,包括其光学异构体及互变异构体,该类似物可加酸成盐药用。
其中:
R1是氢,卤素,氰基,羟基,卤代烷基,烷氧基,烷氧基烷基,烷硫基,烷硫基烷基,Ar,Ar-烷基或二(Ar)烷基;
R3是任选取代的金刚烷基类桥环化合物和具有光学活性的苯基类化合物;
q是等于0,1,2,3或4的整数;
R4,R5可以独立地为氢,苄基和烷基或R4和R5与它们所连接的N一起形成下述集团:咪唑烷基,2-咪唑烷基,3-咪唑烷基,吡咯基,2H-吡咯基,2-吡咯啉基,吡咯烷基,***基,吡唑基,哌嗪基,哒嗪基,吡嗪基,三嗪基,吗啉基,硫代吗啉基,所述基团可任选被羟基,卤素,烷基,氨基,卤代烷基,烷硫基烷基,烷氧基烷基或嘧啶基取代;
R6是烷氧基,烷硫基,卤素,氢,卤代烷基,烷硫基烷基,烷氧基烷基,Ar-烷基或二(Ar)烷基;
R7是氢,烷基,Ar;
卤素为氟,氯,溴或碘的取代基;
卤代烷基是选自3~6饱和碳原子形成的环状饱和烃或具有1~6饱和碳原子形成的直链或支链饱和烃基;
一 . 以下合成路线a描述了本发明金刚烷基桥环类二芳基喹啉类似物的制备方法。
合成路线a:
I 2: 将化合物I 1与金刚烷胺(摩尔比为1:10范围内)置于茄型瓶中,用DMF溶解,K2CO3作为缚酸剂,NaI作为催化剂,在80℃下搅拌6 h,反应毕。用适量的乙酸乙酯萃取,合并有机相,并用饱和食盐水反复洗涤有机相,真空条件下浓缩有机相乙酸乙酯,流动相为石油醚:乙酸乙酯=30:1条件下,硅胶柱层析纯化得I 2。
I 3: 将化合物I 2与三乙胺(摩尔比为1: 10范围内)加入到茄型瓶中,用干燥过的二氯甲烷溶解,温度在-10~10℃下搅拌15min后,滴加用二氯甲烷稀释后的酰卤,维持在-10~10℃环境下2~10h后,室温下再保持1~5 h,反应毕。在冰浴条件下,向反应瓶中加入10%碳酸钠水溶液,调至体系pH为9.0~8.0,用适量的氯仿萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,在流动相为石油醚/乙酸乙酯条件下,硅胶柱层析纯化得白色泡沫状固体I 3。
I 4 : 将化合物I 3与伯胺类或仲胺类化合物(摩尔比为1:10范围内)置于茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,在20~100℃环境下反应24h,反应毕,用适量的乙酸乙酯萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂后,用氯仿/甲醇或石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂,硅胶柱层析纯化得类白色目标产物I 4。
二. 以下合成路线b描述了本发明中具有光学活性的(S)-(-)-1-苯基乙胺基类二芳基喹啉类似物的不对称合成制备方法。
合成路线b:
I 5~I 5# 将化合物I 1与(S)-(-)-1-苯基乙胺(摩尔比为1:10范围内)加入到茄型瓶中,用DMF溶解,K2CO3作为缚酸剂,NaI作为催化剂,在70℃下搅拌6h,TLC显示原料I 1已经全部反应,两个圆状浓斑点紧挨着为新生成点,反应毕。用适量的乙酸乙酯萃取,合并有机相,并用饱和食盐水反复洗涤有机相,真空浓缩二氯甲烷,在流动相为石油醚:***=100:1条件下,硅胶柱层析纯化分别得具有光学活性的I 5与I 5#。
I 6~I 6# 将化合物I 5(或I 5#)与三乙胺(摩尔比为1:10范围内)加入到100 mL茄型瓶中,用干燥的二氯甲烷溶解,在-10 ℃下搅拌15 min后,滴加用二氯甲烷稀释后的酰卤,维持在-10~10 ℃环境下2 h后,室温下再反应1h,反应毕。冰浴下向反应瓶中加入10%碳酸钠水溶液,调至体系pH为8.0,再用氯仿萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,在流动相为石油醚:乙酸乙酯=8:1条件下,硅胶柱层析纯化得白色泡沫状固体I 6(或I 6#)。
I 7~I 7# 将化合物I 6(或I 6#)与伯胺或仲胺类化合物(摩尔比为1:10范围内)置于茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,在20℃~回流温度范围内油浴下反应0.5~30 h后,反应毕,再用适量的乙酸乙酯萃取,合并有机相,最后用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,真空浓缩二氯甲烷后,用甲醇/氯仿的混合溶剂为洗脱剂,硅胶柱层析纯化得白色泡沫状目标产物I 7(或I 7#)。
三. 以下合成路线c描述了本发明中具有光学活性的(S)-4-甲氧基-1-苯基乙胺基类二芳基喹啉类似物的不对称合成制备方法。
合成路线c:
I 8~I 8# 将化合物I 1与((S)-4-甲氧基-1-苯基乙胺(摩尔比为1:10范围内)加入到茄型瓶中,用DMF溶解,K2CO3作为缚酸剂,NaI作为催化剂,在70℃下搅拌6h,TLC显示原料I 1已经全部反应,两个圆状浓斑点紧挨着为新生成点,反应毕。用适量的乙酸乙酯萃取,合并有机相,并用饱和食盐水反复洗涤有机相,真空浓缩二氯甲烷,在流动相为石油醚:***=100:1条件下,硅胶柱层析纯化分别得具有光学活性的I 8与I 8#。
I 9~I 9# 将化合物I8(或I 8#)与三乙胺(摩尔比为1:10范围内)加入到茄型瓶中,用干燥的二氯甲烷溶解,在-10~10 ℃下搅拌15min后,滴加用二氯甲烷稀释后的酰卤,维持在-10~10℃环境下2h后,室温下再反应1h,反应毕。冰浴下向反应瓶中加入10%碳酸钠水溶液,调至体系pH为8.0,再用氯仿萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,在流动相为石油醚:乙酸乙酯=8:1条件下,柱层析纯化得白色泡沫状固体I 9(或I 9#)。
I 10~I 10# 将化合物I 9(或I 9#)与伯胺或仲胺类化合物(摩尔比为1:10范围内)置于茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,在20℃~回流温度范围内油浴下反应0.5~30h内,反应毕,用适量的乙酸乙酯萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,真空浓缩二氯甲烷后,用甲醇/氯仿的混合溶剂为洗脱剂,柱层析纯化得白色泡沫状目标产物I 10(或I 10#)。
本发明制备的金刚烷基类桥环和具有光学活性的苯基类二芳基喹啉类似物,具有较好的抗结核作用,其制备方法简单,易操作。
具体实施方式:
通过下述实例将有助于理解本发明,但不能局限本发明的内容。
按照合成路线a的合成方式,选择适当的原料与试剂即可制备实施例I-01~I-13的金刚烷基桥环类二芳基喹啉类似物。
实施例I-01 :N-[(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基]-2–二甲胺基-N-(金刚烷-1-基)乙酰胺的合成
将化合物I 1与金刚烷胺(摩尔比为1:4)置于150mL茄型瓶中,用DMF溶解,K2CO3作为缚酸剂,NaI作为催化剂,在80℃下搅拌6h,反应毕。用(100mL×3)乙酸乙酯萃取,合并有机相,并用饱和食盐水反复洗涤有机相,真空条件下浓缩乙酸乙酯,在流动相为石油醚:乙酸乙酯=30:1条件下,硅胶柱层析纯化得I 2。收率为65.8%,MS(E SI(+)): m/z 477 (M+H+)。
将化合物I 2与三乙胺(摩尔比为1:3)加入到100mL茄型瓶中,用干燥过的二氯甲烷溶解,在-10℃下搅拌15min后,滴加用二氯甲烷稀释后的氯乙酰氯,维持在-10℃环境下反应2h后,室温下再保持1h,反应毕。在冰浴条件下,向反应瓶中加入10%碳酸钠水溶液,调至体系pH为9.0,用氯仿(100mL×3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,在流动相为石油醚:乙酸乙酯=10:1条件下,硅胶柱层析纯化得白色泡沫状固体I 3。收率为95.8%,MS(E SI(+)): m/z 553 (M+H+)。
将化合物I 3与二甲胺(摩尔比为1:1.2)置于50mL茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,温度在50℃下反应1h,反应毕,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂后,用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱剂,硅胶柱层析纯化得类白色目标产物实施例I-01。产率为60.1%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 8.43(s,1H,quinoline ring 8-H),7.64-7.50 (m,3H,quinoline ring 4-H,5-H,7-H) 7.20-7.35(m,5H,benzene ring),5.47 (s,1H,ArCH), 4.01(d,3H,OCH3), 3.63-3.67(m,2H,COCH2),2.03(s,6H, 2 × NH3),1.56-1.72(m,17H,COCH2,amantadine), MS(ESI(+)): m/z 563 (M+H+)
实施例I-02 :N-[(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基]-2–二乙胺基-N-(金刚烷-1-基)乙酰胺的合成
将化合物I 3与二乙胺(摩尔比为1:1.2)置于50mL茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,温度在50℃下反应3h,反应毕,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂后,用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱剂,硅胶柱层析纯化得类白色目标产物实施例I-02,产率为75.3%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 8.01(s,1H,quinoline ring 8-H),7.58-7.87(m,3H,quinoline ring 4-H, 5 – H, 7- H) 7.05-7.30(m,5H,benzene ring),6.46(s,1H,ArCH), 3.98(d,3H,OCH3), 3.63-3.67(m,2H,COCH2), 2.06- 2.64(m, 15H, COCH2,2×NH2, amantadine), 0.82(m,6H, 2×CH3), 1.66(m,6H, amantadine), M(ESI(+)): m/z 591 (M+H+)
实施例I-03 :N-[(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基]-2–甲乙胺基-N-(金刚烷-1-基)乙酰胺的合成
将化合物I 3与甲乙胺(摩尔比为1:1.1)置于50mL茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,温度在60℃下反应2h,反应毕,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂后,用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱剂,硅胶柱层析纯化得类白色目标产物实施例I-03,产率为77.0%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 8.12(s,1H,quinoline ring 5-H), 7.58-7.93(m,3H,quinoline ring 4-H,5-H,7-H),7.20 - 7.29(m,5H,benzene ring), 6.47(s,1H,ArCH),3.98(d, 3H,OCH3 ), 1.61-1.76(m,5H,NCH3,NCH2), 0.86 (t,3H, J= 6. 9),3. 63 -3.67(m,2H,COCH2), 2.10-2.38(m,15H, NCH3,COCH2, amantadine ), 0.82-1.85(m,5H, amantadine), MS,(E SI(+)): m/z 577 (M+H+)
实施例I-04 :N-[(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基]-2–(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(金刚烷-1-基)乙酰胺的合成
将化合物I 3与N-甲哌嗪(摩尔比为1:2)置于50mL茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,温度在70℃下反应4h,反应毕,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂后,用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱剂,硅胶柱层析纯化得类白色目标产物实施例I-04,产率为65.8%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 8.02(s,1H,quinoline ring 5-H), 7.87(d, J=1.8,quinoline ring 8-H). 7.70- 7. 8 2 (m,2H, quinoline ring 4-H,7-H),7.04-7.27(m,5H,benzene ring), 6.46(s,1H,ArCH), 3.99(s,3H,OCH3), 2.06-2.43 (m,22H,COCH2,NCH3,4×NH2, amantadine), 125-1.65(m,6H, amantadine),MS,(ESI(+)): m/z 618 (M+H+)
实施例I-05 :N-[(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基]-2–吗啉基-N-(金刚烷-1-基)乙酰胺的合成
将化合物I 3与吗啉(摩尔比为1:2)置于50mL茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,温度在65℃下反应4h,反应毕,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂后,用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱剂,硅胶柱层析纯化得类白色目标产物实施例I-05,产率为50.8%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 8.02(s,1H,quinoline ring 5-H),7.70-7.87(m,2H,quinoline ring 4-H,7-H,8- H ),7. 06 -7.62(m,5H,benzene ring), 6.47(s,1H,ArCH), 4.00(s,3H,OCH3), 3.57-3.63(m,4H,2×OCH2), 2.34(s,2H,COCH2), 2. 27 -2.34(m,6H,amantadine),2.11(br,4H, 2×NCH2),1.63-1.70(m,9H,amantadine), MS,(ESI(+)): m/z 605 (M+H+)
实施例I-06 :N-[(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基]-2–(金刚烷-1-基)-N-(金刚烷-1-基)乙酰胺的合成
将化合物I 3与金刚烷胺(摩尔比为1:4)置于50mL茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,温度在90℃下反应12h,反应毕,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂后,用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱剂,硅胶柱层析纯化得类白色目标产物实施例I-06,产率为64.1%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 7.97(s,1H,quinoline ring 5-H), 7.07-7.35(m,3H,quinoline ring 4-H,7-H, 8- H ), 7.04 – 7.27(m,5H,benzene ring),6.57(s,1H,ArCH),4.01(s,3H,OCH3),1.77-2.38(m,32H,COCH2,2×amantadine),MS,(E SI (+)): m/z 669 (M+H+)
实施例I-07 :N-[(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基]-3–二甲胺基-N-(金刚烷-1-基)乙酰胺的合成
将化合物I 2与三乙胺(摩尔比为1:3)加入到100mL茄型瓶中,用干燥过的二氯甲烷溶解,在-10℃下搅拌15min后,滴加用二氯甲烷稀释后的氯丙酰氯,维持在-10℃环境下2h后,室温下再保持1h,反应毕。冰浴条件下向反应瓶中加入10%碳酸钠水溶液,调至体系pH为9.0,用氯仿(100mL×3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,在流动相为是石油醚:乙酸乙酯=10:1条件下,硅胶柱层析纯化得白色泡沫状固体I 3# 。MS,收率为90.2%,MS,(E SI(+)): m/z 577 (M+H+)
将化合物I 3#与二甲胺(摩尔比为1:1.2)置于50mL茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,温度在80℃下反应20h,反应毕,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂后,用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱剂,硅胶柱层析纯化得类白色目标产物实施例I-07,产率为76.3%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 8.10(s,1H,quinoline ring 5-H), 7.90(d,1H,J=1.8,quinoline ring 8- H ) , 7.07- 7. 3 5 (m,2H,quinoline ring 4-H,7-H,)7.23-7.34(m,5H,benzene ring), 6.46(s,1H,ArCH), 3.99(s,3H,OCH3), 2.10 -2. 40 (m, 12 H,COCH2CH2amantadine) ,1.61-1.80(m,7H, amantadine ),1.06(s,6H,2×NH3) , MS,(ESI(+)): m/z 577 (M+H+)
实施例I-08 :N-[(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基]-3–吗啉基-N-(金刚烷-1-基)乙酰胺的合成
将化合物I 3#与吗啉(摩尔比为1:2)置于50mL茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,温度在90℃下反应17h,反应毕,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂后,用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱剂,硅胶柱层析纯化得类白色目标产物实施例I-08,产率为66.9%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 7.90(s,1H,quinoline ring 5-H), 7.59-7.86(m,3H,quinoline ring 4-H,7-H, 8- H ) ,7.06-7.32(m,5H,benzene ring),6.45(s,1H,ArCH),4.00(s,3H,OCH3),3.51(br,4H,2×OCH2),2.04-2.37(m, 16 H, COCH2CH2, 2×CH2N, amantadine),1.66(br.5H, amantadine), MS,(ESI(+)): m/z 619 (M+H+)
实施例I-09:N-[(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基]-3–哌啶基-N-(金刚烷-1-基)乙酰胺(bf-09)的合成
将化合物I 3#与哌啶(摩尔比为1:1.5)置于50mL茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,温度在90℃下反应15h,反应毕,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂后,用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱剂,硅胶柱层析纯化得类白色目标产物实施例I-09,产率为80.5%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 7.92(s,1H,quinoline ring 5-H), 7.60-7.85(m,3H,quinoline ring 4-H,7-H, 8- H ),7.05-7.32(m,5H,benzene ring), 6.44(s,1H,ArCH),4.00(s,3H,OCH3),1.97-2.36(m,15H,COCH2CH2, 2×NCH2, amantadine), 1.25-1.71(m,14H, amantadine ), MS,(ESI(+)): m/z 617 (M+H+)
实施例I-10:N-[(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基]-3–(1H-咪唑-1-基)-N-(金刚烷-1-基)乙酰胺的合成
将化合物I 3#与咪唑(摩尔比为1:3)置于50mL茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,温度在100℃下反应20h,反应毕,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂后,用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱剂,硅胶柱层析纯化得类白色目标产物实施例I-10,产率为72.4%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 7.57-7.82(m,3H,quinoline ring 5-H,,7-H,8-H ),7.42(s,1H,quinoline,ring 4- H), 7. 26 -7.35(m,4H,benzene ring),7.11(br,1H,p-benzene ring), 6.97-7.11 (m,1H,imidazole),6.73(s,1H,ArCH), 6. 47 (s,1H, imidazole), 4.11-4.22(m,1H,imidazole), 3.97(s,3H,OCH3), 1.97-2.34(m,12H,COCH2CH2 amantadine), 1.61-1.71 (m,7H, amantadine), MS,(ESI(+)): m/z 600 (M+H+)
实施例I-11:N-[(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基]-2–环己胺基-N-(金刚烷-1-基)乙酰胺的合成
将化合物I 3与环己胺(摩尔比为1:2.5)置于50mL茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,温度在110℃下反应24h,反应毕,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂后,用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱剂,硅胶柱层析纯化得类白色目标产物实施例I-11,产率为80.8%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 8.10(s,1H,quinoline ring 5-H), 8.04(s,1H,quinoline ring 8-H),7.58-7.84(m, 2H, quinoline ring 4-H,7-H,), 7.04-7.32(m,5H,benzene ring),6.54(s,1H,ArCH),4.00(s,3H,OCH3),2.93-2.99(m,1H, N H),2.01-2.37(m,12H, COCH2 ,cyclohexane, amantadine ), 0.89-1.71(m,16H, cyclohexane, amantadine ), MS,(E SI(+)): m/z 617 (M+H+)
实施例I-12:N-[(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基]-2–哌啶基-N-(金刚烷-1-基)乙酰胺的合成
将化合物I 3与哌啶(摩尔比为1:2)置于50mL茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,温度在95℃下反应16h,反应毕,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂后,用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱剂,硅胶柱层析纯化得类白色目标产物实施例I-12,产率为63.5%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 8.06(s,1H,quinoline ring 5-H), 7.59-7.87(m,2H,quinoline ring 4-H,7-H, 8-H), 7. 07 -7.29(m,5H,benzene ring),6. 46(s,1H,ArCH),3.99(s,3H,OCH3), 4.07(br,4H,2×NCH2CH 2), 2.05-2.69 (m, 15H, COCH2,2×NCH2, amantadine ), 1.60-1.71(m,6H, amantadine), 1.24-1.33(m,2H,NCH2CH2CH 2), MS,(ESI(+)): m/z 603 (M+H+)
按照合成路线b的合成方式,选择适当的原料与试剂即可制备实施例I-13~I-16的具有光学活性的苯基二芳基喹啉类似物。
实施例 I-13:N-[(6-溴-2-甲氧基喹啉-(S)-3-基)苯基甲基]-2–二甲胺基-N-((S)-4-甲氧基-1-苯基乙胺)乙酰胺的合成
将化合物I 1与(S)-4-甲氧基-1-苯基乙胺(摩尔比为1:1.1)加入到150mL茄型瓶中,用DMF溶解,K2CO3作为缚酸剂,NaI作为催化剂,在70℃下搅拌6h,TLC显示原料I 1已经全部反应,两个圆状浓斑点紧挨着为新生成点,反应毕。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合并有机相,并用饱和食盐水反复洗涤有机相,真空浓缩二氯甲烷,在流动相为石油醚:***=100:1条件下,硅胶柱层析纯化分别得具有光学活性的I 8。收率为19.1%,MS,(ESI(+)): m/z 477(M+H+)
将化合物I 8与三乙胺(摩尔比为1:3)加入到100mL茄型瓶中,用干燥的二氯甲烷溶解,在-10℃下搅拌15min后,滴加用二氯甲烷稀释后的酰卤,维持在-10℃环境下2h后,室温下再反应1h,反应毕。冰浴下向反应瓶中加入10%碳酸钠水溶液,调至体系pH为8.0,再用氯仿(100mL×3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,在流动相为石油醚:乙酸乙酯=8:1条件下,硅胶柱层析纯化得白色泡沫状固体I 9。收率94.0%,MS,(ESI(+)): m/z 553(M+H+)
将化合物I 9与二甲胺(摩尔比为1:1.2)置于50mL茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,温度在50℃油浴下反应2h,反应毕,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,真空浓缩二氯甲烷后,用甲醇:氯仿=1:20的混合溶剂为洗脱剂,硅胶柱层析纯化得白色泡沫状目标产物I-13, 产率为68.2%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 8.30(s,1H,quinoline ring 5-H), 7.91-8.02(m,4H,quinoline ring 4-H,7-H, 8-H), 6. 97-7.25(m,9H,2×benzene ring), 5.87(q,J=6.8Hz,1H,p-OCH3PhCHCH3),. 598(s,1H,ArCH), 4.01(s,3H,OCH3), 3. 9 2(s,3H,p-ArOCH3), 3.75(s,2H,COCH2), 2.91(s,6H,2× NCH3), 1.42(d,J=6.8Hz,3H, p-OCH3PhCHCH 3),MS,(E S I (+)): m/z 562 (M+H+)
实施例 I-14:N-[(6-溴-2-甲氧基喹啉-(R)-3-基)苯基甲基]-2–二甲胺基-N-((S)-4-甲氧基-1-苯基乙胺)乙酰胺的合成
将化合物I 1与(S)-4-甲氧基-1-苯基乙胺(摩尔比为1:1.1)加入到150mL茄型瓶中,用DMF溶解,K2CO3作为缚酸剂,NaI作为催化剂,在70℃下搅拌6h,TLC显示原料I 1已经全部反应,两个圆状浓斑点紧挨着为新生成点,反应毕。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合并有机相,并用饱和食盐水反复洗涤有机相,真空浓缩二氯甲烷,在流动相为石油醚:***=100:1条件下,硅胶柱层析纯化分别得具有光学活性的I 8#。产率为20.1%,MS,(ESI(+)): m/z 477(M+H+)
将化合物I 8#与三乙胺(摩尔比为1:3)加入到100mL茄型瓶中,用干燥的二氯甲烷溶解,在-10℃下搅拌15min后,滴加用二氯甲烷稀释后的酰卤,维持在-10℃环境下2h后,室温下再反应1h,反应毕。冰浴下向反应瓶中加入10%碳酸钠水溶液,调至体系pH为8.0,再用氯仿(100mL×3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,在流动相为石油醚:乙酸乙酯=8:1条件下,硅胶柱层析纯化得白色泡沫状固体I 9#。收率95.6%,MS,(ESI(+)): m/z 553(M+H+)
将化合物I 9#与二甲胺(摩尔比为1:1.2)置于50mL茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,温度在55℃油浴下反应1h,反应毕,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,真空浓缩二氯甲烷后,用甲醇:氯仿=1:15的混合溶剂为洗脱剂,硅胶柱层析纯化得白色泡沫状目标产物I-14, 产率为77.1%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 8.31(s,1H,quinoline ring 5-H), 7.93-8.00(m,4H,quinoline ring 4-H,7-H, 8-H), 6. 99-7.24(m,9H,2×benzene ring), 5.89(q,J=6.9Hz,1H,p-OCH3PhCHCH3), 6.00(s,1H,ArCH), 4.11(s,3H,OCH3), 4.01(s,3H,p-ArOCH3), 3.78(s,2H,COCH2),2.93(s,6H,2 ×NCH3),1.42(d,J=6.9Hz,3H, p-OCH3PhCHCH 3), MS, (E S I(+)): m/z 562 (M+H+)
实施例 I-15:N-[(6-溴-2-甲氧基喹啉-(S)-3-基)苯基甲基]-2–二甲胺基-N-((S)-1-苯基乙胺)乙酰胺的合成
将化合物I 1与(S)-(-)-1-苯基乙胺(摩尔比为1:1.1)加入到150mL茄型瓶中,用DMF溶解,K2CO3作为缚酸剂,NaI作为催化剂,在70℃下搅拌6h,TLC显示原料I 1已经全部反应,两个圆状浓斑点紧挨着,为新生成点,反应毕。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合并有机相,并用饱和食盐水反复洗涤有机相,真空浓缩二氯甲烷,在流动相为是石油醚:***=100:1条件下,硅胶柱层析纯化分别得具有光学活性的I 5。收率22.5%,MS,(ESI(+)): m/z 447(M+H+)。
将化合物I 5与三乙胺(摩尔比为1:3)加入到100mL茄型瓶中,用干燥的二氯甲烷溶解,在-10℃下搅拌15min后,滴加用二氯甲烷稀释后的酰卤,维持在-10℃环境下2h后,室温下再反应1h,反应毕。冰浴下向反应瓶中加入10%碳酸钠水溶液,调至体系pH为8.0,再用氯仿(100mL×3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,在流动相为石油醚:乙酸乙酯=8:1条件下,硅胶柱层析纯化得白色泡沫状固体I 6。收率92.1%, MS,(ESI(+)): m/z 523(M+H+)。
将化合物I 6与二甲胺(摩尔比为1:1.2)置于50mL茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,温度在60℃油浴下反应1.5h,反应毕,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,真空浓缩二氯甲烷后,用甲醇:氯仿=1:20的混合溶剂为洗脱剂,柱层析纯化得白色泡沫状目标产物实施例I-15, 产率为64.9%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 8.29(s,1H,quinoline ring 5-H), 7.89-7.99(m,4H,quinoline ring 4-H,7-H, 8-H), 6. 97-7.20(m,9H,2×benzene ring), 5.84(q,J=6.8Hz,1H,p-OCH3PhCHCH3), 5.98(s,1H,ArCH),4.01(s,3H,OCH3), 3. 6 8(s,2H,COCH2),2.91(s,6H,2 ×NCH3),1.40(d,J=6.8Hz,3H, p-OCH3PhCHCH 3), MS,(ESI(+)): m/z 532 (M+H+)
实施例 I-16:N-[(6-溴-2-甲氧基喹啉-(R)-3-基)苯基甲基]-2–二甲胺基-N-((S)-1-苯基乙胺)乙酰胺的合成
将化合物I 1与(S)-(-)-1-苯基乙胺(摩尔比为1:1.1)加入到150mL茄型瓶中,用DMF溶解,K2CO3作为缚酸剂,NaI作为催化剂,在70℃下搅拌6h,TLC显示原料I 1已经全部反应,两个圆状浓斑点紧挨着为新生成点反应毕。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合并有机相,并用饱和食盐水反复洗涤有机相,真空浓缩二氯甲烷,在流动相为是石油醚:***=100:1条件下,硅胶柱层析纯化分别得具有光学活性的I 5#。收率为26.2%,MS,(ESI(+)): m/z 447(M+H+)。
将化合物I 5#与三乙胺(摩尔比为1:3)加入到100 mL茄型瓶中,用干燥的二氯甲烷溶解,在-10 ℃下搅拌15 min后,滴加用二氯甲烷稀释后的酰卤,维持在-10℃环境下2 h后再室温下反应1 h,反应毕。冰浴下向反应瓶中加入10%碳酸钠水溶液,调至体系pH为8.0,最后用氯仿(100mL×3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,在流动相为石油醚:乙酸乙酯=8:1条件下,硅胶柱层析纯化得白色泡沫状固体I 6# MS,收率91.6%,MS,(ESI(+)): m/z 523(M+H+)。
将化合物I 6#与二甲胺(摩尔比为1:1.2)置于50 mL茄型瓶中,加入DMF溶解,三乙胺作为缚酸剂,四正丁基碘化铵为催化剂,在60℃油浴下反应2h,反应毕,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,真空浓缩二氯甲烷后,用甲醇:氯仿=1:20的混合溶剂为洗脱剂,柱层析纯化得白色泡沫状目标产物实施例I-16, 产率为70.5%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 8.29(s,1H,quinoline ring 5-H), 7.89-7.99(m,4H,quinoline ring 4-H,7-H, 8-H), 6. 97-7.20(m,9H,2×benzene ring), 5.84(q,J=6.9Hz,1H,p-OCH3PhCHCH3), 5.98(s,1H,ArCH),4.05(s,3H,OCH3), 3. 6 9(s,2H,COCH2), 2.93(s,6H,2× NCH3), 1.41(d,J=6.9Hz,3H, p-OCH3PhCHCH 3), MS,(ESI(+)): m/z 532 (M+H+)。
化合物药理实施例:
采用纸片法,测定从实施例I-01~16化合物对草分枝杆菌M.phlei 1180的抗结核抑制作用。在斜面培养基上取一环M.phlei 1180接种于液体检定培养基中,37℃恒温振荡培养48 h。分别取等量的菌悬液,接种于一系列含有不同浓度化合物的液体检定培养基试管中,37℃恒温震荡培养20h,观察菌体生长是否受到抑制。利用所构建的以DNA回旋酶B亚基为靶点的抗结核药物筛选模型进行三次初筛测定化合物对M.phlei 1180的MIC值。以异烟肼和利福平为阳性对照药
药物 | MIC(ug/mL) | 药物 | MIC(ug/mL) |
异烟肼 | 8 | 08 | 3.3 |
利福平 | 10 | 09 | 0.2 |
实施例 I-01 | 0.1 | 10 | 0.1 |
02 | 0.4 | 11 | 6.9 |
03 | 0.4 | 12 | 1.1 |
04 | 0.2 | 13 | 0.09 |
05 | 1.8 | 14 | 0.4 |
06 | 0.5 | 15 | 0.09 |
07 | 0.1 | 16 | 0.2 |
通过药理活性数据的对比表明:本发明中的大部分化合物对草分枝杆菌M.phlei 1180的抗结核有很好的抑制作用,明显高于专利CN10525316中所提及到的化合物,尤其是接上光学活性的苯基类化合物时,产生一对非对映异构体,如I-13,I-14,I-15和I-16 MIC(ug/mL)分别是0.09,0.4,0.09和0.2。
专利CN10525316中所涉及到的衍生物抗结核药理活性结果如下表,其中以异烟肼为阳性对照。化合物具体结构等详见该专利。
药物 | MIC(ug/mL) | 药物 | MIC(ug/mL) |
异烟肼 | 6 | 13 | 2.6 |
实施例 I-01 | 0.9 | 14 | - |
02 | 0.1 | 15 | - |
03 | 2 | 16 | 0.1 |
04 | 8 | 17 | 4 |
05 | - | 18 | 2.5 |
06 | 3 | 19 | 3.6 |
07 | 7 | 20 | - |
08 | 21 | 21 | - |
09 | 0.5 | 22 | 0.8 |
10 | - | 23 | - |
11 | 2.5 | 24 | 8 |
12 | 3.6 |
注:此表为实施例I的药理数据。
药物 | MIC(ug/mL) | 药物 | MIC(ug/mL) |
异烟肼 | 6 | 05 | 2.6 |
实施例 II-01 | 0.4 | 06 | - |
02 | 0.1 | 07 | - |
03 | - | 08 | 0.1 |
04 | 8 | 09 | 3 |
注:此表为实施例II的药理数据,- 为没有活性。
Claims (8)
1.如通式(I)所示的二芳基喹啉类似物,其光学异构体、互变异构体及其药用盐,
其中:
R1是氢,卤素,氰基,羟基,卤代烷基,烷氧基,烷氧基烷基,烷硫基,烷硫基烷基,Ar, Ar-烷基或二(Ar)烷基;
R3是任选取代的金刚烷桥环类化合物和具有光学活性的苯基类化合物;
q是等于0,1,2,3或4的整数;
R4,R5可以独立地为氢,苄基或烷基或者R4和R5与它们所连接的N一起形成下述基团:咪唑烷基,2-咪唑烷基,3-咪唑烷基,吡咯基,2H-吡咯基,2-吡咯啉基,吡咯烷基,***基,吡唑基,哌嗪基,哒嗪基,吡嗪基,三嗪基,吗啉基,硫代吗啉基,所述基团可任选被羟基,卤素,烷基,氨基,卤代烷基,烷硫基烷基,烷氧基烷基或嘧啶基取代;
R6是烷氧基,烷硫基,卤素,氢,卤代烷基,烷硫基烷基,烷氧基烷基,Ar-烷基或二(Ar)烷基;
R7是氢,烷基或Ar;
卤素为氟,氯,溴或碘的取代基;
卤代烷基是选自3~6饱和碳原子形成的环状饱和烃或具有1~6饱和碳原子形成的直链或支链饱和烃基。
2.如权利要求1所述的二芳基喹啉类似物的制备方法,其特征在于:通过如下方法制备:
I 1与金刚烷胺桥环类化合物或(S)-(-)-1-苯基乙胺反应生成胺化的中间体I 2,接着I 2与卤乙酰卤或卤丙酰卤反应生成酰胺中间体I 3,再与适当的伯胺或仲胺进行胺化反应取得终产物I 4
。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:其反应a,b和c所用的溶剂为乙腈,四氢呋喃,***,N,N二甲基甲酰胺,二甲基亚砜,甲醇,乙醇,氯仿,丙酮以及上述溶剂任意组合而成的混合溶剂。
4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:其反应a,b和c所用的选自碳酸氢钾,碳酸钾,碳酸钠,碳酸氢钠,三乙胺,氢氧化钠,氢氧化钾,吡啶。
5.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:其反应a,b和c所用的催化剂选自卤化钾,卤化钠,四正丁卤化铵。
6.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:其反应a,b和c的温度为-20 ℃~回流温度。
7.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:其反应a,b和c的时间为0.5 h~30 h。
8.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:其反应a,b和c条件下所使用的反应底物与原料的比例为1:1~1:10。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110106443.5A CN102757385B (zh) | 2011-04-27 | 2011-04-27 | 二芳基喹啉类似物的制备与用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110106443.5A CN102757385B (zh) | 2011-04-27 | 2011-04-27 | 二芳基喹啉类似物的制备与用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102757385A true CN102757385A (zh) | 2012-10-31 |
CN102757385B CN102757385B (zh) | 2014-10-29 |
Family
ID=47052069
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110106443.5A Expired - Fee Related CN102757385B (zh) | 2011-04-27 | 2011-04-27 | 二芳基喹啉类似物的制备与用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102757385B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103242231A (zh) * | 2013-05-21 | 2013-08-14 | 天津青松华药医药有限公司 | 喹啉类衍生物及其制备方法与应用 |
CN110804016A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-02-18 | 福建省微生物研究所 | 抗结核分枝杆菌的二芳基喹啉衍生物 |
WO2020135569A1 (zh) * | 2018-12-26 | 2020-07-02 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 乙二胺类化合物及其用途 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101525316A (zh) * | 2009-04-01 | 2009-09-09 | 沈阳药科大学 | 喹啉类衍生物及其制备方法和用途 |
-
2011
- 2011-04-27 CN CN201110106443.5A patent/CN102757385B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101525316A (zh) * | 2009-04-01 | 2009-09-09 | 沈阳药科大学 | 喹啉类衍生物及其制备方法和用途 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103242231A (zh) * | 2013-05-21 | 2013-08-14 | 天津青松华药医药有限公司 | 喹啉类衍生物及其制备方法与应用 |
CN103242231B (zh) * | 2013-05-21 | 2015-10-28 | 天津青松华药医药有限公司 | 喹啉类衍生物及其制备方法与应用 |
WO2020135569A1 (zh) * | 2018-12-26 | 2020-07-02 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 乙二胺类化合物及其用途 |
CN113227036A (zh) * | 2018-12-26 | 2021-08-06 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 乙二胺类化合物及其用途 |
CN110804016A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-02-18 | 福建省微生物研究所 | 抗结核分枝杆菌的二芳基喹啉衍生物 |
CN110804016B (zh) * | 2019-12-05 | 2022-11-04 | 福建省微生物研究所 | 抗结核分枝杆菌的二芳基喹啉衍生物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102757385B (zh) | 2014-10-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2958095C (en) | 2-(2,4,5-substituted aniline) pyrimidine derivative, pharmaceutical composition and use thereof | |
CN101184734B (zh) | 治疗细胞增殖紊乱的化合物和方法 | |
US10189838B2 (en) | Aza-oxo-indoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection | |
ES2493627T3 (es) | Derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina y proceso para la preparación de los mismos | |
ES2375111T3 (es) | Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-quinasa y su uso en el tratamiento de c�?ncer. | |
TW391960B (en) | Pharmaceutical composition containing tachykinin antagonistic piperazine derivatives | |
ES2867048T3 (es) | Derivados deuterados de ruxolitinib | |
US20040224967A1 (en) | Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use | |
RU2600928C2 (ru) | Цианохинолиновые производные | |
US11718611B2 (en) | Benzenesulfonylbenazamide compound for inhibiting BCL-2 protein and composition and use thereof | |
EA023350B1 (ru) | Противомикробные соединения, способы их получения и применение | |
CA2833169A1 (en) | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same | |
WO2005063709A1 (ja) | アミド誘導体及び医薬 | |
JP6413032B2 (ja) | 新規dgat2阻害剤 | |
TW200840581A (en) | Novel pyrimidine derivatives | |
TWI291955B (en) | Novel indole derivatives and their use as medicaments | |
CN102757385B (zh) | 二芳基喹啉类似物的制备与用途 | |
ES2939493T3 (es) | Inhibidor de la indoleamina-2,3-dioxigenasa, procedimiento de preparación del mismo y uso del mismo | |
CN104822420A (zh) | 作为scd1的抑制剂的取代的异噁唑胺类化合物 | |
CN110776511B (zh) | 含喹啉环的btk抑制剂 | |
CN101941948A (zh) | 点击化学合成具有分支结构的组蛋白去乙酰酶抑制剂 | |
CN106496132B (zh) | N-(4-取代苯基)-2-取代乙酰胺类化合物及其作为sirt2蛋白抑制剂的用途 | |
CN110612289A (zh) | 氘代的苯并咪唑化合物和其医药用途 | |
CN112079785A (zh) | 一种新型抗流感病毒奥司他韦衍生物、其制备方法及用途 | |
CN109384783A (zh) | 新型杂环化合物及其作为抗流感病毒抑制剂的医药用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20141029 Termination date: 20190427 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |