CN102753538A - 磺内酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(1)的化合物和其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5和R6如本申请所定义。
Description
技术领域
本发明涉及式1的化合物和其药学上可接受的盐，
其中R2、R3、R4、R5和R6如本申请所定义。
这些化合物具有细胞毒性活性。由此，它们可用于治疗或控制增殖性病症诸如癌症，特别是实体瘤。
本发明也涉及包括本发明的化合物的组合物和单位剂量制剂，制备这样的化合物的方法，以及将这样的化合物用于治疗增殖性病症，诸如癌症，特别是实体瘤，并且最特别是乳腺肿瘤、肺肿瘤、结肠肿瘤和***肿瘤的方法。
背景技术
多种疾病状态是由不受控制的细胞增殖和分化表征的。这些疾病状态涵盖了多种细胞种类和疾病，诸如癌症、动脉粥样硬化和再狭窄。
术语癌症用于描述主要由不受控制的细胞生长表征的一类疾病。癌症是目前世界上占主导地位的死因之一，并且预测其将会在接下来的几年内成为占主导地位的死因。预测到2030年时，每年将会诊断出超过2000万的新的癌症病例，以及死亡至少1300万病例。
存在多种不同形式癌症，并且在这些种类中多种癌症需要不同形式的治疗。目前癌症的治疗的主要形式包括外科手术、放射治疗、骨髓移植、免疫治疗、抗血管生成的治疗以及采用细胞毒性剂的治疗(通常称作化学治疗)。在过去的70年中已经有大量的细胞毒性剂被用于治疗癌症，包括氮芥类(诸如氮芥和雌莫司汀)；蒽环类抗生素(诸如阿霉素、柔红霉素和去甲氧基柔红霉素)；含铂化合物(诸如顺铂、卡铂和奥沙利铂)；抗代谢物(诸如达卡巴嗪、卡培他滨、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨喋呤和培美曲塞)；拓扑异构酶抑制剂(诸如托泊替康和依立替康)；微管蛋白聚合抑制剂(诸如长春碱和长春新碱(vincristrine)；以及微管蛋白解聚抑制剂(诸如紫杉醇和多西他赛)。
尽管已知多种细胞毒性剂并且对于作为用于治疗多种癌症的治疗剂而言已经实现了巨大的成功，仍然存在对新的治疗方法的大量的未能满足的需求以及对新的细胞毒性剂的需求。
发明内容
本发明涉及式1的化合物和其药学上可接受的盐，
其中R2、R3、R4、R5和R6如本申请所定义。
这些化合物具有细胞毒性活性。由此，它们可用于治疗或控制增殖性病症，诸如癌症，特别是实体瘤。
具体实施方式
本申请所使用的术语“烯基”是指具有至少一个双键和2-6个，优选2-4个碳原子的直链或支链烃基。“烯基基团”的实例为乙烯基(乙烯基(vinyl))(乙烯基(ethenyl))、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。
本申请所使用的术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”各自是指其中烷基(如下面所定义)连接至氧原子的基团。术语“低级烷氧基”是指其中低级烷基(如下面所定义)连接至氧原子的基团。典型的低级烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基、丁基氧基(butyloxy)等。
本申请所使用的术语“烷基”是指具有1至约20个碳原子，并且在某些实施方案中具有1至约7个碳原子的直链或支链饱和烃基。术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子，并且在某些实施方案中具有1-4个碳原子的烷基基团。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2,2-二甲基戊基和仲戊基。
本申请所使用的术语“炔基”是指具有至少一个三键和2-6个，优选2-4个碳原子的直链或支链烃基。“炔基基团”的实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
本申请所使用的术语“芳基”是指单环或二环芳族烃基，优选含有6-10个环碳原子。优选的芳基基团包括但不限于苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。
本申请所使用的术语“唑类(azole)”是指其中至少一个杂原子(在下面定义)为氮的5元杂芳基(在下面定义)。“噁二唑”为具有三个杂原子，两个为氮且一个为氧的唑。“***”为具有三个杂原子且三个均为氮的唑。“四唑”为具有四个杂原子且四个均为氮的唑。
本申请所使用的术语“载体”是指用于将活性化合物，例如本发明的化合物递送至患者的药学上惰性的媒介物(例如溶剂、助悬剂)。
本申请所使用的术语“环烯基”是指稳定的单环或多环的非芳族的烃基，其为不饱和的并且其含有5-10个环原子。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基或环己烯基。
本申请所使用的术语“环烷基”是指含有3-10个环原子的稳定的单环或多环的非芳族的饱和的烃基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、二环烷基(包括二环庚基诸如二环[3.1.1]庚基和二环[2.2.1]庚基)。
本申请所使用的术语“赋形剂”是指药学上惰性的物质。
本申请所使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
本申请所使用的术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子的芳族单环或二环基团。本申请所使用的术语“杂原子”是指为氮、氧或硫的环原子。优选的杂芳基基团包括但不限于噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、咪唑基、***基和四唑基。在二环杂芳基基团的情况下，应当理解一个环的环原子可以均为碳而另一个环可以含有杂原子。
本申请所使用的术语“杂环”是指含有1-3个杂原子的4-8元单环或二环的饱和的或部分不饱和的非芳族基团。杂环的实例包括吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；哌啶基；吗啉-4-基等。在二环杂环的情况下，应当理解一个环的环原子可以均为碳而另一个环可以含有杂原子。
本申请所使用的术语“IC50”是指抑制50%的具体的测量的活性所需的特定化合物的浓度。IC50尤其是可以按下面的描述进行测量。
本申请所使用的术语“IC90”是指抑制90%的具体的测量的活性所需的特定化合物的浓度。IC90尤其是可以按下面的描述进行测量。
如本申请所用，如果使用实施例36的测定测量的抑制百分数为至少约50%，则称化合物显示出“细胞毒性活性”。在优选的实施方案中，使用这样的测定测量的抑制百分数为至少约75%并且甚至更优选为至少约95%。
本申请所使用的与化合物有关的术语“药学上可接受的”(例如载体、盐和酯等)表示所述化合物为药理学上可接受的并且对给予了特定化合物的受试者而言基本上无毒的。
就前述定义“药学上可接受的”的上下文而言，化合物的“药学上可接受的盐”为保持了化合物的生物学有效性和性质并且是从合适的无毒的有机或无机酸或碱形成的常规的酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些，以及衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸的那些等。碱加成盐的实例包括衍生自氢氧化铵、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠和季铵氢氧化物(诸如例如四甲基氢氧化铵)的那些。药物化合物(即药物)转变成盐的化学修饰是药物化学家为获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度而采用的公知的技术。参见例如Ansel et al.,Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems(1995)pgs.456-457。
就前述定义“药学上可接受的”的上下文而言，化合物的“药学上可接受的酯”为化合物的常规的酯，其含有羟基或羧基基团；所述酯保持了化合物的生物学有效性和性质并且能够在体内(在生物体中)分别被断裂成相应的活性醇或羧酸。
为描述任何上述的化学基团(例如取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基)而在本申请所使用的术语“取代的”是指化学基团其中1-5个(优选1-3个)氢原子已经独立地被取代基所代替。
本申请所使用的术语“单位剂量制剂”是指包含活性剂(例如本发明的化合物)的药物制剂(例如片剂、胶囊剂)，所述药物制剂以稳定的形式存在并且能够以单剂量的形式向患者给药。
本发明涉及式1的化合物和这样的化合物的药学上可接受的盐，
其中所述化合物显示出细胞毒性活性并且：
R2为氢或二甲氨基；
R3为氢；
R4为任选取代有烷基的环烷基，或
任选取代有卤素的苄基；
或者R3和R4与和其相连接的氮原子一起形成取代有一个或多个独立地选自下组的取代基的哌啶基：羟基和任选取代有卤素的苯基；
R5为2,2-二甲基丙基或任选取代有卤素的苄基；以及
R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的苯基。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为二甲氨基。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为任选取代有烷基的环烷基。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为任选取代有卤素的苄基。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4与和其相连接的氮原子一起形成取代有一个或多个独立地选自下组的取代基的哌啶基：羟基和任选取代有卤素的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为2,2-二甲基丙基。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为任选取代有卤素的苄基。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被甲基取代三次的二环庚基。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为金刚烷基。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为二环[3.1.1]庚-3-基。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为氢；
R3为氢；
R4为2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基；
R5为2,2-二甲基丙基；以及
R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的苯基。
这样的化合物的实例包括：
2-(3-{[(5-氯-2-羟基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-碘-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-乙氧基-苄基)-氨基]甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(5-异丙基-2-甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[(2-二氟甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-[3-({((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-[2-(4-氟-苯氧基)-苄基]-氨基}-甲基)-苄基]-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-对甲苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(4'-氟-联苯-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-羟基-4-甲基苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-羟基-5-甲基-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2'-甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-氟-6-苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2,3,6-三氟-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[(6-溴-2-羟基-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[[2-(4-氰基-苯氧基)-苄基]-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[(3-溴-2,6-二氟-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺；以及
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为氢；
R3为氢；
R4为金刚烷基；
R5为2,2-二甲基丙基；以及
R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的苯基。
这样的化合物的实例包括：
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸金刚烷-1-基酰胺；
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸金刚烷-2-基酰胺；以及
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸金刚烷-1-基酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为氢；
R3为氢；
R4为2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基；
R5为2,2-二甲基丙基；以及
R6为苯并二氧杂环戊烯基。
这样的化合物的一个实例为2-(3-{[苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基甲基-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为氢；
R3为氢；
R4为2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基；
R5为任选取代有卤素的苄基；以及
R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的苯基。
这样的化合物的实例包括：
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺；
2-[3-({(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-[(S)-2-(3-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基]-氨基}-甲基)-苄基]-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺；
2-[3-({(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-[(S)-2-(4-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基]-氨基}-甲基)-苄基]-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺；以及
2-(3-{[(2,3-二氟-6-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为氢；
R3和R4与和其相连接的氮原子一起形成取代有一个或多个独立地选自下组的取代基的哌啶基：羟基和任选取代有卤素的苯基；
R5为2,2-二甲基丙基；以及
R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的苯基。
这样的化合物的实例包括：
[2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；以及
[2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-基]-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为氢；
R3为氢；
R4为任选取代有卤素的苄基；
R5为2,2-二甲基丙基；以及
R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的苯基。
这样的化合物的一个实例为2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸4-氯-苄基酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为氢；
R3为氢；
R4为任选取代有低级烷基的二环[2.2.1]庚-3-基；
R5为2,2-二甲基丙基；以及
R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的芳基。
这样的化合物的实例包括：
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((S)-1,7,7-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1R,2R,3R,4S)-3-异丙基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；以及
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,4R)-3-异丙基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为二甲氨基；
R3为氢；
R4为2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基；
R5为2,2-二甲基丙基；以及
R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的苯基。
这样的化合物的一个实例为2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-5-二甲氨基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺盐酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为氢或二甲氨基；
R3为氢；
R4为任选取代有低级烷基的具有7-10个环原子的二环或三环环烷基，或4-氯苄基；
或者R3和R4与和其相连接的氮原子一起形成4-苯基-哌啶或4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶；
R5选自下组：2,2-二甲基丙基；苄基；3-氯苄基；以及4-氯苄基；
R6为
R8选自下组：溴；氰基苯氧基；二氟甲氧基；乙氧基；氟；羟基；碘；甲氧基；任选取代有一个取代基的苯基，所述取代基为卤素或低级烷基；以及任选取代有一个取代基的苯氧基，所述取代基选自下组：卤素、氰基和低级烷基；
R9选自下组：氢；甲氧基；甲基；氟；以及溴；
或者R8和R9一起为-O-CH2-O-；
R10为氢或甲基；
R11选自下组：氯；氟；氢；异丙基；以及甲基；以及
R12选自下组：氯；氟；氢；羟基；甲氧基；以及苯氧基。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为氢；
R3为氢；
R4为任选取代有低级烷基的具有7-10个环原子的二环或三环环烷基，或4-氯苄基；
或者R3和R4与和其相连接的氮原子一起形成4-苯基-哌啶或4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶；
R5选自下组：2,2-二甲基丙基；苄基；3-氯苄基；以及4-氯苄基；
R6为
R8选自下组：溴；氰基苯氧基；二氟甲氧基；乙氧基；氟；羟基；碘；甲氧基；任选取代有一个取代基的苯基，所述取代基为卤素或低级烷基；以及任选取代有一个取代基的苯氧基，所述取代基选自下组：卤素、氰基和低级烷基；
R9选自下组：氢；甲氧基；以及溴；
或者R8和R9一起为-O-CH2-O-；
R10为氢或甲基；
R11选自下组：氯；氟；氢；异丙基；以及甲基；以及
R12选自下组：氯；氟；氢；以及羟基。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为氢或二甲氨基；
R3为氢；
R4为任选取代有低级烷基的具有7-10个环原子的二环或三环环烷基，或4-氯苄基；
或者R3和R4与和其相连接的氮原子一起形成4-苯基-哌啶或4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶；
R5选自下组：2,2-二甲基丙基；苄基；3-氯苄基；以及4-氯苄基；
R6为
R8选自下组：溴；二氟甲氧基；乙氧基；氟；碘；取代有一个取代基的苯基，所述取代基为卤素或低级烷基；以及任选取代有一个取代基的苯氧基，所述取代基选自下组：卤素、氰基和低级烷基；
R9选自下组：氢；甲氧基；甲基；亚甲基二氧基；氟；以及溴；
或者R8和R9一起为-O-CH2-O-；
R10为氢；
R11为氢；以及
R12选自下组：氯；氟；氢；羟基；甲氧基；以及苯氧基。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物为显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为氢或二甲氨基；
R3为氢；
R4为任选取代有低级烷基的具有7-10个环原子的二环或三环环烷基，或4-氯苄基；
或者R3和R4与和其相连接的氮原子一起形成4-苯基-哌啶或4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶；
R5选自下组：2,2-二甲基丙基；苄基；3-氯苄基；以及4-氯苄基；以及
R6选自下组：
2-溴-6-羟基-3-甲氧基苯基；
6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基；
6-氯-2-氟-3-甲基苯基；
5-氯-2-羟基苯基；
2-(4-氰基苯氧基)-苯基；
2,6-二氟-3-溴苯基；
2,3-二氟-6-甲氧基苯基；
2-二氟甲氧基苯基；
2-乙氧基苯基；
4'-氟-联苯-2-基；
2-氟-6-苯氧基苯基；
2-(4-氟苯氧基)-苯基；
2-羟基-4-甲基苯基；
2-羟基-5-甲基苯基；
2-碘苯基；
5-异丙基-2-甲氧基苯基；
2'-甲基-联苯-2-基；
2,3-亚甲基二氧基苯基；
2-(4-甲基苯氧基)-苯基；以及
2,3,6-三氟苯基。
本发明的化合物具有细胞毒性活性。由此，它们可用于治疗或控制细胞增殖性病症，诸如癌症，特别是实体瘤，并且最特别是乳腺肿瘤、肺肿瘤、结肠肿瘤和***肿瘤。
本发明的化合物可以以外消旋混合物、非对映异构体混合物、呈比例的混合物(scalemic mixture)或分离的立体异构体的形式存在。立体异构体可以通过已知的分离方法，例如通过色谱法分离。
本发明的化合物可显示出互变异构现象或结构异构现象。本发明意图涵盖本发明的化合物的任何互变异构或结构异构形式，或这样的形式的混合物，并且不限于在上述式中描述的任何一种互变异构或结构异构形式。
本发明也涉及组合物，其包括治疗有效量的显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐和载体。
本发明也涉及单位剂量制剂，其包括治疗有效量的显示出细胞毒性活性的式1的化合物或其药学上可接受的盐和载体。
本发明的化合物的治疗有效量为有效预防、减轻或改善疾病的症状或延长接受治疗的受试者的存活期的化合物的量。治疗有效量或剂量可以在宽的界限内变化并且可以以本领域已知的方式来确定。在每种特定的情况(包括给药的具体化合物、给药途径、被治疗的疾病以及接受治疗的患者)下这样的剂量将会被调节至个体的需要量。通常，在向体重大约70kg的成人口服或肠胃外给药本发明的化合物的情况下，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的每日剂量应当是合适的，尽管当有指明的时候可以超出上限。每日剂量可以以单剂量或分份剂量的形式给药，或者对于肠胃外给药，可以以连续输注的形式给予。
本发明也涉及用于制备本发明的化合物的方法。本发明的化合物可以以任何常规的方法来制备。用于合成这些化合物的适合的方法在实施例中提供。
在一个实施方案中，本发明因此涉及用于制备在上文中所描述化合物的方法，包括下述步骤：
(i)将式2的化合物
转化成式3的化合物
(ii)使式3的化合物反应以形成式4的化合物
(iii)使式4的化合物与式5的化合物缩合
得到式6的化合物
(iv)断裂式6的化合物的酯基并将所得羧酸与式HNR3R4的胺偶联得到式7的化合物
(v)将式7的化合物转化成式8的化合物
(vi)使式8的化合物与式9的化合物缩合
得到式10的化合物
(vii)将式10的化合物转化成式1的化合物
其中
R1为低级烷基并且
R2、R3、R4、R5和R6如上文中所描述。
本发明的另一个实施方案涉及根据所述方法制备的在上文中所描述的化合物。
在另一个实施方案中，本发明也涉及在上文中所描述的化合物，其用作具有治疗活性的物质。
本发明的另一个实施方案涉及在上文中所描述的化合物在治疗或控制细胞增殖性病症，特别是乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤和***肿瘤中的用途。
本发明的另一个实施方案还涉及在上文中所描述的化合物在制备用于治疗或控制细胞增殖性病症，特别是乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤和***肿瘤的药物中的用途。
本发明的进一步的实施方案涉及在上文中所描述的化合物，其用于治疗或控制细胞增殖性病症，特别是乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤和***肿瘤。
本发明的另一个实施方案还涉及用于治疗或控制细胞增殖性病症，特别是乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤和***肿瘤的方法，所述方法包括给药有效量的在上文中所描述的化合物。
优选地，式1的化合物可以按照方案1从式2、式5和式9的化合物制备：其中R2、R3、R4和R5、R6如上面所定义且R1为烷基。
方案1
一种合成本发明的化合物的一般性的途径示于方案1中。根据该方法，将式2的化合物转化成式3的化合物，然后使式3的化合物反应以形成式4的化合物。然后使式4的化合物与式5的化合物缩合得到所需的式6的化合物。然后断裂式6的化合物的酯基并将所得羧酸与式HNR3R4的胺偶联得到所需的式7的化合物。然后将式7的化合物转化成式8的化合物，将其与式9的化合物缩合得到式10的化合物。将式10的化合物转化成所需的式1的化合物。
式2的化合物是可商购的。外消旋酸DL-高胱氨酸可得自例如Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA。纯手性物质L-高胱氨酸和D-高胱氨酸也可得自Sigma。
式2的化合物转化成式3的化合物的反应可以使用多种本领域公知的条件来进行，例如，通过用亚硫酰氯在醇溶剂(诸如例如甲醇或乙醇)中在0°C至25°C的温度处理式2的化合物得到相应的酯(其中R1基团取决于用于进行所述反应的醇)。例如，当反应在乙醇中进行时，所得化合物为式3的化合物，其中R1表示乙基。用于该反应的条件的实例可以在文献例如A.Kelleman et al.,Biopolymers 2003,71,686-695、O.Busnel et al.Bioorg.Med.Chem.2005,13,2373-2379中找到。
式3的化合物转化成式4的化合物的反应可以使用多种本领域公知的条件来进行，例如，通过用氧化剂(例如，氯)在水或醇溶剂(例如，甲醇)中处理式3的化合物，随后用叔烷基胺(例如，三乙胺)在-5°C至25°C的温度处理。用于该反应的条件的实例可以在文献例如G.Luisi et al.Archiv derPharmazie 1993,326,139-141；R.J.Cherney et al.J.Med.Chem.2004,47,2981-2983；以及Z.Chen et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,2111-2115中找到。
式4的化合物与式5的化合物(其可获得性和制备方法在下文中讨论)(其中X为合适的离去基团诸如卤化物(例如，溴、氯、碘)、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯基团(例如，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基团))生成式6的化合物的反应可以使用多种本领域的普通技术人员公知的条件来进行。例如，式4的化合物可以与式5的化合物在适合的碱诸如金属的碳酸盐(例如，碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或碳酸锂，优选碳酸钾)或金属氢化物(例如，氢化钠或氢化钾)的存在下在合适的溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺和/或四氢呋喃中反应。反应可以在约0°C和室温之间进行，优选在室温进行。作为另一个实例，式4的化合物可以与式5的化合物(其中X为羟基基团)在三取代的膦(诸如三苯基膦或三苯基膦聚合物(polymer-bound triphenylphosphine))、偶联剂诸如(1,2-二氮烯二羧酸1,2-二乙酯)的存在下在惰性溶剂(诸如四氢呋喃)中在0°C和约室温之间的温度(优选在室温)反应。用于该反应的条件的实例可以在文献例如R.J.Cherney et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,1028-1031；以及R.J.Cherneyet al.J.Med.Chem.2004,47,2981-2983中找到。
式6的化合物(其中R1表示低级烷基)生成相应的式6的羧酸(其中R1表示氢)的水解可以使用有机合成领域公知的条件来进行，其中多种条件概述于“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene and P.G.M.Wuts,2nd Edition,John Wiley & Sons,N.Y.1991]中。例如，在其中R1表示甲基或乙基的情况下，反应可以方便地通过用一当量的碱金属氢氧化物(诸如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，优选氢氧化锂)在合适的溶剂(诸如四氢呋喃、甲醇和水的混合物)中处理所述化合物来实现。反应可以在约0°C和约室温之间的温度(优选在约室温)进行。作为另一个实例，在其中R1表示可以在酸性条件下被断裂的基团(诸如叔丁基基团)的情况下，可以用强的无机酸(例如氢卤酸诸如氯化氢或溴化氢)或强的有机酸(例如卤代烷羧酸(诸如三氟乙酸))等处理所述的酯。反应方便地在惰性有机溶剂(诸如二氯甲烷)的存在下和在约0°C和约室温之间的温度(优选在室温)进行。作为最后(但不限于此)的实例，在其中R1表示可以通过催化氢化被断裂的基团的情况下，并且满足进一步的条件即分子的其它部分对这样的条件稳定，反应可以在贵金属催化剂(诸如Pd/C)和惰性溶剂(例如，醇(诸如乙醇))的存在下在约室温和在大气压力下通过氢化进行。
根据方案1，衍生自式6的化合物的羧酸(其中R1表示氢)与结构HNR3R4的胺(其可获得性和制备方法在下文中讨论)的偶联可以使用本领域的普通技术人员公知的方法来实现。例如，转化可以通过式6的羧酸(其中R1表示氢)或其适合的衍生物(诸如活化的酯)与结构HNR3R4的胺或相应的酸加成盐(例如盐酸盐)在偶联剂(多种实例在肽化学领域是公知的)(如果必要的话)的存在下的反应来进行。反应方便地通过用结构HNR3R4的胺的盐酸盐在合适的碱(诸如二异丙基乙基胺)、偶联剂(诸如O-(苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐或TSTU)的存在下并且在任选的额外的增加反应速率的物质(诸如1-羟基苯并***或1-羟基-7-氮杂苯并***)的存在下在惰性溶剂(诸如氯代烃(例如二氯甲烷)或N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中在约0°C和约室温之间的温度(优选在室温)处理结构6的羧酸(其中R1表示氢)来进行。可替换地，反应可以通过将式6的羧酸(其中R1表示氢)转化成活化的酯衍生物(诸如N-羟基琥珀酰亚胺酯)，随后使其与结构HNR3R4的胺或相应的酸加成盐反应来进行。该反应顺序可以通过使式6的羧酸(其中R1表示氢)与N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并***在偶联剂(诸如N,N’-二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺)的存在下在惰性溶剂(诸如四氢呋喃或二氯甲烷)中在约0°C和室温之间的温度的反应来进行。然后将所得N-羟基琥珀酰亚胺酯或1-羟基苯并***酯在碱(诸如有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺等))的存在下在合适的溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)中在约室温用结构HNR3R4的胺或相应的酸加成盐处理。
式7的腈向式8的醛的转化可以使用任何常规的方法来进行。例如可以在兰尼镍(Raney nickel)的存在下在惰性溶剂(诸如甲酸水溶液)中在约100°C对所述腈进行氢化。合适于进行这样的反应的精确条件的实例可以在文献例如A.Tanaka et al.J.Med.Chem.1998,41,2390-2410；或R.J.Sundberg et al.J.Heterocyclic Chem.1988,25,129-137中找到。可替换地，可以用二异丁基氢化铝在惰性溶剂(诸如甲苯或二氯甲烷和己烷的混合物)中在约-5°C和约0°C之间的温度处理所述腈。合适于进行这样的反应的精确条件的实例可以在文献例如E.Fischer WO 2007147547；T.Komatsu et al.Bioorg.Med.Chem.2007,15,3115-3126；R.E.Gawley et al.J.Org.Chem.2007,72,2187-2191；或C.Hardouin et al.J.Med.Chem.2007,50,3359-3368中找到。
式8的醛与式9的胺(其制备方法在下文中描述)的反应可以使用被称作还原胺化的方法中的多种公知的反应中的一种来进行。例如，可以用式9的胺处理式8的醛得到中间体亚胺，可以将其还原得到式10的化合物。还原可以在贵金属催化的条件下利用氢化来进行，或可以通过用还原剂(诸如硼氢化钠或氰基硼氢化钠或优选三乙酰氧基硼氢化钠)处理亚胺来进行。亚胺的形成和还原可以作为两个分离的步骤进行，或者可以将其合并成单一的步骤。所述一步法途径是方便的并且是有机合成领域的普通技术人员公知的。最近发表了对该反应(特别是聚焦于三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂的用途)的综述(A.F.Abdel-Magid and S.J.Mehrman Org.Process Res.Dev.2006,10,971-1031)。反应方便地通过用式9的胺在惰性溶剂(诸如卤代烃(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷))中在任选的额外的吸水试剂(诸如分子筛)的存在下在约室温处理式8的醛来进行。在式8的醛与式9的胺合并的同时，或在一段间隔(诸如约1小时)之后加入还原剂诸如(氰基硼氢化钠或优选三乙酰氧基硼氢化钠)。可用于该反应的条件的实例可以在文献例如W.Sallem et al.Bioorg.Med.Chem.2006,14,7999-8013；WO 2006014133；E.Bogatcheva et al.J.Med.Chem.2006,49,3045-3048；以及D.H.Boschelli et al.J.Med.Chem.2004,47,6666-6668中找到。
式10的仲胺与式13的醛的反应(其可获得性和制备方法在下文中讨论)是(式13的醛的)还原胺化的另一个实例。该反应可以在类似于上面针对式8的醛向式10的仲胺的转化所描述的那些反应条件下进行。
除概述于方案1中的方法之外，式1的化合物可以通过示于方案2中的方法制备。
方案2
根据该方法，可以将式6的中间体(如方案1中所描述的)转化成式11的醛。还原胺化所述醛，得到式12的仲胺。将所述胺与式13的醛进行还原性烷基化，得到式14的叔胺。水解所述酯，随后与式HNR3R4的胺偶联，得到式1的化合物。
式6的腈向式11的醛的转化可以使用任何常规的方法来进行。例如可以在兰尼镍的存在下在惰性溶剂(诸如甲酸水溶液)中在约100°C对所述腈进行氢化。合适于进行这样的反应的精确条件的实例可以在文献例如A.Tanaka et al.J.Med.Chem.1998,41,2390-2410；或R.J.Sundberg et al.J.Heterocyclic Chem.1988,25,129-137中找到。可替换地，可以用二异丁基氢化铝在惰性溶剂(诸如甲苯或二氯甲烷和己烷的混合物)中在约-5°C和约0°C之间的温度处理所述腈。合适于进行这样的反应的精确条件的实例可以在文献例如E.Fischer WO 2007147547；T.Komatsu et al.Bioorg.Med.Chem.2007,15,3115-3126；R.E.Gawley et al.J.Org.Chem.2007,72,2187-2191；或C.Hardouin et al.J.Med.Chem.2007,50,3359-3368中找到。
式11的醛与式9的胺的反应(其制备方法在下文中描述)可以使用被称作还原胺化的方法中的多种公知的反应中的一种来进行。例如，可以用式9的胺处理式11的醛得到中间体亚胺，可以将其还原得到式12的化合物。还原可以在贵金属催化的条件下利用氢化来进行，或可以通过用还原剂(诸如硼氢化钠或氰基硼氢化钠或优选三乙酰氧基硼氢化钠)处理亚胺来进行。亚胺的形成和还原可以作为两个分离的步骤进行，或可以将其合并成单一的步骤。所述一步法途径是方便的并且是有机合成领域的普通技术人员公知的。最近发表了对该反应(特别是聚焦于三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂的用途)的综述(A.F.Abdel-Magid and S.J.Mehrman Org.Process Res.Dev.2006,10,971-1031)。反应方便地通过用式9的胺在惰性溶剂(诸如卤代烃(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷))中在任选的额外的吸水试剂(诸如分子筛)的存在下在约室温处理式11的醛来进行。在式11的醛与式9的胺合并的同时，或在一段间隔(诸如约1小时)之后加入还原剂(诸如氰基硼氢化钠或优选三乙酰氧基硼氢化钠)。可用于该反应的条件的实例可以在文献例如W.Sallem et al.Bioorg.Med.Chem.2006,14,7999-8013；WO 2006014133；E.Bogatcheva et al.J.Med.Chem.2006,49,3045-3048；以及D.H.Boschelli et al.J.Med.Chem.2004,47,6666-6668中找到。
式12仲胺与式13的醛的反应(其可获得性和制备方法在下文中描述)是(式13的醛的)还原胺化的另一个实例。该反应可以在类似于上面针对式11的醛向式12的仲胺的转化所描述的那些的反应条件下进行。
式14的叔胺中的酯官能团的水解可以使用有机合成领域公知的条件来进行，其中多种条件概述于“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene and P.G.M.Wuts,2nd Edition,John Wiley & Sons,N.Y.1991]中。例如，在其中R1表示甲基或乙基的情况下，反应可以方便地通过用一当量的碱金属氢氧化物(诸如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，优选氢氧化锂)在合适的溶剂(诸如四氢呋喃、甲醇和水的混合物)中处理该化合物来实现。反应可以在约0°C和约室温之间的温度(优选在约室温)来进行。
根据方案2，式15的羧酸与结构HNR3R4的胺(其可获得性和制备方法在下文中描述)的偶联可以使用本领域的普通技术人员公知的方法来实现。例如，转化可以通过式15的羧酸或其适合的衍生物(诸如活化的酯)与结构HNR3R4的胺或相应的酸加成盐(例如盐酸盐)在偶联剂(多种实例在肽化学领域是公知的)(如果必要的话)的存在下的反应来进行。反应方便地通过用结构HNR3R4的胺的盐酸盐在合适的碱(诸如二异丙基乙基胺)、偶联剂诸如(O-(苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐或TSTU)的存在下并且在任选的额外的增加反应速率的物质(诸如1-羟基苯并***或1-羟基-7-氮杂苯并***)的存在下在惰性溶剂(诸如氯代烃(例如二氯甲烷)或N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中在约0°C和约室温之间的温度(优选在室温)处理式15的羧酸来进行。可替换地，反应可以通过将式15的羧酸转化成活化的酯衍生物(诸如N-羟基琥珀酰亚胺酯)，随后使其与结构HNR3R4的胺或相应的加成盐反应来进行。该反应顺序可以通过使式15的羧酸与N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并***在偶联剂(诸如N,N’-二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺)的存在下在惰性溶剂(诸如四氢呋喃或二氯甲烷)中在约0°C和室温之间的温度反应来进行。然后将所得N-羟基琥珀酰亚胺酯或1-羟基苯并***酯在碱(诸如有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺等))的存在下在合适的溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺中)在约室温用结构HNR3R4的胺或相应的酸加成盐处理。
方案3概述了可替换的方法，其可用于将式12的中间体转化成式1的本发明的化合物。
方案3
根据示于方案3中的方法，式12的化合物中的酯基被断裂得到式16的酸。然后与式HNR3R4的胺偶联，得到式17的酰胺，然后对仲胺进行还原性烷基化，得到式1的化合物。
式12的仲胺中的酯官能团的水解可以使用有机合成领域公知的条件来进行，其中多种条件概述于“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene and P.G.M.Wuts,2nd Edition,John Wiley & Sons,N.Y.1991]中。例如，在其中R1表示甲基或乙基的情况下，反应可以方便地通过用一当量的碱金属氢氧化物(诸如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，优选氢氧化锂)在合适的溶剂(诸如四氢呋喃、甲醇和水的混合物)中处理所述化合物来实现。反应可以在约0°C和约室温之间的温度(优选在约室温)进行。
根据方案3，式16的羧酸与结构HNR3R4的胺(其可获得性和制备方法在下文中描述)的偶联可以使用本领域的普通技术人员公知的方法来实现。例如，转化可以通过式16的羧酸与结构HNR3R4的胺或相应的酸加成盐(例如盐酸盐)在偶联剂(多种实例在肽化学领域是公知的)的存在下的反应来进行。反应方便地通过用结构HNR3R4的胺的游离碱或盐酸盐在适合的碱(诸如二异丙基乙基胺)、偶联剂(诸如O-(苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐或TSTU)的存在下并且在任选的额外的催化剂(诸如1-羟基苯并***或1-羟基-7-氮杂苯并***)的存在下在惰性溶剂(诸如氯代烃(例如二氯甲烷)或N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中在约0°C和约室温之间的温度(优选在室温)处理式16的羧酸来进行。多种可替换的偶联方法是合成化学领域公知的并且其中一些已经在上面(例如在式15的化合物向式1的化合物的转化的条件的描述中)进行了概述。
式13的醛(其可获得性和制备方法在下文中描述)与式17的胺的反应可以使用被称作还原胺化的方法中的多种公知的反应中的一种来进行。例如，可以用式17的胺处理式13的醛得到中间体亚胺，可以将其还原得到式1的化合物。亚胺的形成和还原可以作为两个分离的步骤进行，或可以将其合并成单一的步骤。所述一步法途径是方便的并且是有机合成领域的普通技术人员公知的。最近发表了对该反应(特别是聚焦于三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂的用途)的综述(A.F.Abdel-Magid and S.J.Mehrman Org.Process Res.Dev.2006,10,971-1031)。反应方便地通过用式17的胺在惰性溶剂(诸如二氯甲烷)中在任选的额外的吸水试剂(诸如分子筛)的存在下在约室温处理式13的醛来进行。在式13的醛与式17的胺合并的同时，或在一段间隔(诸如约1小时)之后加入还原剂(诸如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)。可用于该反应的条件的实例可以在文献例如W.Sallem et al.Bioorg.Med.Chem.2006,14,7999-8013；WO 2006014133；E.Bogatcheva et al.J.Med.Chem.2006,49,3045-3048；以及D.H.Boschelli et al.J.Med.Chem.2004,47,6666-6668中找到。
本发明的化合物(其中R2表示二甲氨基)也可以使用概述于方案4中的路线来制备。
方案4
根据该方法，将式18的化合物((3-羟基甲基-5-硝基-苯基)-甲醇)进行单保护得到式19的化合物，其中A表示保护基。然后还原硝基基团，得到苯胺20，并对苯胺的氮进行二甲基化，得到二甲氨基化合物21。氧化21中的苄醇，得到醛22。除去保护基，得到醇23。将醇转化成苄基溴，得到中间体24。然后使中间体24与磺内酰胺4反应，得到化合物25，其同样为式11的化合物，其中R2表示二甲氨基。然后可使用概述于方案2中的步骤顺序将化合物25转化成式1的化合物。
式18的化合物是可商购的。例如，其可以购自Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI,USA。式18的二醇向式19的单保护的醇的转化可以通过任何常规的方法(使用多种有机合成领域公知的用于醇类的保护基中的一种)来实现。例如，多种合适的基团概述于“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene and P.G.M.Wuts,2nd Edition,John Wiley & Sons,N.Y.1991]中。一种这样的合适的基团为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)基团。通过用叔丁基二甲基氯硅烷在惰性溶剂(诸如二氯甲烷)中在咪唑的存在下在约0°C和约室温之间的温度处理二醇可以容易地将其引入。在这种情况下，如果使用一当量的叔丁基二甲基氯硅烷，反应混合物将会被转化成比例为大约1:2:1的起始原料、单保护的二醇和二保护的二醇的统计学混合物。然后使用对有机化学领域的普通技术人员而言显而易见的技术(诸如通过硅胶色谱法)从该混合物中分离所需的单保护的式19的化合物。
还原式19的化合物中的硝基基团得到式20的苯胺衍生物可以使用有机化学家公知的多种方法中的一种，诸如概述于“Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations”[R.C.Larock,VCHPublishers,Inc.New York,1989]，例如第412-415页中的那些来实现。方便的方法为用氢气在惰性溶剂(诸如乙醇)中在贵金属催化剂(诸如Pd/C)的存在下在约室温处理式19的化合物的溶液。
可以通过在还原剂(诸如氰基硼氢化钠)和路易斯酸催化剂(诸如氯化锌)的存在下在惰性溶剂(诸如甲醇)中在约室温的温度用甲醛处理将式20的苯胺转化成式21的二甲氨基衍生物。甲醛可以通过加热可商购的多聚甲醛(以便其形成气体)产生，然后可以将所述气体引入反应混合物中。可用于这样的反应的具体的反应条件的实例可以在文献诸如例如R.G.Carter et al.WO2008156656；M.Ono et al.Bioorg.Med.Chem.2008,16,6867-6872；H.Sueokaet al.US 6,288,061；以及B.D.Allison et al.J.Med.Chem.2006,49,6371-6390中找到。
然后可使用多种公知的反应中的一种将式21的醇转化成式22的醛。合适于进行苄醇向苯甲醛的氧化的精确的条件的实例可以在文献例如J.S.Yadav et al.Tetrahedron 2004,60,2131-2135；C.Kuhakam et al.Synth。Commun.2006,36,2887-2892；C.Theeraladanon et al.Tetrahedron 2004,60,3017-3035；H.Zhao and A.Thurkauf Synth.Commun.2001,31,1921-1926；A.W.White et al.J.Med.Chem.2000,43,4084-4097；J.Clayden et al.Tetrahedron 2004,60,4399-4412；N.Maezaki et al.Tetrahedron 2000,56,7927-7945；A.P Combs et al.J.Med.Chem.2006,49,3774-3789；以及R.M.Moriarty et al.J.Org.Chem.2004,68,1890-1902中找到。
然后可使用已知可用于对受保护的醇类进行脱保护的多种条件中的一种将受保护的式22的衍生物转化成式23的醇。这些条件取决于保护基的性质，并且合适的条件的列举可以在“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene and P.G.M.Wuts,2nd Edition,John Wiley & Sons,N.Y.1991]中找到。例如，在其中保护基为叔丁基二甲基甲硅烷基的情况下,可以通过用乙酸水溶液在约室温处理式21的化合物除去保护基。
式23的醇向式24的苄基溴的转化可以通过用三溴化磷或N-溴琥珀酰亚胺和三苯基膦的混合物或四溴化碳和三苯基膦的混合物在惰性溶剂(诸如卤代烷(例如二氯甲烷或四氯化碳或1,2-二氯乙烷)或四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺)中在约0°C和溶剂的沸点之间的温度(方便地在约0°C)处理式23的化合物来实现。合适于进行这样的取代反应的精确的条件的实例可以在文献例如S.Rapposelli et al.Heterocycles 2008,75,1467-1477；W.Zeng and S.R.Chemler J.Org.Chem.2008,73,6045-6047；Nicolaou,K.C.et al.Tetrahedron2008,64,4736-4757；以及P.Sehnal et al.J.Org.Chem.2008,73,2074-2082中找到。
式4的化合物与式24的化合物生成式25的化合物的反应可以使用多种本领域的普通技术人员公知的条件来进行。例如，式4的化合物可以与式24的化合物在适合的碱(诸如金属碳酸盐(诸如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或碳酸锂，优选碳酸钾)或金属氢化物(诸如氢化钠或氢化钾))的存在下在合适的溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺和/或四氢呋喃)中反应。反应可以在约0°C和室温之间(优选在室温)进行。用于该反应的条件的实例可以在文献例如R.J.Cherney et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,1028-1031；以及R.J.Cherneyet al.J.Med.Chem.2004,47,2981-2983中找到。
如上所述，式25的化合物为式11的化合物的实例，其中R2表示二甲氨基。可以通过遵循针对式11的化合物向式1的化合物的转化而描述于方案2中的步骤顺序将式25的化合物转化成式1的本发明的化合物，其中R2表示二甲氨基。
式5的腈试剂的可获得性
两种式5的腈试剂是可商购的。3-氰基-苄基溴可得自Aldrich ChemicalCompany,Inc.,Milwaukee,WI,USA。3-氰基-苄醇可得自TCI America,Portland,OR,USA。
式5的腈(其中R2表示二甲氨基)可以方便地从3-氰基-5-二甲氨基苯甲酸(其合成方法描述于A.Slassi et al.WO 2002068417中)制备。根据该方法，将所述酸在碱(诸如三乙胺)的存在下在惰性溶剂(诸如甲苯)中在低于约0°C的温度用氯甲酸酯试剂(诸如氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯)处理。描述于J.A.Price and D.S.Tarbell Org.Syntheses 1957,37,20-23中的条件可以方便地用于实现该转化。然后可以在约0°C和约室温之间的温度将所得混合酸酐于四氢呋喃中的溶液加入至硼氢化钠于四氢呋喃和水的混合物中的溶液中以实现向式5的醇的还原(其中R2表示二甲氨基且X表示羟基)。通过将其用如上面所述的三溴化磷或N-溴琥珀酰亚胺和三苯基膦的混合物处理可以方便地将该化合物转化成式5的化合物(其中R2表示二甲氨基且X表示溴)。
可替换的式8的醛的制备
方案5
可以使用不同于概述于方案1中的方法来进行式4的试剂向式8的试剂的转化，这对于合成有机化学领域的普通技术人员而言将会是非常显而易见的。例如，该转化可以通过使用示于方案5中的式26的乙烯基试剂(其可获得性和制备方法在下文中讨论)来进行。根据该方法，将式4的化合物用式26的试剂进行烷基化，得到式27的中间体。将所述的酯水解，随后进行酰胺偶联，导致式28的中间体的生成，然后进行臭氧分解或氧化断裂得到式8的醛。
式4的化合物与式26的化合物(其中R2为氢或二甲氨基并且X为合适的离去基团诸如卤化物(例如，溴、氯、碘)、烷基或芳基磺酸酯(例如，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯))生成式27的化合物的反应可以使用多种本领域的普通技术人员公知的条件来进行，并且所述条件完全类似于在上面有关于式6的化合物的制备所描述的那些。
式27的化合物向相应的羧酸的水解是使用有机合成领域公知的条件进行的，其中多种条件概述于“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene and P.G.M.Wuts,2nd Edition,John Wiley & Sons,N.Y.1991]中，并且所述条件也完全类似于在上面有关于式6的化合物的水解所描述的那些。
根据方案5，式27的羧酸(其中R1表示氢)与结构HNR3R4的胺(其可获得性和制备方法在下文中讨论)的偶联可以使用本领域的普通技术人员公知以及类似于在上面针对从式6的化合物(其中R1表示氢)制备式7的化合物所描述的那些的方法来实现。
式28的化合物(其中R2为氢或二甲氨基)生成式8的化合物的反应可以使用多种本领域的普通技术人员公知的条件来进行。例如，式28的化合物可以与四氧化锇和高碘酸钠的混合物在惰性溶剂(诸如四氢呋喃和水的混合物或丙酮和水的混合物)中在约室温反应。用于这样的反应的具体条件的实例可以在文献例如C.Plisson et al.J.Med.Chem.2007,50,4553-4560；J.-U.Chung et al.Bioorg.Med.Chem.2007,15,6043-6053；或C.Flentge et al.US20050131042中找到。可替换地，可以用臭氧气体在惰性溶剂(诸如丙酮和乙醇的混合物)中或在二氯甲烷中在低温(诸如在约-10°C或约-78°C)处理式28的化合物，并且可以在乙酸或二甲基硫醚的存在下将所得臭氧化物未经分离地用还原剂(诸如锌粉)处理得到式8的醛。用于这样的反应的具体条件的实例可以在文献例如H.Maeda et al.J.Org.Chem.2005,70,9693-9701；A.I.Hikari et al.J.Med.Chem.2003,46,3152-3161；或S.L.Swann et al.J.Am.Chem.Soc.2002,124,13795-13805中找到。
溴甲基-3-乙烯基-苯(式26的化合物，其中R2表示氢并且X表示溴)可以方便地使用公开于A.Naghipour et al.Polyhedron 2008,27,1947-1952中的方法制备。
溴甲基-3-二甲氨基-5-乙烯基-苯(式26的化合物，其中R2表示二甲氨基并且X表示溴)可以用四个步骤从3-二甲氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(其合成方法描述于R.W.Rickards et al.WO 1984000750中)制备。根据该方法，将3-二甲氨基-5-羟基苯甲酸甲酯通过与三氟甲磺酸酐在碱(诸如三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶)的存在下在惰性溶剂(诸如二氯甲烷)中在约-10°C和约室温之间反应转化成三氟甲磺酸酯。然后将三氟甲磺酸酯使用乙烯基三丁基锡在钯催化剂(诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II))的存在下在惰性溶剂(诸如二噁烷)中在约100°C经历乙烯化反应，得到3-二甲氨基-5-乙烯基-苯甲酸甲酯。通过用氢化铝锂在惰性溶剂(诸如***或四氢呋喃)中在约0°C和约35°C之间的温度处理还原该酯，得到(3-二甲氨基-5-乙烯基-苯基)-甲醇。如在上面针对式5的化合物(其中X表示溴)的制备所描述的那样，通过将其用三溴化磷或N-溴琥珀酰亚胺和三苯基膦的混合物处理可以方便地将该化合物转化成式26的化合物(其中R2表示二甲氨基并且X表示溴)。
式9的胺的制备
方案6
一种将式29的化合物(其可获得性和制备方法在下文中讨论)转化成式9的化合物的一般性的方法概述于方案6中。式29的羧酸生成式30的醇的反应可以使用本领域的普通技术人员公知的方法来实现。例如，转化可以通过式29的羧酸或其适合的衍生物(诸如酯基)与合适的还原剂(诸如氢化铝锂或硼氢化锂，优选硼氢化锂等)在合适的醚溶剂(诸如四氢呋喃等)中在约0°C和约室温之间的温度(优选在室温)的反应来进行，得到式30的化合物。该反应可以在三甲基氯硅烷的存在下进行。然后将式30的胺转化成受保护的衍生物31。适合的氮的保护基包括叔丁氧羰基、苄基等，并且多种合适的基团可以在T.Greene and P.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd.Ed.,John Wiley and Sons(1999)中找到。可以使用多种公知的反应中的一种将式30的化合物的氨基基团保护为氨基甲酸叔丁酯基团得到式31的化合物(其中X表示叔丁氧羰基)。例如，可以将式30的胺用一缩二碳酸二叔丁酯或用2-(Boc-氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(BOC-ON)在碱(诸如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下在溶剂(诸如四氢呋喃或乙腈或二噁烷和水的混合物)中在约室温处理。可用于保护胺(采用多种其它保护基)的方法的参考资料可以在Greene and Wuts (上述引用的文献)中找到。
用甲苯磺酰氯活化式31的醇，随后用二烷基胺(优选二甲胺)取代，得到式33的化合物。式32的甲苯磺酸酯(其中Q为对甲苯基)的制备可以通过用对甲苯磺酰氯在碱(诸如三乙胺或二异丙基乙基胺或吡啶)的存在下在惰性溶剂(诸如二氯甲烷)中在约0°C和约室温之间的温度处理式31的醇来实现。式32的甲苯磺酸酯向式33的胺的转化方便地通过用二甲胺或二甲胺盐酸盐在碱(诸如三乙胺或二异丙基乙基胺或吡啶)的存在下在惰性溶剂(诸如二氯甲烷)中在约0°C和约室温之间的温度处理式32的化合物来进行。可替换地，反应可以使用吡啶作为溶剂在缺少额外的溶剂的条件下进行。可用于该反应的具体的条件的实例可以在J.Christoffers and A.Mann Chem.Eur.J.2001,7,1014-1027中找到。
式33的化合物生成式9的化合物的脱保护可以使用本领域的普通技术人员公知的反应来实现。例如，式33的化合物与质子酸(诸如三氟乙酸或盐酸)在合适的惰性溶剂(诸如二氯甲烷或醚溶剂(诸如***等))中在0°C至室温的温度(优选在室温)的反应。用于这样的反应的具体条件的实例可以在T.Greene and P.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd.Ed.,JohnWiley and Sons (1999)中找到。
可以使用不同于概述于方案6中的方法来进行式29的试剂向式9的试剂的转化，这对于合成有机化学领域的普通技术人员而言将会是非常显而易见的。例如，该转化可以通过使用概述于方案7中的反应顺序来进行。
方案7
式29的化合物可以方便地与合适的氮的保护基反应。适合的氮的保护基包括叔丁氧羰基、苄基等。其它用于式29的化合物的氨基保护基可以在T.Greene and P.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd.Ed.,JohnWiley and Sons(1999)中找到。可以使用多种公知的反应中的一种将式29的化合物的氨基基团保护为氨基甲酸叔丁酯，得到式34的化合物(其中X表示叔丁氧羰基)。例如，可以用一缩二碳酸二叔丁酯或用2-(Boc-氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(BOC-ON)在碱(诸如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下在溶剂(诸如四氢呋喃或乙腈或二噁烷和水的混合物)中在约室温处理式29的胺。可用于保护胺(采用多种其它保护基)的方法的参考资料可以在Greene and Wuts(上述引用的文献)中找到。
根据方案7，式34的羧酸与二甲胺的偶联以生成式35的化合物可以使用本领域的普通技术人员公知的方法来实现。例如，转化可以通过式34的羧酸或其适合的衍生物(诸如活化的酯)与结构HNMe2的胺或相应的酸加成盐(例如盐酸盐)在偶联剂(多种实例在肽化学领域是公知的)(如果必要的话)的存在下的反应来进行。反应方便地通过用二甲胺(作为游离碱或作为盐酸盐)在适合的碱(诸如二异丙基乙基胺)、偶联剂(诸如O-(苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐或TSTU)的存在下并且任选在额外的增加反应速率的物质(诸如1-羟基苯并***或1-羟基-7-氮杂苯并***)的存在下处理式34的羧酸来进行。反应是在惰性溶剂(诸如氯代烃(例如二氯甲烷)或N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中在约0°C和约室温之间的温度(优选在室温)进行的。可替换地，反应可以通过将式34的羧酸转化成活化的酯衍生物(诸如N-羟基琥珀酰亚胺酯)，随后使其与二甲胺或相应的加成盐反应来进行。该反应顺序可以通过使式34的羧酸与N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并***在偶联剂(诸如N,N’-二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺)的存在下在惰性溶剂(诸如四氢呋喃或二氯甲烷)中在约0°C和室温之间的温度的反应来进行。然后将所得N-羟基琥珀酰亚胺酯或1-羟基苯并***酯在碱(诸如有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺等))的存在下在合适的溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)中在约室温用二甲胺或相应的酸加成盐处理。可用于实现该转化的具体的反应条件的实例可以在文献例如J.J.Baldwin et al.WO 2006042150中找到。
式35的化合物生成式36的化合物的脱保护可以由本领域的普通技术人员使用取决于保护基X的性质的反应条件来实现。例如，反应可以通过用质子酸(诸如三氟乙酸或盐酸)在合适的惰性溶剂(诸如二氯甲烷或醚溶剂(诸如***等))中在0°C至室温的温度(优选在室温)处理式35的化合物(其中X表示叔丁氧羰基)来进行。用于这样的反应的具体条件的实例可以在T.Greene and P.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd.Ed.,JohnWiley and Sons(1999)中找到。
可以方便地使用有机合成领域的技术人员公知的方法将式36的化合物还原成相应的式9的胺。例如，用合适的还原剂(诸如氢化铝锂或硼氢化锂，优选氢化铝锂等)并且在合适的醚溶剂(诸如四氢呋喃等)中在约0°C和约室温之间的温度(优选在室温)还原式36的化合物，得到式9的化合物。
可替换的某些式11的醛的制备
方案8
在其中R2表示氢的情况下，一种用于式11的化合物的制备的额外的方案示于方案8中。根据该方法，可以将3-(溴甲基)苄腈(即式37的化合物)还原得到式83的化合物。然后该中间体可以与式4的磺内酰胺反应得到式11的化合物。
3-(溴甲基)苄腈(即式37的化合物)是可从销售商诸如Aldrich ChemicalCompany,Inc.,Milwaukee,WI,USA.；Alfa Aesar,Ward Hill,MA,USA；TCIAmerica,Portland,OR,USA；以及Acros Organics USA,Morris Plains,NJ,USA商购的。
式37的化合物向式38的醛的还原可以方便地通过用在本领域已知能够有效地将腈类还原成醛类的还原剂在苄基卤化物的存在下处理式37的化合物来实现。这样的还原剂的实例为二异丁基氢化铝。反应可以通过在约0°C的温度将式37的化合物溶解在惰性溶剂(诸如氯苯)中并加入二异丁基氢化铝于惰性溶剂(诸如甲苯或己烷)中的溶液来进行。可用于进行该反应的具体条件可以在文献例如B.C.Bookser and T.C.Bruice J.Am.Chem.Soc.1991,113,4208-4218中找到。
式4的化合物与式38的化合物生成式11的化合物的反应可以使用多种本领域的普通技术人员公知的条件进行。例如，式4的化合物可以与式38的化合物在适合的碱(诸如金属碳酸盐(诸如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或碳酸锂，优选碳酸铯))的存在下在合适的溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺和/或四氢呋喃)中反应。反应可以约0°C和室温之间(优选在约室温)进行。
式13的醛试剂的可获得性
多种式13的醛试剂是可从多个供应商商购的，其中包括如下供应商：
·Acros Organics USA,500 American Road,Morris Plains,NJ 07950,USA，
·Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA，
·Alfa Aesar,26 Parkridge Road,Ward Hill,MA 01835,USA，。
·Apollo Scientific Ltd.,Whitefield Road,Bredbury,Stockport,Cheshire SK6 2QR,UK，
·Matrix Scientific,P.O.Box 25067,Columbia,SC 29224-5067,USA，
·Oakwood Products,Inc.,1741 Old Dunbar Road,West Columbia,SC29172,USA，
·TCI America,9211 N.Harborgate Street,Portland,OR97203,USA。
除可商购的试剂之外，式13的化合物可以使用有机合成领域公知的多种方法来制备。这些方法中的多种的列举可以在“Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations”[R.C.Larock,VCHPublishers,Inc.New York,1989]，例如在第604-624页中找到。一些用于制备式13的醛的最常见的反应包括苄醇的氧化(例如使用二氧化锰、使用Swern条件、使用戴斯-马丁高碘剂或使用邻碘酰基苯甲酸)；使用二异丁基氢化铝、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(Red-Al，sodiumbis(2-methoxyethoxy)-aluminum hydride)等进行羧酸衍生物的还原(例如，酯类或腈类)；钯催化的羰基化作用；锂-卤素交换，随后进行阴离子与甲酰胺(诸如N-甲酰基哌啶或N,N-二甲基甲酰胺)的反应；或通过氧化断裂乙烯基-苯衍生物的双键。
合适于进行苄醇向苯甲醛的氧化的精确的条件的实例可以在文献例如J.S.Yadav et al.Tetrahedron 2004,60,2131-2135；C.Kuhakam et al.Synth。Commun.2006,36,2887-2892；C.Theeraladanon et al.Tetrahedron 2004,60,3017-3035；H.Zhao and A.Thurkauf Synth。Commun.2001,31,1921-1926；A.W.White et al.J.Med.Chem.2000,43,4084-4097；J.Clayden et al.Tetrahedron 2004,60,4399-4412；N.Maezaki et al.Tetrahedron 2000,56,7927-7945；A.P Combs et al.J.Med.Chem.2006,49,3774-3789；以及R.M.Moriarty et al.J.Org.Chem.2004,68,1890-1902中找到。
合适于进行羧酸酯向苯甲醛的还原的精确的条件的实例可以在文献例如N.Nakane et al.J.Org.Chem.2004,69,3538-3545；T.Abe et al.Tetrahedron 2001,57,2701-2710；以及R.Kanazawa and T.TokoroyamaSythesis 1976,526-527中找到。
合适于进行腈向苯甲醛的还原的精确的条件的实例可以在文献例如D.Castellnou et al.Tetrahedron 2005,61,12111-12120；T.Itoh et al.J.Am.Chem.Soc.2006,128,957-967；E.David et al.J.Org.Chem.2005,70,3569-3573；以及B.D.Roth et al.J.Med.Chem.1990,33,21-31中找到。
适于进行溴-苯或碘-苯衍生物向苯甲醛的转化(通过金属-卤素交换，随后进行甲酰化)的精确的条件的实例可以在文献例如T.
and J.Serwatowski Tetrahedron Lett.2007,48,1169-1173；C.G.Oliveri et al.J.Am.Chem.Soc.2006,128,16286–16296；S.Fergus et al.J.Org.Chem.2004,69,4663-4669；以及S.Hibino et al.Heterocycles 1989,28,275-282中找到。
合适于进行卤代苯衍生物等的钯催化的羰基化作用的精确的条件的实例可以在文献例如K.Orito et al.J.Org.Chem.1999,64,6583-6596；R.W.Bates et al.Tetrahedron 1995,51,8199-9212；以及H.Iwamoto et al.Tetrahedron Lett.2002,43,8191-8194中找到。
合适于进行乙烯基-苯衍生物的双键的氧化断裂的精确的条件的实例可以在文献例如A.Srikrishna and G.Satyanarayana Tetrahedron 2006,62,2893-2900；H.Maeda et al.J.Org.Chem.2005,70,9693-9701；A.Hashimoto etal.Bioorg.Med.Chem.2005,13,3627-3639；S.Lai and D.G.Lee Synthesis2001,1645-1648；Y.-Z.Hu and D.L.J.Clive J.Chem.Soc.Perkin Trans.I1997,1421-1424；S.Rao Kasibhatla et al.J.Med.Chem.2000,43,1508-1518；以及D.Yang and C.ZhangJ.Org.Chem.2001,66,4814-4818中找到。
多种式13的醛类也可以从具有酸性质子的苯衍生物(诸如例如在与携带氟基团的碳相邻的碳上含有氢的苯衍生物)制备。可以用强的酰胺碱(诸如二异丙基氨基锂)在惰性溶剂(诸如四氢呋喃)中在低温(诸如在约-78°C和约-50°C之间)处理这样的苯衍生物，随后同样在约-78°C的温度加入甲酰基源(诸如N,N-二甲基甲酰胺或N-甲酰基-哌啶)。合适于进行该反应的精确的条件的实例可以在文献例如A.J.Bridges et al.Tetrahedron Lett.1992,33,7499-7502；A.J.Cantrell et al.J.Med.Chem.1996,39,4261-4274；T.Akama.J.Med.Chem.1998,41,2056-2067；以及R.J.Mattson et al.J.Org.Chem.1999,64,8004-8007中找到。
可替换的式29的羧酸的制备
多种式29的羧酸或其低级烷基酯类(其中R5为烷基、芳基或氢)是可从多个销售商商购的，其中包括如下销售商：
·Acros Organics USA,Morris Plains,NJ 07950,USA，
·Aldrich Chemical Company,Inc.,Milwaukee,WI 53233,USA，
·Alfa Aesar,Ward Hill,MA 01835,USA，
·Apollo Scientific Ltd.,Stockport,Cheshire SK6 2QR,UK，
·Bachem California Inc.,Torrance,CA,USA，
·Chem-Impex International,Inc.,Wood Dale,IL 60191,USA，
·Oakwood Products,Inc.,West Columbia,SC 29172,USA，
·Sigma-Aldrich Corporation,St.Louis,MO,USA，
·TCI America,Portland，OR 97203,USA，
·3B Scientific Corporation,Libertyville,IL 60048,USA。
在其中式29的化合物是不可商购的情况下，它们可以使用氨基酸化学和肽化学领域公知的方法来制备。已经发表了多种对氨基酸的合成的综述，其中包括如下综述：J.-A.Ma Angew.Chem.Intl.Edn.Engl.2003,42,4290-4299；G.C.Barrett Amino Acids,Pept.Prot.2001,32,1-106；F.A.Davisand B.-C.Chen Chem.Soc.Rev.1998,27,13-18；N.J.Turner Curr.Org.Chem.1997,1,21-36；M.J.Burk et al.Pure Appl.Chem.1996,68,37-44；Y.N.Belokon Pure Appl.Chem.1992,64,1917-1924；以及H.E.Shoemaker et al.Pure Appl.Chem.1992,64,1171-1175。这些综述描述了多种不同的可用于合成式29的化合物的方法。
式HNR3R4的胺试剂的可获得性
多种式HNR3R4的胺类(其中R3为氢并且R4为任选取代有烷基的环烷基)是可商购的并且其实例如下所示。
下面的为可商购的式HNR3R4的化合物(其中R3为氢并且R4为任选取代有烷基的环烷基)。
购自Sigma-Aldrich Corporation,Saint Louis,MO 63178,USA：(-)-异松蒎基胺；(+)-异松蒎基胺；(R)-(+)-冰片基胺；金刚烷-1-胺；2-甲基环己基胺；4-甲基环己基胺；环丁基胺；环庚基胺；环己基胺；环辛基胺；环戊基胺；环丙基胺；外-2-氨基降冰片烷。
购自Alfa-Aesar,Ward Hill,MA,01835,USA：1-氨基-2-甲基环己烷；4-叔丁基环己基胺。
购自Allichem LLC,Savage,MD,20763-9504,USA：3,3,5,5-四甲基-环己基胺；4,4-二甲基环己基胺；反式-2-甲基环己基胺。
购自APAC Pharmaceutical,LLC,Columbia,MD,21045,USA：反式-2-甲基环己基胺。
购自Aurora Fine Chemicals LLC,San Diego,CA,92126,USA：2-乙基环戊胺；2-甲基环戊胺；六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-胺。
购自3B Scientific Corporation,Libertyville,IL 60048,USA：(±)-2-内-氨基-3-外-异丙基二环[2.2.1]庚烷盐酸盐；2,6-二甲基环己胺；顺式-1-氨基-4-叔丁基环己烷；l-薄荷基胺。
购自ChemBridge Corporation,San Diego,CA 92127,USA：(1-异丙基环丙基)胺；(3-乙基-1-金刚烷基)胺；(3-异丙基-1-金刚烷基)胺；二环[2.2.1]庚-2-胺。
购自Chemgenx LLC,Rocky Hill,NJ,08553,USA：顺式-4-(1-甲基乙基)-环己胺。
购自Enamine,Kiev 01103,Ukraine：2-乙基环己胺；2-异丙基-5-甲基环己胺；十氢萘-2-胺。
购自Matrix Scientific,Columbia,SC 29224-5067,USA：1-甲基-环丁基胺；2-叔丁基环己胺；3,5,7-三甲基-金刚烷-1-基胺；4-(1,1-二甲基丙基)环己胺；4-乙基环己胺。
购自SYNCHEM OHG,Felsberg-Altenburg，D-34587,Germany：1-氨基-3-甲基金刚烷胺；2-氨基-2-甲基金刚烷胺。
购自TCI America,Portland，OR 97203,USA：3,3,5-三甲基环己基胺；反式-4-甲基环己基胺。
购自TimTec LLC,Newark,DE 19711,USA：2-氨基金刚烷胺；2-叔丁基-环己基胺；美金刚胺。
购自UkrOrgSynthesis,Kiev,01133,Ukraine：1-氨基-1-甲基环己烷；4-丙基环己-1-胺。
除可商购的式HNR3R4的胺类(其中R3为氢并且R4为任选取代有烷基的环烷基)之外，多种用于制备这样的胺类的方法是有机合成领域的普通技术人员公知的。这些方法中的多种方法列举于中“The Chemistry of the AminoGroup”[M.S.Gibson；S.Patai Ed.；John Wiley & Sons,Ltd.London 1968,37-77]，“Advanced Organic Chemistry”[J.March,3rd Edition,John Wiley &Sons,Inc.New York,1985]，第1153-1154页，以及“Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations”[R.C.Larock,VCHPublishers,Inc.New York,1989]，第1061-1063页中。作为式HNR3R4的胺的制备的一个实例，可以通过用羟基胺盐酸盐在惰性溶剂(诸如乙醇)中在约溶剂的回流温度处理酮从而将所述酮(诸如(1R)-(+)-樟脑)转化成相应的肟。然后可以将相应的肟溶解于醇(诸如戊醇)中，然后用历时较长的一段时间(诸如约四个小时)在约溶剂的回流温度的温度以小块加入的钠处理，得到的胺式HNR3R4，其中在这种情况下为(-)-内-冰片基胺盐酸盐，为其中R3表示氢并且R4表示冰片基部分的化合物。用于进行该反应的精确的条件可以在文献例如L.A.Paquette和R.F.Doehner,Jr.J.Org.Chem.1980,45,5105-5113中找到。
式HNR3R4的胺类(其中R3为氢并且R4为任选取代有烷基的环烷基)可以通过以下方法从环酮制备：用氢气和氨在贵金属催化剂(诸如钯或钌，其各自可以任选地支持于炭上)的存在下在任选的额外的氯化铵的存在下在约200°C的温度处理所述酮。用于这样的反应的精确的条件可以在文献例如T.Ikenaga et al.Tetrahedron 2005,61,2105-2109中找到。
式HNR3R4的胺类(其中R3为氢并且R4为任选取代有烷基的环烷基)可以通过以下方法从环烯烃制备：用甲硼烷-四氢呋喃复合物在惰性溶剂(诸如四氢呋喃)中在约室温处理所述环烯烃以形成相应的有机甲硼烷，然后用氯胺在氢氧化钠水溶液的存在下处理该物质。可替换地，可以用羟基胺-O-磺酸于二甘醇二甲醚中的溶液在约100°C处理有机甲硼烷得到式HNR3R4的胺。用于这样的反应的精确的条件可以在文献例如H.C.Brown et al.Tetrahedron 1987,43,4071-4078中找到。
式HNR3R4的胺类(其中R3为氢并且R4为任选取代有烷基的环烷基)可以通过以下方法从式HOR4的醇制备：将所醇转化成相应的式N3R4的叠氮化物，随后还原所述叠氮化物。
取代式HOR4的醇的羟基基团得到相应的叠氮基类似物可以通过用1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)在无水条件下在约0°C和约10°C之间的温度在惰性溶剂(诸如甲苯或N,N-二甲基甲酰胺)中处理式HOR4的醇和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物大约18小时来实现。用于进行这样的反应的精确的条件可以在文献例如P.Bremond et al.Synthesis 2009,290-296；P.Wyrebek et al.Tetrahedron 2009,65,1268-1275；H.Ryu et al.J.Med.Chem.2008,51,57-67；或I.Izquierdo et al.Tetrahedron 2006,63,1440-1447中找到。
氢化上面的叠氮基衍生物得到相应的式HNR3R4的胺(其中R3为氢并且R4为任选取代有烷基的环烷基)可以在5%Pd/C的存在下在约大气压和约350psi之间的氢气压力下在有机溶剂(诸如乙酸乙酯、甲醇或乙醇)中在室温进行1.5小时。用于进行这样的反应的精确的条件可以在文献例如M.Enomotoand S.Kuwarahara Angew.Chem.Intl.Edn.Engl.2009,48,1144-1148；T.Ooi etal.US 2009131716；X.Wang et al.Tetrahedron 2007,63,6141-6145；或N.Ciliberti et al.Bioorg.Med.Chem.2007,15,3065-3081中找到。
可替换地，还原所述叠氮化物的基团得到式HNR3R4的胺类(其中R3为氢并且R4为任选取代有烷基的环烷基)可以通过用三苯基膦在惰性溶剂(诸如四氢呋喃)中在水的存在下在约室温和约65°C之间的温度处理叠氮化物来实现。用于进行这样的反应的精确的条件可以在文献例如B.Han et al.WO2008148689；G.Liu et al.Org.Lett.2009,11,1143-1146；X.Wang et al.Tetrahedron 2007,63,6141-6145；或I.Shimada et al.Bioorg.Med.Chem.2008,16,1966-1982中找到。
式HNR3R4的胺类(其中R3为氢并且R4为任选取代有烷基的环烷基)可以使用Ritter反应用氢氰酸从式HOR4的叔醇制备。根据该方法，将浓硫酸加入至式HOR4的叔醇和***于二丁基醚中的混合物中并将混合物在约40°C加热得到式HNR3R4的胺。用于进行这样的反应的精确的条件可以在文献例如M.Mousseron et al.Bull.Soc.Chim.France 1957,596-600(美国化学文摘51:76818)中找到。
多种式HNR3R4的胺类(其中R3为氢并且R4为任选取代有卤素的苄基)是可商购的并且其实例如下所示。.
购自Acros Organics,Geel,Belgium：4-溴-2-氟苄基胺。
购自Sigma-Aldrich Corporation,Saint Louis,MO 63178,USA：2,3-二氯苄基胺；2,3-二氟苄基胺；2,4-二氯苄基胺；2,4-二氟苄基胺；2,5-二氯苄基胺；2,5-二氟苄基胺；2,6-二氟苄基胺；2-氯苄基胺；2-氟苄基胺；3,4-二氯苄基胺；3,4-二氟苄基胺；3,5-二氟苄基胺；3-氯苄基胺；3-氟苄基胺；3-碘苄基胺；4-溴苄基胺；4-氯苄基胺；4-氟苄基胺；5-溴-2-氟苄基胺盐酸盐；苄基胺。
购自Alfa-Aesar,Ward Hill,MA,01835,USA：2,3,4,6-四氟苄基胺盐酸盐；2,3,4-三氟苄基胺；2,3,5-三氟苄基胺；2,3,6-三氟苄基胺；2,3-二氯-6-氟苄基胺；2,4,5-三氟苄基胺；2,4,6-三氟苄基胺；2,4-二氯-5-氟苄基胺；2,6-二氯苄基胺；2-溴苄基胺；2-氯-3,6-二氟苄基胺；2-氯-4,5-二氟苄基胺；2-氯-4-氟苄基胺；2-氯-5-氟苄基胺；2-氯-6-氟苄基胺；3,4,5-三氟苄基胺；3,5-二氯苄基胺；3-溴-4-氟苄基胺盐酸盐；3-溴苄基胺；3-氯-2,4-二氟苄基胺；3-氯-2,6-二氟苄基胺；3-氯-2-氟苄基胺；3-氯-4-氟苄基胺；3-氯-5-氟苄基胺；4-氯-2,6-二氟苄基胺；4-氯-2-氟苄基胺；4-氯-3-氟苄基胺；4-碘苄基胺；5-氯-2-氟苄基胺。
购自Allichem LLC,Savage,MD,20763-9504,USA：5-溴-2-(氨基甲基)-1,3-二氟苯；5-溴-2,3-二氟苄基胺。
购自3B Scientific Corporation,Libertyville,IL 60048,USA：2-溴-4-氟苄基胺盐酸盐；2-溴-5-氟苄基胺；2-碘苄基胺。
购自Beta Pharma,Inc.,New Haven,CT 06511,USA：2,3,5-三氯苄基胺；2,3,6-三氯苄基胺；3,5-二溴苄基胺；3-溴-5-氟苄基胺盐酸盐。
购自Enamine,Kiev 01103,Ukraine：1-(5-溴-2-氟苯基)甲胺。
购自Fluorochem Ltd.,Old Glossop,Derbyshire SK13 7RY,UnitedKingdom：5-氯-2,4-二氟苄基胺。
除可商购的式HNR3R4的胺类(其中R3为氢并且R4为任选取代有卤素的苄基)之外，多种用于制备这样的胺类的方法是有机合成领域的普通技术人员公知的。这些方法中的多种方法列举于“The Chemistry of the AminoGroup”[M.S.Gibson；S.Patai Ed.；John Wiley & Sons,Ltd.London 1968,37-77]，“Advanced Organic Chemistry”[J.March,3rd Edition,John Wiley &Sons,Inc.New York,1985]，第1153-1154页，以及“Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations”[R.C.Larock,VCHPublishers,Inc.New York,1989]，第1061-1063页中.
可用于制备式HNR3R4的胺类(其中R3为氢并且R4为任选取代有卤素的苄基(条件是卤素对反应条件稳定))的方法的一个实例为苄腈的催化氢化。根据该方法，用氢气在贵金属催化剂(诸如钯、镍或钴)的存在下在惰性溶剂(诸如乙醇)中在约室温处理式ArCN的腈(其中芳基基团Ar表示苄基基团R4的芳族部分)。用于进行这样的反应的精确的条件可以在文献例如L.Hegedus etal.Appl.Catal.A.2005,296,209-215；或F.E.Gould et al.J.Org.Chem.1960,25,1658-1660中找到。
可替换地，式ArCN的腈(其中芳基基团Ar表示苄基基团R4的芳族部分)的还原可以在升高的氢气压力(诸如在约50巴)下在均相催化剂(诸如双(2-甲基烯丙基)-1,5-环辛二烯钌(II)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁和叔丁醇钾于甲苯中的混合物)的存在下在约80°C使用类似于公开于S.Enthaler et al.Chem.Eur.J.2008,14,9491-9494中的那些条件来进行。
作为进一步的可替换的方案，式ArCN的腈(其中芳基基团Ar表示苄基基团R4的芳族部分)的还原可以通过用二异丙基氨基甲硼烷在催化剂量的硼氢化锂的存在下在惰性溶剂(诸如四氢呋喃)中在约室温的温度使用类似于公开于D.Haddenham et al.J.Org.Chem.2009,74,1964-1970中的那些条件处理腈来进行。
可用于制备式HNR3R4的胺类(其中R3为氢并且R4为任选取代有卤素的苄基)的不同的方法的实例为苄基卤化物向苄基叠氮化物的转化，随后还原叠氮化物得到苄基胺。根据该方法，使式R4X的苄基卤化物(其中X表示离去基团(诸如卤化物(例如，溴、氯、碘)、烷基或芳基磺酸酯(例如，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯))与碱金属叠氮化物盐(诸如叠氮化钠)在惰性溶剂(诸如二甲亚砜或乙醇)中在约室温和约80°C之间反应。用于进行这样的反应的精确的条件可以在文献例如Y.Zhao et al.Bioorg.Med.Chem.2008,16,6333-6337(补充材料)；M.Compain-Batissou et al.Heterocycles 2007,71,27-38；或F.Tegtmeier et al.US 20080044354中找到。可以使用类似于上面针对式HNR3R4的胺(其中R3为氢并且R4为环烷基)的制备所描述的那些条件还原所得叠氮化物的基团。
多种式HNR3R4的胺类(其中R3和R4与和其相连接的氮原子一起形成取代有一个或多个独立地选自羟基和任选取代有卤素的苯基的取代基的哌啶基)是可商购的并且其实例如下所示。
购自Sigma-Aldrich Corporation,Saint Louis,MO 63178,USA：哌啶；4-羟基哌啶；4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶；3-羟基哌啶；4-苯基哌啶；4-(4-溴苯基)哌啶-4-醇；4-羟基-4-苯基哌啶；(R)-3-羟基哌啶盐酸盐；(S)-3-羟基哌啶盐酸盐.
购自Matrix Scientific,Columbia,SC 29224-5067,USA：2-苯基哌啶；3-苯基哌啶；4-(3-氟苯基)-哌啶盐酸盐；4-(4-氟-苯基)-哌啶盐酸盐；4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶；4,4-二苯基哌啶盐酸盐；3-苯基哌啶盐酸盐；2-苯基哌啶盐酸盐；4-(2-氟苯基)哌啶盐酸盐；3-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐；3-(3-氟苯基)哌啶盐酸盐；3-(2-氟苯基)哌啶盐酸盐；2-(4-氟苯基)哌啶；2-(2-氟苯基)哌啶；4-(2-氟-苯基)-哌啶-4-醇。
购自Oakwood Products,Inc.,West Columbia,SC,USA：4-(4-氯-苯基)-哌啶盐酸盐；4-(3-氯苯基)哌啶盐酸盐；4-(4'-溴苯基)哌啶；4-(3-氟-苯基)-哌啶；4-(3,5-二氯-苯基)-哌啶；4-(2,4-二氟苯基)哌啶；(S)-3-苯基哌啶；4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-醇盐酸盐；4-(3,5-二氟苯基)哌啶盐酸盐；3-羟基-3-苯基-哌啶；4-(4-溴-苯基)-哌啶盐酸盐；4-(3-溴-苯基)-哌啶盐酸盐。
购自UkrOrgSynthesis,Kiev,01133,Ukraine：4-(4-氟苯基)哌啶；4-(2-氟苯基)哌啶；2-(3-氟苯基)哌啶；4-(3,5-二氟苯基)哌啶；2-(2,4-二氟苯基)哌啶；2-(2,5-二氟苯基)哌啶；4-(3,4-二氟苯基)哌啶；2-(2,6-二氟苯基)哌啶；2-(3,4-二氟苯基)哌啶；4-(2,6-二氟苯基)哌啶；4-(2,5-二氟苯基)哌啶。
购自Chem-Impex International,Inc.,Wood Dale,IL 60191,USA：2-(4-氯苯基)哌啶盐酸盐；4-(4-氯苯基)-4-苯基哌啶盐酸盐；3,3-二苯基哌啶盐酸盐；4-苯基哌啶盐酸盐；2-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐；2-(4-溴-苯基)-哌啶；4-(4-氟苯基)-4-苯基哌啶盐酸盐。
购自3B Scientific Corporation,Libertyville,IL 60048,USA：4-(4-氯苯基)哌啶；4-(2-氯-苯基)-哌啶盐酸盐；4-(3,4-二氟-苯基)-哌啶盐酸盐；1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-木糖醇。
购自Allichem LLC,Savage,MD,20763-9504,USA：4-(3-溴-苯基)-哌啶；4-(3-氯苯基)哌啶。
购自Beta Pharma,Inc.,New Haven,CT 06511,USA：4,4-二苯基哌啶；4-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)哌啶；4,4-双(4-氯苯基)哌啶。
购自ChemBridge Corporation,San Diego,CA 92127,USA：3-(4-氯苯基)哌啶。
除上面提及的可商购的式HNR3R4的化合物(其中R3和R4与和其相连接的氮原子一起形成在4位取代有羟基基团和任选取代有卤素的苯基基团的哌啶基)之外，该类型的进一步的化合物可以使用有机合成领域公知的反应制备。
例如，这样的化合物可以通过以下方法制备：用于醚中的镁金属在约室温处理芳基溴得到相应的格氏试剂或用正丁基锂于四氢呋喃中的溶液在约-78°C处理芳基溴得到相应的有机锂试剂，然后可以用1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮在相同的溶剂中在约-78°C和约室温之间处理上述任意一种试剂得到式39的醇。用于进行这样的反应的精确的条件可以在文献例如M.Tomishima et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,2886-2890；C.Sonesson et al.US20080269286；G.Chang et al.US 20070213371；或G.Chiu et al.US20060217419中找到。然后可以以通常的方式除去叔丁氧羰基保护基，例如通过在约室温将其用HCl于二噁烷中的溶液或三氟乙酸于二氯甲烷中的溶液处理得到所需的哌啶。用于进行这样的反应的精确的条件可以在文献例如P.Zhang et al.US 20070088036；Y.Jiang et al.J.Med.Chem.2007,50,3870-3882；C.Zhi et al.J. Med.Chem.2005,48,7063-7074；以及G.Chiu et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,3930-3934中找到。
式HNR3R4的化合物(其中R3和R4与和其相连接的氮原子一起形成在4位取代有任选取代有卤素的苯基基团的哌啶基)可以使用有机合成领域公知的反应来制备。例如，这样的化合物可以从式39的化合物通过连续脱水、还原和除去叔丁氧羰基保护基来制备。脱水反应可以通过用甲烷磺酰氯和三乙胺于二氯甲烷中的溶液在约-78°C的温度处理式39的化合物得到式40的化合物来实现。式40的化合物的氢化可以通过用氢气在贵金属催化剂(诸如Pd/C)的存在下在惰性溶剂(诸如乙醇或乙酸乙酯)中在约14psi和约50psi之间的氢气压力在约室温处理所得烯烃来实现。最后，叔丁氧羰基保护基的除去可以按上面的段落中所描述的那样来实现。用于进行这样的反应顺序的精确的条件可以在文献例如G.Chiu et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,3930-3934中找到。
式40的化合物也可以通过将1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮转化成式41的三氟甲磺酸酯衍生物来制备。该反应可以方便地如Receveur,J.-M.et al US20090062317中所描述的那样进行，其中将1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮在-78°C加入至二异丙基氨基锂于四氢呋喃中的溶液中保持30分钟，加入N-苯基-三氟甲磺酰亚胺并搅拌过夜。然后可以使所得式41的化合物与多种苯基硼酸中的一种反应得到式40的化合物。该反应(被有机合成领域的普通技术人员称作Suzuki反应)可以通过用苯基硼酸在催化剂(诸如四(三苯基膦)钯(0)或双(三苯基膦)二氯化钯(II))、碱(诸如碳酸钾)的存在下在惰性溶剂(诸如二甲氧基乙烷或二噁烷)中在约80°C的温度处理式41的三氟甲基磺酸酯衍生物来进行。用于进行这样的反应的精确的条件可以在文献例如Receveur,J.-M.et al US 20090062317；J.M.Goss and S.E.Schaus J.Org.Chem.2008,73,7651-7656；或M.R.Dobler et al.US 20080255149中找到。
本发明也涉及包括本发明的化合物的组合物和单位剂量制剂。所述组合物和单位剂量制剂包括治疗有效量的本发明的化合物和载体。组合物和单位剂量制剂也可包括额外的助剂，例如其它赋形剂。通常，约1%至约99%，优选约5%至约70%并且最优选约10%至约30%的组合物或单位剂量制剂由本发明的化合物构成。
乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以例如用作片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊剂的载体。用于软明胶胶囊剂的适合的载体例如为植物油、蜡类、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊剂的情况下通常不需要载体。用于生产溶液剂和糖浆剂的适合的载体例如为水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂适合的载体例如为天然的油或硬化油、蜡类、脂肪、半液体或液体多元醇等。
本发明的组合物和单位剂量制剂也可以包括额外的赋形剂，例如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂，用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂和抗氧化剂。
本发明的组合物和单位剂量制剂也可以包括额外的治疗活性剂。
本发明的单位剂量制剂包括合适于口服、经鼻、局部(包括含服和舌下)、直肠、***和/或肠胃外给药的那些。所述制剂可以通过任何药物领域公知的方法制备。
本发明的合适于口服给药的单位剂量制剂可以为胶囊剂、扁囊剂、囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基质，通常为蔗糖和***胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒剂、酏剂、糖浆剂、软锭剂(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和***胶)、口腔洗剂等的形式。所述制剂也可以为本发明的化合物于含水或非水液体中的溶液剂或混悬剂。所述制剂也可以为水包油或油包水液体乳剂。本发明的化合物也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式给药。
本发明也涉及用于制备本发明的组合物和单位剂量制剂的方法。这样的方法包括使本发明的化合物与载体和任选的一种或多种助剂混合的步骤。通常，本发明的组合物和制剂是通过使本发明的化合物与液体载体、细碎的固体载体或两者均匀地且紧密地混合，然后(如果必要的话)使所述产物成型来制备的。
本发明也涉及用于治疗患有增殖性病症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给药本发明的化合物的步骤。化合物可以包含在组合物或单位剂量制剂中。在优选的实施方案中，所述增殖性病症为实体瘤。在特别优选的实施方案中，所述增殖性病症选自下组：乳腺肿瘤、肺肿瘤、结肠肿瘤和***肿瘤。
提供下述是实例和参考资料以帮助对本发明的理解，本发明的真正的保护范围限定在所附的权利要求中。
实施例
试剂购自Aldrich,Sigma,Maybridge,Advanced ChemTech,and Lancaster或下面指明的其它供应商并且未经进一步纯化而使用。使用下述***记录LC/MS(液相色谱/质谱)光谱。为了测量质谱，所述***是由MicromassPlatform II spectrometer：ES离子化(阳性模式)(质量范围：150-1200amu)构成的。采用下述HPLC***实现同时进行的色谱分离：ES IndustriesChromegabond WR C-183u
(3.2×30mm)柱筒；流动相A：水(0.02%TFA)和相B：乙腈(0.02%TFA)；梯度10%B至90%B，3-7分钟；1分钟的平衡时间；流速2mL/分钟。
使用具有下述典型条件的Mettler-Toledo Minigram***进行超临界流体色谱法分离：100巴，30°C，用40%于超临界流体CO2中的甲醇以2.0mL/min洗脱12mm AD柱。在被分析物具有碱性氨基基团的情况下，将0.2%异丙胺加入至所述甲醇改性剂中。
优选的合成中间体的制备
中间体1:1,1-二氧代-异噻唑烷-3-羧酸甲酯
步骤1：(S)-2-氨基-4-((S)-3-氨基-3-甲氧基羰基-丙基二硫基)-丁酸甲酯。在0°C将亚硫酰氯(0.5mL，8.20mmol)缓慢地加入至(S)-2-氨基-4-((S)-3-氨基-3-羧基-丙基二硫基)-丁酸(购自3B Scientific Corporation,Libertyville,IL60048,USA；1.0g，3.73mmol)于甲醇(12.5mL)中的搅拌着的溶液中。然后将混合物回流3h，在此期间反应完成(用硅胶TLC监测)。将反应混合物冷却至室温并减压馏出溶剂，得到粗制的(S)-2-氨基-4-((S)-3-氨基-3-甲氧基羰基-丙基二硫基)-丁酸甲酯(1.0g，90%)，为白色固体，将其继续用于下一步骤而未经进一步的纯化。
步骤2：1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯
在0°C将氯气流通过(S)-2-氨基-4-((S)-3-氨基-3-甲氧基羰基-丙基二硫基)-丁酸甲酯(0.50g，1.68mmol)于乙醇/氯仿(1:2,15mL)中的冷却的溶液鼓泡1h。将溶剂减压馏出并将残余物在高真空条件下放置4h。然后将残余物用氯仿(5mL)稀释，冷却至-5°C，并在相同温度滴加三乙胺(1.4mL，9.88mmol)。使反应温度恢复至室温并将混合物搅拌1h。在真空条件下馏出溶剂并将粗制的产物用硅胶柱色谱法(100-200目)纯化(使用1-2%甲醇/二氯甲烷的梯度)，得到纯的1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯(0.250g，41%)。
中间体2:2-苄基-1,1-二氧代-1-λ6-异噻唑烷-3-羧酸
步骤1：在0°C向1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯(中间体1，0.200g，1.1mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌着的溶液中加入碳酸钾(0.450g，3.2mmol)。在相同温度搅拌10min后，先后加入苄基氯(0.153g，1.2mmol)和四正丁基碘化铵(0.40g，1.1mmol)。在室温搅拌5h后，将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释并用水(3×15mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗制的物质，将其用硅胶柱色谱法(100-200目)纯化，得到2-苄基-1,1-二氧代-1-λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯(0.170g，56%)。FIA-MS(+1模式)：m/z=270[M+1]。
步骤2：在室温向2-苄基-1,1-二氧代-1-λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯(0.600g，2.23mmol)于四氢呋喃-水(5:1，20mL)中的搅拌着的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.140g，3.3mmol)。在相同温度过夜搅拌之后，将反应混合物用2N盐酸(pH～3)酸化，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机部分用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2-苄基-1,1-二氧代-1-λ6-异噻唑烷-3-羧酸(0.420g，74%)，为粗制的产物，将其继续用于下一步骤而未经进一步的纯化。FIA-MS(+1模式)：m/z=254[M+1]。
中间体3:(S)-4,4,N1,N1-四甲基-戊烷-1,2-二胺盐酸盐
步骤1：(S)-2-氨基-4,4-二甲基-戊-1-醇
在0°C在氩气下历时5分钟的时间向硼氢化锂(0.75g，34.4mmol，2.0当量)于四氢呋喃(60mL)中的搅拌着的混悬液中缓慢地加入三甲基氯硅烷(7.48g，68.85mmol，4.0当量)。在相同温度历时10分钟的时间向反应混合物中分批加入(S)-2-氨基-4,4-二甲基-戊酸(购自Chem-Impex International,Inc.,Wood Dale,IL，USA；2.50g，17.2mmol，1.0当量)并将反应混合物在室温搅拌24小时。在0°C缓慢加入甲醇(50mL)使反应混合物淬灭，并通过真空蒸馏除去挥发物。将得到的残余物用20%氢氧化钾水溶液(w/v；10mL)处理并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到(S)-2-氨基-4,4-二甲基-戊-1-醇(1.9g，84%)。
步骤2：((S)-1-羟基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
在0°C在氮气下向(S)-2-氨基-4,4-二甲基-戊-1-醇(2.0g，15.2mmol，1.0当量)和三乙胺(1.85g，18.3mmol，1.2当量)于无水四氢呋喃(50mL)中的搅拌着的溶液中缓慢地加入一缩二碳酸二叔丁酯(3.99g，18.3mmol，1.2当量)。在室温搅拌4小时后，将四氢呋喃减压馏出并将粗制的反应混合物用硅胶柱色谱法(100-200目)纯化(使用10-25%乙酸乙酯/己烷的梯度)，得到((S)-1-羟基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(2.8g，79%)。
步骤3：甲苯-4-磺酸(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4,4-二甲基-戊酯
在0°C在氮气下向((S)-1-羟基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(3.0g，13.0mmol，1.0当量)于无水吡啶(14.8mL)中的搅拌着的溶液中分批加入甲苯磺酰氯(3.7g，19.4mmol，1.5当量)。在室温搅拌4小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取，先后用水(3×200mL)和盐水(2×100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，得到粗制的残余物。将残余物用硅胶柱色谱法(100-200目)纯化(使用5-10%乙酸乙酯/己烷的梯度)，得到甲苯-4-磺酸(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4,4-二甲基-戊酯(3g，60%)。
步骤4：((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
在0°C将二甲胺(11.2g，249.3mmol，30.0当量)分批加入至甲苯-4-磺酸(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4,4-二甲基-戊酯(3.2g，8.31mmol，1.0当量)于吡啶(9.6mL)中的搅拌着的溶液中。将反应混合物缓慢地温热至室温并在相同温度搅拌额外的20小时。加入10%氢氧化钾水溶液(w/v；30mL)稀释反应混合物并用二氯甲烷(3×150mL)萃取。将收集的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗物质。将该物质用硅胶柱色谱法(100-200目)纯化(使用2-5%甲醇/二氯甲烷的梯度)，得到((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(1.4g，65%)。
步骤5：(S)-4,4,N1,N1-四甲基-戊烷-1,2-二胺盐酸盐
将((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(1.6g，6.20mmol，1.0当量)于无水HCl-乙酸乙酯(31mL)中的溶液在室温在氮气下搅拌过夜。减压馏出乙酸乙酯，得到粗制的(S)-4,4,N1,N1-四甲基-戊烷-1,2-二胺盐酸盐(1.4g)，为白色固体。
中间体4:6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛
将4-氯-2-氟-1-甲氧基-苯(Aldrich；10.2g，63.5mmol)于无水四氢呋喃(500mL)中的溶液在氮气气氛下冷却至-78°C。用注射器滴加二异丙基氨基锂溶液(1.8M于四氢呋喃/庚烷/乙基苯中，39.9mL，70.2mmol)。将反应混合物温热至-55°C并在该温度保持1h。然后将混合物再次冷却至-78°C，并用注射器加入无水N,N-二甲基甲酰胺(10.7mL，139mmol)。除去冷却浴并使反应混合物温热至-10°C并通过加入片冰(ice flake)(约200mL)和饱和氯化铵溶液(200mL)使反应淬灭。加入乙酸乙酯(200mL)，将各层分离并将水层用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并用硅胶色谱法纯化(用0-30%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛(5.6g，47%收率)，为经放置后固化的油状物。
中间体5:2-(3-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6异噻唑烷-3-羧酸乙酯
步骤1：3-溴甲基-苯甲醛
将3-氰基苄基溴(购自Aldrich；10.1g，51.5mmol)于氯苯(100mL)中的溶液在冰-水浴中冷却。历时25分钟加入二异丁基氢化铝于己烷(购自Aldrich；1M；65mL，65mmol)中的溶液，并将反应混合物在5°C以下搅拌1h。先后加入氯仿(100mL)和10%盐酸水溶液(滴加)。将各层分离并将有机层用水洗涤。将各水层用氯仿反萃取，并将有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发并用色谱法纯化(用0-40%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到纯的级份和多种不纯的级份。将不纯的级份再次用色谱法纯化(用0-27%乙酸乙酯/己烷洗脱)。将来自两次色谱分离的相应于产物的均质级份合并并浓缩。将残余物溶解于***中并与己烷分层。将混合物冷冻过夜并滤出固体，用己烷洗涤并在高真空条件下在室温干燥，得到3-溴甲基-苯甲醛(7.32g，71%)。
步骤2：2-(3-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6异噻唑烷-3-羧酸乙酯
将3-溴甲基-苯甲醛(2.44g，12.3mmol)和碳酸铯(9.08g，27.9mmol)加入至1,1-二氧代-异噻唑烷-3-羧酸甲酯和1,1-二氧代-异噻唑烷-3-羧酸乙酯(中间体7步骤2；2.01g，10.8mmol)的4:3的混合物于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌20h，然后加入二氯甲烷(100mL)。先后加入饱和氯化铵水溶液(25mL)和1M盐酸以使pH达到2-3。分离两层并将有机层用盐水洗涤两次。将溶液用硫酸钠干燥，并过滤。加入硅藻土并将溶剂减压蒸发。将残余物(含有包覆在硅藻土上的粗制的产物的混合物)用快速色谱法(Analogix SF40-240g Si)纯化(用30-70%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到2-(3-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6异噻唑烷-3-羧酸乙酯(第一个洗脱峰；1.26g，37%)和2-(3-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6异噻唑烷-3-羧酸甲酯(第二个洗脱峰；1.69g，53%)。
中间体6:2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)酰胺
步骤1：((S)-1-二甲基氨甲酰基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
在0°C向(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酸(购自Aldrich；5.3g，20mmol)于二甲基甲酰胺(50mL)中的冷却的溶液中加入1-羟基苯并***(购自3BScientific Corporation,Libertyville,IL 60048,USA；2.97g，22mmol)和O-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(购自Aldrich；8.30g，22mmol)。滴加二异丙基乙基胺(10.7mL，61.4mmol)和二甲胺于四氢呋喃中的溶液(2M，15mL，30mmol)。将混合物在0°C搅拌1h并加入乙酸乙酯。将混合物用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到((S)-1-二甲基氨甲酰基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物(5.52g)，将其用于下一步骤而未经进一步的纯化。
步骤2：(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基-丙酰胺
将((S)-1-二甲基氨甲酰基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.85mmol)在0°C溶解于二氯甲烷(20mL)中。加入三氟乙酸(20mL)。将混合物搅拌2h并蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷中并非常小心地用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。将有机层分离并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，得到(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基-丙酰胺(1.0g，76%)，为黄色油状物。
步骤3：(S)-N1,N1-二甲基-3-苯基-丙烷-1,2-二胺
向(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基-丙酰胺(1.0g，5.2mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中滴加氢化铝锂于四氢呋喃和甲苯中的溶液(3.5M，7.4mL，26mmol)。加入之后将混合物加热至回流并保持4h，然后冷却。加入***(20mL)。滴加乙酸乙酯直到所有的氢化铝锂被消耗掉。加入氢氧化钠(1M，20mL)并将混合物搅拌30min。将混合物用***萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到(S)-N1,N1-二甲基-3-苯基-丙烷-1,2-二胺(0.60g，65%)。
步骤4：2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯
在氩气下向(S)-N,N’-二甲基-3-苯基-丙烷-1,2-二胺(120mg，0.673mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中加入2-(3-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯(中间体4；230.5mg，0.740mmol)于甲醇(4mL)中的溶液。将溶液在冰浴中冷却至0°C并向其中加入氰基硼氢化钠(63.4mg，1.01mmol)和乙酸(0.3mL)。使溶液温热至室温并在氩气下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×10mL)洗涤并将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制的2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯(360mg)，为无色油状物。
步骤5：2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸
向粗制的2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯(360mg，大约0.67mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中先后加入氢氧化锂水合物(57.4mg，1.37mmol)和水(1mL)。将其在室温搅拌2h。向该搅拌着的溶液中加入约15滴1N盐酸以使pH达到4.5。将样品浓缩至干并用五氧化二磷干燥过夜。将粗制的2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(350mg，约80%纯)(存在LiCl)用于下一步骤。
步骤6：2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)酰胺
在氩气下将(+)-异松蒎基胺(Aldrich；29mg，0.19mmol)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(购自Aldrich；58.4mg，0.18mmol)、N-羟基苯并***(购自3B Scientific Corporation,Libertyville,IL 60048,USA；24.3mg，0.18mmol)将加入至2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(100mg 80%纯，0.18mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中冷却的(0°C)溶液中。然后加入N，N-二异丙基乙基胺(70μL，0.4mmol)。然后将该溶液在室温搅拌。30分钟后，加入更多的(+)-异松蒎基胺(6mg，0.04mmol)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(购自Aldrich；6mg，0.002mmol)和N-羟基苯并***(购自3B Scientific Corporation,Libertyville,IL 60048,USA；3mg，0.002mmol)。90分钟后，所有的起始原料已经被消耗掉了。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用1N NaOH(3×15mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物(132mg)。将该物质与来自使用2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(250mg)的相同实验的粗制的产物合并。将合并的不同批次的产物用色谱法纯化(用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)酰胺(256mg，60%)，为黄褐色泡沫。
中间体7:2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺
步骤1：2-(3-氰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯
在室温在氮气下向1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯(中间体1，0.200g，1.10mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌着的溶液中加入碳酸钾(0.450g，3.20mmol)。将反应混合物冷却至0°C并将3-氰基苄基溴(购自Aldrich；0.240g，1.22mmol)缓慢地加入至反应混合物中，随后加入四正丁基铵(0.025g，0.07mmol)。反应在室温在5h内完成(用硅胶TLC监测)。将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水(3×15mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗制的物质，将其用硅胶柱色谱法(100-200目)纯化(使用20-30%乙酸乙酯/己烷的梯度)，得到2-(3-氰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯(0.170g，56%)。
步骤2：2-(3-氰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸
在室温向2-(3-氰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯(6.0g，20.4mmol)于四氢呋喃-水混合物(4:1,50mL)中的搅拌着的溶液中加入氢氧化锂一水合物(2.5g，59.6mmol)并在该温度搅拌4h。然后从反应混合物中减压除去四氢呋喃。将残余的反应混合物冷却至0°C并加入1N盐酸以使pH达到约2。将酸化的反应混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层先后用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2-(3-氰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(5.2g，91%)。
步骤3：2-(3-氰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺
在室温向2-(3-氰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(6.0g，21.4mmol)于四氢呋喃(40mL)中的搅拌着的溶液中同时加入1-羟基苯并***(购自3B Scientific Corporation,Libertyville,IL 60048,USA；2.8g，20.72mmol)、TBTU(6.8g，21.18mmol)和二异丙基乙基胺(8.3g，64.21mmol)。在相同温度搅拌16h后，减压馏出四氢呋喃。将得到的粗制的残余物用乙酸乙酯(120mL)萃取，用1N NaOH水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。将粗物质用硅胶柱色谱法(100-200目)纯化(使用50-70%乙酸乙酯/己烷的梯度)，得到2-(3-氰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(7.0g，79.5%)。
步骤4：2-(3-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺
在室温向2-(3-氰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(0.200g，0.48mmol)于吡啶-乙酸-水的混合物(2:1:1；7.2mL)中的搅拌着的溶液中加入连二磷酸钠水合物(0.400g，3.77mmol)。在氩气气氛下将反应混合物冷却至0°C并加入兰尼镍(0.200g)。在0°C搅拌10min后，温度升高至40-45°C并将反应混合物在相同温度搅拌额外的2.5h(用硅胶TLC监测)。将反应混合物冷却，滤过硅藻土垫并将残余物用甲醇(5mL)洗涤。将合并的滤液浓缩，得到粗制的物质，将其用硅胶柱色谱法(100-200目)纯化(使用50-60%乙酸乙酯/己烷的梯度)，得到2-(3-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(0.100g，49%)。
步骤5：2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-
1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺
在0°C向(S)-4,4,N1,N1-四甲基-戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体2，0.100g，0.43mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌着的溶液中加入三乙胺(0.12g，0.16ml，1.2mmol)。在相同温度搅拌10min后，加入2-(3-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(0.181g，0.43mmol)于甲醇(1mL)中的溶液并在室温继续搅拌额外的15min。将反应混合物再次置于0°C并将氰基硼氢化钠(0.022g，0.35mmol)和乙酸(0.2mL)同时加入至反应混合物中。在室温搅拌过夜之后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用水(3mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗制的2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(0.216g，89%)。
中间体8:2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸
步骤1：(S)-2-氨基-4-((S)-3-氨基-3-甲氧基羰基-丙基二硫基)-丁酸甲酯
在0°C向(S)-2-氨基-4-((S)-3-氨基-3-羧基-丙基二硫基)-丁酸(6.0g，22.3mmol)于甲醇(156mL)中的搅拌着的溶液中缓慢地加入亚硫酰氯(6.5mL，89.5mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，得到粗制的(S)-2-氨基-4-((S)-3-氨基-3-甲氧基羰基-丙基二硫基)-丁酸甲酯，将其继续用于下一步骤而未经进一步的纯化。
步骤2：1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯和1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯
在0°C向(S)-2-氨基-4-((S)-3-氨基-3-甲氧基羰基-丙基二硫基)-丁酸甲酯(来自步骤1的粗制的物质，22.3mmol)于乙醇-氯仿(1:2,135mL)中的冷却的溶液中通入氯气流，使该反应混合物鼓泡1h。将溶剂减压馏出并将粗制的物质在高真空条件下放置1h。将所得残余物用氯仿(30mL)稀释并冷却至0°C。在相同温度滴加三乙胺(16mL，111.8mmol)。使反应温度恢复至室温并搅拌过夜。在真空条件下浓缩溶剂并将粗制物(为1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯和乙酯(6.4g，80%)的混合物(1.3:1；甲酯:乙酯))继续用于反应顺序中的下一步骤。
步骤3：2-(3-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯
向1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯和乙酯(0.085g，0.45mmol)的混合物(1.3:1；甲酯:乙酯)于无水N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的搅拌着的溶液中加入3-溴甲基-苯甲醛(0.100g，0.50mmol)。将溶液在室温在氩气气氛下搅拌20小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释。先后加入饱和氯化铵和盐酸(1.0M)直到混合物到达pH约2-3。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在硅藻土上浓缩。将产物用硅胶柱色谱法纯化，得到2-(3-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯(0.053g，42%)。
步骤4：2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苄基}1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯
向在冰浴(0°C)中冷却的(S)-4,4,N1,N1-四甲基-戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体2，0.921g，4.73mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌着的溶液中加入三乙胺(2.19mL，15.7mmol)并将溶液在该温度搅拌25分钟。向该冷却的溶液中加入2-(3-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯(0.937g，3.15mmol)于甲醇(35mL)中的溶液，之后使溶液温热至室温并搅拌2小时。将溶液冷却至0°C，加入氰基硼氢化钠(0.461g，7.3mmol)和乙酸(4mL)并使溶液温热至室温并搅拌过夜。然后将反应混合物减压浓缩，在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配并分离各层。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗制的2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苄基}1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯，将其继续用于下一步骤而未经进一步的纯化。
步骤5：2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯
将2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苄基}1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯(1.1g，2.4mmol)溶解于甲醇(60mL)中并将溶液冷却至0°C并一次性加入6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛(中间体4；0.750g，3.98mmol)。除去冰浴并将溶液在室温搅拌40分钟，之后将溶液冷却至0°C。向冷却的溶液中加入氰基硼氢化钠(0.400g，6.37mmol)和乙酸(0.485mL)并将溶液在室温搅拌5小时，之后加入另一部分氰基硼氢化钠(0.200g，3.18mmol)。将溶液在室温搅拌过夜，之后将其减压浓缩。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，用饱和碳酸氢钠水溶液漂洗并分离各层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制的物质，将其用反相色谱法纯化(Gilson；50Polaris C18A(50g)，40%-100%乙腈/水(0.1%TFA)历时6分钟)，在用碳酸氢钠中和以除去三氟乙酸之后得到2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯(0.87g，58%)。
步骤6：2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸
将2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯(0.865g，1.4mmol)溶解于四氢呋喃(5.6mL)中。加入水(5.6mL)和氢氧化锂(0.050g，2.07mmol)和甲醇(1.2mL)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，之后将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入二氯甲烷和盐酸水溶液(pH约7)，得到乳液。然后将反应混合物减压浓缩至干。将粗制的物质用超临界流体色谱法纯化成2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸的相应的差向异构体1和差向异构体2(分别为0.084g(差向异构体1)和0.089g(差向异构体2)，99%(合并收率))。
优选的本发明的化合物的制备
用于还原性烷基化2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺的一般方法
方法A.在0°C将三乙酰氧基硼氢化钠(购自Aldrich；1.5当量)加入至2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体7，1.0当量)和醛(1.2当量)于甲醇(25mL/mmol)中的搅拌着的溶液中。将反应混合物在室温搅拌16h并用LCMS监测。然后将反应混合物减压完全蒸发，用乙酸乙酯(30mL/mmol)稀释并用水(15mL/mmol)洗涤。将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗制的反应混合物用制备性HPLC纯化，得到所需的化合物。
方法B.在0°C向2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，1.0当量)和醛(1.2当量)于甲醇(25ml/mmol)中的搅拌着的溶液中先后加入氰基硼氢化钠(购自Aldrich；1.5当量)和乙酸(0.2mL/mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h并用LCMS监测。然后将反应混合物减压完全蒸发，用乙酸乙酯(30mL/mmol)稀释并用水(15mL/mmol)洗涤。将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗制的反应混合物用制备性HPLC纯化，得到所需的化合物。
实施例1
2-(3-{[(5-氯-2-羟基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺
采用方法A，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和5-氯-2-羟基-苯甲醛(购自Aldrich；0.066g，0.430mmol)反应，形成2-(3-{[(5-氯-2-羟基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(0.0450g，18%)。质谱：m/Z：701.5(M+1)
实施例2
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-碘-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用方法A，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和2-碘苯甲醛(购自Aldrich；0.099g，0.430mmol)反应，形成2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-碘-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐(0.070g，25%)。质谱：m/Z：777.4(M+1)。
实施例3
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-乙氧基-苄基)-氨基]甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用方法A，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和2-乙氧基-苯甲醛(购自Aldrich；0.0640g，0.430mmol)反应，形成2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-乙氧基-苄基)-氨基]甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐(0.050g，21%)。质谱：m/Z：695.2(M+1)。
实施例4
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(5-异丙基-2-甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用方法A，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和5-异丙基-2-甲氧基-苯甲醛(购自3B Scientific Corporation,Libertyville,IL 60048,USA；0.0760g，0.430mmol)反应，形成2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(5-异丙基-2-甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐(0.075g，29%)。质谱：m/Z：723.2(M+1)。
实施例5
2-(3-{[(2-二氟甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用方法A，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和2-二氟甲氧基-苯甲醛(购自Aldrich；0.0730g，0.430mmol)反应，形成2-(3-{[(2-二氟甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐(0.061g，24%)。质谱：m/Z：717.5(M+1)。
实施例6
2-[3-({((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-[2-(4-氟-苯氧基)-苄基]-氨基}-甲基)-苄基]-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用方法A，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和2-(4-氟-苯氧基)-苯甲醛(购自Aldrich；0.093g，0.430mmol)反应，形成2-[3-({((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-[2-(4-氟-苯氧基)-苄基]-氨基}-甲基)-苄基]-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐(0.060g，22%)。质谱：m/Z：761.5(M+1)。
实施例7
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-对甲苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用方法A，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和2-(4-甲基苯氧基)苯甲醛(购自Alfa Aesar,26Parkridge Road,Ward Hill,MA 01835,USA；0.091g，0.430mmol)反应，形成2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-对甲苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐(0.080g，30%)。质谱：m/Z：757.5(M+1)。
实施例8
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(4'-氟-联苯-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用方法A，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和2-(4-氟苯基)苯甲醛(购自Alfa Aesar,26Parkridge Road,Ward Hill,MA 01835,USA；(0.086g，0.430mmol)反应，形成2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(4'-氟-联苯-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐(0.045g，17%)。质谱：m/Z：745.5(M+1)。
实施例9
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-羟基-4-甲基苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用方法B，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和2-羟基-4-甲基苯甲醛(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；0.058g，0.430mmol)反应，形成2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-羟基-4-甲基苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐(0.035g，15%)。质谱：m/Z：681.6(M+1)。
实施例10
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-羟基-5-甲基-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用方法B，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和2-羟基-5-甲基苯甲醛(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；0.058g，0.430mmol)反应，形成2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-羟基-5-甲基-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐(0.050g，21%)。质谱：m/Z：681.4(M+1)。
实施例11
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2'-甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用方法A，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和2’-甲基-联苯-2-甲醛(购自Alfa Aesar,26 Parkridge Road,Ward Hill,MA 01835,USA；0.084g，0.430mmol)反应，形成2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2'-甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐(0.034g，13%)。质谱：m/Z：741.6(M+1)。
实施例12
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-氟-6-苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用方法B，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和2-氟-6-苯氧基苯甲醛(购自Alfa Aesar,26Parkridge Road,Ward Hill,MA 01835,USA；0.093g，0.430mmol)反应，形成2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-氟-6-苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐(0.016g，6%)。质谱：m/Z：761.6(M+1)。
实施例13
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2,3,6-三氟-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用方法A，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和2,3,6-三氟苯甲醛(购自Alfa Aesar,26Parkridge Road,Ward Hill,MA 01835,USA；0.068g，0.430mmol)反应，形成2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2,3,6-三氟-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐(0.025g，10%)。质谱：m/Z：705.5(M+1)。
实施例14
2-(3-{[(6-溴-2-羟基-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用方法B，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和6-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；0.099g，0.430mmol)反应，形成2-(3-{[(6-溴-2-羟基-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐(0.055g，20%)。质谱：m/Z：775.4(M+1)。
实施例15
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用方法B，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；0.024g，0.430mmol)反应，形成2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐(0.060g，24%)。质谱：m/Z：717.4(M+1)。
实施例16
2-(3-{[[2-(4-氰基-苯氧基)-苄基]-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用方法B，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和4-(2-甲酰基苯氧基)苄腈(购自Alfa Aesar,26 Parkridge Road,Ward Hill,MA 01835,USA；0.096g，0.430mmol)反应，形成2-(3-{[[2-(4-氰基-苯氧基)-苄基]-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐(0.024g，9%)。质谱：m/Z：768.5(M+1)。
实施例17
2-(3-{[苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基甲基-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用方法B，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和2,3-(亚甲基二氧基)苯甲醛(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；0.064g，0.430mmol)反应，形成2-(3-{[苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基甲基-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐(0.038g，15%)。质谱：m/Z：695.5(M+1)。
实施例18
2-(3-{[(3-溴-2,6-二氟-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
采用方法B，使2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(中间体6，0.200g，0.360mmol)和3-溴-2,6-二氟苯甲醛(购自Alfa Aesar,26 Parkridge Road,Ward Hill,MA 01835,USA；0.095g，0.430mmol)反应，形成2-(3-{[(3-溴-2,6-二氟-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐(0.038g，15%)。质谱：m/Z：765.4(M+1)。
用于偶联中间体8:2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸的一般性的方法
向在冰浴中(0°C)冷却的2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(中间体7，1.0当量)于无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL/mmol)中的搅拌着的溶液中接连加入O-苯并***-1-基-N，N，N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(购自Aldrich；1.2当量)、1-羟基苯并***(购自3B Scientific Corporation,Libertyville,IL 60048,USA；1.2当量)、胺(1.2当量)和三乙胺(6.0当量)。使反应混合物温热至室温并搅拌，直到起始原料被完全消耗(用LCMS确定)。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机相用水萃取和洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗制的反应物用制备性HPLC纯化，得到所需的化合物，为TFA盐。将纯净的残余物吸收于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠洗涤以除去TFA，然后用水洗涤。
上述方法为用于实施例19、20、24至28以及30至34中的方法。
实施例19
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺
使2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(中间体7，0.089g，0.148mmol)与(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基胺(购自AldrichChemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；30μL，0.179mmol)反应，形成2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(0.075g，68%)。m/z=733(M+1)；HRMS：C39H59ClFN4O4S.Calc[M+H+]计算值733.3924，实测值733.3920。
实施例20
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸金刚烷-1-基酰胺
使2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(中间体7，0.080g，0.134mmol)与金刚烷-1-胺(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 WestSaint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；0.025g，0.179mmol)反应，形成2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸金刚烷-1-基酰胺(0.066g，68%)。m/z=731(M+1)；HRMS：C39H57ClFN4O4S.Calc[M+H+]计算值731.3768，实测值731.3766。
实施例21
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺
在0°C在氩气下将6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛(中间体4；21mg，0.11mmol)加入至2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)酰胺(中间体5；58mg，0.1mmol)于甲醇(3mL)中的溶液中。将混合物搅拌几分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg，0.15mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。此时，LCMS显示主要为起始原料。将混合物在冰浴中冷却并加入氰基硼氢化钠(3mg，0.05mmol)。将混合物搅拌2h。LCMS显示完成了约50%的转化。加入6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛(中间体4；10mg，0.05mmol)，随后加入氰基硼氢化钠(3mg，0.05mmol)和乙酸(50μL)。将反应混合物在室温搅拌4h，然后将其减压浓缩以除去甲醇。加入乙酸乙酯(50mL)并将混合物用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物(78mg)。用色谱法在4gm Isco柱上纯化(用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱)，随后用***/戊烷(1/1，2mL)研磨，得到2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺，为白色固体(18mg，24%)。HRMS：C41H55ClFN4O4S.Calc[M+H+]753.3611计算值，实测值753.3605。
实施例22
2-[3-({(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-[(S)-2-(3-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基]-氨基}-甲基)-苄基]-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺
步骤1：(S)-2-氨基-3-(3-氯-苯基)-N,N-二甲基-丙酰胺三氟乙酸盐
将Boc-L-4-氯苯基丙氨酸(Chem-Impex International,Inc.,Wood Dale,IL,USA；5.0g，16.7mmol)、二甲胺(2M于四氢呋喃中的溶液；12.5mL，25mmol)、1-羟基苯并***(购自3B Scientific Corporation,Libertyville,IL 60048,USA；2.69g，19.9mmol)、O-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；7.5g，19.8mmol)和二异丙基乙基胺(购自AldrichChemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；8.8mL，50.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(购自Aldrich ChemicalCompany,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA)中的混合物在0°C搅拌30min。加入乙酸乙酯并将混合物用盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷(80mL)中。加入三氟乙酸(80mL)并将溶液在室温搅拌2h。蒸发溶剂，得到(S)-2-氨基-3-(3-氯-苯基)-N,N-二甲基-丙酰胺三氟乙酸盐(4.0g)，为白色固体。
步骤2：(S)-3-(3-氯-苯基)-N1,N1-二甲基-丙烷-1,2-二胺盐酸盐
将氢化铝锂于四氢呋喃中的溶液(3.5M；20mL；70mmol)小心地加入至(S)-2-氨基-3-(3-氯-苯基)-N,N-二甲基-丙酰胺三氟乙酸盐(4.00g，11.8mmol)于四氢呋喃(20mL)中的冰浴冷却的溶液中。将反应混合物在回流状态下加热4h，然后冷却。加入乙酸乙酯和***，然后加入3M氢氧化钠溶液(100mL)。将各层分离并将水层用***反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将残余物吸收于1M HCl于***(20mL)中的溶液中。将所得白色沉淀搅拌1h，然后过滤，得到(S)-3-(3-氯-苯基)-N1,N1-二甲基-丙烷-1,2-二胺盐酸盐(1.92g，57%)。
步骤3：2-{3-[((S)-3-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯
在氩气下在室温将三乙胺(338μL，2.4mmol)加入至(S)-3-(3-氯-苯基)-N1,N1-二甲基-丙烷-1,2-二胺盐酸盐(264mg，1.06mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中。将混合物搅拌10min，然后在氩气下加入2-(3-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯(中间体8步骤3；250mg，0.96mmol)于甲醇(4mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌15min，然后在冰浴中冷却。加入固体氰基硼氢化钠(90.9mg，1.45mmol)和冰乙酸(750μL)。使反应混合物温热至室温并搅拌。用LCMS监测反应的进程。当反应基本上完成时，蒸发溶剂并加入乙酸乙酯(50mL)。将溶液用水(2×10mL)洗涤并将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制的2-{3-[((S)-3-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯(430mg)，为黄色泡沫，将其直接用于下一步骤而未经进一步的纯化。
步骤4：2-{3-[((S)-3-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸
向粗制的2-{3-[((S)-3-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯(430mg，大约0.96mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中先后加入氢氧化锂水合物(71mg，1.7mmol)和水(1mL)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后将混合物减压浓缩以除去四氢呋喃。搅拌残余的溶液并加入大约25滴1M盐酸以使pH达到4.5。将样品搅拌10min并将水溶液从黄色胶状物中轻轻倒出。用水(2mL)洗涤胶状物。将合并的水层蒸发至干，并干燥过夜，得到2-{3-[((S)-3-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸，为白色残余物(200mg)。
步骤5：2-{3-{[(S)-2-(3-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)酰胺
在氩气下将(+)-异松蒎基胺(Aldrich；61mg，0.38mmol)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；122mg，0.38mmol)、N-羟基苯并***(购自3B Scientific Corporation,Libertyville,IL 60048,USA；51mg，0.38mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液加入至2-{3-[((S)-3-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(200mg约90%纯，0.38mmol)的冷却的(0°C)溶液中。然后加入N，N-二异丙基乙基胺(147μL，0.83mmol)。然后将溶液在室温搅拌45min。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用1N NaOH(3×15mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物(160mg)，为粘稠的油状物。该物质与来自使用2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(270mg；在上述的用于制备中间体6的方法的步骤5中制备的)的相同的实验的粗制的产物合并。将合并的不同批次的产物用色谱法纯化(用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到2-{3-{[(S)-2-(3-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)酰胺(106mg，18%)，为黄褐色泡沫。
步骤6：2-{3-{[(S)-2-(3-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)酰胺
在0°C在氩气下将6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛(中间体4；18mg，0.095mmol)加入至2-{3-{[(S)-2-(3-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)酰胺(50mg，0.086mmol)于甲醇(3mL)中的溶液中。将混合物在0°C搅拌几分钟，然后加入氰基硼氢化钠(8mg，0.13mmol)和冰乙酸(43μL)。将混合物在室温搅拌90min。将溶液再次冷却至0°C，并加入6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛(中间体4；5mg，0.027mmol)。5min后，加入来自新瓶中的氰基硼氢化钠(5mg，0.08mmol)。将混合物在室温搅拌6h。将溶液再次冷却至0°C，并加入6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛(中间体4；5mg，0.027mmol)。5min后，加入氰基硼氢化钠(5mg，0.08mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将溶液再次冷却至0°C，并加入6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛(中间体4；5mg，0.027mmol)。5min后，加入氰基硼氢化钠(5mg，0.08mmol)。将混合物在室温搅拌4h。将混合物浓缩以除去甲醇。加入乙酸乙酯(50mL)并将混合物用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mL)反萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物(82mg)。用色谱法在8gm硅胶柱上纯化(用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱)，随后用***/戊烷(1/1，2mL)研磨，得到2-[3-({(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-[(S)-2-(3-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基]-氨基}-甲基)-苄基]-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺，为白色固体(40mg，62%)。HRMS：C41H54Cl2FN4O4S.Calc[M+H+]计算值787.3222，实测值787.3221。
实施例23
2-[3-({(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-[(S)-2-(4-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基]-氨基}-甲基)-苄基]-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺
步骤1：(S)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-N,N-二甲基-丙酰胺三氟乙酸盐
将Boc-L-4-氯苯基丙氨酸(Bachem California Inc.,Torrance,CA,USA；5.0g，16.7mmol)、二甲胺(2M于四氢呋喃；12.5mL，25mmol)、1-羟基苯并***(购自3B Scientific Corporation,Libertyville,IL 60048,USA；2.69g，19.9mmol)、O-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(购自AldrichChemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；7.5g，19.8mmol)和二异丙基乙基胺(8.8mL，50.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在0°C搅拌30min，然后在室温搅拌10min。加入乙酸乙酯并将混合物用水和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到白色固体。将固体溶解于二氯甲烷(30mL)中。加入三氟乙酸(30mL)并将溶液在室温搅拌2h。蒸发溶剂，得到(S)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-N,N-二甲基-丙酰胺三氟乙酸盐，为白色固体。
步骤2：(S)-3-(4-氯-苯基)-N1,N1-二甲基-丙烷-1,2-二胺盐酸盐
将氢化铝锂于四氢呋喃中的溶液(Fluka；3.5M；23mL；80.5mmol)小心地加入至(S)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-N,N-二甲基-丙酰胺三氟乙酸盐(3.00g，13.2mmol)于无水四氢呋喃(36mL)中的冰浴冷却的溶液中。将反应混合物在回流状态下加热4h，然后用冰浴冷却。小心地加入乙酸乙酯(25mL)以消耗过量的氢化铝锂，然后加入3M氢氧化钠溶液(25mL)。加入乙酸乙酯(100mL)和饱和盐水(50mL)并将混合物剧烈搅拌。将各层分离并将有机层用盐水(50mL)洗涤。将盐水萃取物用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并浓缩，得到粗制的游离碱(1.9g)。将其吸收于无水***(25mL)中并搅拌混合物。滴加HCl于***中的溶液(1M；25mL)。将所得白色沉淀搅拌5min，在氮气流下过滤，用***(3×5mL)洗涤，然后在高真空条件下干燥，得到(S)-3-(4-氯-苯基)-N1,N1-二甲基-丙烷-1,2-二胺盐酸盐(2.1g，64%)，为淡黄色吸湿性固体。
步骤3：2-{3-[((S)-4-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯
将三乙胺(214μL，1.5mmol)加入至(S)-3-(4-氯-苯基)-N1,N1-二甲基-丙烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体X；182mg，0.73mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中。将混合物搅拌10min，然后在氩气下加入2-(3-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯(中间体8步骤3；190mg，0.61mmol)于甲醇(4mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌15min，然后在冰浴中冷却。加入固体氰基硼氢化钠(57.5mg，0.9mmol)和冰乙酸(540μL)。使反应混合物温热至室温并搅拌。用LCMS监测反应的进程。当反应基本上完成时，蒸发溶剂并加入乙酸乙酯(50mL)。将溶液用水(2×10mL)洗涤并将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制的2-{3-[((S)-4-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯(390mg)，为发粘的黄色泡沫，将其直接用于下一步骤而未经进一步的纯化。
步骤4：2-{3-[((S)-4-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸
向粗制的2-{3-[((S)-4-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯(310mg，大约0.61mmol)于四氢呋喃(3.6mL)中的溶液中先后加入氢氧化锂水合物(51mg，1.2mmol)和水(910μL)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后将混合物减压浓缩以除去四氢呋喃。搅拌残余的溶液并加入大约25滴1M盐酸以使pH达到4.5。将样品搅拌10min并将水溶液从黄色胶状物中轻轻滗出。将胶状物用水(2mL)洗涤。将合并的水层蒸发至干，并干燥过夜，得到2-{3-[((S)-4-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸，为淡黄色残余物(292mg)。
步骤5：2-{3-{[(S)-2-(4-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)酰胺
在氩气下将(+)-异松蒎基胺(Aldrich；88mg，0.55mmol)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；177mg，0.55mmol)、N-羟基苯并***(购自3B Scientific Corporation,Libertyville,IL 60048,USA；74mg，0.55mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液加入至中2-{3-[((S)-4-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(292mg约90%纯，0.55mmol)的冷却的(0°C)溶液中。然后加入N，N-二异丙基乙基胺(214μL，1.2mmol)。然后将溶液在室温搅拌45min。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用1N NaOH(3×15mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物(370mg)，为粘稠的油状物。将该物质用色谱法纯化(用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到2-{3-{[(S)-2-(4-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)酰胺(110mg，33%)，为淡黄褐色吸湿性泡沫。
步骤6：2-[3-({(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-[(S)-2-(4-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基]-氨基}-甲基)-苄基]-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺
在0°C在氩气下将6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛(中间体4；37mg，0.2mmol)加入至2-{3-{[(S)-2-(4-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)酰胺(110mg，0.18mmol)于甲醇(3mL)中的溶液中。将混合物在0°C搅拌几分钟，然后加入氰基硼氢化钠(17mg，0.27mmol)和冰乙酸(95μL)。将混合物在室温搅拌过夜。将溶液再次冷却至0°C，加入6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛(中间体4；4mg，0.02mmol)，随后加入氰基硼氢化钠(3mg，0.05mmol)。将混合物搅拌2h。将溶液再次冷却至0°C，加入6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛(中间体4；5mg，0.027mmol)，随后加入氰基硼氢化钠(5mg，0.08mmol)。将混合物在室温搅拌4h。将溶液再次冷却至0°C，加入6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛(中间体4；5mg，0.027mmol)，随后加入氰基硼氢化钠(5mg，0.08mmol)。将混合物在室温搅拌6h。将混合物浓缩以除去甲醇。加入乙酸乙酯(50mL)并将混合物用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mL)反萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物。将该物质用色谱法在8gm硅胶柱上纯化(用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱)，随后用***/戊烷(1/1，2mL)研磨，得到2-[3-({(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-[(S)-2-(4-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基]-氨基}-甲基)-苄基]-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺，为白色固体(32mg，25%)。HRMS：C41H54Cl2FN4O4S.Calc[M+H+]计算值787.3222，实测值787.3221。
实施例24
[2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮
使2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(中间体7，0.065g，0.108mmol)与4-苯基哌啶(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 WestSaint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；0.023g，0.140mmol)反应，形成[2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮(0.018g，23%)。m/z=741(M+1)；HRMS：C40H55ClFN4O4S.Calc[M+H+]计算值741.3611，实测值741.3611。
实施例25
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(差向异构体1)
使2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(中间体7(差向异构体1)，0.070g，0.117mmol)与(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基胺(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；25μL，0.148mmol)反应，形成2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(差向异构体1)(0.062g，72%)。m/z=733(M+1)；HRMS：C39H59ClFN4O4S.Calc[M+H+]计算值733.3924，实测值733.3925。
实施例26
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(差向异构体2)
使2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(中间体7(差向异构体2)，0.075g，0.125mmol)与(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基胺(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；26μL，0.154mmol)反应，形成(R)-2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(差向异构体2)(0.052g，57%)。m/z=733(M+1)；HRMS：C39H59ClFN4O4S.Calc[M+H+]计算值733.3924，实测值733.3925。
实施例27
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸4-氯-苄基酰胺
使2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(中间体7，0.085g，0.142mmol)与4-氯苄基胺(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 WestSaint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；43μL，0.355mmol)反应，形成2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸4-氯-苄基酰胺(0.038g，37%)。m/z=721(M+1)；HRMS：C36H48Cl2FN4O4S.Calc[M+H+]计算值721.2752，实测值721.2755。
实施例28
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((S)-1,7,7-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺
使2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(中间体7，0.090g，0.150mmol)与(R)-(+)-冰片基胺(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；0.034g，0.225mmol)反应，形成2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((S)-1,7,7-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺(0.053g，49%)。m/z=733(M+1)；HRMS：C39H59ClFN4O4S.Calc[M+H+]计算值733.3924，实测值733.3927。
实施例29
2-(3-{[(2,3-二氟-6-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺
步骤1：2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醛
在氮气气氛下将1,2-二氟-4-甲氧基-苯(Aldrich；10.0g，69.4mmol)于无水四氢呋喃(500mL)中的溶液冷却至–78°C。用注射器滴加二异丙基氨基锂溶液(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；1.8M于四氢呋喃/庚烷/乙基苯中的溶液，40mL，72.9mmol)。将反应混合物温热至-55°C并在该温度保持1h。然后将混合物再次冷却至-78°C，并用注射器加入无水N,N-二甲基甲酰胺(10.7mL，139mmol)。除去冷却浴并使反应混合物温热至-10°C并通过加入片冰(约200mL)和饱和氯化铵溶液(200mL)使反应淬灭。加入乙酸乙酯(200mL)，将各层分离并将水层用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并用硅胶色谱法纯化(用0-30%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醛(7.0g，59%收率)，为经放置后固化的油状物。
步骤2：2-(3-{[(2,3-二氟-6-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺
在室温在氩气下将2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醛(来自步骤1；29mg，0.17mmol)加入至2-{3-[((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基乙基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)酰胺(中间体5；90mg，0.16mmol)于甲醇(3mL)中的溶液中。将混合物搅拌几分钟，然后加入氰基硼氢化钠(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；5mg，0.08mmol)和冰乙酸(78μL)。将混合物在室温搅拌4h。加入2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醛(来自步骤1；5mg，0.03mmol)，随后加入氰基硼氢化钠(3mg，0.05mmol)。将混合物在室温搅拌4h。将混合物在室温搅拌过夜，然后将其减压浓缩以除去甲醇。加入乙酸乙酯(50mL)并将混合物用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mL)反萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物。用色谱法在12gm硅胶柱上纯化(用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱)，随后用***/戊烷(1/1，2mL)研磨，得到部分纯化的物质。加入乙酸乙酯(3mL)和饱和碳酸氢钠溶液(2mL)并将混合物搅拌30min。将混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取并将有机层用盐水洗涤，然后干燥，过滤并蒸发，得到2-(3-{[(2,3-二氟-6-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(48mg，42%)，为白色固体。HRMS：C41H55F2N4O4S.Calc[M+H+]计算值737.3907，实测值737.3906。
实施例30
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸金刚烷-2-基酰胺
使2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(中间体7，0.093g，0.155mmol)与2-金刚烷胺盐酸盐(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；0.036,0.192mmol)反应，形成2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸金刚烷-2-基酰胺(0.075g，66%)。m/z=731(M+1)；HRMS：C39H57ClFN4O4S.Calc[M+H+]计算值731.3768，实测值731.3773。
实施例31
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1R,2R,3R,4S)-3-异丙基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺和2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,4R)-3-异丙基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺
使2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(中间体7，0.085g，0.144mmol)与(+/-)-2-内-氨基-3-外-异丙基二环[2.2.1]庚烷(Sigma-AldrichCorporation,St.Louis,MO,USA；0.041g，0.216mmol)反应，形成：2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1R,2R,3R,4S)-3-异丙基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺和2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,4R)-3-异丙基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺(0.048g，45%)，为未经分离的非对映异构体的混合物。m/z=733(M+1)；HRMS：C39H59ClFN4O4S.Calc[M+H+]计算值733.3924，实测值733.3924。
实施例32
[2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-基]-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮
使2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(中间体7，0.081g，0.135mmol)与4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；0.035,0.166mmol)反应，形成[2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-基]-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮(0.066g，62%)。m/z=791(M+1)；HRMS：C40H54Cl2FN4O5S.Calc[M+H+]计算值791.3171，实测值791.3169。
实施例33
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸金刚烷-1-基酰胺(差向异构体1)
使(S)-2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(中间体7(差向异构体1)，0.071g，0.119mmol)与金刚烷-1-胺(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；0.022g，0.144mmol)反应，形成(S)-2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸金刚烷-1-基酰胺(差向异构体1)(0.054g，61%)。m/z=731(M+1)；HRMS：C39H57ClFN4O4S.Calc[M+H+]计算值731.3768，实测值731.3765。
实施例34
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸金刚烷-1-基酰胺(差向异构体2)
使(R)-2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸(中间体7(差向异构体2)，0.044g，0.073mmol)与金刚烷-1-胺(0.013g，0.089mmol)反应，形成(R)-2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸金刚烷-1-基酰胺(差向异构体2)(0.033g，61%)。m/z=731(M+1)；HRMS：C39H57ClFN4O4S.Calc[M+H+]计算值731.3768，实测值731.3767。
实施例35
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-5-二甲氨基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺
步骤1：[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-5-硝基-苯基]-甲醇
在0°C历时2小时的时间将叔丁基二甲基氯硅烷(购自Aldrich ChemicalCompany,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；1.3g，8.6mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液滴加至(3-羟基甲基-5-硝基-苯基)-甲醇(购自Aldrich；1.50g，8.19mmol)和咪唑(0.610g，9.00mmol)于二氯甲烷(80mL)中的磁力搅拌着的溶液中。使所得混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用水(2×200mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并用硅胶色谱法纯化(用10-75%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-5-硝基-苯基]-甲醇(1.20g，49%收率)，为放置后固化的粘稠的油状物。
步骤2：[3-氨基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-苯基]-甲醇
将10%Pd/C(53mg)将加入至[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-5-硝基-苯基]-甲醇(535mg，1.80mmol)于乙醇(20mL)中的磁力搅拌着的溶液中。将非均相混合物用真空和干燥的氮气净化两次，然后在室温在氢气下在大气压搅拌。3小时后，将反应混合物滤过硅藻土垫。用乙醇(2×20mL)洗涤该垫并浓缩滤液，得到粗制的[3-氨基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-苯基]-甲醇(515mg)，为灰白色固体，将其直接用于下一步骤而未经纯化。
步骤3：[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-5-二甲氨基-苯基]-甲醇
将氰基硼氢化钠(470mg，7.48mmol)将加入至[3-氨基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-苯基]-甲醇(1.0g，3.74mmol)于甲醇(30mL)中的磁力搅拌着的溶液中。用隔片将反应容器封闭并用针将其刺穿。在单独的烧瓶中，将多聚甲醛(449mg，15.0mmol)用热风枪加热并用氮气流将所得气体用导管引入至反应容器中。在加入所有的多聚甲醛之后，滴加氯化锌(510mg，3.74mmol)于甲醇(8mL)中的溶液。发现有气体的产生。加入完成之后，TLC显示起始原料已经被消耗掉了。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用1%氢氧化铵水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将溶液用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并用硅胶色谱法纯化(用10-60%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-5-二甲氨基-苯基]-甲醇(906mg，82%收率)，为粘稠的油状物。
步骤4：3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-5-二甲氨基-苯甲醛
将戴斯-马丁高碘剂(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 WestSaint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；538mg，1.27mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混悬液用移液管加入至[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-5-二甲氨基-苯基]-甲醇(288mg，0.986mmol)于二氯甲烷(20mL)中的磁力搅拌着的溶液中。将混合物搅拌15min。加入粉末状的碳酸氢钠(约500mg)并真空除去挥发物。将残余物用硅胶色谱法纯化(用10-40%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-5-二甲氨基-苯甲醛(187mg，65%)，为黄色油状物。
步骤5：3-溴甲基-5-二甲氨基-苯甲醛
将冰乙酸(6mL)和水(2mL)将加入至3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-5-二甲氨基-苯甲醛(344mg，1.2mmol)于四氢呋喃(2mL)中的磁力搅拌着的溶液中。将混合物搅拌2h，然后加入额外的10mL冰乙酸。将反应混合物搅拌过夜。TLC显示存在痕量的起始原料和更缓慢的移动点(moving spot)。真空除去挥发物，并加入冰乙酸(24mL)、水(8mL)和四氢呋喃(8mL)。将所得混合物温热至40°C。2.5小时后，TLC显示起始原料被完全消耗掉了。真空除去挥发物并将残余物溶解于乙酸乙酯/水(100mL 1:1v/v)中。用饱和碳酸钠水溶液将水层调成碱性并分离各层。将水层用乙酸乙酯(25mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到中间体醇(178mg，81%)，为淡白色油状物。该物质将溶解于四氢呋喃(10mL)中并将所得溶液加入至已经采用以下方法制备的溶液中：用注射器在0°C在氮气气氛下将溴(102μL，1.99mmol)滴加至三苯基膦(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；522mg，1.99mmol)于20mL乙腈中的磁力搅拌着的溶液中并将溶液在0°C搅拌10min。将反应混合物在约0°C搅拌20min，然后加入水(50mL)、少量亚硫酸氢钠的晶体和乙酸乙酯(50mL)。将水层分离并用乙酸乙酯(50mL)洗涤一次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发并通过滤过硅胶塞(plug)来纯化，然后用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-溴甲基-5-二甲氨基-苯甲醛(100mg，35%收率，经历两个步骤)。
步骤6：2-(3-二甲氨基-5-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯和2-(3-二甲氨基-5-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯
将(S)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯和(S)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯苯甲醛的4:3混合物(参见中间体8步骤2；148mg，0.84mmol)和碳酸铯(134mg，0.41mmol)加入至3-溴甲基-5-二甲氨基-苯甲醛(100mg，0.413mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的磁力搅拌着的溶液中。将所得混悬液搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物溶解于乙酸乙酯(25mL)中并用水(50mL)洗涤。将水层分离并用乙酸乙酯(25mL)萃取一次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发并用硅胶色谱法纯化(用10-75%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到(S)-2-(3-二甲氨基-5-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯和(S)-2-(3-二甲氨基-5-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯的1∶1混合物(144mg)。
步骤7：2-{3-二甲氨基-5-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯和2-{3-二甲氨基-5-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯
将(S)-4,4,N1,N1-四甲基-戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体2，0.100g，0.43mmol)、硫酸镁(100mg)和三乙胺(118μL，0.847mmol)加入至(S)-2-(3-二甲氨基-5-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯和(S)-2-(3-二甲氨基-5-甲酰基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯的1:1混合物(144mg)于无水二氯甲烷(15mL)中的溶液中。将所得浑浊的混合物在室温搅拌5h。真空除去挥发物并将残余物混悬于无水甲醇(10mL)中。加入氰基硼氢化钠(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；53mg，0.85mmol)和乙酸(85μL)并将混合物搅拌过夜。真空除去挥发物并将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到2-{3-二甲氨基-5-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯和2-{3-二甲氨基-5-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯的1:1混合物(155mg)，将其直接用于下一步骤而未经进一步的纯化。
步骤8：2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-5-二甲氨基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯和2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-5-二甲氨基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯
将6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛(中间体4；91mg，0.482mmol)和硫酸镁(100mg)加入至2-{3-二甲氨基-5-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯和2-{3-二甲氨基-5-[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苄基}-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯的1:1混合物(155mg)于无水二氯甲烷(15mL)中的磁力搅拌着的溶液中。将所得浑浊的混合物在室温搅拌5h。真空除去挥发物并将残余物混悬于无水甲醇(16mL)中并用氰基硼氢化钠(40mg，0.64mmol)和乙酸(128μL)处理。将混合物搅拌过夜。真空除去挥发物并将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-5-二甲氨基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯和2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-5-二甲氨基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯的1:1混合物(265mg，分离的)，将其直接用于下一步骤而未经进一步的纯化。
步骤9：2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-5-二甲氨基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺
将氢氧化锂(15mg，0.61mmol)加入至2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-5-二甲氨基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸甲酯和2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-5-二甲氨基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸乙酯的1:1混合物(265mg)于甲醇(15mL)和水(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3h，然后减压浓缩至干。将无水N,N-二甲基甲酰胺(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 WestSaint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；15mL)加入至残余物中，然后加入O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(购自AldrichChemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；184mg，0.49mmol)、1-羟基苯并***(购自3B Scientific Corporation,Libertyville,IL 60048,USA；74mg，0.49mmol)、(1S,2S,3S,5R)-(+)-异松蒎基胺(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA；75μL，0.45mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233,USA；93μL，0.45mmol)。将所得混合物搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中并用水(50mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mL)反萃取，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制的产物用HPLC纯化，得到2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-5-二甲氨基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺(300mg，约91%，经历5个步骤)。HRMS：C41H64ClFN5O4S.Calc[M+H+]计算值776.4346，实测值776.4348。
实施例36
本发明的化合物的测试
使用在2008年8月修订的Promega Technical Bulletin TB288中所描述的Promega's CellTiter-
发光法细胞活力检测(Promega Corporation,Madison,WI,USA)评价细胞毒性。所述检测是以10μM测试化合物的最大测试浓度在HeLa细胞中进行的。所述检测测量三磷酸腺苷(ATP)的量，其表示一种定量测量细胞培养物中代谢活性的存在和程度的方式。
将存活的Hela细胞以3000细胞/孔的密度铺板于96孔黑色、透明底板中。通过在37°C过夜孵育使细胞贴附于板上。将测试化合物稀释于DMSO中，然后进一步稀释于10%FBS培养基中。从细胞板中除去培养基并手动将50μL溶液将加入至除对照孔(所述对照孔含有相同体积的包含1%DMSO的10%FBS培养基)外的每个孔中。将细胞在化合物的存在下在37°C不受干扰地孵育48小时。在暴露于化合物48小时后，加入50μL pCellTiter试剂。将细胞板在振荡器上振摇2分钟以协助溶解细胞。将所述的板覆盖并读取发光。针对每种化合物测量了与对照细胞相比的发光的抑制百分数，其示于下表中。
抑制百分数按如下方式计算：
PCT_INHIB=100*[(U-T)/U]
其中U表示含有未处理的细胞的孔的发光且
T表示含有化合物处理的细胞的孔的发光
实施例37
MTT四氮唑鎓染料增殖检测
通过根据Denizot和Lang (F.Denizot and R.Lang J.Immunol.Methods1986,89,271-277)的方法的四氮唑鎓染料检测对粘附细胞系的增殖进行评价。所使用的细胞系为H196，即从ATCC(ATCC编号CRL-5823TM)获得的小细胞肺癌细胞系。所述细胞生长在添加了2.5%胎牛血清的RPMI 1640培养基中。
将细胞以20,000细胞/孔接种于透明96孔组织培养处理板中。将该板在含有5%CO2的增湿培养箱中在37°C孵育过夜。第二天，将测试化合物在合适的生长培养基中连续稀释成终浓度的三倍。将50μL3×稀释的药物加入至每个孔中，使终体积为150μL/孔。针对每种化合物测试了六个浓度(10μM至30nM)。对照孔(不含抑制剂)具有0.25%的终DMSO浓度。将50μL0.75%于生长培养基中的DMSO加入每个孔中，使终体积为150μL/孔。将板放回培养箱中，并且在5天后用以下方法分析该板：将3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-联苯-2H-四氮唑鎓溴化物(噻唑蓝；MTT；Sigma)加入至每个孔中得到1.25mg/mL的终浓度。将板放回培养箱中保持3小时。除去含有MTT的培养基并将所得甲
(formazan)代谢物溶解于100%乙醇中，在室温振摇10分钟。以570nm的波长(以660nm参考)在板读数器上读取吸光度。通过使用Microsoft Excel的曲线拟合功能从浓度的对数对抑制百分数的图确定导致50%和90%细胞增殖抑制的化合物的浓度。这些浓度分别表示IC50和IC90值。
实施例38
MTS四氮唑鎓检测
使用根据Malich和其同事(G.Malich et al.Toxicology 1997,124,179-192)的方法的MTS四氮唑鎓染料检测对非粘附细胞系的增殖进行评价。所使用的细胞系为H146(ATCC编号HTB-173TM)。所述细胞生长在添加了2.5%胎牛血清的RPMI 1640培养基中。
将细胞以20,000细胞/孔接种于透明96孔组织培养处理板中。将所述的板在含有5%CO2的增湿培养箱中在37°C孵育过夜。第二天，将测试化合物在合适的生长培养基中连续稀释成终浓度的三倍。将50μL 3×稀释的药物加入至每个孔中，使终体积为150μL/孔。对照孔(不含抑制剂)具有0.25%的终DMSO浓度。将50μL 0.75%于生长培养基中的DMSO加入每个孔中，使终体积为150μL/孔。将板放回培养箱中。5天后，将CellTiterAQueous One溶液(Promega Corporation,Madison,WI,USA)(25μL/孔)加入至每个孔中并将该板放回至培养箱中保持2-3h。针对每个孔使用板读数器测量在490nm的吸光度。通过使用Microsoft Excel的曲线拟合功能从浓度的对数对抑制百分数的图确定导致50%和90%细胞增殖抑制的化合物的浓度。这些浓度分别表示IC50和IC90值。
Claims (44)
1.式1的化合物或其药学上可接受的盐，
其中所述化合物显示出细胞毒性活性并且：
R2为氢或二甲氨基；
R3为氢；
R4为任选取代有烷基的环烷基，或
任选取代有卤素的苄基；
或者R3和R4与和其相连接的氮原子一起形成取代有一个或多个独立地选自下组的取代基的哌啶基：羟基和任选取代有卤素的苯基；
R5为烷基或任选取代有卤素的苄基；以及
R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯并二氧杂环戊烯基或苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R2为氢。
3.权利要求1的化合物，其中R2为二甲氨基。
4.权利要求1的化合物，其中R2为烷氧基。
5.权利要求1的化合物，其中R3为氢。
6.权利要求1的化合物，其中R4为任选取代有烷基的环烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R4为任选取代有卤素的苄基。
8.权利要求1的化合物，其中R3和R4与和其相连接的氮原子一起形成取代有一个或多个独立地选自下组的取代基的哌啶基：羟基和任选取代有卤素的苯基。
9.权利要求1的化合物，其中R5为任选取代有卤素的苄基。
10.权利要求1的化合物，其中R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的苯基。
11.权利要求1的化合物，其中R4为被甲基取代三次的二环庚基。
12.权利要求1的化合物，其中R4为金刚烷基。
13.权利要求1的化合物，其中R4为二环[3.1.1]庚-3-基。
14.权利要求1的化合物，其中R5为2,2-二甲基丙基。
15.权利要求1的化合物，其中：
R2为氢；
R3为氢；
R4为2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基；
R5为2,2-二甲基丙基；以及
R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的苯基。
16.权利要求15的化合物，其选自下组：
2-(3-{[(5-氯-2-羟基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-碘-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-乙氧基-苄基)-氨基]甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(5-异丙基-2-甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[(2-二氟甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-[3-({((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-[2-(4-氟-苯氧基)-苄基]-氨基}-甲基)-苄基]-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-对甲苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(4'-氟-联苯-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-羟基-4-甲基苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-羟基-5-甲基-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2'-甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2-氟-6-苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-(2,3,6-三氟-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[(6-溴-2-羟基-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[[2-(4-氰基-苯氧基)-苄基]-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[(3-溴-2,6-二氟-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺三氟乙酸盐；
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺；以及
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺。
17.权利要求1的化合物，其中：
R2为氢；
R3为氢；
R4为金刚烷基；
R5为2,2-二甲基丙基；以及
R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的苯基。
18.权利要求17的化合物，其选自下组：
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸金刚烷-1-基酰胺；
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸金刚烷-2-基酰胺；以及
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸金刚烷-1-基酰胺。
19.权利要求1的化合物，其中：
R2为氢；
R3为氢；
R4为2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基；
R5为2,2-二甲基丙基；以及
R6为苯并二氧杂环戊烯基。
20.权利要求1的化合物，其中：
R2为氢；
R3为氢；
R4为2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基；
R5为任选取代有卤素的苄基；以及
R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的苯基。
21.权利要求20的化合物，其选自下组：
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺；
2-[3-({(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-[(S)-2-(3-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基]-氨基}-甲基)-苄基]-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺；
2-[3-({(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-[(S)-2-(4-氯-苯基)-1-二甲氨基甲基-乙基]-氨基}-甲基)-苄基]-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺；以及
2-(3-{[(2,3-二氟-6-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺。
22.权利要求1的化合物，其中：
R2为氢；
R3和R4与和其相连接的氮原子一起形成取代有一个或多个独立地选自下组的取代基的哌啶基：羟基和任选取代有卤素的苯基；
R5为2,2-二甲基丙基；以及
R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的苯基。
23.权利要求的化合物22，其中所述化合物为：
[2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；或
[2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-基]-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮。
24.权利要求1的化合物，其中：
R2为氢；
R3为氢；
R4为任选取代有卤素的苄基；
R5为2,2-二甲基丙基；以及
R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的苯基。
25.权利要求24的化合物，其中所述化合物为2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸4-氯-苄基酰胺。
26.权利要求1的化合物，其中：
R2为氢；
R3为氢；
R4为任选取代有低级烷基的二环[2.2.1]庚-3-基；
R5为2,2-二甲基丙基；以及
R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的苯基。
27.权利要求26的化合物，其中所述化合物为：
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((S)-1,7,7-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1R,2R,3R,4S)-3-异丙基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；或
2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,4R)-3-异丙基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺。
28.权利要求1的化合物，其中：
R2为二甲氨基；
R3为氢；
R4为2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基；
R5为2,2-二甲基丙基；以及
R6为任选取代有1-3个独立地选自下组的取代基的苯基：卤素，羟基，任选取代有卤素的烷氧基，烷基，任选取代有卤素、氰基或烷基的苯氧基和任选取代有烷基或卤素的苯基。
29.权利要求28的化合物，其中所述化合物为2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-1-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-5-二甲氨基-苄基)-1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-3-羧酸((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基)-酰胺盐酸盐。
30.权利要求1的化合物，其中所述化合物显示出至少约75%的“抑制百分数”。
31.权利要求1的化合物，其中所述化合物显示出至少约95%的“抑制百分数”。
32.权利要求1的化合物，其中：
R2为氢或二甲氨基；
R3为氢；
R4为任选取代有低级烷基的具有7-10个环原子的二环或三环环烷基，或R4为4-氯苄基；
或者R3和R4与和其相连接的氮原子一起形成4-苯基-哌啶基或4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶基；
R5选自下组：2,2-二甲基丙基；苄基；3-氯苄基；以及4-氯苄基；
R6为
R8选自下组：溴；氰基苯氧基；二氟甲氧基；乙氧基；氟；羟基；碘；甲氧基；任选取代有一个取代基的苯基，所述取代基为卤素或低级烷基；以及任选取代有一个取代基的苯氧基，所述取代基选自下组：卤素、氰基和低级烷基；
R9选自下组：氢；甲氧基；甲基；氟；以及溴；
或者R8和R9一起为-O-CH2-O-；
R10为氢或甲基；
R11选自下组：氯；氟；氢；异丙基；以及甲基；
R12选自下组：氯；氟；氢；羟基；甲氧基；以及苯氧基。
33.权利要求32的化合物，其中：
R2为氢；
R9选自下组：氢；甲氧基；以及溴；
或者R8和R9一起为-O-CH2-O-；以及
R12选自下组：氯；氟；氢；以及羟基。
34.权利要求32的化合物，其中：
R8选自下组：溴；二氟甲氧基；乙氧基；氟；碘；取代有一个取代基的苯基，所述取代基为卤素或低级烷基；以及任选取代有一个取代基的苯氧基，所述取代基选自下组：卤素、氰基和低级烷基；
或者R8和R9一起为-O-CH2-O-；
R10为氢；以及
R11为氢。
35.权利要求32的化合物，其中R6选自下组：
2-溴-6-羟基-3-甲氧基苯基；
6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基；
6-氯-2-氟-3-甲基苯基；
5-氯-2-羟基苯基；
2-(4-氰基苯氧基)-苯基；
2,6-二氟-3-溴苯基；
2,3-二氟-6-甲氧基苯基；
2-二氟甲氧基苯基；
2-乙氧基苯基；
4'-氟-联苯-2-基；
2-氟-6-苯氧基苯基；
2-(4-氟苯氧基)-苯基；
2-羟基-4-甲基苯基；
2-羟基-5-甲基苯基；
2-碘苯基；
5-异丙基-2-甲氧基苯基；
2'-甲基-联苯-2-基；
2,3-亚甲基二氧基苯基；
2-(4-甲基苯氧基)-苯基；以及
2,3,6-三氟苯基。
36.组合物，其包括治疗上可接受的量的权利要求1的化合物和载体。
37.单位剂量制剂，其包括治疗上可接受的量的权利要求1的化合物和载体。
38.用于制备权利要求1-35任一项所述的化合物的方法，所述方法包括下述步骤
(i)将式2的化合物
转化成式3的化合物
(ii)使式3的化合物反应以形成式4的化合物
(iii)使式4的化合物与式5的化合物缩合
得到式6的化合物
(iv)断裂式6的化合物的酯基并将所得羧酸与式HNR3R4的胺偶联得到式7的化合物
(v)将式7的化合物转化成式8的化合物
(vi)使式8的化合物与式9的化合物缩合
得到式10的化合物
(vii)将式10的化合物转化成式1的化合物
其中
R1为低级烷基并且
R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所定义。
39.权利要求1-35任一项所述的化合物，其用作具有治疗活性的物质。
40.权利要求1-35任一项所述的化合物在治疗或控制细胞增殖性病症，特别是乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤和***肿瘤中的用途。
41.权利要求1-35任一项所述的化合物在制备用于治疗或控制细胞增殖性病症，特别是乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤和***肿瘤的药物中的用途。
42.权利要求1-35任一项所述的化合物，其用于治疗或控制细胞增殖性病症，特别是乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤和***肿瘤。
43.权利要求1-35任一项所述的化合物,其是根据权利要求38的方法制备的。
44.用于治疗或控制细胞增殖性病症，特别是乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤和***肿瘤的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-35任一项所定义的化合物。
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