CN102740857A - 包含用含有疏水添加剂之屏障剂包被的阿司匹林和HMG-CoA还原酶抑制剂的复合制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于预防或治疗心血管疾病的复合制剂，其包含：a)用含有疏水添加剂之屏障剂包被的阿司匹林；和b)HMG-CoA还原酶抑制剂，所述复合制剂通过防止由水杨酸造成的HMG-CoA还原酶稳定性降低而具有提高的贮存稳定性，从而用于治疗高血压和高胆固醇血症。

Description

包含用含有疏水添加剂之屏障剂包被的阿司匹林和HMG-CoA还原酶抑制剂的复合制剂
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗心血管疾病的复合制剂，其包含a)用含有疏水添加剂之屏障剂(barrier)包被的阿司匹林，和b)HMG-CoA还原酶抑制剂。
背景技术
高脂血症是血浆中脂质(如胆固醇、甘油三酯等)水平异常升高的病症。高脂血症尤其是高胆固醇血症诱发动脉血栓形成，导致动脉硬化，动脉硬化是指脂质在血管中厚积。它在临床上是重要的，因为其促成心血管疾病如缺血性心脏病、心绞痛和心肌梗塞。动脉硬化的预防可通过治疗与其高度相关的高胆固醇血症来实现。
数十年来，HMG-CoA还原酶抑制剂已被用于治疗高脂血症。已知这类化合物降低人体内总胆固醇和LDL-胆固醇并在一些个体中提高HDL-胆固醇。它们抑制参与HMG-CoA转化为甲羟戊酸的HMG-CoA还原酶，这是胆固醇生物合成中的早期限速步骤。该过程增加了诱发动脉硬化的LDL受体，使得血液中LDL的浓度降低(Grundy S.M.，N.Engl.J.Med.，319(1)：24-32，25-26，31(1988))。HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括美伐他汀(美国专利No.3,983,140)、洛伐他汀(也称为莫维诺林(mevinolin)；美国专利No.4,231,227)、普伐他汀(美国专利No.4,346,227和美国专利No.4,410,629)、普伐他汀内酯(美国专利No.4,448,979)、新伐他汀(也称为塞伐他汀(synvinolin)；美国专利No.4,448,784和美国专利4,450,171)、辛伐他汀、立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀等。
导致动脉硬化的另一个机制是血栓形成。血栓是通过血小板与血浆凝血因子在损伤血管中的相互作用而导致的，其还诱发动脉硬化。阿司匹林被用作用来退热的退热剂，用来缓解轻微疼痛的止痛剂，以及用来预防动脉血栓形成的药剂。阿司匹林(也称为乙酰水杨酸)不可逆地使环氧合酶乙酰化，从而抑制由血小板合成的以促进血小板聚集的血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)的生成。这阻碍了血小板在血液中凝集，从而减少了血小板。
HMG-CoA还原酶抑制剂和阿司匹林的组合可通过同时提供各自的药效来用于治疗多种心血管疾病，以及通过提供药物协同作用来有效地治疗心血管疾病。此外，与分别施用所述药物相比，包含所述药物组合的复合制剂可使得施用更容易。
HMG-CoA还原酶抑制剂表现出低生物利用度并且在胃肠道中被吸收，因此使其在胃肠道中迅速释放是有利的。同时，阿司匹林可表现出不利的副作用例如当其在胃肠道中释放时发生胃溃疡或胃出血，并且当阿司匹林和HMG-CoA还原酶抑制剂二者同时在胃肠道中释放时，阿司匹林可与HMG-CoA还原酶抑制剂发生不利的相互作用。因此，需要使阿司匹林在小肠内而不是胃内释放。本发明人已经提交了关于包含含有阿司匹林之颗粒和含有HMG-CoA还原酶抑制剂之颗粒的制剂的申请(韩国申请公开No.2009-0030452)。然而，在贮存过程中，制剂中的阿司匹林通过水解作用降解为水杨酸，并且所得水杨酸可使得在酸性条件下不稳定的HMG-CoA还原酶抑制剂降解。
本发明人发现，通过用含有疏水添加剂之屏障剂包被阿司匹林可防止由水杨酸造成的HMG-CoA还原酶稳定性降低。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供一种用于预防或治疗心血管疾病的复合制剂，其通过防止由水杨酸造成的HMG-CoA还原酶抑制剂稳定性降低而具有提高的贮存稳定性。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于预防或治疗心血管疾病的复合制剂，其包含：a)用含有疏水添加剂之屏障剂包被的阿司匹林；和b)HMG-CoA还原酶抑制剂。优选地，所述屏障剂中疏水添加剂的量为基于所述屏障剂总重量的3.8％～60wt％。
本发明的复合制剂对预防和治疗心血管疾病表现出优异的效果，通过防止由水杨酸造成的HMG-CoA还原酶抑制剂稳定性降低而显示出提高的贮存稳定性，从而可用于预防和治疗心血管疾病。
附图简述
本发明的上述和其它目的和特征将通过本发明的以下说明并结合附图而变得明显。附图分别示出：
图1：在加速条件下4个月后本发明复合制剂的稳定性试验，示出阿托伐他汀内酯和水杨酸的量；
图2：在加速条件下4个月后本发明复合制剂的稳定性试验，示出瑞舒伐他汀内酯和水杨酸的量；
图3：在加速条件下4个月后取决于疏水添加剂的量的本发明复合制剂的稳定性试验，示出阿托伐他汀内酯和水杨酸的量；
图4：实施例2和实施例4的经包被阿司匹林丸粒、“阿司匹林肠溶剂
Figure BDA00001953680100031
”(“Aspirin
Figure BDA00001953680100032
”)和
Figure BDA00001953680100033
的基于pH的1小时溶出速度；以及
图5：本发明复合制剂基于疏水添加剂的量的1小时溶出速度的变化。
发明详述
本发明提供了一种用于预防或治疗心血管疾病的复合制剂，其包含：
a)作为第一药理活性成分的用含有疏水添加剂之屏障剂包被的阿司匹林，其中所述疏水添加剂的量为基于所述屏障剂总量的约3.8％～60wt％；和
b)作为第二药理活性成分的HMG-CoA还原酶抑制剂。在下文中描述了组成本发明复合制剂的每种成分的特性和种类。
(i)第一药理活性成分(阿司匹林)
阿司匹林在本发明中用作第一药理活性成分，以通过阻止血液中的血小板聚集来预防和治疗动脉血栓形成。阿司匹林可以以每制剂10mg至2g的量以及以丸粒(pellet)或颗粒(granule)的形式使用。
(ii)疏水添加剂(包衣基质)
在本发明中使用疏水添加剂以阻断水杨酸迁移进入包含HMG-CoA还原酶抑制剂的颗粒层中，所述疏水添加剂的用途与根据pH释放药物的肠溶包衣基质不同。当用常规包衣基质包被阿司匹林时，水溶性的和亲水的阿司匹林或源自阿司匹林的水杨酸迁移至包衣层，然后渗透该层。但当向该包衣层加入疏水添加剂时，可防止药物迁移至包衣层并且防止随之发生的所述药物对HMC-CoA还原酶抑制剂的不利影响。这种疏水添加剂是与pH无关并且不用于持续释放或延迟释放的包衣基质。
疏水添加剂的实例包括蜡如巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯和蜂蜡；以及合成或半合成疏水性聚合物如乙基纤维素、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯和醋酸纤维素。
包含所述疏水添加剂的屏障剂还可包含增塑剂如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、乙酰化甘油单酯、邻苯二甲酸二乙酯和癸二酸二丁酯，并且还可包含制药工业中常用的其它包衣基质如HPMC、HPC、聚乙烯醇等。此外，滑石、二氧化钛等可用于防止包衣过程中丸粒的粘连。
基于屏障剂的总量，疏水添加剂的使用量按重量计可为约3.8wt％或者更多，优选按重量计不超过约60wt％。当该量按重量计超过基于屏障剂总量的60wt％时，药物的释放将过度延迟。
(iii)第二药理活性成分(HMG-CoA还原酶抑制剂)
将HMG-CoA还原酶抑制剂用作第二药理活性成分以通过降低脂蛋白或脂质的浓度来预防或治疗高脂血症和动脉硬化。HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括美伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀内酯、匹伐他汀、柏伐他汀、维罗他汀(velostatin)、辛伐他汀、立伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀或其异构体或其盐和其组合。
HMG-CoA还原酶抑制剂可以以每制剂5mg至80mg的量以及以颗粒或丸粒的形式使用。
(iv)肠溶包衣基质
本发明复合制剂还可在阿司匹林核心和疏水屏障剂之间包含肠溶包衣层。使用该肠溶包衣基质的目的不在于防止释放的水杨酸与HMG-CoA还原酶抑制剂相互作用。如本发明的实验所证明的，肠溶包衣基质的作用不足以抑制释放的水杨酸的作用。使用肠溶包衣基质的主要目的是使阿司匹林释放进入高pH的小肠(尤其是小肠上部)中而不是低pH的胃中。肠溶包衣基质的实例包括羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
基于1重量份的所述核心，所述包衣基质可以0.1至0.5的重量比使用。
本发明的复合制剂还可包含用于增加HMG-CoA还原酶抑制剂稳定性的稳定剂，稳定剂的实例包括抗氧化剂如生育酚、丁羟甲苯(BHT)、丁羟苯甲醚(BHA)、抗坏血酸和异抗坏血酸(erythorbic acid)；矿物质如CaCO3、MgCO3、NaHCO3、KH2PO4和K2HPO3；碱性添加剂如甲葡胺、精氨酸和甘氨酸；以及另一些稳定剂如有机酸，例如柠檬酸和富马酸或其盐。
本发明的复合制剂可通过包括以下步骤的方法来制备：(1)制备用含有疏水添加剂之屏障剂包被的阿司匹林颗粒或丸粒；(2)制备HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒或丸粒；和(3)用步骤(1)和(2)中制备的阿司匹林颗粒或丸粒和HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒或丸粒填充胶囊，或者压制所述颗粒或丸粒。
本发明复合制剂的每个制备过程可根据制药工业中已知的常规工艺进行。步骤(1)中制备的阿司匹林颗粒或丸粒的平均直径优选为1200μm或更小，更优选1000μm或更小。当丸粒尺寸大于1200μm时，两种药理活性成分间的混合度变差，这可不利地影响片剂形式的复合制剂的均一性。
本发明还提供了一种预防或治疗心血管疾病的方法，其包括将本发明的复合制剂施用于有此需要的哺乳动物。
就包括人在内的哺乳动物而言，本发明的复合制剂可作为活性成分以每天约0.01mg/kg体重至100mg/kg体重、优选0.2mg/kg体重至50mg/kg体重的有效量按单剂量或分开的剂量口服施用。所述活性成分的剂量可根据多种相关因素如待治疗对象的病症、疾病的类型和严重程度、施用速率和医生的意见进行调整。在某些情况下，低于上述剂量的量可能是合适的。除非引起毒副作用，否则可使用大于上述剂量的量，并且该量可以每天以分开的剂量施用。
以下实施例仅用于说明的目的给出，并不旨在限制本发明的范围。
实施例1：阿司匹林丸粒和颗粒的制备
<1-1>阿司匹林丸粒的制备
根据表1，将阿司匹林(Spectrum Chemical，US)、羟丙基甲基纤维素(HPMC；Shinetsu，日本)、柠檬酸和滑石(Nippon talc，日本)溶解并分散于水与乙醇的混合溶液中以制备包含阿司匹林的包衣溶液。在使用流化床喷涂机(NQ-125，Fuji Paudal，日本)流化微晶球形珠粒(cellet；Pharmatrans)的同时喷洒该包衣溶液，以制备阿司匹林丸粒。
<1-2>阿司匹林颗粒的制备
根据表1，将阿司匹林、微晶纤维素(Avicel)(FMC biopolymer，US)、柠檬酸和甘露醇混合并使用溶解在水和乙醇中的羟丙基甲基纤维素(HPC)揉合，接着使用挤出机(MG-55，Dalton，日本)挤出。然后，使用滚圆机(Q-230T，Dalton，日本)将所述挤出的产品滚圆以得到球形阿司匹林颗粒。
<表1>
  成分  <1-1>阿司匹林丸粒  <1-2>阿司匹林颗粒
  阿司匹林   100mg   100mg
  Cellet   29mg   -
  柠檬酸   10mg   10mg
  HPMC   10mg   -
  滑石   1mg   -
  微晶纤维素   -   28mg
  甘露醇   -   60mg
  HPC   -   2mg
  <水>   <100>   <30>
  <乙醇>   <500>   <10>
  总重量   150mg   200mg
实施例2至7：用含有疏水添加剂(1)的屏障剂包被
根据表2，用含有多种组成的疏水添加剂的屏障剂包被实施例1的阿司匹林丸粒或颗粒。具体地，将HPMC、乙酰化甘油单酯(
Figure BDA00001953680100061
Kerry bio-sCience，US)、滑石、二氧化钛(TiO2)和疏水添加剂(巴西棕榈蜡或乙基纤维素(EC，Colorcon))溶解并分散于水和乙醇的混合溶液中以制备屏障剂包衣溶液。然后，在使用流化床喷涂机(NQ-125，FujiPaudal，日本)流化阿司匹林丸粒或颗粒(cellet；Pharmatrans)的同时喷洒每种包衣溶液，以制备包被有屏障剂的阿司匹林丸粒。
<表2>
Figure BDA00001953680100071
对比实施例1至3：常规屏障剂或肠溶包衣
为了制备具有常规屏障剂或肠溶包衣的丸粒或颗粒，利用表3中所示的包衣溶液包被了实施例1的阿司匹林丸粒或颗粒。具体地，将HPMC或HPMCP(羟丙基甲基纤维素酞酸酯；Shinetsu，日本)、
Figure BDA00001953680100072
滑石和二氧化钛溶解并分散于水和乙醇或丙酮的混合溶液中，以制备屏障剂包衣溶液。然后，在使用流化床喷涂机(NQ-125，Fuji Paudal，日本)流化实施例1的阿司匹林丸粒或颗粒的同时喷每种包衣溶液，以制备包被有屏障剂或包被有肠溶包衣的阿司匹林丸粒或颗粒。
<表3>
Figure BDA00001953680100081
实施例8和对比实施例4：利用含有疏水添加剂(2)的屏障剂进行包被
根据与实施例2至实施例7相同的方法，利用如表4中所示含有疏水添加剂的屏障剂分别包被了实施例<1-1>和对比实施例3的丸粒。
<表4>
Figure BDA00001953680100082
Figure BDA00001953680100091
实施例9：HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒的制备
制备了包含多种HMG-CoA还原酶抑制剂的颗粒。
<9-1>包含阿托伐他汀的颗粒的制备
根据表5，将阿托伐他汀钙(TEVA，以色列)与微晶纤维素
Figure BDA00001953680100092
交联羧甲基纤维素钠(DMV international)、乳糖(DMV international)和碳酸镁混合，并利用粘合溶液(其中HPC与聚山梨酯80溶解在水中)揉合。将组合的产物干燥，通过30目筛筛分以制备包含阿托伐他汀的颗粒。
<9-2>包含瑞舒伐他汀的颗粒的制备
除了用瑞舒伐他汀钙(MSN，印度)代替阿托伐他汀钙以外，重复实施例<9-1>的步骤以得到包含瑞舒伐他汀的颗粒。
<表5>
Figure BDA00001953680100093
Figure BDA00001953680100101
制剂实施例1至8以及对比制剂实施例1至7：包含阿司匹林/HMG-CoA 还原酶抑制剂的复合制剂的制备
通过上述实施例和对比实施例的组合，根据表6制备了包含阿司匹林和HMG-CoA还原酶抑制剂的复合制剂。具体地，分别将对应于100mg阿司匹林和10mg HMG-CoA还原酶抑制剂的颗粒(或丸粒)填充到#0尺寸的胶囊中得到复合制剂。对比制剂实施例5和对比制剂实施例6是通过仅将HMG-CoA还原酶抑制剂填充搭到#0尺寸的胶囊中来制备的制剂。
<表6>
 成分  阿司匹林   阿托伐他汀   瑞舒伐他汀
 制剂实施例1  实施例2   实施例<9-1>
 制剂实施例2  实施例3   实施例<9-1>
 制剂实施例3  实施例4   实施例<9-1>
 制剂实施例4  实施例5   实施例<9-1>
 制剂实施例5  实施例6   实施例<9-1>
 制剂实施例6  实施例7   实施例<9-1>
 制剂实施例7  实施例8   实施例<9-1>
 制剂实施例8  实施例8   实施例<9-2>
 对比制剂实施例1  对比实施例1   实施例<9-1>
 对比制剂实施例2  对比实施例2   实施例<9-1>
 对比制剂实施例3  对比实施例3   实施例<9-1>
 对比制剂实施例4  对比实施例3   实施例<9-2>
 对比制剂实施例5   实施例<9-1>
 对比制剂实施例6   实施例<9-2>
 对比制剂实施例7  实施例<1-1>  实施例<9-1>
实验实施例1：制剂的稳定性试验
将由制剂实施例1至8以及对比制剂实施例1至7制备的复合制剂的每一种与1g硅胶一起包装进HDPE瓶中并通过在加速条件(45℃，75％RH)下贮存2和4个月来测试其稳定性。就阿司匹林而言，根据美国药典(USP，United States Pharmacopeia)中“阿司匹林片剂”和“阿司匹林延迟释放胶囊”的规定测量了释放的水杨酸的含量。就阿托伐他汀而言，测量了代表性的酸水解产物(即阿托伐他汀内酯)和总相关化合物的含量。就瑞舒伐他汀而言，测量了瑞舒伐他汀内酯和总相关化合物的含量。结果示于表7和表8以及图1至图3中。图1和图2是示出在加速条件下4个月后的稳定性的图，图3是示出在加速条件下4个月后取决于疏水添加剂的量的稳定性的图。
<表7>
Figure BDA00001953680100121
<表8>
Figure BDA00001953680100132
如表7和表8中所示，证明水杨酸的含量随时间而增加，取决于屏障剂基质类型的增加率无显著性差异。然而，在没有屏障剂的对比制剂实施例7中，水杨酸的产生率和阿托伐他汀内酯和总相关化合物的存在率非常高。因此，结论是优选将所述两种药理活性成分分离以使稳定性提高。
同时，采用常规包衣基质、HPMC的对比制剂实施例1和2以及采用肠溶包衣基质、HPMCP的对比制剂实施例3示出相对稳定的表现，但未完全阻止释放的水杨酸对HMG-CoA还原酶抑制剂的影响。也就是说，由阿司匹林释放的水杨酸妨碍了阿托伐他汀的稳定性，因此与仅采用阿托伐他汀的对比制剂实施例5的稳定性相比，其稳定性变差。特别地，其表明生成了大量的阿托伐他汀内酯和总相关化合物。
此外，包含利用EC或巴西棕榈蜡作为疏水屏障剂包被的阿司匹林的制剂实施例1至7表现出比对比制剂实施例高度提高的稳定性。这提示水杨酸渗透常规包衣基质(如HPMC或HPMCP)而影响HMG-CoA还原酶抑制剂，但它不渗透疏水添加剂(如EC和巴西棕榈蜡)，不影响阿托伐他汀的稳定性。类似地，在另一种HMG-CoA还原酶抑制剂瑞舒伐他汀中也观察到了这种现象。
因此，在包含阿司匹林和HMG-CoA还原酶抑制剂的复合制剂中，认为包含用含有疏水添加剂的屏障剂包被的阿司匹林颗粒之复合制剂可提供提高的贮存稳定性，这种制剂被用作用于治疗高血压和高胆固醇血症的稳定而优异的药剂。
实验实施例2：阿司匹林的溶出试验
将实施例2至5以及对比实施例1至4的阿司匹林丸粒以对应于100mg阿司匹林的量分别置于胶囊(例如明胶胶囊；Capsugel)中，并根据USP装置1(篮)以10rpm测试在人工胃液(pH 1.2)和人工肠液(磷酸缓冲液，pH 6.8)中的溶出。根据美国药典(USP，United StatesPharmacopeia)中“阿司匹林片剂”和“阿司匹林延迟释放胶囊”的规定进行分析。此外，以同样的方法对“Aspirin
Figure BDA00001953680100141
”(Bayer，Germany)和
Figure BDA00001953680100142
胶囊(Boryung，Korea)(已知其释放因其肠溶包衣而取决于pH)进行了溶出试验。结果示于表9和表10中。
<表9>
Figure BDA00001953680100143
Figure BDA00001953680100151
<表10>
图4是基于表9和表10的结果而绘制的。如图4中所示，“Aspirin
Figure BDA00001953680100153
”和
Figure BDA00001953680100154
的溶出速率随pH而显著变化，而本发明的包含用含有疏水添加剂的屏障剂包被的阿司匹林之复合制剂的溶出速率表明随pH无变化。
此外，在pH 1.2中1小时之后，实施例2至5以及对比实施例4的溶出速率随疏水添加剂量的增加而缓慢降低，并且尤其是当疏水添加剂的量超过60％时其释放显著延迟。
虽然本发明已就上述具体实施方案进行了描述，但是应当理解，本领域技术人员可对本发明进行多种修改和变化，这些修改和变化也落在如所附权利要求书所限定的本发明的范围内。

Claims (14)

1.用于预防或治疗心血管疾病的复合制剂，其包含：a)用含有疏水添加剂之屏障剂包被的阿司匹林；和b)HMG-CoA还原酶抑制剂。
2.权利要求1的复合制剂，其中所述疏水添加剂的量为基于所述屏障剂总重量的3.8％～60wt％。
3.权利要求1的复合制剂，其中所述疏水添加剂选自：巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、蜂蜡、乙基纤维素、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、醋酸纤维素及其组合。
4.权利要求1的复合制剂，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自：美伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀内酯、匹伐他汀、柏伐他汀、维罗他汀、辛伐他汀、立伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀，以及它们的异构体、盐和组合。
5.权利要求1的复合制剂，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂的量为5mg至80mg。
6.权利要求1的复合制剂，其中所述阿司匹林的量为10mg至2g。
7.权利要求1的复合制剂，其还包含用于提高所述HMG-CoA还原酶抑制剂稳定性的稳定剂。
8.权利要求7的复合制剂，其中所述稳定剂选自：抗氧化剂、矿物质、碱性添加剂以及有机酸及其盐。
9.权利要求8的复合制剂，其中所述抗氧化剂是生育酚、丁羟甲苯(BHT)、丁羟苯甲醚(BHA)、抗坏血酸或异抗坏血酸，所述矿物质是CaCO3、MgCO3、NaHCO3、KH2PO4或K2HPO3，所述碱性添加剂是甲葡胺、精氨酸或甘氨酸，所述有机酸是柠檬酸或富马酸。
10.权利要求1的复合制剂，其中将所述阿司匹林和所述HMG-CoA还原酶中的每一种配制成丸粒或颗粒。
11.权利要求1的复合制剂，其在所述阿司匹林和所述屏障剂之间还包含肠溶包衣层。
12.权利要求11的复合制剂，其中所述肠溶包衣是羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
13.权利要求12的复合制剂，其中基于1重量份的核心，所述肠溶包衣的重量比为0.1至0.5。
14.权利要求1的复合制剂在制备用于预防或治疗心血管疾病的药物中的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110198705A (zh) * 2017-01-23 2019-09-03 同和药品株式会社 包含hmg-coa还原酶抑制剂和氯吡格雷的复合制剂

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201005325A2 (tr) * 2010-06-30 2012-01-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Atorvastatin ve aspirin içeren farmasötik formülasyonlar
KR102240429B1 (ko) * 2013-05-06 2021-04-15 한미약품 주식회사 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 함유된 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형
EP2810644A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Ferrer Internacional, S.A. Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
WO2023204397A1 (ko) * 2022-04-19 2023-10-26 한미약품 주식회사 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009022821A2 (en) * 2007-08-13 2009-02-19 Hanall Pharmaceutical Company. Ltd Combination preparation comprising inhibitor of hmg-coa reductase and aspirin and method for manufacturing the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
KR100646576B1 (ko) * 2005-02-15 2006-11-23 한국유나이티드제약 주식회사 고지혈증 환자의 동맥경화증 예방을 위한 에이치엠지이-씨오에이 환원효소 저해제 및 장용코팅된 아스피린을 함유하는 복합 펠렛
KR20090030452A (ko) * 2007-09-20 2009-03-25 한미약품 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제와 아스피린을 함유하는복합제제
GB2460915B (en) * 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009022821A2 (en) * 2007-08-13 2009-02-19 Hanall Pharmaceutical Company. Ltd Combination preparation comprising inhibitor of hmg-coa reductase and aspirin and method for manufacturing the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110198705A (zh) * 2017-01-23 2019-09-03 同和药品株式会社 包含hmg-coa还原酶抑制剂和氯吡格雷的复合制剂

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