CN102724998A - 用于引发特异性免疫应答以治疗病毒感染和其他病症的具有肽佐剂的疫苗 - Google Patents
用于引发特异性免疫应答以治疗病毒感染和其他病症的具有肽佐剂的疫苗 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102724998A CN102724998A CN201080045424XA CN201080045424A CN102724998A CN 102724998 A CN102724998 A CN 102724998A CN 201080045424X A CN201080045424X A CN 201080045424XA CN 201080045424 A CN201080045424 A CN 201080045424A CN 102724998 A CN102724998 A CN 102724998A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trp
- glu
- antigen
- ile
- tyr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 71
- 230000028993 immune response Effects 0.000 title claims description 16
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title abstract description 52
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 99
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 99
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 66
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 22
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 15
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 14
- LEHPJMKVGFPSSP-ZQINRCPSSA-N Ile-Glu-Trp Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 LEHPJMKVGFPSSP-ZQINRCPSSA-N 0.000 claims description 13
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 11
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-M 6-aminohexanoate Chemical compound NCCCCCC([O-])=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 claims description 10
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 10
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 10
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 10
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 10
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 10
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 claims description 9
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 claims description 9
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 claims description 9
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 claims description 9
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 claims description 5
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 claims description 4
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 claims description 4
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 claims description 4
- JQFJNGVSGOUQDH-XIRDDKMYSA-N Arg-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 JQFJNGVSGOUQDH-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 3
- JDAYMLXPUJRSDJ-XIRDDKMYSA-N Glu-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 JDAYMLXPUJRSDJ-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 3
- ZTNHPMZHAILHRB-JSGCOSHPSA-N Glu-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 ZTNHPMZHAILHRB-JSGCOSHPSA-N 0.000 claims description 3
- CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N Glu-Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N 0.000 claims description 3
- DGYNAJNQMBFYIF-SZMVWBNQSA-N His-Glu-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 DGYNAJNQMBFYIF-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 3
- GHOIOYHDDKXIDX-SZMVWBNQSA-N Lys-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 GHOIOYHDDKXIDX-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 3
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000037799 influenza C Diseases 0.000 claims description 3
- 108010076718 lysyl-glutamyl-tryptophan Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 claims description 2
- 101900156543 Influenza A virus Neuraminidase Proteins 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 22
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 abstract 1
- 230000029662 T-helper 1 type immune response Effects 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 17
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- -1 Val Chemical compound 0.000 description 11
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLQPMEMYCIGJIM-UHFFFAOYSA-N Adjuvant peptide Natural products CC(NC(=O)CCOC1C(O)C(CO)OC(O)C1NC(=O)C)C(=O)NC(CCC(=O)O)C(=O)N DLQPMEMYCIGJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- BSOQXXWZTUDTEL-QAQREVAFSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-QAQREVAFSA-N 0.000 description 6
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 6
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 6
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 5
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 4
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 4
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 4
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 4
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 4
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 4
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 4
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- FHZPGIUBXYVUOY-VWGYHWLBSA-N Dermorphin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 FHZPGIUBXYVUOY-VWGYHWLBSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 3
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000001400 expression cloning Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 3
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 3
- AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 description 2
- 102100024272 BTB/POZ domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 241000714198 Caliciviridae Species 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100028757 Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Human genes 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical group NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical group OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- 238000011238 DNA vaccination Methods 0.000 description 2
- 101800002242 Dermorphin Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102100031547 HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Human genes 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 2
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 2
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 2
- 101000761884 Homo sapiens BTB/POZ domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000866278 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Proteins 0.000 description 2
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 2
- 101000964713 Homo sapiens Zinc finger protein 395 Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- 108700001237 Nucleic Acid-Based Vaccines Proteins 0.000 description 2
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 2
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076570 Recoverin Proteins 0.000 description 2
- 102000018210 Recoverin Human genes 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 2
- 102100032938 Telomerase reverse transcriptase Human genes 0.000 description 2
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 102100040733 Zinc finger protein 395 Human genes 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 2
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- CATMPQFFVNKDEY-DGCLKSJQSA-N (2r)-2-amino-5-[[(1r)-1-carboxy-2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 CATMPQFFVNKDEY-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-amino-6-(diaminomethylideneamino)hexanoic acid Chemical group OC(=O)[C@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- AJDUMMXHVCMISJ-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AJDUMMXHVCMISJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHZDWSHLNBTEB-UHFFFAOYSA-N 4-methylamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(C)C=C1 ZDHZDWSHLNBTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024049 A-kinase anchor protein 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100021305 Acyl-CoA:lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004149 Annexin A2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000668 Annexin A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000702628 Birnaviridae Species 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100507655 Canis lupus familiaris HSPA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038916 Caspase-5 Human genes 0.000 description 1
- 101710090333 Caspase-5 Proteins 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 108010059480 Chondroitin Sulfate Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000005598 Chondroitin Sulfate Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 102000006311 Cyclin D1 Human genes 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 102100036109 Dual specificity protein kinase TTK Human genes 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000500042 Eogenes Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010956 Glypican Human genes 0.000 description 1
- 108050001154 Glypican Proteins 0.000 description 1
- 102100032530 Glypican-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050007237 Glypican-3 Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000833679 Homo sapiens A-kinase anchor protein 13 Proteins 0.000 description 1
- 101001042227 Homo sapiens Acyl-CoA:lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000659223 Homo sapiens Dual specificity protein kinase TTK Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001014668 Homo sapiens Glypican-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001065550 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6K Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000829725 Homo sapiens Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000842302 Homo sapiens Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001056234 Homo sapiens Sperm mitochondrial-associated cysteine-rich protein Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000134304 Influenza A virus H3N2 Species 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000007482 Interleukin-13 Receptor alpha2 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010085418 Interleukin-13 Receptor alpha2 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Chemical group OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical group NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 102100032129 Lymphocyte antigen 6K Human genes 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 108010026217 Malate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000013460 Malate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 102000051089 Melanotransferrin Human genes 0.000 description 1
- 108700038051 Melanotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100043050 Mus musculus Sox4 gene Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Chemical group OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 102000025443 POZ domain binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091014659 POZ domain binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 102100021768 Phosphoserine aminotransferase Human genes 0.000 description 1
- 241001040659 Plasmodium (Plasmodium) Species 0.000 description 1
- 101710120463 Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100030616 Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Human genes 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 206010054979 Secondary immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100030403 Signal peptide peptidase-like 2A Human genes 0.000 description 1
- 108050005900 Signal peptide peptidase-like 2a Proteins 0.000 description 1
- 101800001473 Spike glycoprotein E2 Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- 102000005924 Triose-Phosphate Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 108700015934 Triose-phosphate isomerases Proteins 0.000 description 1
- 102100024944 Tropomyosin alpha-4 chain Human genes 0.000 description 1
- 101710193115 Tropomyosin alpha-4 chain Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000027645 antigenic variation Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000680 avirulence Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000003626 gastrointestinal polypeptide Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001357 hemopoietic progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 description 1
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000053150 human MMP2 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010198 maturation time Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- RNTRDTWDTOZSEV-UHFFFAOYSA-N norphytene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)=C RNTRDTWDTOZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023146 nucleic acid vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 description 1
- 229950004053 octoxinol Drugs 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000007026 protein scission Effects 0.000 description 1
- 230000000191 radiation effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007674 radiofrequency ablation Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 108010025174 thymodepressin Proteins 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
- C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Abstract
本发明提供了免疫原性组合物和疫苗家族,每一种组合物和疫苗包括靶抗原或抗原混合物,和示例为三肽Ile-Glu-Trp的寡肽佐剂。该佐剂具有副作用低的特征,且可能在其中抗原免疫原性差,或患者高龄或免疫妥协的情况下引发快速且特异的Th1或细胞免疫应答方面是尤其有效的。在某些情况下,可通过施用单独三肽的后继注射明显增强疫苗的功效。已使用该疫苗以同时引发对多种流感菌株的增强应答,且该疫苗适合用于预防或治疗其他感染或疾病状况。
Description
技术领域
本发明涉及疫苗开发领域:特别涉及肽佐剂在疫苗中促进和增强为了预防性治疗或治疗性治疗感染或疾病而施用该疫苗的受治疗者体内的免疫应答的用途。
背景
疫苗被用来引发对特定靶抗原的特异性免疫应答。例如,使用针对病毒或细菌组分的疫苗以防止或限制由各自的病原体引起的感染。针对肿瘤特异性抗原或这些抗原的组合的疫苗用于癌症治疗。但是,对于未接触抗原的(unprimed)免疫***来讲,靶抗原在独立地刺激特异性免疫应答方面通常不理想,尤其在疫苗中的免疫抗原是分离的或合成的肽的情况下。为克服这点,商业化的疫苗制剂通常不仅包含靶抗原,而且包含免疫佐剂。
佐剂可以若干方式中的一种或多种促进改善的免疫应答:例如,促进抗原递送至抗原递呈细胞或促进抗原递呈细胞的活化、刺激淋巴细胞、诱导炎症细胞的局部流入或提供持久抗原库。特异性佐剂可促进Th1(细胞的)或Th2(体液的)应答的极化,并增加免疫应答的强度或持久性。
由铝盐(氢氧化铝或磷酸铝)制成的佐剂在针对多种传染病的预防性疫苗中的广泛使用已持续了几十年。其促进Th2调控的免疫应答,其中体液(抗体)组分的作用超过细胞组分。随着高度纯化的蛋白质和亚单位疫苗以及基于DNA的疫苗的到来,对开发有效且耐受性良好的疫苗佐剂的兴趣重新开始。对于已有的疫苗,改进的佐剂可允许每剂量使用更少量的免疫原—可能将免疫覆盖扩展至全球人口的更广泛部分。
由于癌症导致树突状细胞成熟和功能损伤,正在寻求用于为治疗癌症而设计的疫苗的新佐剂。这有损抗原递呈,且也可能与免疫抑制调节性T细胞的活化有关。Melacine(以黑色素瘤中的肿瘤抗原CHER-2/neu和L523S为靶的疫苗)包含佐剂ASO4,ASO4是单磷酰脂A衍生物MPL和铝盐的组合。在欧洲已被批准为乙型肝炎疫苗的FendrixTM(Boland等人,Vaccine 2004,23:316-320)中,ASO4也用作佐剂。
在70%至90%的年龄在65岁以下的成人中,灭活的流感疫苗减少了实验室确认的流感的发生—但在超过65岁的人群中,当传播株和疫苗株之间的抗原匹配最佳时,疫苗功效估计范围43-56%,且当菌株的抗原性多样化时,疫苗功效仅21-42%。这是个相当大的问题,因为在老年人中流感的发病率和死亡率是特别严重的。
最近,已给予了流感疫苗Fluad的海外监管批准,Fluad用佐剂MF-59TM配制,MF-59TM是一种由鲨烯和两种类型的表面活性剂组成的水包油型乳液。与标准流感疫苗相比,Fluad可引发更强的体液(抗体)应答。接受Fluad的年长患者在病毒传播高峰期间需要住院治疗的可能性明显较低(Joan Puig-Barberà等人,Vaccine 25(2007)7313-7321)。然而,尽管通常MF-59的耐受性非常好,与常规疫苗相比其还与身体不适和局部疫苗反应明显增加有关(Minutello等人,Vaccine 1999年1月;17(2):99-104)。
以前的包含肽的疫苗组合物
Chedid等人(Infect Immun.1982年2月;35(2):417-24)描述了合成胞壁肽佐剂的生物学活性。美国专利4,094,971提供了水溶性产品,当以不含油的水溶液对宿主施用时,认为该产品具有体内免疫活性。该产品是具有N-酰基胞壁酰和N-乙酰葡糖胺糖单位的酰基化肽聚糖片段。美国专利4,094,971提供了水溶性产品,当以不含油的水溶液对宿主施用时,认为该产品具有体内免疫活性。
更近一些,Schmidt等人做了通过将用外源Ⅰ类主要组织相容性复合物肽配体转接肿瘤细胞开发癌症疫苗的实验(Proc Natl Acad Sci U SA.1996年9月3日;93(18)9759-63)。Reidl等人(Eur J Immunol.2002年6月;32(6)1709-16)已报道免疫刺激性寡肽和来自病毒核心抗原的阳离子肽的结合增强了其作为佐剂的效力。美国专利申请US 2009/0123486A1概述了具有抗原和富含带正电天然和/或非天然氨基酸残基,特别是赖氨酸和亮氨酸的组合的肽的疫苗。
Duryee等人(Vaccine 2009年5月14日;27(22):2981-8)通过用包含基于9-氨基酸肽的佐剂的疫苗主动免疫而引发了对甲基***的免疫应答。Kobiyama等人(J Immunol.2009年2月1日,182(3):1593-601)表明来源于先天性免疫衔接分子的信号多肽可用作一类新的疫苗佐剂。美国专利申请US 2008/0311138A1提供了包含特定胃肠肽佐剂的免疫原性组合物。
Lingnau等人(Expert Rev Vaccines.2007年10月;6(5):741-6)已综述了基于toll样受体激动剂的疫苗佐剂的主题。Takeshita等人(J Virol2006年7月;80(13):6218-24)所做实验表明通过激活先天性免疫,toll样受体衔接分子增强对流感和肿瘤的DNA引发的适应性免疫应答。
以前的合成肽的临床应用
在无关工作中,已开发了用于其他类型的临床治疗的小寡肽。
美国专利6,184,208描述了具有式X-Tyr-Y-Phe-Z-A的肽。在该式中,X是Arg、D-Arg、D-鸟氨酸、高精氨酸、D-高精氨酸或瓜氨酸;Y是D-鸟氨酸、D-Ala或D-Arg;Z是D-Ala、Gly、Pro、D-Pro或b-丙氨酸;且A是-OH或NH2。示例性的是具有H-Arg-Tyr-(D-Ala)-Phe-Gly-OH序列的肽(Fleishman等人,Bull Exp Biol Med.2007年9月;144(3):309-11)。正在以商品名DermorphinTM开发这些肽以用于刺激毛发生长、体重增加、伤口愈合和修复和合成代谢过程。已测试包括稳定剂环(stabilizer ring)的皮啡肽类似物(Dermorphin analog)的镇痛、阿片样物质和佐剂活性(WO2008/014613)。
美国专利6,410,515描述了具有式X-A-(D-Trp)-Y的肽,其中X、A和Y各自选自可选的氨基酸或其他基团的特定列表。示例性的是具有H-(D-异谷氨酸)-(D-Trp)-OH序列的肽(Semina等人,Bull Exp Biol Med.2008年7月;146(1):96-9)。正在以商品名ThymodepressinTM开发作为免疫抑制剂的这些肽。
美国专利6,051,683和6,159,950连同加拿大专利申请2,276,542描述了具有式X-Glu-Trp-Y的单独肽家族。这些肽具有在CFU-S测定中促进集落形成的能力并被开发以用于癌症治疗方面的造血作用。示例性的是具有H-Ile-Glu-Trp-OH序列的肽(Dambaeva等人,Zh Mikrobiol EpidemiolImmunobiol.2002年11月-12月;(6):55-9和Ziablitskiǐ等人,Radiats BiolRadioecol.2003年1月-2月;43(1):49-50),已以商品名NeogenTM开发这种肽。WO 2009/065217中描述了另一系列的化合物,其中通过Glu的γ羧基将Glu与Trp连接。已以商品名IsoNeogenTM开发这些肽以通过口服施用治疗造血缺陷。
发明概述
本发明解决了对加强或调节由疫苗组合物引发的免疫应答的特征的新型佐剂的需要。本发明适合用于保护免受感染物质感染和治疗由感染性物质(infectious agent)引起的现有疾病与癌症。本发明的疫苗适合用于范围广泛的人类患者且具有治疗老年人和免疫妥协患者的特殊优势。
本发明的一个实施方式是免疫原性组合物或疫苗。组分是期望对其产生应答的抗原和具有式X-Glu-Trp-Y的寡肽,其中X和Y选自特定组的氨基酸或其他基团。Glu可通过α或γ羧基与Trp键合。示例性的是包含Glu-Trp核心的三肽,特别是Ile-Glu-Trp。寡肽起佐剂作用以促进针对组合物中的抗原的特异性免疫应答。抗原和寡肽通常溶解或悬浮于适宜量的施用液体中,该液体在无菌和洁净条件下根据人类治疗的监管审查规则制备。
合适的靶抗原可以是病毒、细菌或寄生虫来源的,或可以是肿瘤特异性的。其可能作为分离的肽存在,或作为活的、减毒的或灭活的微生物粒子或提取物的一部分存在。示例性的是包含来自若干甲型流感和任选地乙型流感或丙型流感毒株的神经氨酸酶或血凝素的一个或多个表位的灭活流感疫苗。
本发明的另一个实施方式是通过施用本发明的免疫原性组合物在受治疗者体内引发针对抗原的特异性免疫应答的方法。在其中受治疗者是年老的或是免疫妥协的,或其中期望得到快速T细胞应答的情况下,组合物可以比以前的疫苗更有效。加强免疫应答的一种方式是施用抗原-寡肽组合,且然后在之后约5日内的至少两次接连施用中施用寡肽而不施用抗原。为了使这种类型的治疗成为医师治疗可用的,本发明的组合物可以以试剂盒形式分配:例如,一个容器中的包含靶抗原和寡肽佐剂的疫苗组合物,和另一个容器中的单独寡肽。
本发明的另一个实施方式是具有佐剂性质的寡肽在制备用于引发针对特定抗原的特异性免疫应答的药剂中的用途。本发明的另一个实施方式是将这种寡肽与特定抗原组合用于治疗其中所述抗原是组分的疾病或感染,或用于引发对该抗原的特异性Th1或细胞应答的用途。
根据接下来的描述,本发明的其他实施方式将是明显的。
附图
图1示出了来自小鼠模型实验的结果,其中测试了免疫刺激性三肽增强针对人类流感的特异性免疫应答的能力。在血凝抑制(HI)试验中测定了滴度(平均值±标准差),血凝抑制试验是针对流感血凝素表面抗原的诱导的抗体的量度。在接受单独Neogen的小鼠中没有HI滴度,表明肽没有以非特异方式刺激免疫应答。接受Vaxigrip加Neogen,和然后单独Neogen的2次后继注射的小鼠具有较高的HI反应。
图2示出了H3N2血清转变的动力学,其中每个动物获得了比基线增加4倍的HI滴度。Neogen佐剂组中有三个组显示出比单独流感抗原(Vaxigrip),或Alhydrogel(氢氧化铝)组合物更早的较大比例的动物的血清转变。
图3示出了对流感抗原的IgG1和IgG2a抗体应答,如通过ELISA测定的(分别是上图和下图)。特异性IgG1通常与Th2调控的应答有关,而特异性IgG2a通常与往往伴随细胞免疫的Th1调控的应答有关。由于组合物中具有100μg的Neogen,Th1应答明显更高。
图4示出了外周组织等效试验中从外周组织环境反向迁移的细胞数量。单独Neogen或抗原存在下的Neogen减少了被发现穿过人内皮细胞层反向迁移的细胞数量,表明更多的外周血单核细胞留存在外周组织环境中,延长了树突状细胞的成熟时间和或向其他细胞类型例如巨噬细胞的分化。重要的是,从暴露于Neogen和抗原二者的样品(samples exposed to bothNeogen and antigen)回收的树突状细胞被初次免疫以递呈抗原,抗原递呈由细胞表面抗原递呈蛋白HLA-DR的表达和HLA-DR亮(HLA-DRBright)的增加体现。合起来,这些数据表明,除了其增强抗体生成的能力,Neogen作为佐剂的效用可归因于其初次免疫先天性免疫***的能力。
详述
本公开内容第一次描述了以前开发的用于促进造血作用的肽家族如何可改而用作疫苗组合物中的佐剂。
现已发现靶抗原与Neogen联合施用促进针对那种抗原的特异性免疫应答。这使读者掌握通过组合靶抗原和Neogen家族中的肽制备免疫原性或疫苗组合物的能力。肽可用作其他类型的佐剂例如铝盐、油状乳剂和上述背景部分述及的那些佐剂的替代物或与之联合使用。Neogen帮助刺激快速且特异的免疫应答,具有低副作用特征。在某些情况下,可调节组合物中Neogen的量以促进比使用常规疫苗获得的Th1应答更强的Th1应答。
在其作为佐剂的作用中,Neogen具有促进否则可能对特定靶抗原相对不应答的受治疗者体内特异性免疫应答的特殊能力。因此,在用来激发应答的抗原免疫原性差的情况下,Neogen将优于其他佐剂。这可发生在例如抗原是短肽或肽的组合时,或其酷似自身抗原时(例如,在肿瘤相关抗原特例的情况下)。其还可发生于当正被治疗的受治疗者相对不应答时:例如,由于并发感染,由于免疫缺陷,由于免疫耐受增加,由于年龄,或由于免疫妥协的同期联合治疗(例如,针对癌症)。
还已发现通过不仅在疫苗组合物中包括Neogen和抗原,而且包括单独Neogen的后继注射,例如在注射疫苗之后不久在同一注射位点或其附近的后继注射,可进一步优化本发明的组合物的施用以提高针对相对无免疫原性抗原的应答,或提高相对免疫妥协的受治疗者体内的应答。认为这以加强所产生的特异性免疫应答的方式帮助召集和/或刺激抗原递呈细胞和应答性白细胞。
以前已使用美国专利6,051,683和6,159,950中和WO 2009/065217中描述的肽促进需要血液再生的受治疗者体内的造血作用,所述受治疗者例如经历射频消融或其他类型的化疗的患者。肽在被治疗的受治疗者体内刺激产生各种造血细胞—红细胞和白细胞。因此,先经辐照且然后用Neogen处理的动物具有更快速恢复的血红蛋白水平(美国专利6,159,950,实施例8)。它们具有更多的造血祖细胞,如通过脾集落形成单位(CFU-S)增加所体现的(实施例5和7)。用Neogen处理的辐照过的小鼠还通过产生针对攻击的抗体形成细胞(AFC)对随后的绵羊红细胞攻击应答(实施例4)。这表明肽以非特异方式刺激广谱造血细胞功能恢复。
然而,Neogen特异性地刺激针对与肽共施用的特定抗原靶的免疫应答的能力是以前未知的。
佐剂肽
作为一般类别,适合用于本发明的肽佐剂具有式X-Glu-Trp-Y,其中X为H、Gly、Ala、Leu、Ile、Val、NVal(正缬氨酸)、Pro、Tyr、Phe、Trp、D-Ala、D-Leu、D-Ile、D-Val、D-NVal、D-Pro、D-Tyr、D-Phe、D-Trp、His、Lys、Argγ-氨基丁酸或ξ-氨基己酸;且Y为Gly、Ala、Leu、Ile、Val、NVal、Pro、Tyr、Phe、Trp、D-Ala、D-Leu、D-Ile、D-Val、D-NVal、D-Pro、D-Tyr、D-Phe、D-Trp、Arg、γ-氨基丁酸、ξ-氨基己酸、-OH、NH2、N2H3或单-或二-取代酰胺(C1-C3)。优选的实例是Ile-Glu-Trp、His-Glu-Trp、Glu-Trp-NH2、Glu-Trp-Arg、Lys-Glu-Trp、Arg-Glu-Trp、Glu-Trp-Tyr、Lys-Glu-Trp-Tyr、Glu-Trp-N2H3、Glu-Trp-Gly和Val-Glu-Trp。这些式是指从N端至C端由L-氨基酸(其中D-氨基酸被明确激发的情况除外)组成的肽。美国专利6,051,683和6,159,950中描述了这些肽及其生产。
通常,通式中Glu和Trp之间的肽键可以是从Glu残基上的α或γ羧基到Trp上的α氨基。还已确定当口服施用肽时,通过γ羧基连接Glu和Trp是有用的(WO 2009/065217)。就此而论,X通常选自H、C(O)(C1-4烷基)(C(O)(C1-4alkyl))、Leu、Ile和Trp;且Y通常选自OH、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、Leu和Ile。优选实例是H-L-Ile-L-γ-Glu-L-Trp-OH、H-L-γ-Glu-D-Trp-L-Ile-OH、H-L-γ-Glu-L-Trp-L-Ile-OH和H-L-Leu-L-γ-Glu-L-Trp-OH。
为用于通过注射施用的本发明的疫苗,原型佐剂肽为Ile-Glu-Trp,其中寡肽具有Glu上的α羧基和Trp上的氨基之间的肽键。
本说明书中所用的术语“Neogen”是指示例性肽Ile-Glu-Trp。为了简便,使用该术语说明制备和使用本发明的疫苗组合物的各种方式。本公开内容中描述和说明的本发明的任何实施方式可用本部分述及的任何佐剂肽和具有期望特性的其等价物实施,除了明确限定为具有特定序列的肽的情况。通过执行下述评价方案,可检测落入通式的特定肽和其等价物以用于本发明。
靶抗原
包含于本发明的疫苗组合物中的抗原将是感染性物质、病原物质、肿瘤或为了治疗目的期望对其特异性免疫应答的其他疾病表现的一种或多种组分。
例如,抗原可以是活的、减毒的或灭活的感染性物质,或其匀浆或其蛋白质提取物。可替代地,其可以是特定蛋白组分、蛋白表位或与所述物质有关的肽或表位的混合物或组合。感染性物质可以是病毒、病毒相关粒子、细菌或寄生虫。
示例性的是来自正粘病毒科病毒(Orthomyxoviridae)的组分的组合,正粘病毒科病毒特别是一种或多种人甲型、乙型、丙型流感毒株或其组合。合适的制剂包括减毒或提取(extracted)的病毒,或病毒的免疫原性组分,尤其是表面蛋白质血凝素和神经氨酸酶。这些蛋白质经历由累积突变引起的抗原性漂移并与同源病毒再结合以经历抗原性转变。抗原性的变化可使得病毒对于对之前毒株免疫的人的免疫***而言是透明的或较不敏感的。由于这个原因,定期更新流感疫苗,并推荐每年重新施用流感疫苗,尤其是老年人、由于潜在医学病症而有并发症风险的人群、免疫妥协人群和高暴露几率的人群例如健康保健工作者。在Y,Kawaoka的Influenza Virology:Current Topics(流感病毒学:当前主题),CaisterAcademic Press 2006中描述了流感病毒的生物学和遗传学。Vaccines for Pandemic Influenza(流行性流感疫苗),R.W.Compans & R.W.Orenstein编,Springer 2009和InfluenzaVaccines for the Future(未来的流感疫苗),R.Rappuoli & G.Del Giudice编,Base 2008中概括地描述了流感抗原在免疫原性组合物中的使用。
用于本发明的其他合适的病毒抗原包括来自疱疹病毒家族(herpesvirus family)的蛋白质,其包括来源于1型和2型单纯疱疹病毒(HSV)的蛋白质,例如糖蛋白gB、gD和gH;来源于水痘带状疱疹病毒(varicellazoster virus,VZV)、Epstein-Barr病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)的抗原,其包括CMV gB和gH;和来源于其他的人疱疹病毒的抗原例如HHV6和HHV7。可使用来自肝炎病毒家族(hepatitis family of viruses)包括甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和丁型肝炎病毒(HDV)的抗原。HBV抗原包括核心抗原cAg、表面抗原sAg以及前表面(presurface)序列,pre-S1和pre-S2。HCV多肽包括E1和/E2包膜糖蛋白以及E1E2复合物。
靶抗原可来源于其他传染性病毒,包括但不限于以下科的成员:小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)(例如,脊髓灰质炎病毒)、杯状病毒科(Caliciviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)(例如,风疹病毒和登革病毒)、黄病毒科(Flaviviridae)、冠状病毒科(Coronaviridae)、呼肠弧病毒科(Reoviridae)、双核糖核酸病毒科(Birnaviridae)、弹状病毒科(Rhabodoviridae)(例如狂犬病)、丝状病毒科(Filoviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)(例如腮腺炎病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒)、布尼安病毒科(Bunyaviridae)、沙粒病毒科(Arenaviridae)和人***瘤病毒(HPV)。还包括来自逆转录病毒例如HTLV-I、HTLV-II;和AIDS病毒HIV-1的抗原,尤其是组分gp120、gp160、gp140和gp41、p24gag、p55gag和来源于pol区域的蛋白质。
用于本发明的组合物和方法的抗原还可来源于细菌,例如导致白喉、霍乱、结核、破伤风、百日咳和脑膜炎的生物体,例如脑膜炎球菌(Meningococcus)A、B和C、B型流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)(HIB)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)和莱姆病。用于本发明的寄生虫抗原的实例包括来源于导致疟疾的疟原虫属(Plasmodium)的那些寄生虫。
为治疗恶性肿瘤,引发针对肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原的特异性免疫应答可能是治疗性的。这些抗原包括来源于病原物质的抗原例如HPV、癌基因产物和在大多数正常组织中未表达的、隐蔽的(sequestered)或低水平表达但在癌组织中相对富集的自身抗原。参见Handbook ofCancer Vaccines(癌症疫苗手册),M.A.Morse,T.M.Clay & H.K.Lyerly编,Humana Press 2004和Cancer Vaccines and Tumor Immunity(癌症疫苗和肿瘤免疫性),R.Orentas,J.W.Hodge & B.D.Johnson,Wiley-Liss 2008。
可适合用于本发明的肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原包括但不限于HER2、存活蛋白(survivin)、癌胚抗原(CEA),GAGE、MAGE、MART和SART家族,端粒酶催化亚基(TERT)、IL-13受体α2、K-ras、N-ras、α-肌动蛋白-4、胱天蛋白酶-8、纤连蛋白、Hsp70、KIAA0205、苹果酸酶、MART-2、受体样蛋白质酪氨酸磷酸酯酶κ、磷酸丙糖异构酶、亲脂素、α-胎蛋白、膜联蛋白II、内质网驻留蛋白、M-CSF、MUC1、***特异性膜抗原、***特异性抗原(PSA)、胱天蛋白酶-5、细胞周期蛋白D1、P4501B1、基质金属蛋白酶-2、***瘤病毒结合因子(PBF)、淋巴急变癌基因(lymphoid blast crisis oncogene,Lbc)癌蛋白、***干细胞抗原、恢复蛋白(recoverin)、黑色素瘤相关硫酸软骨素蛋白聚糖(melanoma-associated chondroitin sulfate proteoglycan,MCSP)、Bcl-2、Mcl-1、ErbB3-结合蛋白1、原肌球蛋白-4、SOX-4、T细胞受体γ替代读码框蛋白(T-cell receptor gamma alternate reading frame protein,TARP)、包含BTB结构域2(BTB domain containing 2,BTBD2)、发夹结合蛋白、表皮生长因子受体(EGFR)、TTK蛋白激酶、淋巴细胞抗原6复合物基因座K(lymphocyte antigen 6 complex locus K,LY6K)、***(IGF)Ⅱ、mRNA结合蛋白3(IMP-3)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3,GPC3)和黑素运铁蛋白(melanotransferrin)。
疫苗类型
由于本发明的佐剂肽可通过召集和活化抗原递呈细胞和免疫细胞发挥作用,原则上,其可用来增强多种不同类型的疫苗制剂的免疫原性。这包括活的或减毒的感染性物质、提取物、分离的蛋白质和其混合物;肽表位和其混合物、裸核酸疫苗和载体递送的基于核酸的疫苗(vector-deliverednucleic acid-based vaccines)、细胞疫苗和树突状细胞疫苗。
可通过固相化学合成制备肽抗原。可在Bioorganic Chemistry(生物有机化学),Dugas & Penney编,Springer-Verlag N.Y.第54-92页,1981和美国专利第4,493,795号中查到固相化学合成的原理。通过表达克隆(expression cloning)可方便地获得较长的多肽。将编码期望多肽的多核苷酸与转录和翻译的控制元件可操作地连接,并然后转染到合适的宿主细胞中。表达可在原核生物例如大肠杆菌(E.coli)(ATCC登记号31446或27325)、真核微生物例如巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)或高级真核生物例如昆虫或哺乳动物细胞中实现。美国专利第5,552,524号中描述了许多表达***。表达克隆可从诸如Lark Technologies,Houston TX和AthenaES,Baltimore MD的商业服务商获得。通过蛋白质化学的标准方法,例如亲和层析和HPLC从生产宿主细胞中纯化蛋白质。
可替代地,可通过施用编码抗原的多核苷酸而原位产生抗原。将抗原编码序列与人类细胞内的转录和翻译控制元件可操作地连接。其然后以促进编码序列进入疾病部位的细胞内并在其中表达的形式提供。适合局部注射的形式包括裸DNA、被阳离子脂质包裹的多核苷酸和病毒载体(例如腺病毒、腺相关病毒和疱疹病毒构建体)形式的多核苷酸。在DNA-Pharmaceuticals:Formulation and Delivery in Gene Therapy,DNAVaccination and Immunotherapy(DNA药物:基因治疗中的制剂及递送、DNA疫苗接种和免疫治疗),M.Schleef编,Wiley-VCH 2005中描述了多核苷酸的制备和用于治疗目的的用途的其他信息。
在另一种替代方式中,抗原可预加载到抗原递呈细胞,尤其是树突状细胞:来源于患者自身白细胞,或作为由一个或多个全适供体(universaldonors)制备的储存药剂。通过在细胞因子例如GM-CSF和IL-4的组合中培养来制备细胞,并然后加载肽形式或其编码DNA或mRNA形式的抗原。参见美国专利第6,440,735、7,060,279和7,198,948号,和教科书DendriticCells in Clinics(临床中的树突状细胞),M Onji,Springer 2008;Macrophagesand Dendritic Cells:Methods and Protocols(巨噬细胞和树突状细胞:方法和实验方案),N.E.Reiner编,Humana Press 2009。
在目前发挥作用的本发明的实施方式中,佐剂以化学合成的肽提供。可使用向施用部位提供或递送与抗原靶组合的肽的任何工具(means)。肽递送工具的非限制性实例包括缓慢释放形式的肽和原位产生的肽,例如通过蛋白裂解或酶法合成而原位产生的肽。
通过在合适的介质或媒介物中组合抗原源(肽、蛋白质、多核苷酸、抗原递呈细胞或其组合)和佐剂肽或提供肽的工具来组装疫苗。如在关于该主题的标准教科书中所描述的,根据制备药物制剂的通常接受的方案将成分复合(compounded)成药剂。参见,例如,Pharmaceutical Preformulationand Formulation:A Practical Guide from Candidate Drug Selection toCommercial Dosage Form(药物预制剂和制剂:从候选药物选择到商业化剂型的实用指南),M.Gibson编,Informa Health Care 2009;PharmaceuticalManufacturing Handbook:Production and Processes(药物生产手册:生产和工艺),S.C.Gad编,Wiley-lnterscience 2008;和Remington’s PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)的最新版本,Maack Publishing Co,Easton PA。
药剂的复合或制剂步骤部分地取决于期望用途和施用方式,且可包括灭菌、与合适的无毒性且无干扰性的赋形剂、缓冲液和其他载体混合、冻干或冷冻、分成剂量单位和装入递送装置。药剂将通常被包装在合适的容器中,带有或附带关于其预期用途,例如待预防或治疗的传染病症或其他疾病,以及给药和施用方面的书面信息。
疫苗组合物的使用
使用本发明的免疫原性组合物的方式将取决于疫苗的性质和作为治疗重点的疾病。
通常,如合适的话,将以根据经验确定的剂量和按照根据经验确定的方案肌肉内、皮下、静脉内、鼻内或口服施用疫苗以在合适的多样化(cross-section)的受治疗患者群中提供期望应答。
为了预防感染性物质的目的,如果受治疗者被适当地初次免疫(例如用每年一次的流感疫苗接种),可能单次施用抗原-佐剂组合就已足够。对于未经免疫(immunologically naive)的宿主或对于免疫原性较差的抗原,多次施用是更通常的。期望的结果包括通过合适的测试,例如酶联免疫吸附试验(ELISA)或(在流感情况下)通过血凝抑制(HI)试验测定特异性抗体应答的引发或增强。
为治疗或根除正在发作的传染病的目的,抗原-佐剂组合物的多次施用(至少2次或4次,例如,按照两周一次的方案)可能是有帮助的。在此,目标可能不仅要引发特异性抗体,而且要引发特异性T淋巴细胞应答(用ELISPOT或增殖试验测定),或细胞毒性T细胞应答(例如可通过细胞毒性试验测定)。临床益处将表现为血液中或组织活体检查中的病毒或感染性粒子滴度减少,或坏死、疼痛、消瘦或其他疾病体征的进展受到限制。
为了治疗癌症的目的,通常以持续数月的过程定期(每一周或每两周)提供抗原-佐剂组合物,有时与辐射或化疗联合。特异性抗体和T细胞应答可能都是有用的。临床目标包括抑制肿瘤生长(通过合适的技术例如测径器(caliper calibration)或MRI测量)、肿瘤消退、存活率提高和生命质量提高。
为增强这些情形的任何一种情形下的免疫应答,Neogen的施用可以在抗原-佐剂组合物的施用之前或之后:例如,在施用抗原-佐剂组合物之前和/或之后的2至5天内一次、两次或多于两次时机。这在实施例4中有说明。后续组合物以其中Neogen的形式和剂量与初始免疫的形式与剂量相同,但是其中不存在抗原使用。作为替代,可以在几天时间内为受治疗者提供抗原Neogen组合的几次施用。如果后续注射包括单独Neogen,可在初始免疫部位或其附近施用组合物,以使得Neogen可进一步促进免疫***和之前施用的抗原之间的相互作用。
Neogen的多次施用也可具有***地促进免疫***的再增殖(repopulation)或激活,在产生特异性应答的注射部位供应(feeding into)反应的益处。就此而论和由于其他原因,使用者可能希望检测血清细胞因子水平、循环白细胞的细胞因子产生、脾中和骨髓中的集落形成单位、血液中的网织红细胞以及造血作用和免疫活化的其他体征。
疫苗的有效剂量根据经验确定,并可落入与10至1000μg的佐剂肽组合的10至500μg蛋白质抗原、或1至500μg核酸的范围,取决于受治疗者的尺寸、抗原的免疫原性和其他因素。合适的受治疗者包括任何种类的哺乳动物,包括研究动物、牲畜、宠物和人或非人灵长类。治疗方案、剂量和监测的最终选择是主治临床医生的责任。
实施例
实施例1:制备H-L-Ile-L-Glu-L-Trp-OH
通常可使用肽化学的标准方法,例如N.Leo Benoiton的Chemistry ofPeptide Synthesis(肽合成化学),CRC Press,2005中描述的那些方法制备本发明的免疫原性肽。以下说明改编自PCT专利公布WO 2009/065217的实施例1。
制备Boc-L-Glu(OBzl)-L-Trp-OMe
将16.9g(0.05mol)的Boc-L-Glu(OBzl)-OH溶解于二噁烷中。然后向溶液中加入18.5g(0.058mol)的O-(1H-苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(O-(1H-Benzotriazo-1-yl)-N,N,N′,N′-tetramethyluroniumtetrafluoroborate,TBTU)并充分混合。然如再向混合物中加入12.7g(0.05mol)的L-Trp-OMe·HCl和25.3ml(0.25mol)的N-甲基吗啉(至pH~9-9.2)。悬浮液在室温下12-18小时后在反应完成期间溶解。
真空下蒸发溶剂并将残余的油溶解于250mL的EtOAc中,转移到分液漏斗中并用50mL的5%H2SO4、2x 50mL的水、150mL的5%NaHCO3和3x 50mL的水洗涤至中性pH。分离有机层并用无水硫酸钠干燥。干燥后,真空下蒸发EtOAc。
将残留物溶解在150mL***和60mL己烷的混合物中。形成沉淀,过滤出来并用100mL***和50mL己烷的混合物洗涤并随后干燥。
产量是21.5g(79.9%)并具有Rf=0.83(CHCl3∶EtOAc∶MeOH∶AcOH=6∶3∶1∶0.1)。
制备Fmoc-L-Ile-L-Glu(OBzl)-L-Trp-OMe
将26.9g(0.05mol)的Boc-L-Glu(OBzl)-L-Trp-OMe溶解于50mL的二氯甲烷中。向溶液中加入50mL的三氟乙酸并室温下搅拌混合物40分钟。真空下蒸发溶剂并将残余的油溶解在二噁烷中。然后向混合物中加入N-甲基吗啉至pH~9-9.2(溶液1)/
将16.9g(0.048mol)的Fmoc-L-Ile-OH溶解于二噁烷中。向溶液中加入19.9g(0.062mol)的O-(1H-苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)并充分混合。然后将溶液1加入到混合物中。悬浮液在室温下12-18小时后在反应完成期间溶解。
真空下蒸发溶剂并将残余的油溶解于250mL的EtOAc中,转移到分液漏斗中并用2x 75mL的5%H2SO4、3x 50mL的水、150mL的5%NaHCO3和3x 50mL的水洗涤至中性pH。分离有机层并用无水硫酸钠干燥。干燥后,真空下蒸发EtOAc。
将残留物溶解在200mL的热EtOAc中。然后向溶液中加入300mL***和200mL己烷的混合物。形成沉淀,过滤出来并用50mL***和50mL己烷的混合物洗涤并随后干燥。
产量是28.5g(73.8%)并具有Rf=0.85(CHCl3∶EtOAc∶MeOH=6∶3∶1)。
制备H-L-Ile-L-Glu-L-Trp-ONa
向19.4g(0.025mol)的-L-Ile L-Glu(OBzl)-L-Trp-OMe中加入100mL二氯甲烷和120mL异丙醇。然后向混合物中加入24mL的3N NaOH。悬浮液在室温下3-4小时后在反应完成期间溶解。然后真空下蒸发溶剂并将残余的油溶解于200mL的EtOAc和200mL的水中,并转移到分液漏斗中。用100mL的EtOAc洗涤水层并分离并用乙酸将溶液的pH调节到6.2。然后将水溶液真空下蒸发至最小体积。然后向残留物中加入600mL乙醇。形成沉淀,过滤出来,用乙醇洗涤并然后干燥。
产量是8.9g(76.0%)并具有Rf=0.53(CHCl3∶MeOH∶32%AcOH=5∶3∶1)。用作根据本发明的佐剂的其他肽可以以相似方式制备。
实施例2:Neogen的免疫调节特征
在完好无损的动物(intact animal)和辐射引发的继发免疫缺陷的动物中测试了Neogen的免疫调节特征。本实施例改编自美国专利6,159,940的实施例4和13。
使用LUCh-1仪器用γ射线对约2.5月龄、重量约20g的雌性和雄性(CBA x C57BL)F1小鼠进行辐射。通过抗体形成细胞(AFC)计数评价免疫活性。通过与绵羊红细胞自发性花结形成(E-FRC)的方法测定脾中的T细胞计数。
以2Gy的剂量辐射小鼠,根据以下方案以10μg/kg的剂量注射肽(以通过自发性花结形成的方法确定T细胞计数):辐射后的一小时1次;辐射后的一小时和一天2次;辐射后的一小时、一天和两天3次;辐射后的一小时、一天、两天和三天4次。完好无损的小鼠接受经肌肉内注射的肽3或4次。对照组(2Gy)根据相同的方案接受生理溶液注射。处理过程完成时,用绵羊红细胞(SE)免疫来自每个组的10只小鼠并在4-5天后测定其脾中的AFC计数。通过自发性花结形成的方法使用剩余的小鼠测定T细胞计数。还通过每mg器官重量的胸腺和脾中的有核细胞(nucleatedcell)计数评价相对于H-Ile-Glu-Trp-OH处理背景,带有辐射免疫缺陷的小鼠体内免疫***器官(脾和胸腺)的状态。
在所获得的结果中,对辐射过的小鼠注射肽(注射一次和四次)使得每mg器官重量的脾中的有核细胞(karyocyte)计数增加,和胸腺中的有核细胞计数的一定增长(注射3次和4次)。在用肽注射(注射3次和4次)的辐射过的小鼠中抗体形成细胞的数量几乎翻倍。接受肽注射的所有小鼠中,尤其是注射3次或4次的小鼠中,脾中的T细胞计数增加。
当在完好无损的小鼠体内激发针对SE的体液应答时,AFC增加5倍,T细胞计数与其原来的计数相同。我们得出结论:当向完好无损的小鼠和辐射过的小鼠两者注射时,肽具有明显的免疫调节作用。辐射免疫缺陷下存在明显免疫刺激作用,并当注射3至4次时是最有效的。
还在发生于移植物抗宿主病中的反应的体外模型中在混合淋巴细胞培养物(MLC)中研究了H-Ile-Glu-Trp-OH的作用。检查了反应H-2d、抗H-2b。一式三份地制备了每种变体。孵育微量培养物4天,然后加入3H-胸腺嘧啶;然后再孵育混合物16小时。然后将其转移到滤器中,测定3H-胸腺嘧啶的量。在孵育开始时加入不同浓度的H-Ile-Glu-Trp-OH。在浓度为1、10和20μg/mL时,肽刺激同种异体淋巴细胞的增殖,而浓度为0.1μg/mL时,对增殖的抑制可忽略不计。
针对其在同种异体移植物中保护造血细胞免受辐射影响的能力测试了其他模型肽的作用。用60Co源以4Gy辐射供体,并用该供体制备骨髓细胞悬浮液。在向经致命辐射的接受者(8Gy)注射之前5至10分钟,在4℃下以每分钟0.8Gy的速率用1Gy的放射性辐射细胞。在辐射的骨髓细胞之后15-30分钟,将受试肽以10μg/Kg的剂量腹膜内注射到接受者。表1中示出了结果。
实施例3:流感疫苗制备
为测定Neogen引发针对临床上重要的抗原的特异性免疫应答的能力,用Vaxigrip作为免疫原,和Neogen(H-Ile-Glu-Trp-OH)作为佐剂检品(Test Article)进行了以下实验。
Vaxigrip是由Sanofi Pasteur Limited,多伦多,加拿大生产和销售的灭活三价甲型和乙型流感疫苗(***的病毒粒子)。从生长在孵化卵的尿囊腔中的病毒制备Vaxigrip通过在蔗糖梯度上的区带离心纯化病毒,溶解在表面活性剂辛苯昔醇9(TritonX-100)中,在甲醛中灭活,并然后稀释在磷酸盐缓冲盐水中。其具有痕量的甲醛、辛苯昔醇和新霉素。
当需要刺激针对流行于普通人群中的感染性毒株的应答时调整所用的毒株。对于2009-2010时期,每0.5mL剂量的Vaxigrip包括15μg HA A/布里斯班/59/2007(H1N1)-样毒株[A/布里斯班/59/2007(IVR-148)]、15μgHA A/布里斯班/10/2007(H3N2)-样毒株[A/乌拉圭/716/2007(NYMCX-175C)]和15μg HAB/布里斯班/60/2008-样毒株(B/布里斯班/60/2008)。其他成分是≤30μg的甲醛,多至0.5mL的磷酸钠缓冲的等渗氯化钠溶液、作为防腐剂的2μg硫柳汞、表面活性剂TritonX-100和痕量的蔗糖和新霉素。没有佐剂存在。
根据以下方案,用无菌的、无热原的玻璃器具、辅具和材料在HEPA过滤空气层流下制备制剂。
首先,为制备储存溶液A、B和C(分别是20mg/mL、0.5mg/mL和0.02mg/mL),将适量的Neogen(检品)转移到合适体积的容量瓶(A类)中。将其溶解于无菌的、无热原的注射用0.9%氯化钠,USP(媒介物),并补至合适的体积。通过孔隙度NMT 0.2μm的无菌的、无热原的PVDF滤膜过滤溶液。丢弃滤过溶液的最初1/5部分。将滤过溶液分装在带有气密封闭***的无菌、无热原的容器中。
制剂Ⅰ:单独Vaxigrip。将222μL的Vaxigrip悬浮液转移到带有气密封闭***的无菌、无热原的容器中,并用媒介物稀释以达到2000μL并通过颠倒混合。每100μL的制剂I至Ⅵ含有由各自为0.33μg的甲型流感H1N1、甲型流感H3N2和乙型流感弗罗里达/04/2006组成的约1μg的流感病毒血凝素。
制剂Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ:Vaxigrip分别加1μg、25μg或100μg的Neogen。将222μL的Vaxigrip悬浮液转移到带有气密封闭***的无菌、无热原的容器中。分别加入1000μL的储存溶液C、B或A。用媒介物稀释混合物以达到2000μL,并通过颠倒混合。
制剂Ⅴ.1以与制剂Ⅳ相同的方式制备。制剂Ⅴ.2通过将2000μL储存溶液A转移到带有气密封闭***的无菌、无热原的容器中,用媒介物稀释混合物以达到4000μL,并通过颠倒混合制备。
制剂Ⅵ:Vaxigrip如Alhydrogel(氢氧化铝):向2.0mL的媒介物中加入0.5mL的Alhydrogel(2%w/v)并短暂地涡旋混合。通过离心(2000×g持续10分钟)将其沉淀,并重悬于0.5mL的媒介物中。然后加入1.11mL Vaxigrip,并通过室温下旋转2小时而悬浮。在0-1℃冷却1小时后,将混合物以2000×g离心10分钟。将沉淀重悬于10mL的注射用媒介物中。每100μL的制剂Ⅵ包含约10μg的Alhydrogel。
制剂Ⅶ:单独Neogen。将1000μL储存溶液A转移到带有气密封闭***的无菌、无热原的容器中并用媒介物稀释以达到2000μL。每100μL的制剂(Ⅶ)包含100μg的检品。
实施例4:使用疫苗引发特异性免疫应答
根据Immunotech Designs lnc.(本发明的拥有者)的指导,在由University Health Network,多伦多,加拿大运作的测试设备上测定了制剂的免疫原性。
9-11周龄的雌性Balb/c小鼠(19-21克)以每笼5只小鼠圈养。将小鼠随机分成处理组,每组10只。在第1天对分配的小组皮下弹丸注射100μL的合适制剂,并然后在第28天再次注射。第5组接受了100μg的制剂Ⅴ.1(Vaxigrip加Neogen),并然后在12和24小时后在与制剂Ⅴ.1相同的部位注射100μL的制剂Ⅴ.2(单独Neogen)。
观察小鼠的活动水平、姿势、蜷缩、厌食、呼吸困难、对神经***的影响、倦怠和注射部位的反应。第1天测量体重,并此后每周测一次。没有抗凝剂下,在第14、28、35和42天从隐静脉采集血液。分离血清并储存在-70℃直到测定。
在系列稀释血凝抑制(HI)试验中检测血液。这测量了在免疫的小鼠体内诱导的抗体抑制由流感病毒上的血凝素导致的红细胞粘着的能力。HI滴度被表述成抑制血凝的最高血清稀释度的倒数。通过ELISA确定IgG1和IgG2a亚类的特异性抗体。在第42天处死之后确定从每组中的四只小鼠的脾取出的脾细胞中的细胞因子IL-2、IL-4和IFNγ的产生。
图1示出了使用流感H1N2、H3N2和乙型毒株测定的来自每组小鼠的HI滴度(平均值±标准差)。第Ⅰ至第Ⅵ组的小鼠具有明显水平的针对每种毒株的抗体,表明其对三价Vaxigrip的所有三种病毒组分应答。
接受单独Neogen的第Ⅶ组没有HI滴度,表明肽不会直接引发针对流感的免疫应答。第Ⅰ至第Ⅳ和第Ⅵ组的全部小鼠具有明显的且大致类似的HI滴度。显然,即使在没有添加佐剂时,最终Vaxigrip独立地(第Ⅰ组)产生了小鼠体内的强烈抗体应答。这可能是因为Vaxigrip是完整病毒粒子的去污剂提取物,其中血凝素和神经氨酸酶与促进先天性和获得性免疫的病毒组分内在混合。加入已批准的佐剂Alhydrogel(氢氧化铝)(第Ⅵ组)没有明显的额外影响。
然而,Vaxigrip-Neogen组合之后的单独Neogen的后续注射加强了抗流感免疫应答,超过了通过各种Vaxigrip制剂但没有后续注射所获得的免疫应答。如图1中所示,接受Vaxigrip加Neogen并然后2次后续注射Neogen的第V组的小鼠具有比任何其他组更高的应答。第V组的几何平均滴度高于第I组。第V组的水平排名明显高出第Ⅰ至第Ⅳ和第Ⅵ组的总和。
图2示出了不同组的H3N2血清转变动力学。此处,如果HI滴度显示出比基线增加四倍,个体动物被认定为血清转变体。Neogen佐剂组中有三个显示出比单独流感抗原(Vaxigrip),或Alhydrogel组合物更早的较大比例的动物的血清转变。如果该结果成立,其将构成Neogen促进更快速的保护性应答的证据。
图3示出了对流感抗原的IgG1和IgG2a抗体应答,如通过ELISA测定的。特异性IgG1通常与Th2调控的应答有关,而特异性IgG2a通常与往往包括细胞免疫的Th1调控的应答有关。如所示,Alhydrogel制剂表现出Th2应答的更早刺激,这与已知的铝盐促进体液(抗体)免疫优先于细胞免疫的趋势一致。
与接受单独Vaxigen的组相比,存在低剂量Neogen Vaxigen组中的IgG1水平的统计学上显著的增加(曲线下面积分析)。疫苗组合物中Neogen量的不断升高导致IgG1应答逐渐下降和IgG2a应答逐渐升高。由于组合物中带有100μg的Neogen(第IV和第V组),第35天和第42天的应答比对单独Vaxigen(第I组)或对Vaxigen加Alhydrogel(第VI组)的应答明显更大。
这些数据表明可通过Neogen的量或剂量水平调节对免疫原的免疫应答的极化,较低剂量有利于Th2应答,而较高剂量有利于Th1应答。通过在组合物中使用高比例的Neogen,使用者可能够产生比通常使用标准疫苗获得的T细胞应答更高的T细胞应答。
实施例5:为模仿外周组织环境而设计的基于细胞的试验
可使用由VaxDesign Corp.(Orlando FL)设计和实施的MIMIC免疫应答模型进行进一步的实验。在外周组织等效(PTE)模块中,HUVEC内皮细胞生长在胶原基质上,并用于为来自不同人供体的外周血单核细胞(PBMC)打底(layered with peripheral blood mononuclear cells(PBMC)from different human donors)。单核细胞迁移通过HUVEC细胞层,分化成巨噬细胞(其留在胶原基质中)和树突状细胞(其回迁到营养溶液中)。在随后的淋巴细胞组织等效(LTE)模块中,在抗原存在下将收集到的树突状细胞与淋巴细胞以为反映人***中的相互作用而设计的方式共培养。
可通过比较PTE相或LTE相中的不同Neogen浓度研究Neogen作为佐剂的效力。可对在存在Neogen、明矾或没有佐剂存在下对重组血凝素的应答与对作为阳性对照的商业化流感疫苗的应答进行比较。可通过测量细胞计数和表型、LTE中细胞因子(例如GM-CSF、IL-1β、TNFα、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12(p70)、IL-13、IFNα和MCP-1)的产生以及通过ELISA和血凝抑制试验(HAI)测定特异性抗体的滴度来确定结果。
如图4中所示,以下是一项这种研究的初步结果:在PTE中,在抗原存在下,少至1ug/mL的Neogen增强供体PBMC分化成巨噬细胞和树突状细胞的能力。抗原存在下的Neogen增加了从***回收的树突状细胞的数量,而单独的Neogen则没有。用Neogen和抗原培养的来自PBMC的树突状细胞被初次免疫以抗原递呈,如通过抗原递呈蛋白HLA-DR的细胞表面表达所指示的。用Neogen加抗原或单独Neogen培养导致穿过HUVEC层迁移的树突状细胞减少。在一定程度上,这代表了向巨噬细胞而非树突状细胞的分化,这可表明Neogen还对先天性免疫***具有佐剂作用。
通过常规实验和分析可有效地修改本公开内容中描述的药剂和其用途而不偏离以下权利要求中体现的本发明的精神。
Claims (26)
1.一种免疫原性组合物,包括抗原和寡肽,其中所述寡肽具有式
X-Glu-Trp-Y,
其中X为H、Gly、Ala、Leu、Ile、Val、NVal、Pro、Tyr、Phe、Trp、D-Ala、D-Leu、D-Ile、D-Val、D-NVal、D-Pro、D-Tyr、D-Phe、D-Trp、His、Lys、Argγ-氨基丁酸或ξ-氨基己酸;Y为Gly、Ala、Leu、Ile、Val、NVal(正缬氨酸)、Pro、Tyr、Phe、Trp、D-Ala、D-Leu、D-Ile、D-Val、D-NVal、D-Pro、D-Tyr、D-Phe、D-Trp、Arg、γ-氨基丁酸、ξ-氨基己酸、-OH、NH2、N2H3或单-或二-取代酰胺(C1-C3),条件是当X是H时,Y不是-OH;且
其中所述寡肽起佐剂作用以促进对所述抗原的特异性免疫应答。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述寡肽选自Ile-Glu-Trp、His-Glu-Trp、Glu-Trp-NH2、Glu-Trp-Arg、Lys-Glu-Trp、Arg-Glu-Trp、Glu-Trp-Tyr、Lys-Glu-Trp-Tyr、Glu-Trp-N2H3、Glu-Trp-Gly和Val-Glu-Trp。
3.根据权利要求1所述的组合物,其中所述寡肽是Ile-Glu-Trp。
4.根据权利要求3所述的组合物,其中所述寡肽具有Glu上的α羧基和Trp上的氨基之间的肽键。
5.根据权利要求3所述的组合物,其中所述寡肽具有Glu上的γ羧基和Trp上的氨基之间的肽键。
6.根据权利要求1-5任一项所述的组合物,其中所述抗原是病毒抗原。
7.根据权利要求1-5任一项所述的组合物,其中所述抗原是细菌抗原或寄生虫抗原。
8.根据权利要求1-5任一项所述的组合物,其中所述抗原是肿瘤相关抗原。
9.根据权利要求1-5任一项所述的组合物,其中所述抗原是流感抗原。
10.根据权利要求1-5任一项所述的组合物,其中所述抗原是合成寡肽形式。
11.根据权利要求1-5任一项所述的组合物,包括来自病毒或细菌的抗原的组合。
12.根据权利要求11所述的组合物,其中所述抗原组合呈递于活的、减毒的或灭活的病毒或细菌粒子或其提取物的表面或内部。
13.根据权利要求11所述的组合物,其中所述抗原组合是来自不同病毒株的抗原的组合。
14.根据权利要求11所述的组合物,其中所述抗原组合包括来自若干甲型流感毒株的神经氨酸酶和/或血凝素的一个或多个表位,且任选地包括来自一种或多种乙型流感毒株和/或丙型流感毒株的一个或多个表位。
15.根据前述权利要求任一项所述的组合物,所述组合物对所述抗原产生比铝盐佐剂中包含相同量抗原的组合物更强烈的Th1免疫应答或细胞免疫应答。
16.一种用于引发根据权利要求18或19所述的免疫应答的试剂盒,包括位于一个容器中的包含抗原和寡肽的根据权利要求1-15的免疫原性组合物,和位于另一个容器中的所述寡肽而没有所述抗原。
17.一种用于生产根据权利要求1-15所述的组合物的方法,包括组合所述抗原和所述肽。
18.具有下式的寡肽在制备用于引发针对特定抗原的特异性免疫应答的药剂中的用途
X-Glu-Trp-Y,
其中X为H、Gly、Ala、Leu、Ile、Val、NVal、Pro、Tyr、Phe、Trp、D-Ala、D-Leu、D-Ile、D-Val、D-NVal、D-Pro、D-Tyr、D-Phe、D-Trp、His、Lys、Argγ-氨基丁酸或ξ-氨基己酸;Y是Gly、Ala、Leu、Ile、Val、NVal(正缬氨酸)、Pro、Tyr、Phe、Trp、D-Ala、D-Leu、D-Ile、D-Val、D-NVal、D-Pro、D-Tyr、D-Phe、D-Trp、Arg、γ-氨基丁酸、ξ-氨基己酸、-OH、NH2、N2H3或单-或二-取代酰胺(C1-C3),条件是当X是H时,Y不是-OH。
19.具有下式的寡肽与抗原组合以治疗其中所述抗原是组分的疾病或感染的用途
X-Glu-Trp-Y,
其中X为H、Gly、Ala、Leu、Ile、Val、NVal、Pro、Tyr、Phe、Trp、D-Ala、D-Leu、D-Ile、D-Val、D-NVal、D-Pro、D-Tyr、D-Phe、D-Trp、His、Lys、Argγ-氨基丁酸或ξ-氨基己酸;Y是Gly、Ala、Leu、Ile、Val、NVal(正缬氨酸)、Pro、Tyr、Phe、Trp、D-Ala、D-Leu、D-Ile、D-Val、D-NVal、D-Pro、D-Tyr、D-Phe、D-Trp、Arg、γ-氨基丁酸、ξ-氨基己酸、-OH、NH2、N2H3或单-或二-取代酰胺(C1-C3),条件是当X是H时,Y不是-OH。
20.具有下式的寡肽与抗原组合以产生针对所述抗原的特异性Th1免疫应答或细胞免疫应答的用途
X-Glu-Trp-Y,
其中X为H、Gly、Ala、Leu、Ile、Val、NVal、Pro、Tyr、Phe、Trp、D-Ala、D-Leu、D-Ile、D-Val、D-NVal、D-Pro、D-Tyr、D-Phe、D-Trp、His、Lys、Argγ-氨基丁酸或ξ-氨基己酸;Y是Gly、Ala、Leu、Ile、Val、NVal(正缬氨酸)、Pro、Tyr、Phe、Trp、D-Ala、D-Leu、D-Ile、D-Val、D-NVal、D-Pro、D-Tyr、D-Phe、D-Trp、Arg、γ-氨基丁酸、ξ-氨基己酸、-OH、NH2、N2H3或单-或二-取代酰胺(C1-C3),条件是当X是H时,Y不是-OH。
21.根据权利要求18、权利要求19或权利要求20所述的用途,其中所述寡肽选自Ile-Glu-Trp、His-Glu-Trp、Glu-Trp-NH2、Glu-Trp-Arg、Lys-Glu-Trp、Arg-Glu-Trp、Glu-Trp-Tyr、Lys-Glu-Trp-Tyr、Glu-Trp-N2H3、Glu-Trp-Gly和Val-Glu-Trp。
22.根据权利要求18、权利要求19或权利要求20所述的用途,其中所述寡肽是Ile-Glu-Trp。
23.根据权利要求22所述的用途,其中所述寡肽具有Glu上的α羧基和Trp上的氨基之间的肽键。
24.根据权利要求22所述的用途,其中所述寡肽具有Glu上的γ羧基和Trp上的氨基之间的肽键。
25.根据权利要求18-24任一项所述的用途,其中所述抗原是病毒抗原。
26.根据权利要求18-24任一项所述的用途,其中所述抗原是甲型流感神经氨酸酶或血凝素。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23261809P | 2009-08-10 | 2009-08-10 | |
US61/232,618 | 2009-08-10 | ||
PCT/CA2010/001225 WO2011017799A1 (en) | 2009-08-10 | 2010-08-10 | Vaccine having a peptide adjuvant for eliciting a specific immune response to treat viral infection and other conditions |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102724998A true CN102724998A (zh) | 2012-10-10 |
Family
ID=43585811
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201080045424XA Pending CN102724998A (zh) | 2009-08-10 | 2010-08-10 | 用于引发特异性免疫应答以治疗病毒感染和其他病症的具有肽佐剂的疫苗 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20120231025A1 (zh) |
EP (1) | EP2464379B1 (zh) |
CN (1) | CN102724998A (zh) |
AU (1) | AU2010282169A1 (zh) |
CA (1) | CA2770790A1 (zh) |
WO (1) | WO2011017799A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201201750B (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5914458B2 (ja) * | 2011-03-11 | 2016-05-11 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | シトルリンを含有するアジュバント組成物 |
WO2013172728A1 (ru) * | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Цитонир" | Средство для коррекции метаболического синдрома |
US10034931B2 (en) | 2013-09-23 | 2018-07-31 | Emory University | Use of EGFR pathway inhibitors to increase immune responses to antigens |
CN110237242B (zh) * | 2019-06-04 | 2023-03-31 | 上海鑫湾生物科技有限公司 | 促进毛发生长和/或再生的疫苗、其制备方法及其应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994020063A2 (en) * | 1993-03-04 | 1994-09-15 | Cytoven International N.V. | Pharmaceutical tryptophan containing dipeptide compositions and methods of use thereof |
US6159940A (en) * | 1996-02-28 | 2000-12-12 | Immunotech Developments Inc. | Method for modulating hemopoiesis |
CA2276542A1 (en) * | 1999-06-28 | 2000-12-28 | Vladislav I. Deigin | Novel peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide |
EP1840133A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-03 | Global Biotech Development Corp. Ltd. | New immunomodulating oligopeptides |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4493795A (en) | 1983-10-17 | 1985-01-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Synthetic peptide sequences useful in biological and pharmaceutical applications and methods of manufacture |
US6184208B1 (en) | 1994-06-29 | 2001-02-06 | Immunotech Developments Inc. | Peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide |
US5552524A (en) | 1995-01-31 | 1996-09-03 | Eli Lilly And Company | Anti-obesity proteins |
RU2107691C1 (ru) | 1995-03-02 | 1998-03-27 | Дейгин Владислав Исакович | Пептид и способ его получения |
US6103699A (en) | 1996-06-07 | 2000-08-15 | Immunotech Developments Inc. | Peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide |
US6159950A (en) | 1998-10-16 | 2000-12-12 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of modulating hair growth |
CN101511823B (zh) * | 2006-08-04 | 2014-07-30 | 麦那思制药(加拿大)有限公司 | 多功能生物活性化合物 |
MX2010005597A (es) | 2007-11-20 | 2010-10-25 | Immunotech Dev Inc | Péptidos inmunoreguladores novedosos, composiciones y usos de los mismos. |
CA2727866A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel peptide adjuvant for influenza vaccination |
-
2010
- 2010-08-10 WO PCT/CA2010/001225 patent/WO2011017799A1/en active Application Filing
- 2010-08-10 CA CA2770790A patent/CA2770790A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-10 US US13/389,961 patent/US20120231025A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-10 AU AU2010282169A patent/AU2010282169A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-10 EP EP10807829.6A patent/EP2464379B1/en not_active Not-in-force
- 2010-08-10 CN CN201080045424XA patent/CN102724998A/zh active Pending
-
2012
- 2012-03-09 ZA ZA2012/01750A patent/ZA201201750B/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994020063A2 (en) * | 1993-03-04 | 1994-09-15 | Cytoven International N.V. | Pharmaceutical tryptophan containing dipeptide compositions and methods of use thereof |
US6159940A (en) * | 1996-02-28 | 2000-12-12 | Immunotech Developments Inc. | Method for modulating hemopoiesis |
CA2276542A1 (en) * | 1999-06-28 | 2000-12-28 | Vladislav I. Deigin | Novel peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide |
EP1840133A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-03 | Global Biotech Development Corp. Ltd. | New immunomodulating oligopeptides |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2464379A1 (en) | 2012-06-20 |
CA2770790A1 (en) | 2011-02-17 |
US20120231025A1 (en) | 2012-09-13 |
WO2011017799A1 (en) | 2011-02-17 |
AU2010282169A1 (en) | 2012-03-08 |
EP2464379A4 (en) | 2013-02-20 |
EP2464379B1 (en) | 2014-07-30 |
ZA201201750B (en) | 2012-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2772267B1 (en) | Immunogenic compositions and methods | |
CN101815505B (zh) | 包含来自细胞系产生的流感病毒的红血球凝聚素的病毒颗粒、组合物、制造方法和它们的应用 | |
Yang et al. | Recent advances in the development of toll-like receptor agonist-based vaccine adjuvants for infectious diseases | |
CN105473157A (zh) | 组合疫苗 | |
EP3154576A1 (en) | Immunogenic combinations | |
CN104080481A (zh) | 包含聚合载体货物复合物和至少一种蛋白或肽抗原的药物组合物 | |
CN105873638A (zh) | 免疫原性化合物 | |
JP5766894B2 (ja) | ワクチン増強剤としてのαチモシンペプチド | |
EP2914283A1 (en) | Universal influenza vaccine based on heterologous multiple m2e proteins | |
CN102481360A (zh) | 包含聚γ谷氨酸-壳聚糖纳米颗粒的佐剂组合物 | |
CN102123724A (zh) | 治疗流行性感冒的组合物和方法 | |
US20130266599A1 (en) | Method for inducing an immune response against avian, swine, spanish, h1n1, h5n9 influenza viruses and formulations thereof | |
CN103002908B (zh) | 粘膜疫苗 | |
CN105342982B (zh) | 经鼻给药的流感疫苗免疫制剂及其制备方法 | |
Niborski et al. | Efficacy of particle-based DNA delivery for vaccination of sheep against FMDV | |
CN102724998A (zh) | 用于引发特异性免疫应答以治疗病毒感染和其他病症的具有肽佐剂的疫苗 | |
US9060972B2 (en) | Recombinant hemagglutinin protein of influenza virus and vaccine containing the same | |
CN107200788B (zh) | 一种季鏻化壳聚糖及其作为疫苗免疫佐剂的应用 | |
CN103517713A (zh) | 在改善的季节性和大流行性流感疫苗中的多聚体多表位多肽 | |
Zhang et al. | Approaches in broadening the neutralizing antibody response of the influenza vaccine | |
CN101405027B (zh) | 基于病毒颗粒的鼻内流感疫苗 | |
Jiang | Recommendations for prevention of influenza A virus in children between three and five years old in China, 2022–2023 | |
Gandhapudi et al. | Recombinant Protein Vaccines Formulated with Enantio-Specific Cationic Lipid R-DOTAP Induce Protective Cellular and Antibody-Mediated Immune Responses in Mice. Viruses 2023, 15, 432 | |
Batty | Particle Carriers to Enhance Universal Influenza Vaccine Efficacy | |
Wang | Double-Layered M2e-NA Nanoparticles Induce Broad Protection Against Different Influenza Viruses in Mice |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121010 |